CN110655542A - 一种2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯的晶型 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及2，3：4，5‑双‑O‑(1‑甲基亚乙基)‑β‑D‑吡喃果糖氯磺酸酯的晶型A。本发明还涉及其制备方法和其在制备托吡酯的用途。由本发明制备的2，3：4，5‑双‑O‑(1‑甲基亚乙基)‑β‑D‑吡喃果糖氯磺酸酯的晶型A，纯度高，单杂2，3：4，5‑双‑O‑(1‑甲基亚乙基)‑β‑D‑吡喃果糖小于0.11％，由2，3：4，5‑双‑O‑(1‑甲基亚乙基)‑β‑D‑吡喃果糖氯磺酸酯晶型A制备的托吡酯收率在92％以上、HPLC纯度大于99.90％、单杂2，3：4，5‑双‑O‑(1‑甲基亚乙基)‑β‑D‑吡喃果糖小于0.03％，缩合物单杂小于0.05％。

Description

一种2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯 的晶型
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯的晶型。
背景技术
托吡酯(Topiramate)是氨基磺酸酯取代单糖类抗癫痫药物，它以时间依赖性的模式阻断由神经元持续去极化所反复激发的动作电位，提高γ氨基丁酸(GABA)激活受体的频率，加强GABA诱导氯离子内流的能力，增强抑制性神经递质的作用。临床上用于儿童部分性癫痫发作的加用治疗和成人偏头痛的预防性治疗。
托吡酯由美国强生原研，于1995年在英国首次上市，1996年获得美国FDA批准，目前在美国、欧洲、日本均有上市。2001年托吡酯进入中国，商品名为“妥泰”。托吡酯的上市受到了普遍欢迎，短短几年就成为世界上最畅销药物之一，国际市场上，以强生公司的托吡酯产品(Topamax)为代表，占据全球抗癫痫药市场约13％的份额，国内则由西安杨森公司的妥泰产品独占市场。2004年国内抗癫痫药市场的销售额较2003年增长了近50％，在2005年国内抗癫痫药物市场销售总额中，托吡酯的份额已占到了30％以上，具有广泛的市场前景。
托吡酯的化学名称为2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯
结构式如下：
Figure BDA0001714369040000011
2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯
其中，2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯是制备托吡酯产品的一个重要中间体，其结构如式I所示：
Figure BDA0001714369040000021
《中国医药工艺杂志》1999，30(11)，第486-487页报道了用2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖与磺酰氯在甲苯溶剂中反应，得到中间体2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯是浅黄色糖浆(收率75％)，再溶于THF中，常压通氨气，浓缩、加入***研磨、用乙醇-水重结晶得托吡酯，氨化总收率73.2％，收率偏低。
《中国药物化学杂志》2013，23(1)，第39-41页报道了用2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖与磺酰氯在甲苯溶剂中反应，得到中间体2，3：45-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯是无色油状物，22.8g，收率90％，再与体积分数25％的甲胺水溶液反应制得无色油状物，收率88.2％，总收率77.4％，HPLC纯度95.2％，杂质多、纯度低无法满足医药工业化应用。
专利CN106632530A报道用果糖二丙酮与磺酰氯在甲苯溶剂中反应制备中间体2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯，是淡黄色油状物，直接进行下一步粗品合成，得到的粗品需要多次精制，精制次数多，收率低，成本高。
周静，糖类药物托吡酯、MDP及GMDP中间体的合成及糖苷化反应研究[D].上海.华东师范大学，2012.报道了2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖与磺酰氯在甲苯或1，2-二氯乙烷中与磺酰氯反应得到液体产物，不适于重结晶，直接用于下一步氨化反应制备托吡酯，由于存在T-2(即2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖)导致产物为油状物，经过三次重结晶得到托吡酯，氨化反应收率71％，纯度大于98％，重结晶次数多、总收率低不适合工业生产。
目前已报道工艺制备的2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯均为油状物，未反应的2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖，在下一步反应时，与生成的托吡酯反应脱去一分子水，形成的缩合物含量高，不容易去除。所述缩合物为：
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种关于2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯晶型A及其制备方法和用途。
本发明具体技术方案为：
一种式I所示化合物的晶型A，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图在以下2θ位置具有特征衍射峰：7.5±0.2°，8.8±0.2°，9.0±0.2°，9.5±0.2°，12.8±0.2°，19.0±0.2°，19.3±0.2°，19.6±0.2°；
Figure BDA0001714369040000032
优选地，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图在以下2θ位置具有特征衍射峰：7.5±0.2°，8.8±0.2°，9.0±0.2°，9.5±0.2°，11.4±0.2°，12.4±0.2°，12.8±0.2°，15.0±0.2°，15.8±0.2°，18.0±0.2°，19.0±0.2°，19.3±0.2°，19.6±0.2°，19.8±0.2°，20.6±0.2°，21.4±0.2°，22.4±0.2°。
优选地，使用Cu-K α辐射，其X射线粉末衍射图在以下2θ位置具有特征衍射峰：7.5±0.2°，8.8±0.2°，9.0±0.2°，9.5±0.2°，11.4±0.2°，12.4±0.2°，12.8±0.2°，13.4±0.2°，14.1±0.2°，15.0±0.2°，15.4±0.2°，15.8±0.2°，17.2±0.2°，18.7±0.2°，18.0±0.2°，19.0±0.2°，19.3±0.2°，19.6±0.2°，19.8±0.2°，20.2±0.2°，20.6±0.2°，21.4±0.2°，22.4±0.2°，24.0±0.2°。
优选地，用Cu-Kα辐射，其具有如图1所示的粉末X-射线衍射图谱。
本发明还提供了一种2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯晶型A的制备方法，包括以下步骤：
(1)2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖与磺酰氯在二氯甲烷与甲苯的混合溶剂中反应制得式I化合物粗品；
(2)式I化合物粗品用有机溶剂溶解、降温析晶制得式I化合物晶型A。
优选地，步骤1二氯甲烷与甲苯的混合溶剂中二氯甲烷的体积比例高于甲苯的体积比例；更加优选地，二氯甲烷与甲苯的体积比为：60-100∶40-0。
优选地，步骤2中以质量体积比计，式I化合物粗品：有机溶剂为1∶3～8，其中，质量以g计，体积以mL计。
优选地，步骤2中析晶温度为-25～-5℃。
优选地，步骤2中所述有机溶剂选自烷烃类和醚类中的一种。
更加优选地，步骤2中所述有机溶剂选自正戊烷、正己烷、正庚烷、环己烷、环戊烷、环庚烷、甲基叔丁基醚、***、异丙醚、二丙二醇二甲醚、石油醚、二乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚和丁醚中的一种；优选石油醚、异丙醚、正庚烷和环庚烷；进一步优选正庚烷和环庚烷。
本发明还提供了2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯晶型A在制备托吡酯中的用途。
优选地，具体制备方法为：将2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯晶型A溶于混合溶剂C中，通入氨气，室温反应，过滤，减压浓缩，冷却析晶，过滤干燥得托吡酯固体。
进一步优选地，混合溶剂C由四氢呋喃和溶剂D组成；更加优选地，溶剂D选自正己烷或沸程规格60-90℃的石油醚。
优选地，四氢呋喃与溶剂D的体积比为：20-40∶80-60。
本发明与现有技术相比取得了以下有益效果：
(1)将托吡酯中间体2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯由油状物制备成固体产品，方便存储、取样和除杂，适合工业化生产。
(2)制备的中间体2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯晶型A纯度比其油状物高，单杂2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖小于0.11％。
(3)以2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯晶型A制备托吡酯工艺简单，由于单杂2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖含量低，因此引入最终产品里的2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖含量低，制备的托吡酯无需精制即可达到较高纯度。
(4)以2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯晶型A制备托吡酯收率在92％以上、HPLC纯度大于99.90％、单杂2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖小于0.03％，缩合物单杂小于0.05％。
附图说明
图1本发明晶型A的XRD谱图。
图2本发明晶型A的衍射峰数据。
图3本发明晶型B的XRD谱图。
图4本发明晶型B的衍射峰数据。
图5本发明晶型A与晶型B的XRD对比叠合图。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯合成反应方程式如下：
Figure BDA0001714369040000051
实施例一 2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯晶型A的制备
将75mL混合溶剂(二氯甲烷∶甲苯＝90∶10)加入到250mL三口瓶中，加入10.03g磺酰氯，搅拌降温至-5～-10℃，滴加15g 2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖溶于75mL混合溶剂(二氯甲烷∶甲苯＝90∶10)和5.88g吡啶的溶液，滴加完毕，继续搅拌5～10min，室温下搅拌反应3h，加入75mL水，搅拌溶解，静置分层，收集有机相，依次用10％柠檬酸75mL、蒸馏水75mL、8％碳酸氢钠溶液75mL、26.5％的食盐水75mL各洗一次，静置，收集有机相，并加入无水硫酸钠，搅拌干燥。干燥结束，滤出干燥剂，减压浓缩滤液，浓缩完毕，得到无色油状物20.98g，并向单口瓶中加入异丙醚100mL，控温-10～-15℃，搅拌降温析晶1～2h，抽滤，45℃真空干燥1h，称重，得到2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯18.6g，为晶型A，收率90.1％，HPLC纯度：99.88％；2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖：0.05％。
实施例二 2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯晶型A的制备
将75mL混合溶剂(二氯甲烷∶甲苯＝80∶20)加入到250mL三口瓶中，加入10.03g磺酰氯，搅拌降温至-5～-10℃，滴加15g 2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖溶于75mL混合溶剂(二氯甲烷∶甲苯＝80∶20)和5.88g吡啶的溶液，滴加完毕，继续搅拌5～10min，室温下搅拌反应3h，加入75mL水，搅拌溶解，静置分层，收集有机相，依次用10％柠檬酸75mL、蒸馏水75mL、8％碳酸氢钠溶液75mL、26.5％的食盐水75mL各洗涤一次，静置，收集有机相，并加入无水硫酸钠，搅拌干燥。干燥结束，滤出干燥剂，减压浓缩滤液，浓缩完毕，得到无色油状物20.18g，并向单口瓶中加入环己烷160mL，控温-25～-20℃，搅拌降温析晶1～2h，抽滤，45℃真空干燥1h，称重，得到2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯18.9g，为晶型A，收率91.3％，HPLC纯度：99.82％；2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖：0.06％。
实施例三 2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯晶型A的制备
将75mL混合溶剂(二氯甲烷∶甲苯＝70∶30)加入到250mL三口瓶中，加入10.03g磺酰氯，搅拌降温至-5～-10℃，滴加15g 2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖溶于75mL混合溶剂(二氯甲烷∶甲苯＝70∶30)和5.88g吡啶的溶液，滴加完毕，继续搅拌5～10min，室温下搅拌反应3h，加入75mL水，搅拌溶解，静置分层，收集有机相，依次用10％柠檬酸75mL、蒸馏水75mL、8％碳酸氢钠溶液75mL、26.5％的食盐水75mL各洗一次，静置，收集有机相，并加入无水硫酸钠，搅拌干燥。干燥结束，滤出干燥剂，减压浓缩滤液，浓缩完毕，得到无色油状物20.67g，并向单口瓶中加入甲基叔丁基醚62mL，控温-10～-5℃，搅拌降温析晶1～2h，抽滤，45℃真空干燥1h，称重，得到2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯19.4g，为晶型A，收率93.7％，HPLC纯度：99.73％；2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖：0.08％。
表1制备2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯晶型A效果比较
Figure BDA0001714369040000061
Figure BDA0001714369040000071
实施例四 托吡酯的制备
称取17.3g实施例一制备的2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯晶型A溶于300mL混合溶剂(四氢呋喃∶正己烷＝20∶80)中，通入氨气，室温反应3h，过滤，减压浓缩至剩余滤液约40mL，冷却至-5℃～0℃析晶，过滤干燥得到15.8g白色固体(即：托吡酯)，收率96.7％，HPLC纯度：99.93％；2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖：0.02％；缩合物：0.03％。
实施例五 托吡酯的制备
称取18.1g实施例二制备的2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯晶型A溶于300mL混合溶剂(四氢呋喃∶沸程60-90℃石油醚＝30∶70)中，通入氨气，室温反应3h，过滤，减压浓缩至剩余滤液约40mL，冷却至-5℃～0℃析晶，过滤干燥得到16.2g白色固体(即：托吡酯)，收率94.6％，HPLC纯度：99.91％；2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖：0.03％；缩合物：0.05％。
实施例六 托吡酯的制备
称取18.0g实施例三制备的2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯晶型A溶于300mL混合溶剂(四氢呋喃∶正己烷＝40∶60)中，通入氨气，室温反应3h，过滤，减压浓缩至剩余滤液约40mL，冷却至-5℃～0℃析晶，过滤干燥得到15.8g白色固体(即：托吡酯)，收率92.8％，HPLC纯度：99.90％；2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖：0.02％；缩合物：0.04％。
实施例七 托吡酯的制备
1、2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯油状物的制备
将75ml混合溶剂(二氯甲烷∶甲苯＝90∶10)加入到250mL三口瓶中，加入10.03g磺酰氯，搅拌降温至-5～-10℃，滴加15g 2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖溶于75mL混合溶剂(二氯甲烷∶甲苯＝90∶10)和5.88g吡啶的溶液，滴加完毕，继续搅拌5～10min，室温下搅拌反应3h，加入75mL水，搅拌溶解，静置分层，收集有机相，依次用10％柠檬酸75mL、蒸馏水75mL、8％碳酸氢钠溶液75mL、26.5％的食盐水75mL各洗一次，静置，收集有机相，并加入无水硫酸钠，搅拌干燥。干燥结束，滤出干燥剂，减压浓缩滤液，浓缩完毕，得到无色油状物21.8g，收率105.8％，溶剂残留6.7％。控温-10～-15℃，降温析晶1～2h，未析出固体产品，还是油状物，校正收率：98.7％，HPLC纯度：98.37％，2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖：1.13％。
2、氨化
将步骤1制得的2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯20g溶于300mL混合溶剂(四氢呋喃：正己烷＝20：80)中，通入氨气，室温反应3h，过滤，减压浓缩至剩余滤液约40mL，冷却至-5℃～0℃后仍为油状物，减压浓缩至干得到16.5g油状物(即：托吡酯)，收率93.7％，HPLC纯度：98.61％；2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖：0.72％；缩合物：0.60％。
实施例八 托吡酯的制备
1、2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯晶型B的制备
将75mL混合溶剂(二氯甲烷∶甲苯＝80∶20)加入到250mL三口瓶中，加入10.03g磺酰氯，搅拌降温至-15～-10℃，滴加15g 2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖溶于75mL混合溶剂(二氯甲烷∶甲苯＝90∶10)和5.88g吡啶的溶液，滴加完毕，继续搅拌5～10min，室温下搅拌反应3h，加入75mL水，搅拌溶解，静置分层，收集有机相，依次用10％柠檬酸75mL、蒸馏水75mL、8％碳酸氢钠溶液75mL、26.5％的食盐水75mL各洗一次，静置，收集有机相，并加入无水硫酸钠，搅拌干燥。干燥结束，滤出干燥剂，减压浓缩滤液，浓缩完毕，得到无色油状物20.98g，并向单口瓶中加入乙二醇二甲醚100mL，控温10～15℃，搅拌降温析晶1～2h，抽滤，45℃真空干燥1h，称重，得到2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯17.8g，收率86.3％，纯度：98.97％，为晶型B；2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖：0.42％。
2、氨化
将17.1g2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯晶型B溶于300mL混合溶剂(四氢呋喃∶正己烷＝20∶80)中，通入氨气，室温反应3h，过滤，减压浓缩至剩余滤液约40mL，冷却至-5℃～0℃析晶，过滤干燥得到14.5g白色固体(即：托吡酯)，收率90.1％，HPLC纯度：99.40％；2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖：0.21％；缩合物：0.27％。
对比实施例一 托吡酯的制备
1、2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖的制备
在氮气气氛中，把丙酮(144.0L，113.0Kg，1946moL)冷却到0℃～10℃，在搅拌中将浓硫酸(7.2L，13.2Kg，135.6moL)慢慢地(约0.5小时)加入，以使温度不超过20℃(夹套温度为-15℃)。停止外部冷却，把D-果糖(12.0Kg，66.6moL)在不少于2小时内慢慢地(每份为2.0Kg)加入，同时把温度维持在8-15℃。当所有果糖溶解后，再把悬浮液在室温下搅拌2～3小时。然后将溶液冷却到5℃，把50％的氢氧化钠(24.0Kg，297.6moL)在这样的速度下加入，以致于溶液的温度维持在20℃以下(在1小时内加完，夹套温度为-15℃)，得到的浆料离心分离除去沉淀的盐(硫酸钠)。溶剂被从滤液中通过真空精馏除去，残油在室温下贮存起来。这一半固体反应产物溶解在叔-丁基甲基醚(48.8Kg，66.4L)中。溶液用蒸馏水(2×9.0L)洗涤，在浓缩得到油。油在溶解在己烷(24.0L)/异丙烷(3.5L)，并慢慢升温至60℃。产品冷却结晶，通过离心分离得到固体，在38℃下真空干燥8.0小时，得9.04Kg的白色固体，产率52.1％，HPLC纯度：96.96％，熔点为95～96℃。
2、2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯(氯代硫酸酯)的制备
使磺酰氯(486.9g，3.60moL)和甲苯(4.0L)的溶液冷却到-10℃。将步骤1的醇(782.4g，3.00moL)和吡啶(285.3g，3.60moL)的甲苯(4.0L)溶液加入到冷却了的磺酰氯溶液中。加入的速度这样来调节，使反应温度维持在-10℃～5℃之间(需1.5小时)。由反应立即得到白色的固体沉淀。当溶液加入完后，移去冷却浴，混合物搅拌2小时。反应混合物用蒸馏水(4.0L)稀释，生成物分层。然后有机层分别用10％的柠檬酸溶液(2.6L)、蒸馏水(2.6L)、饱和碳酸氢钠溶液(2.6L)、饱和氯化钠溶液(2.6L)洗涤。通过真空精馏(在45℃浴中，压力小于5mm)移去溶剂。就得到了几乎是无色的油状氯代硫酸酯(1023.4g，94.9％)校正产率为89.2％，甲苯残留5.7％。产物的HPLC纯度为95.44％，2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖：2.8％。
3、2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯(在30psi下氨解)的制备
步骤2的氯代磺酸酯(1016.4g)的四氢呋喃(8.0L)溶液加到一个12.0L的不锈钢压热釜中，在室温下用无水氨加压至30psi，并搅拌(400rpm)24.0小时。2小时后就会观察到一个中等程度的放热反应(25℃～38℃)。打开阀门放空使压热釜减压。过滤含有白色颗粒状固体的淡黄色溶液，用四氢呋喃(400mL)洗涤滤饼。在真空下(50℃，场所真空(house vac))除去四氢呋喃，得到淡黄色油状产品(822.2g，产率90.7％)所得油在正己烷(2.1L)中制浆，并在蒸气浴中加热0.5小时，该油变成白色糊状物，并结晶。在冷却到室温后，过滤得到标题所述化合物，在空气中干燥24.0小时(650.8g，产率71.8％，HPLC纯度为93.15％)。
用95％乙醇(650mL)加入蒸馏水(1300mL)，用50％的NaOH调节pH值到8～8.5，使样品(650g)重结晶。通过真空过滤、空气干燥(72.0小时)收集固体得到标题所述化合物的白色固体519.4g，精制产率为79.9％，HPLC纯度为98.32％；2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖：0.31％；缩合物：0.52％。熔点为123℃～124℃。
对比实施例二 托吡酯的制备
1、2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯的制备
于反应瓶中加入甲苯100mL、硫酰氯8mL(0.09moL)，搅拌，于-10℃下缓慢滴加入含2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-D-吡喃果糖(20g，0.077moL)的甲苯100mL和吡啶8mL的混合溶液，于室温反应3h后加入100mL水稀释，分出有几层用稀盐酸，稀氢氧化钠水溶液和水洗后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压整除甲苯，得浅黄色糖浆(2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-D-吡喃果糖氯磺酸酯)25.8g，收率93.5％，校正收率：88.7％，产物的HPLC纯度为：95.12％，2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖：3.20％。
2、2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯的制备
15℃下，将2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-D-吡喃果糖氨基磺酸酯(20g，0.056moL)溶于200mL环己烷，加入38mL(0.725moL)浓氨水，反应5h后反应完全，静置分液，有机层分别用稀碱液洗和水洗后，硫酸钠干燥，减压浓缩至干得油状物1.7g，50℃烘干，收率9.2％。HPLC分析无产物峰。
对比实施例三 托吡酯的制备
1、2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯油状物的制备
在装有搅拌、温度计、氮气保护、尾气吸收装置的5000mL三口烧瓶中依次加入磺酰氯196g，甲苯/二氯甲烷(9∶1)1600mL，在流动氮气保护下，降温至-5～0℃，滴加313.2g双丙酮果糖和116g吡啶的1600mL甲苯/二氯甲烷(9∶1)溶液，控制滴加温度在-5～0℃，约2.0小时内滴毕，尾气用碱水吸收。滴毕，自然升温搅拌，约1小时后，温度升高到12～15℃，开始计时反应，控制反应温度在15～20℃。反应3小时后，停止氮气保护，反应液用含柠檬酸96g的800mL水溶液洗涤一次，再用含柠檬酸48g、柠檬酸三钠38.4g的1600mL水溶液分两次洗涤，最后再用800mL纯化水分两次洗涤。洗涤后的有机层减压浓缩至干，得到油状物氯磺酸酯414.0g，收率95.9％，校正收率：92.6％，HPLC纯度：96.81％，2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖：1.72％。
2、氨化
将上步所得氯磺酸酯投入到5L反应釜中，加入四氢呋喃/二氯甲烷(9∶1)3200ml，密闭反应釜，开启搅拌。外接低温冷却循环，内温降至10以下，开始缓慢间歇通入氨气，保持内温10℃以下，内压0.5atm以内，约2小时后，通入氨气压力不再明显降低，关闭外冷却循环，自然升温，其间保持内压0.5atm以内。直到内温20℃，开始计时，保持内温20±2℃，反应6小时以上。反应毕，排氨，开釜，反应液过滤后，减压浓缩母液近干，所得固体加入400mL95％乙醇，70℃外温加热，溶清后滴加400mL纯化水，保持内温65～70℃。滴毕，加入20g活性炭，保持内温65～70℃，脱色30分钟后，趁热过滤，用40mL热乙醇洗涤。母液保持在45±3℃，用20％氢氧化钠溶液调节pH≈7-8后，缓慢滴加200mL纯化水，滴毕后自然冷却析晶。降温至25±5℃析晶2小时，冰浴，降温至0～5℃保温析晶1小时后过滤，用500mL纯化水洗涤。所得湿品减压45℃约6小时烘干。收烘得粗品274.5g(yield：72.6％)，HPLC纯度：93.68％。
3、精制：
取粗品100g，加入100mL的无水乙醇，70℃溶清后，保持内温67±3℃滴加150mL的环己烷，滴毕，自然降温析晶，然后缓慢降温至约25℃，保持25±5℃析晶2小时后，冰浴，在0～5℃析晶1小时后过滤，用100mL纯化水洗涤。所得湿品减压并在45℃条件下进行6小时的烘干，即得托吡酯精品784.3g(yield：78.4％)，HPLC纯度：98.67％；2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖的HPLC纯度：0.42％；缩合物含量：0.47％。
对比实施例四 托吡酯的制备
1、2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯油状物的制备
将75mL混合溶剂(二氯甲烷∶甲苯＝90∶10)加入到250mL三口瓶中，加入10.03g磺酰氯，搅拌降温至-5～-10℃，滴加15g 2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖溶于75mL混合溶剂(二氯甲烷∶甲苯＝90∶10)和5.88g吡啶的溶液，滴加完毕，继续搅拌5～10min，室温下搅拌反应3h，加入75mL水，搅拌溶解，静置分层，收集有机相，依次用10％柠檬酸75mL、蒸馏水75mL、8％碳酸氢钠溶液75mL、26.5％的食盐水75mL各洗一次，静置，收集有机相，并加入无水硫酸钠，搅拌干燥。干燥结束，滤出干燥剂，减压浓缩滤液，浓缩完毕，得到无色油状物20.0g，产率96.7％，校正收率：93.8％，HPL C纯度：98.36％，2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖：1.03％。
2、氨化
步骤2的氯代磺酸酯(17.5g，67mmoL)的四氢呋喃(8.0L)溶液加到一个12.0L的不锈钢压热釜中，在室温下用无水氨加压至30psi，并搅拌(400rpm)24.0小时。2小时后就会观察到一个中等程度的放热反应(25℃～38℃)。打开阀门放空使压热釜减压。过滤含有白色颗粒状固体的淡黄色溶液，用四氢呋喃(400mL)洗涤滤饼。在真空下(50℃，场所真空(housevac))除去四氢呋喃，得到淡黄色油状产品(15.7g，产率95.2％)所得油在正己烷(2.1L)中制浆，并在蒸气浴中加热0.5小时，该油变成白色糊状物，并结晶。在冷却到室温后，过滤得到标题所述化合物，在空气中干燥24.0小时(12.9g，产率77.9％，HPLC纯度为95.02％)。
用95％乙醇(120mL)加入蒸馏水(240mL)，用50％的NaOH调节pH值到8～8.5，使样品(12.0g)重结晶。通过真空过滤、空气干燥(72.0小时)收集固体得到标题所述化合物的白色固体9.8g，精制产率为81.3％，HPLC纯度为98.70％，2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖的HPLC纯度：0.37％；缩合物含量：0.42％。熔点为123℃～124℃。
对比实施例五 托吡酯的制备
以实施例一的方法制备2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯晶型A共18.7g，HPLC纯度：99.87％，2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖：0.06％。
称取17.3g上述2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯晶型A溶于300mL混合溶剂(四氢呋喃：正己烷＝80：20)中，通入氨气，室温反应3h，过滤，减压浓缩至剩余滤液约40mL，冷却至-5℃～0℃析晶，过滤干燥得到15.0g白色固体(即：托吡酯)，收率92.1％，HPLC纯度：99.46％；2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖：0.23％；缩合物：0.25％。

Claims (10)

1.一种式I所示化合物的晶型A，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图在以下2θ位置具有特征衍射峰：7.5±0.2°，8.8±0.2°，9.0±0.2°，9.5±0.2°，12.8±0.2°，19.0±0.2°，19.3±0.2°，19.6±0.2°；
2.根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图在以下2θ位置具有特征衍射峰：7.5±0.2°，8.8±0.2°，9.0±0.2°，9.5±0.2°，11.4±0.2°，12.4±0.2°，12.8±0.2°，15.0±0.2°，15.8±0.2°，18.0±0.2°，19.0±0.2°，19.3±0.2°，19.6±0.2°，19.8±0.2°，20.6±0.2°，21.4±0.2°，22.4±0.2°。
3.根据权利要求2所述的晶型A，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图在以下2θ位置具有特征衍射峰：7.5±0.2°，8.8±0.2°，9.0±0.2°，9.5±0.2°，11.4±0.2°，12.4±0.2°，12.8±0.2°，13.4±0.2°，14.1±0.2°，15.0±0.2°，15.4±0.2°，15.8±0.2°，17.2±0.2°，18.7±0.2°，18.0±0.2°，19.0±0.2°，19.3±0.2°，19.6±0.2°，19.8±0.2°，20.2±0.2°，20.6±0.2°，21.4±0.2°，22.4±0.2°，24.0±0.2°。
4.根据权利要求3所述的晶型A，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其具有如图1所示的X-射线衍射图谱。
5.一种权利要求1所述晶型A的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：：
(1)2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖与磺酰氯在二氯甲烷与甲苯的混合溶剂中反应制得式I化合物粗品；
(2)式I化合物粗品用有机溶剂溶解、降温析晶制得式I化合物晶型A。
6.根据权利要求5所述晶型A的制备方法，其特征在于，步骤1中二氯甲烷与甲苯的混合溶剂中二氯甲烷的体积比例高于甲苯的体积比例；优选地，二氯甲烷与甲苯的体积比为：60-100∶40-0。
7.根据权利要求5所述晶型A的制备方法，其特征在于，步骤2中以质量体积比计，式I化合物粗品：有机溶剂为1∶3～8，其中，质量以g计，体积以mL计；析晶温度为-25～-5℃。
8.根据权利要求5所述晶型A的制备方法，其特征在于，步骤2中所述有机溶剂选自烷烃类和醚类中的一种。
9.根据权利要求8所述晶型A的制备方法，其特征在于，步骤2中所述有机溶剂选自正戊烷、正己烷、正庚烷、环己烷、环戊烷、环庚烷、甲基叔丁基醚、***、异丙醚、二丙二醇二甲醚、石油醚、二乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚和丁醚中的一种。
10.权利要求1所述的化合物晶型A在制备托吡酯中的用途；优选地，具体制备方法为：将2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯晶型A溶于混合溶剂C中，通入氨气，室温反应，过滤，减压浓缩，冷却析晶，过滤干燥得托吡酯固体；优选地，所述混合溶剂C由四氢呋喃与溶剂D组成，溶剂D选自正己烷或沸程规格60-90℃的石油醚；优选地，四氢呋喃与溶剂D的体积比为：20-40∶80-60。
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