CN110642721B - 盐酸司来吉兰的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化学制药领域，具体涉及盐酸司来吉兰的制备方法。本发明方法避免了使用麻黄碱、伪麻黄碱、脱氧麻黄碱等管控品；本发明的原料廉价易得、合成路线短、生产安全环保、降低了合成成本。使用本发明制备方法，可以高收率得到高纯度的目标化合物，易于工业化的大规模生产。

Description

盐酸司来吉兰的制备方法
技术领域
本发明涉及化学制药技术领域，具体涉及盐酸司来吉兰(selegilinehydrochloride)的制备方法。
背景技术
司来吉兰(1)属于高效、高选择性、不可逆单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂，能增强多巴胺的传递信号，阻断脑多巴胺分解，延缓或减少脑黑质中多巴胺细胞的死亡，临床上其盐酸盐(2)用于治疗帕金森病、阿兹海默症和抑郁症。
Figure RE-GDA0001985562830000011
EP0344675A2公开了盐酸司来吉兰的制备方法，该方法是以盐酸(R)-脱氧麻黄碱(4)为原料，在碱作用下与溴丙炔进行胺的烷基化，即得司来吉兰 (1)，成盐酸盐后即得盐酸司来吉兰(2)。原料盐酸(R)-脱氧麻黄碱(4)可由天然产物盐酸(1S,2R)-麻黄碱(3)脱氧制得(Org.Process Res.Dev.2014,18, 495-500)，反应方程式如下：
Figure RE-GDA0001985562830000012
US4564706A公开了盐酸司来吉兰的制备方法，该方法是D-酒石酸(R)- 脱氧麻黄碱(7)为原料，在碱作用下与溴丙炔进行胺的烷基化，即得司来吉兰(1)，成盐酸盐后即得盐酸司来吉兰(2)。原料D-酒石酸(R)-脱氧麻黄碱(7)可由苯丙酮(5)经烯胺化和催化氢化制得消旋的脱氧麻黄碱(6)，再经D-酒石酸拆分制得(J.Chem.Soc.Perkin Trans II 1986,1881-86)，反应方程式如下：
Figure RE-GDA0001985562830000021
文献(Tetrahedron:Asymmetry 2004,15,3111-3116；Tetrahedron 2007,63,9758-9763；Synth.Commun.2011,41,1301-1308；Tetrahedron Lett 2015,56, 6488-6490；Tetrahedron:Asymmetry 2015,26,67-72)公开的5条制备盐酸司来吉兰的不对称合成路线，也都涉及到(R)-脱氧麻黄碱中间体的合成。
其中，脱氧麻黄碱(4,6,7)及***(8)，无论是其消旋体还是光学纯体，无论是其碱的形式还是盐的形式，都属违禁化合物。属公安局管制，不能随意使用和生产。
Figure RE-GDA0001985562830000022
文献(Chem.Eur.J.2010,16,12474-12480)公开了盐酸司来吉兰制备的方法，该方法虽不涉及违禁化合物中间体的制备，但其反应条件苛刻，如需要低温-78℃；起始原料(R)-氨基丙醇来自非天然丙氨酸，价格昂贵；试剂2- 嘧啶磺酰氯(RSO2Cl，R＝2-嘧啶基)也难以购得；反应过程中还产生含硫废水。不适宜工业化生产。反应方程式如下：
Figure RE-GDA0001985562830000023
发明内容
为了克服现有技术的缺陷，本发明的目的在于提供一种新的制备盐酸司来吉兰(2)的方法，该方法原料价廉易得、合成路线短、生产安全环保、低成本、高收率、不涉及违禁化合物。
一方面，本发明提供一种新的制备盐酸司来吉兰(2)的方法，反应方程式具体如下：
Figure RE-GDA0001985562830000031
该方法包括如下步骤：
5)丙炔基化：在碱性条件下，使化合物(12)与取代丙炔
Figure RE-GDA0001985562830000032
发生烷基化反应，制得化合物(13)，其中X为氯、溴、碘、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、苯磺酸酯或对甲苯磺酸酯；
6)还原脱保护：在还原剂作用下，使步骤5)制备得到的化合物(13)还原脱去磺酰基，制得化合物(14)；
7)甲基化：使步骤6)制备得到的化合物(14)与甲基化试剂发生甲基化反应，制得司来吉兰(1)；
8)成盐：将步骤7)制备得到的司来吉兰(1)与浓盐酸或氯化氢醇溶液反应，制得盐酸司来吉兰(2)；
其中，R为甲基、三氟甲基、苯基、对甲苯基、2,3或4-吡啶基、2-嘧啶基、二甲胺基、二异丙胺基的任一种，优选为对甲苯基、二甲胺基。
优选地，在步骤5)中，反应温度为-10℃～150℃，优选为0℃～60℃；
优选地，在步骤5)中，使用的溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2- 甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、异丙醚、甲基叔丁醚、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和水的一种或多种，优选为乙腈或N,N-二甲基甲酰胺；
优选地，在步骤5)中，使用的碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氨水中的一种或多种，优选选自三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾和氨水中的一种或多种；
优选地，在步骤5)中，所述取代丙炔为溴丙炔；
优选地，在步骤5)中，所述化合物(12)、所述取代丙炔和所述碱之间的摩尔比为1:1～2:1～5，优选为1:1～1.5:1～2；
优选地，在步骤6)中，反应温度为-20℃～150℃，优选为50℃～100℃，更优选70℃～90℃；
优选地，在步骤6)中，使用的溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2- 甲基四氢呋喃、二氧六环和乙二醇二甲醚中的一种或多种，优选为甲苯；
优选地，在步骤6)中，所述还原剂选自四氢铝锂、二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠、三甲氧基氢化铝锂、三乙氧基氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂、硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾和硼氢化锌中的一种或多种，优选为二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠；
优选地，在步骤6)中，所述化合物(13)和所述还原剂之间的摩尔比为 1:1～10，优选为1:3～6；
优选地，在步骤7)中，反应温度为-20℃～100℃，优选为0℃～50℃；
优选地，在步骤7)中，使用的溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2- 甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、异丙醚、甲基叔丁醚、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙腈、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇和水中的一种或多种，优选为甲醇；
优选地，在步骤7)中，所述甲基化试剂选自碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、甲磺酸甲酯、三氟甲磺酸甲酯、苯磺酸甲酯、对甲苯磺酸甲酯、多聚甲醛-硼氢化钠、多聚甲醛-硼氢化钾、多聚甲醛-硼氢化锂、多聚甲醛-硼氢化锌、多聚甲醛-氰基硼氢化钠、多聚甲醛-三乙酰氧基硼氢化钠、甲醛- 硼氢化钠、甲醛-硼氢化钾、甲醛-硼氢化锂、甲醛-硼氢化锌、甲醛-氰基硼氢化钠和甲醛-三乙酰氧基硼氢化钠中的一种或多种，优选为多聚甲醛-硼氢化钠、多聚甲醛-氰基硼氢化钠；
优选地，在步骤7)中，所述化合物(14)与所述甲基化试剂之间的摩尔比为1:1～5，优选为1:1～2；
优选地，在步骤8)中，反应温度为-20℃～100℃，优选为0℃～50℃；
优选地，在步骤8)中，使用的溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2- 甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、异丙醚、甲基叔丁醚、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙腈、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇和水中的一种或多种；
优选地，在步骤8)中，所述氯化氢醇溶液选自氯化氢甲醇溶液、氯化氢乙醇溶液和氯化氢异丙醇溶液中的一种或多种；
优选地，在步骤8)中，所述司来吉兰(1)与所述浓盐酸或氯化氢醇溶液之间的摩尔比为1:1～10，优选为1:1～2；
优选地，所述化合物(12)由化合物(18)在还原剂作用下发生还原开环反应，其反应方程式如下：
Figure RE-GDA0001985562830000051
其中，R的定义如前所述。
优选地，在制备化合物(12)的还原开环反应中，反应温度为-20℃～150℃，优选为0℃～80℃；
优选地，在制备化合物(12)的还原开环反应中，使用的溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种，优选为乙醇；
优选地，在制备化合物(12)的还原开环反应中，所述还原剂选自四氢铝锂、二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠、三甲氧基氢化铝锂、三乙氧基氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂、硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾和硼氢化锌中的一种或多种，优选为硼氢化钠；
优选地，在制备化合物(12)的还原开环反应中，所述化合物(18)与所述还原剂之间的摩尔比为1:1～10，优选为1:1～1.5。
优选地，所述化合物(18)由化合物(17)与磺酰氯(RSO2Cl)在碱性条件下发生磺酰化反应而制得，反应方程式如下：
Figure RE-GDA0001985562830000052
其中，R的定义如前所述。
优选地，在制备化合物(18)的磺酰化反应中，反应温度为-20℃～100℃，优选为0℃～50℃；
优选地，在制备化合物(18)的磺酰化反应中，使用的溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、异丙醚、甲基叔丁醚、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙腈、二甲基甲酰胺和水中的一种或多种；
优选地，在制备化合物(18)的磺酰化反应中，使用的碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种，优选为三乙胺或氢氧化钠；
优选地，在制备化合物(18)的磺酰化反应中，所述磺酰氯选自甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、2,3或4-吡啶磺酰氯、2-嘧啶磺酰氯、二甲胺磺酰氯和二异丙胺磺酰氯中的一种或多种，优选为对甲苯磺酰氯或二甲胺基磺酰氯；
优选地，在制备化合物(18)的磺酰化反应中，所述化合物胺(17)、所述磺酰氯和所述碱之间的摩尔比为1:1～2:1～5，优选为1:1～1.5:1～3；
优选地，所述化合物(17)由化合物(16)与环合试剂发生脱水环合反应而制得，反应方程式如下：
Figure RE-GDA0001985562830000061
优选地，在制备化合物(17)的脱水环合反应中，反应温度为25℃～150℃，优选为80℃～130℃；
优选地，在制备化合物(17)的脱水环合反应中，所用的溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、乙腈、二氯甲烷和水的一种或多种；
优选地，在制备化合物(17)的脱水环合反应中，所述环合试剂选自硫酸-氢氧化钠、硫酸-氢氧化钾、硫酸-氢氧化锂、硫酸-氢氧化钙、氯磺酸-三乙胺-氢氧化钠、氯磺酸-三乙胺-氢氧化钾、氯磺酸-三乙胺-氢氧化钠、氯磺酸-三乙胺-氢氧化锂和氯磺酸-三乙胺-氢氧化钙中的一种或多种，优选为硫酸-氢氧化钠或硫酸-氢氧化钾；
优选地，在制备化合物(17)的脱水环合反应中，所述化合物(16)和所述环合试剂之间的摩尔比为1:1～5，优选为1:1～2；
优选地，所述化合物(16)由化合物(15)在还原剂和还原助剂的作用下发生还原反应制备而成，反应方程式如下：
Figure RE-GDA0001985562830000071
优选地，在制备化合物(16)的还原反应中，反应温度为-20℃～150℃，优选为0℃～100℃；
优选地，在制备化合物(16)的还原反应中，使用的溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环和乙二醇二甲醚中的一种或多种，优选为2-甲基四氢呋喃或二氧六环；
优选地，在制备化合物(16)的还原反应中，所述还原剂选自四氢铝锂、二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠、三甲氧基氢化铝锂、三乙氧基氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂、硼烷四氢呋喃、硼烷二甲硫醚、硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾和硼氢化锌中的一种或多种，优选为硼氢化钠或硼氢化钾；
优选地，在制备化合物(16)的还原反应中，所述还原助剂选自三氯化铝、三氟化硼***、氯化锌、四氯化钛、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、硫酸、盐酸、碘和三甲基氯硅烷中的一种或多种，优选为甲磺酸或硫酸；
优选地，在制备化合物(16)的还原反应中，所述化合物(15)、所述还原剂和所述还原助剂之间的摩尔比为1:1～10:0～10，优选为1:2～5:0～5；
优选地，所述化合物(18)由化合物(16)与磺酰氯(RSO2Cl)在碱性条件下发生磺酰化-环合反应而制得，其中R的定义如前所述，反应方程式如下：
Figure RE-GDA0001985562830000072
优选地，在制备化合物(18)的磺酰化-环合反应中，反应温度为-20℃～100℃，优选为0℃～50℃；
优选地，在制备化合物(18)的磺酰化-环合反应中，所述溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、异丙醚、甲基叔丁醚、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙腈、二甲基甲酰胺和水中的一种或多种；
优选地，在制备化合物(18)的磺酰化-环合反应中，所述碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种，优选为三乙胺或氢氧化钠；
优选地，在制备化合物(18)的磺酰化-环合反应中，所述磺酰氯(RSO2Cl) 选自甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、2,3或4-吡啶磺酰氯、2-嘧啶磺酰氯、二甲胺磺酰氯和二异丙胺磺酰氯中的一种或多种，优选为对甲苯磺酰氯或二甲胺基磺酰氯；
优选地，在制备化合物(18)的磺酰化-环合反应中，所述化合物(16)、所述磺酰氯和所述碱之间的摩尔比为1:1～5:1～10，优选为1:1～3:1～5；
在一个具体的技术方案中，所述制备盐酸司来吉兰(2)的方法如下：
Figure RE-GDA0001985562830000081
具体包括下述步骤：
1)还原：在合适的温度、溶剂、还原助剂条件下，化合物(15)与合适的还原剂和还原助剂发生还原反应，制得化合物(16)；
2)脱水环合：在合适的温度、溶剂条件下，化合物(16)与合适的环合试剂发生脱水环合，制得化合物(17)；
3)磺酰化：在合适的温度、溶剂、碱条件下，化合物(17)与磺酰氯(RSO2Cl) 发生磺酰化反应，制得化合物(18)；
4)还原开环：在合适的温度、溶剂条件下，化合物(18)与合适的还原剂发生还原反应，制得化合物(12)；
5)丙炔基化：在合适的温度、溶剂、碱条件下，化合物(12)与取代丙炔
Figure RE-GDA0001985562830000091
发生烷基化反应，制得化合物(13)，其中X选自氯、溴、碘、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、苯磺酸酯和对甲苯磺酸酯中的一种或多种，优选为溴；
6)还原脱保护：在合适的温度、溶剂条件下，化合物(13)与合适的还原剂发生还原反应脱去磺酰基，制得化合物(14)；
7)甲基化：在合适的温度、溶剂条件下，化合物(14)与合适的甲基化试剂发生甲基化反应，制得司来吉兰(1)；
8)成盐：在合适的温度、溶剂条件下，司来吉兰(1)与浓盐酸或氯化氢醇溶液成盐，制得盐酸司来吉兰(2)；
其中，R选自甲基、三氟甲基、苯基、对甲苯基、2,3或4-吡啶基、2- 嘧啶基、二甲胺基、二异丙胺基的任一种，优选为对甲苯基或二甲胺基。
优选地，在步骤1)中，反应温度为-20℃～150℃，优选为0℃～100℃；
优选地，在步骤1)中，使用的溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2- 甲基四氢呋喃、二氧六环和乙二醇二甲醚中的一种或多种，优选为2-甲基四氢呋喃或二氧六环；
优选地，在步骤1)中，使用的还原剂选自四氢铝锂、二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠、三甲氧基氢化铝锂、三乙氧基氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂、硼烷四氢呋喃、硼烷二甲硫醚、硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾和硼氢化锌中的一种或多种，优选为硼氢化钠或硼氢化钾；
优选地，在步骤1)中，所述还原助剂选自三氯化铝、三氟化硼***、氯化锌、四氯化钛、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、硫酸、盐酸、碘和三甲基氯硅烷中的一种或多种，优选为甲磺酸或硫酸；
优选地，在步骤1)中，所述化合物(15)、还原剂和还原助剂之间的摩尔比为1:1～10:0～10，优选为1:2～5:0～5；
优选地，在步骤2)中，反应温度为25℃～150℃，优选为80℃～130℃；
优选地，在步骤2)中，使用的溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2- 甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、乙腈、二氯甲烷和水中的一种或多种，优选为甲苯；
优选地，在步骤2)中，所述环合试剂选自硫酸-氢氧化钠、硫酸-氢氧化钾、硫酸-氢氧化锂、硫酸-氢氧化钙、氯磺酸-三乙胺-氢氧化钠、氯磺酸-三乙胺-氢氧化钾、氯磺酸-三乙胺-氢氧化钠、氯磺酸-三乙胺-氢氧化锂和氯磺酸-三乙胺-氢氧化钙中的一种或多种，优选为硫酸-氢氧化钠或硫酸-氢氧化钾；
优选地，在步骤2)中，所述化合物(16)与所述环合试剂之间的摩尔比为1:1～5，优选为1:1～2；
优选地，在步骤3)中，反应温度为-20℃～100℃，优选为0℃～50℃；
优选地，在步骤3)中，所述溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、异丙醚、甲基叔丁醚、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙腈、二甲基甲酰胺和水中的一种或多种；
优选地，在步骤3)中，所述碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中一种或多种，优选为三乙胺或氢氧化钠；
优选地，在步骤3)中，所述磺酰氯(RSO2Cl)选自酰氯、三氟甲磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、2,3或4-吡啶磺酰氯、2-嘧啶磺酰氯、二甲胺磺酰氯和二异丙胺磺酰氯中一种或多种，优选为对甲苯磺酰氯或二甲胺基磺酰氯；
优选地，在步骤3)中，所述化合物(17)、所述磺酰氯和所述碱之间的摩尔比为1:1～2:1～5，优选为1:1～1.5:1～3；
优选地，在步骤4)中，反应温度为-20℃～150℃，优选为0℃～100℃；
优选地，在步骤4)中，所述溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种，优选为乙醇；
优选地，在步骤4)中，所述还原剂选自四氢铝锂、二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠、三甲氧基氢化铝锂、三乙氧基氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂、硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾和硼氢化锌中的一种或多种，优选为硼氢化钠；
优选地，在步骤4)中，所述化合物(18)和所述还原剂之间的摩尔比为1:1～10，优选为1:1～1.5；
优选地，在步骤5)中，反应温度为-10℃～150℃，优选为0℃～60℃；
优选地，在步骤5)中，所述溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、异丙醚、甲基叔丁醚、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和水中的一种或多种，优选为乙腈或N,N-二甲基甲酰胺；
优选地，在步骤5)中，所述碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂和氨水中的一种或多种，优选为三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾和氨水中的一种或多种，优选为三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾和氨水中的一种或多种；
优选地，在步骤5)中，所述化合物(12)、所述卤丙炔和所述碱之间的摩尔比为1:1～2:1～5，优选为1:1～1.5:1～2；
优选地，在步骤6)中，反应温度为-20℃～150℃，优选为50℃～100℃；
优选地，在步骤6)中，所述溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环和乙二醇二甲醚中的一种或多种；
优选地，在步骤6)中，所述还原剂选自四氢铝锂、二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠、三甲氧基氢化铝锂、三乙氧基氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂、硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾和硼氢化锌中的一种或多种，优选为二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠；
优选地，在步骤6)中，所述化合物(13)和所述还原剂之间的摩尔比为 1:1～10，优选为1:3～6；
优选地，在步骤7)中，反应温度为-20℃～100℃，优选为0℃～50℃；
优选地，在步骤7)中，所述溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、异丙醚、甲基叔丁醚、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙腈、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇和水中的一种或多种，优选为甲醇；
优选地，在步骤7)中，所述甲基化试剂选自碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、甲磺酸甲酯、三氟甲磺酸甲酯、苯磺酸甲酯、对甲苯磺酸甲酯、多聚甲醛-硼氢化钠、多聚甲醛-硼氢化钾、多聚甲醛-硼氢化锂、多聚甲醛-硼氢化锌、多聚甲醛-氰基硼氢化钠、多聚甲醛-三乙酰氧基硼氢化钠、甲醛- 硼氢化钠、甲醛-硼氢化钾、甲醛-硼氢化锂、甲醛-硼氢化锌、甲醛-氰基硼氢化钠和甲醛-三乙酰氧基硼氢化钠中的一种或多种；
优选地，在步骤7)中，所述化合物(14)和所述甲基化试剂之间的摩尔比为1:1～5，优选为1:1～2；
优选地，在步骤8)中，反应温度为-20℃～100℃，优选为0℃～50℃；
优选地，在步骤8)中，所述溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、异丙醚、甲基叔丁醚、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙腈、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇和水中的一种或多种；
优选地，在步骤8)中，所述氯化氢醇溶液选自氯化氢甲醇溶液、氯化氢乙醇溶液和氯化氢异丙醇溶液中的一种或多种；
优选地，在步骤8)中，所述的司来吉兰(1)与所述浓盐酸或氯化氢醇溶液之间的摩尔比为1:1～10，优选为1:1～2；
本发明所述化合物的化学名称为：
化合物(1)：(R)-N-甲基-N-(1-甲基-2-苯乙基)丙-2-炔胺；
化合物(2)：(R)-N-甲基-N-(1-甲基-2-苯乙基)丙-2-炔胺盐酸盐；
化合物(3)：(1S,2R)-2-甲胺基-1-苯基丙-1-醇盐酸盐；
混合物(4)：(R)-N-甲基-1-苯基丙-2-胺盐酸盐；
化合物(5)：1-苯基丙-2-酮；
化合物(6)：(R/S)-N-甲基-1-苯基丙-2-胺
化合物(7)：(R)-N-甲基-1-苯基丙-2-胺D-酒石酸盐；
化合物(8)：(R/S)-1-苯基丙-2-胺；
化合物(9)：(R)-2-氨基丙-1-醇；
化合物(10)：(R)-2-R代磺酰胺基丙-1-醇R代磺酸酯；
化合物(11)：(R)-2-甲基-1-R代磺酰基环乙亚胺；
化合物(12)：(R)-N-(1-甲基-2-苯基乙基)R代磺酰胺；
化合物(13)：(R)-N-(1-甲基-2-苯基乙基)-N-丙-2-炔基R代磺酰胺；
化合物(14)：(R)-N-(1-甲基-2-苯基乙基)丙-2-炔胺；
化合物(15)：(S)-2-氨基-3-苯基丙酸；
化合物(16)：(S)-2-氨基-3-苯基丙-1-醇；
化合物(17)：(S)-2-苄基环乙亚胺；
化合物(18)：(S)-2-苄基-1-R代磺酰基环乙亚胺。
具体实施方式
本发明所使用的高压液相(HPLC)参数是：柱子，Sunfire C18, 250mX4.6mm,5μm；柱温，45℃；稀释剂，水-甲醇(1:1,v/v)；流速，0.8ml/min；检测波长，UV260nm；进样体积，10μl；样品浓度，0.5mg/ml；流动相A， 1000ml水含1ml三乙胺和1.56g磷酸二氢钠二水和物，磷酸调pH值5.5；流动相B，乙腈；
本发明获得氢谱(1HNMR)数据所使用的仪器是布鲁克公司的400兆赫核磁共振仪(BrukerAdvance II 400MHz)；四甲基硅(TMS)作内标，室温收集；化学位移(δ)为百万分之一(ppm)；单峰记作s，双重峰记作d，三重峰记作t，四重峰记作q，多重峰记作m，宽单峰记作brs；偶合常数记作 j，单位为Hz；氘代溶剂为氘代氯仿(CDCl3)或氘代二甲亚砜(DMSO-d6)；
本发明获得质谱(MS)数据所使用的仪器是岛津液质联用仪(Shimadzu LCMS2010EV)，正向(positive)，给出分子量加氢的离子峰(MH+)；
除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比；
以下将结合实施例具体说明本发明；本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并不受实施例的限制，任何未背离本发明精神、实质、原理下所作的改变、修饰、代替、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围内。
实施例1化合物(S)-2-氨基-3-苯基丙-1-醇(16)的制备
1)于室温和搅拌条件下，将165克L-苯丙氨酸(15)悬浮于1升1,4- 二氧六环中，然后分10批次共加入95克硼氢化钠，加毕继续搅拌半小时；
2)控温在低于20℃下，缓慢滴加120克浓硫酸，于室温下继续搅拌 20小时；
3)室温搅拌下缓慢滴加100毫升甲醇，于60℃下减压蒸除溶剂后，加入1升5N的氢氧化钠溶液，搅拌回流3小时；
4)冷至室温，加入1升甲苯，室温搅拌30分钟，然后静置分层；
5)分出的有机相即是所要的氨基醇(16)的甲苯溶液，直接用于下一步反应。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ2.43(ddt,J＝12.0,8.0,4.0Hz,1H),2.93 (ddt,J＝12.0,8.0,4.0Hz,1H),),3.18(brs,1H),3.32(ddd,J＝14.0,4.0,2.8 Hz,1H),3.37-3.48(m,1H),3.67(brs,2H),3.82(ddd,J＝14.0,4.0,2.8Hz, 1H),7.15-7.18(m,3H),7.20-7.30(m,2H)；m/z 152(M+H)；99.95ee％。
实施例2化合物(S)-2-苄基环乙亚胺(17)的制备
1)于室温条件下，往实施例1所得的氨基醇(16)甲苯溶液中，加入 200毫升50％的硫酸，搅拌30分钟充分成盐；
2)回流分水后，于80℃下，加入600毫升25％的氢氧化钠溶液；
3)继续搅拌回流20小时，冷至室温，静置分层；
4)有机层用200毫升饱和食盐水和200毫升10％氢氧化钠的混合溶液洗涤；
5)分出的有机相即是所要的环乙亚胺(17)的甲苯溶液，直接用于下一步反应。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ1.6(brs,1H),2.25-2.32(m,1H),2.34-2.42 (m,2H),2.57-2.66(m,1H),2.88(ddt,J＝12.0,8.0,4.0Hz,1H),7.14-7.18(m, 3H),7.21-7.31(m,2H)；m/z 134(M+H)；99.95ee％。
实施例3化合物(S)-2-苄基-1-二甲胺基磺酰基环乙亚胺(18)的制备
1)于室温和搅拌条件下，往实施例2所得的环乙亚胺(17)甲苯溶液中，加入150克三乙胺；
2)缓慢滴加140克二甲氨基磺酰氯，滴加完成后，于室温下继续搅拌6小时；
3)抽滤除盐，滤液依次用1N的盐酸洗涤(洗至水层pH4～6)、饱和碳酸氢钠洗涤(洗至水层pH7～8)、无水硫酸钠干燥，然后抽滤除硫酸钠，滤液减压浓缩彻除溶剂得油状物；
4)将油状物与100毫升异丙醇和250毫升正己烷混合，于40℃下搅拌30分钟、10～15℃下搅拌1小时、0～5℃下搅拌2小时；
5)抽滤，滤饼用正己烷淋洗，50℃下真空干燥，得200克化合物(18)，白色固体。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ1.58(d,J＝4.4Hz,1H),2.13(d,J＝4.4Hz, 1H),2.66(s,6H),2.69(dd,J＝14.0,6.8Hz,1H),2.80-2.90(m,1H),2.95(dd, J＝14.0,7.2Hz,1H),7.20-7.28(m,3H),7.30-7.42(m,2H)；m/z 241(M+H)； 99.95ee％。
实施例4化合物(S)-2-苄基-1-二甲胺基磺酰基环乙亚胺(18)的制备
1)于室温和搅拌条件下，往实施例1所得的氨基醇(16)甲苯溶液中，加入300克三乙胺；
2)缓慢滴加280克二甲氨基磺酰氯，滴加完成后，于室温下继续搅拌8小时；
3)抽滤除盐，滤液和150克碳酸钾混合，于室温下搅拌6小时；
4)再次抽滤除盐，滤液依次用1N的盐酸洗涤(洗至水层pH4～6)、饱和碳酸氢钠洗涤(洗至水层pH7～8)、无水硫酸钠干燥，然后抽滤除硫酸钠，滤液减压浓缩彻除溶剂得油状物；
5)将油状物与100毫升异丙醇和250毫升正己烷混合，于40℃下搅拌30分钟、10～15℃下搅拌1小时、0～5℃下搅拌2小时；
6)抽滤，滤饼用正己烷淋洗，50℃下真空干燥，得230克化合物(18)，白色固体。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ1.58(d,J＝4.4Hz,1H),2.13(d,J＝4.4Hz, 1H),2.66(s,6H),2.69(dd,J＝14.0,6.8Hz,1H),2.80-2.90(m,1H),2.95(dd, J＝14.0,7.2Hz,1H),7.20-7.28(m,3H),7.30-7.42(m,2H)；m/z 241(M+H)； 99.95ee％。
实施例5化合物(R)-N-(1-甲基-2-苯基乙基)二甲胺基磺酰胺(12)的制备
1)将170克化合物(18)溶于800毫升乙醇，控温25～30℃搅拌下，滴加硼氢化钠的水溶液(30克硼氢化钠和60毫升水)，然后于40～45℃下继续搅拌16小时；
2)控温10～20℃搅拌下，先用6N的盐酸将反应混合物的pH调至5～6，然后用15％的氢氧化钠调至7～8；
3)抽滤除盐，滤液于50℃下减压蒸除溶剂后，加入800毫升甲苯和 300毫升水；
4)于室温下搅拌30分钟，静置分层，分出甲苯相；
5)减压蒸除甲苯，即是所要的化合物(12)，直接用于下一步反应。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ1.16(d,J＝7.0Hz,3H),2.71(ddt,J＝12.0, 8.0,4.0Hz,1H),2.79(s,6H),2.79(ddt,J＝12.0,8.0,4.0Hz,1H),3.17-3.29 (m,1H),4.88(brs,1H),7.10-7.15(m,3H),7.20-7.32(m,2H)；m/z 243(M+H)； 99.95ee％。
实施例6-17化合物(R)-N-(1-甲基-2-苯基乙基)二甲胺基磺酰胺(12)的制备
依照实施例5操作步骤，其它实验条件下，由化合物(18)还原开环制得化合物(12)，实验结果汇总于下表。
Figure RE-GDA0001985562830000161
Figure RE-GDA0001985562830000171
以上条件摸索实验可看出：1)实施例5-11，在优选温度时，反应有高的转化率和高收率，且乙醇优于异丙醇及二氧六环；2)实施例12-17，在优选温度时，反应虽有较高的转化率，但收率不理想；3)实施例12，-78℃下四氢铝锂在转化率及收率方面表现相对良好，但因其反应条件苛刻，后处理十分麻烦、危险，不易于工业化大生产；4)三甲氧基氢化铝锂虽相对安全，但其还原开环表现远不及硼氢化钠好。
实施例18化合物(R)-N-(1-甲基-2-苯基乙基)-N-丙-2-炔基二甲胺基磺酰胺(13)的制备
1)将实施例5所得的化合物(12)溶于300毫升二甲基甲酰胺，控温 25～30℃搅拌下，加入60克氢氧化钾，30分钟后滴加100克丙炔基溴，继续保温搅拌3小时；
2)加入1升甲苯和500毫升饱和食盐水，于室温下搅拌30分钟后，静置分层，有机相用300毫升5％的食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除盐；
3)滤液于50℃下减压蒸除甲苯后，加入150毫升异丙醇和300毫升正己烷；
4)于40-45℃下搅拌30分钟、10～15℃下搅拌2小时、0～5℃下搅拌 1小时；
5)抽滤，滤饼用正己烷淋洗，50℃下真空干燥，得180克化合物(13)，白色固体。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ1.26(d,J＝6.8Hz,3H),2.20-2.30(m,1H), 2.71(s,6H),2.81(dd,J＝14.0,6.8Hz,1H),3.07(dd,J＝14.0,7.2Hz,1H), 3.90-4.00(m,2H),4.05-4.20(m,1H),7.15-7.35(m,5H)；m/z 281(M+H)； 99.97ee％。
实施例19化合物(R)-N-(1-甲基-2-苯基乙基)丙-2-炔胺(14)的制备
1)将680克还原铝(Red-Al)溶于350毫升甲苯，控温80～85℃搅拌下，缓慢滴加120克化合物(13)的甲苯(350毫升)溶液，继续保温搅拌5小时，然后冷至室温待用；
2)控温25～30℃搅拌下，将上述冷至室温的反应液，缓慢滴加到1200 克10％的氢氧化钠溶液，加毕继续保温搅拌1小时后，静置分层；
3)有机层依次用500毫升5％的碳酸氢钠和500毫升5％的食盐水洗涤；
4)无水硫酸钠干燥，抽滤除硫酸钠，滤液减压浓缩彻除溶剂后，加入500毫升甲醇；
5)减压蒸除约200毫升甲醇，余下的化合物(14)的甲醇溶液，备下一步反应使用。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ1.16(d,J＝6.8Hz,3H),2.34(t,J＝3.8Hz, 1H),2.41-2.46(m,1H),2.80(ddt,J＝12.0,8.0,4.0Hz,1H),3.08(ddt,J＝ 12.0,8.0,4.0Hz,1H),3.33(ddd,J＝8.0,3.8,2.2Hz,1H),3.39(ddd,J＝8.0, 3.8,2.2Hz,1H),3.53(hept,J＝3.8Hz,1H),7.15-7.35(m,5H)；m/z 174(M+H)；99.97ee％。
实施例20-30化合物(R)-N-(1-甲基-2-苯基乙基)丙-2-炔胺(14)的制备
依照实施例19操作步骤，其它实验条件下，由化合物(13)还原制得化合物(14)，实验结果汇总于下表。
实例 还原剂 溶剂 温度℃ 转化率％ 收率％
19 还原铝(Red-Al) 甲苯 85 100 97
20 还原铝(Red-Al) 甲苯 25 68 55
21 还原铝(Red-Al) 甲苯 100 100 75
22 四氢铝锂 四氢呋喃 0 65 60
23 四氢铝锂 四氢呋喃 25 95 85
24 四氢铝锂 四氢呋喃 65 100 72
25 三甲氧基氢化铝锂 二氧六环 25 56 48
26 三甲氧基氢化铝锂 二氧六环 80 61 75
27 三甲氧基氢化铝锂 二氧六环 100 100 68
28 三叔丁氧基氢化铝锂 甲苯 25 60 51
29 三叔丁氧基氢化铝锂 甲苯 80 100 83
30 三叔丁氧基氢化铝锂 甲苯 100 100 65
以上条件摸索实验可看出：1)实施例19-21，在优选温度时，反应有高的转化率和高收率；2)实施例22-30，在优选温度时，反应虽有较高的转化率，但收率不理想；3)在25℃下所使用的还原剂中，四氢铝锂在转化率及收率方面表现相对良好，但因其反应后处理十分麻烦、危险，不易于工业化大生产； 4)三甲氧基氢化铝锂及三叔丁氧基氢化铝锂虽相对温和，但其还原去保护的表现远不及还原铝(Red-Al)好。
实施例31化合物司来吉兰(1)的制备
1)于0～10℃和搅拌条件下，往实施例19所得的化合物(14)的甲醇溶液中，缓慢加滴加32克甲醛水溶液，1小时滴加完，继续搅拌2小时；
2)于0～10℃和搅拌条件下，滴加硼氢化钠的水溶液15克硼氢化钠和 30毫升水)，1小时滴加完，继续搅拌2小时；
3)于0～10℃和搅拌条件下，反应混合物的pH，先用1N的盐酸调至 4～6，然后用1N的氢氧化钠溶液调至7～8；
4)50℃下减压蒸除溶剂，加入300毫升甲苯和200毫升水，于室温下搅拌30分钟，静置分层；
5)有机相用100毫升水和100毫升浓氨水的混合液洗涤，50℃下减压蒸除溶剂，即得油状司来吉兰(1)，待下一步成盐纯化；
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ1.01(d,J＝6.8Hz,3H),2.32(s,3H),2.46 (ddt,J＝12.0,8.0,3.8Hz,1H),2.61(t,J＝3.8Hz,1H),2.65(ddt,J＝12.0,8.0, 3.8Hz,1H),2.88-2.98(m,1H),3.57(dd,J＝11.6,3.8Hz,1H),3.72(dd,J＝ 11.6,3.8Hz,1H),7.10-7.32(m,5H)；m/z 188(M+H)；99.97ee％。
实施例32化合物盐酸司来吉兰(2)的制备
1)往实施例31所得的油状司来吉兰(1)加入300毫升异丙醇，于室温搅拌下缓慢滴加35毫升浓盐酸，滴加完继续搅拌2小时；
2)于50℃下减压蒸除至干，加入300毫升异丙醇和2克活性炭，于 50～55℃下搅拌1小时；
3)减压抽滤，滤液于10～15℃下搅拌2小时，0～5℃下搅拌1小时；
4)减压抽滤，滤饼用冷的异丙醇洗涤，抽干；
5)滤饼于40～45℃下减压干燥，即得盐酸司来吉兰(2)产品，72克，白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ1.10(d,J＝6.8Hz,3H),2.65(ddt,J＝ 12.0,8.0,4.0Hz,1H),2.79(s,3H),3.37(ddt,J＝12.0,8.0,4.0Hz,1H), 3.62-3.78(m,1H),3.86(dd,J＝11.6,3.8Hz,1H),4.22(dd,J＝11.6,3.8Hz, 1H),7.20-7.30(m,3H),7.30-7.40(m,2H),11.77(brs,1H)；m/z 188(M+H)； 99.98ee％。

Claims (77)

1.一种制备盐酸司来吉兰(2)的方法，该方法包括如下步骤：
Figure FDA0003810448330000011
5)丙炔基化：在碱性条件下，使化合物(12)与取代丙炔
Figure FDA0003810448330000012
发生烷基化反应，制得化合物(13)，其中X为氯、溴、碘、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、苯磺酸酯或对甲苯磺酸酯；
6)还原脱保护：在还原剂作用下，使步骤5)制备得到的化合物(13)还原脱去磺酰基，制得化合物(14)；
7)甲基化：使步骤6)制备得到的化合物(14)与甲基化试剂发生甲基化反应，制得司来吉兰(1)；
8)成盐：将步骤7)制备得到的司来吉兰(1)与浓盐酸或氯化氢醇溶液反应，制得盐酸司来吉兰(2)；
其中，R为甲基、三氟甲基、苯基、对甲苯基、2,3或4-吡啶基、2-嘧啶基、二甲胺基、二异丙胺基的任一种；
其中，在步骤6)中，反应温度为70℃～90℃；使用的溶剂为甲苯；所述还原剂为二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，R为对甲苯基或二甲胺基。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤5)中，反应温度为-10℃～150℃。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在步骤5)中，反应温度为0℃～60℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤5)中，使用的溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、异丙醚、甲基叔丁醚、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和水的一种或多种。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，在步骤5)中，使用的溶剂为乙腈或N,N-二甲基甲酰胺。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤5)中，使用的碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氨水中的一种或多种。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，在步骤5)中，使用的碱选自三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾和氨水中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤5)中，所述取代丙炔为溴丙炔。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤5)中，所述化合物(12)、所述取代丙炔和所述碱之间的摩尔比为1:1～2:1～5。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，在步骤5)中，所述化合物(12)、所述取代丙炔和所述碱之间的摩尔比为1:1～1.5:1～2。
12.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤5)中，反应温度为-10℃～150℃。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，在步骤5)中，反应温度为0℃～60℃。
14.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤6)中，所述化合物(13)和所述还原剂之间的摩尔比为1:1～10。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，在步骤6)中，所述化合物(13)和所述还原剂之间的摩尔比为1:3～6。
16.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤7)中，反应温度为-20℃～100℃。
17.根据权利要求16所述的制备方法，其特征在于，在步骤7)中，反应温度为0℃～50℃。
18.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤7)中，使用的溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、异丙醚、甲基叔丁醚、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙腈、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇和水中的一种或多种。
19.根据权利要求18所述的制备方法，其特征在于，在步骤7)中，使用的溶剂为甲醇。
20.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤7)中，所述甲基化试剂选自碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、甲磺酸甲酯、三氟甲磺酸甲酯、苯磺酸甲酯、对甲苯磺酸甲酯、多聚甲醛-硼氢化钠、多聚甲醛-硼氢化钾、多聚甲醛-硼氢化锂、多聚甲醛-硼氢化锌、多聚甲醛-氰基硼氢化钠、多聚甲醛-三乙酰氧基硼氢化钠、甲醛-硼氢化钠、甲醛-硼氢化钾、甲醛-硼氢化锂、甲醛-硼氢化锌、甲醛-氰基硼氢化钠和甲醛-三乙酰氧基硼氢化钠中的一种或多种。
21.根据权利要求20所述的制备方法，其特征在于，在步骤7)中，所述甲基化试剂为多聚甲醛-硼氢化钠或多聚甲醛-氰基硼氢化钠。
22.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤7)中，所述化合物(14)与所述甲基化试剂之间的摩尔比为1:1～5。
23.根据权利要求22所述的制备方法，其特征在于，在步骤7)中，所述化合物(14)与所述甲基化试剂之间的摩尔比为1:1～2。
24.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤8)中，反应温度为-20℃～100℃。
25.根据权利要求24所述的制备方法，其特征在于，在步骤8)中，反应温度为0℃～50℃。
26.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤8)中，使用的溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、异丙醚、甲基叔丁醚、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙腈、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇和水中的一种或多种。
27.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤8)中，所述氯化氢醇溶液选自氯化氢甲醇溶液、氯化氢乙醇溶液和氯化氢异丙醇溶液中的一种或多种。
28.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤8)中，所述司来吉兰(1)与所述浓盐酸或氯化氢醇溶液之间的摩尔比为1:1～10。
29.根据权利要求28所述的制备方法，其特征在于，在步骤8)中，所述司来吉兰(1)与所述浓盐酸或氯化氢醇溶液之间的摩尔比为1:1～2。
30.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物(12)由化合物(18)在还原剂作用下发生还原开环反应，
Figure FDA0003810448330000041
其中，R的定义如权利要求1所述。
31.根据权利要求30所述的制备方法，其特征在于，在制备化合物(12)的还原开环反应中，反应温度为-20℃～150℃。
32.根据权利要求31所述的制备方法，其特征在于，在制备化合物(12)的还原开环反应中，反应温度为0℃～80℃。
33.根据权利要求30所述的制备方法，其特征在于，在制备化合物(12)的还原开环反应中，使用的溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。
34.根据权利要求33所述的制备方法，其特征在于，在制备化合物(12)的还原开环反应中，使用的溶剂为乙醇。
35.根据权利要求30所述的制备方法，其特征在于，在制备化合物(12)的还原开环反应中，所述还原剂选自四氢铝锂、二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠、三甲氧基氢化铝锂、三乙氧基氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂、硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾和硼氢化锌中的一种或多种。
36.根据权利要求35所述的制备方法，其特征在于，在制备化合物(12)的还原开环反应中，所述还原剂为硼氢化钠。
37.根据权利要求30所述的制备方法，其特征在于，在制备化合物(12)的还原开环反应中，所述化合物(18)与所述还原剂之间的摩尔比为1:1～10。
38.根据权利要求37所述的制备方法，其特征在于，在制备化合物(12)的还原开环反应中，所述化合物(18)与所述还原剂之间的摩尔比为1:1～1.5。
39.根据权利要求30至38中任一项所述的制备方法，其特征在于，
所述化合物(18)由化合物(17)与磺酰氯RSO2Cl在碱性条件下发生磺酰化反应而制得，
Figure FDA0003810448330000051
其中，R的定义如权利要求30至38中任一项所述。
40.根据权利要求39所述的制备方法，其特征在于，在制备化合物(18)的磺酰化反应中，反应温度为-20℃～100℃。
41.根据权利要求40所述的制备方法，其特征在于，在制备化合物(18)的磺酰化反应中，反应温度为0℃～50℃。
42.根据权利要求39所述的制备方法，其特征在于，在制备化合物(18)的磺酰化反应中，使用的溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、异丙醚、甲基叔丁醚、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙腈、二甲基甲酰胺和水中的一种或多种。
43.根据权利要求39所述的制备方法，其特征在于，在制备化合物(18)的磺酰化反应中，使用的碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种。
44.根据权利要求39所述的制备方法，其特征在于，在制备化合物(18)的磺酰化反应中，使用的碱为三乙胺或氢氧化钠。
45.根据权利要求39所述的制备方法，其特征在于，在制备化合物(18)的磺酰化反应中，所述磺酰氯选自甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、2,3或4-吡啶磺酰氯、2-嘧啶磺酰氯、二甲胺磺酰氯和二异丙胺磺酰氯中的一种或多种。
46.根据权利要求45所述的制备方法，其特征在于，在制备化合物(18)的磺酰化反应中，所述磺酰氯为对甲苯磺酰氯或二甲胺基磺酰氯。
47.根据权利要求39所述的制备方法，其特征在于，在制备化合物(18)的磺酰化反应中，所述化合物胺(17)、所述磺酰氯和所述碱之间的摩尔比为1:1～2:1～5。
48.根据权利要求47所述的制备方法，其特征在于，在制备化合物(18)的磺酰化反应中，所述化合物胺(17)、所述磺酰氯和所述碱之间的摩尔比为1:1～1.5:1～3。
49.根据权利要求39所述的制备方法，其特征在于，所述化合物(17)由化合物(16)与环合试剂发生脱水环合反应而制得，
Figure FDA0003810448330000061
50.根据权利要求49所述的制备方法，其特征在于，在制备化合物(17)的脱水环合反应中，反应温度为25℃～150℃。
51.根据权利要求50所述的制备方法，其特征在于，在制备化合物(17)的脱水环合反应中，反应温度为80℃～130℃。
52.根据权利要求49所述的制备方法，其特征在于，在制备化合物(17)的脱水环合反应中，所用的溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、乙腈、二氯甲烷和水的一种或多种。
53.根据权利要求49所述的制备方法，其特征在于，在制备化合物(17)的脱水环合反应中，所述环合试剂选自硫酸-氢氧化钠、硫酸-氢氧化钾、硫酸-氢氧化锂、硫酸-氢氧化钙、氯磺酸-三乙胺-氢氧化钠、氯磺酸-三乙胺-氢氧化钾、氯磺酸-三乙胺-氢氧化锂和氯磺酸-三乙胺-氢氧化钙中的一种或多种。
54.根据权利要求53所述的制备方法，其特征在于，在制备化合物(17)的脱水环合反应中，所述环合试剂为硫酸-氢氧化钠或硫酸-氢氧化钾。
55.根据权利要求49所述的制备方法，其特征在于，在制备化合物(17)的脱水环合反应中，所述化合物(16)和所述环合试剂之间的摩尔比为1:1～5。
56.根据权利要求55所述的制备方法，其特征在于，在制备化合物(17)的脱水环合反应中，所述化合物(16)和所述环合试剂之间的摩尔比为1:1～2。
57.根据权利要求49所述的制备方法，其特征在于，所述化合物(16)由化合物(15)在还原剂和还原助剂的作用下发生还原反应制备而成，
Figure FDA0003810448330000071
58.根据权利要求57所述的制备方法，其特征在于，在制备化合物(16)的还原反应中，反应温度为-20℃～150℃。
59.根据权利要求58所述的制备方法，其特征在于，在制备化合物(16)的还原反应中，反应温度为0℃～100℃。
60.根据权利要求57所述的制备方法，其特征在于，在制备化合物(16)的还原反应中，使用的溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环和乙二醇二甲醚中的一种或多种。
61.根据权利要求60所述的制备方法，其特征在于，在制备化合物(16)的还原反应中，使用的溶剂为2-甲基四氢呋喃或二氧六环。
62.根据权利要求57所述的制备方法，其特征在于，在制备化合物(16)的还原反应中，所述还原剂选自四氢铝锂、二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠、三甲氧基氢化铝锂、三乙氧基氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂、硼烷四氢呋喃、硼烷二甲硫醚、硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾和硼氢化锌中的一种或多种。
63.根据权利要求62所述的制备方法，其特征在于，在制备化合物(16)的还原反应中，所述还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾。
64.根据权利要求57所述的制备方法，其特征在于，在制备化合物(16)的还原反应中，所述还原助剂选自三氯化铝、三氟化硼***、氯化锌、四氯化钛、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、硫酸、盐酸、碘和三甲基氯硅烷中的一种或多种。
65.根据权利要求64所述的制备方法，其特征在于，在制备化合物(16)的还原反应中，所述还原助剂为甲磺酸或硫酸。
66.根据权利要求57所述的制备方法，其特征在于，在制备化合物(16)的还原反应中，所述化合物(15)、所述还原剂和所述还原助剂之间的摩尔比为1:1～10:0～10。
67.根据权利要求66所述的制备方法，其特征在于，在制备化合物(16)的还原反应中，所述化合物(15)、所述还原剂和所述还原助剂之间的摩尔比为1:2～5:0～5。
68.根据权利要求30至38中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述化合物(18)由化合物(16)与磺酰氯RSO2Cl在碱性条件下发生磺酰化-环合反应而制得，其中R的定义如权利要求30至38中任一项所述，工艺流程图如下：
Figure FDA0003810448330000081
69.根据权利要求68所述的制备方法，其特征在于，在制备化合物(18)的磺酰化-环合反应中，反应温度为-20℃～100℃。
70.根据权利要求69所述的制备方法，其特征在于，在制备化合物(18)的磺酰化-环合反应中，反应温度为0℃～50℃。
71.根据权利要求68所述的制备方法，其特征在于，在制备化合物(18)的磺酰化-环合反应中，使用的溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、异丙醚、甲基叔丁醚、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙腈、二甲基甲酰胺和水中的一种或多种。
72.根据权利要求71所述的制备方法，其特征在于，在制备化合物(18)的磺酰化-环合反应中，所述碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种。
73.根据权利要求68所述的制备方法，其特征在于，在制备化合物(18)的磺酰化-环合反应中，所述碱为三乙胺或氢氧化钠。
74.根据权利要求68所述的制备方法，其特征在于，在制备化合物(18)的磺酰化-环合反应中，所述磺酰氯选自甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、2,3或4-吡啶磺酰氯、2-嘧啶磺酰氯、二甲胺磺酰氯和二异丙胺磺酰氯中的一种或多种。
75.根据权利要求74所述的制备方法，其特征在于，在制备化合物(18)的磺酰化-环合反应中，所述磺酰氯为对甲苯磺酰氯或二甲胺基磺酰氯。
76.根据权利要求68所述的制备方法，其特征在于，在制备化合物(18)的磺酰化-环合反应中，所述化合物(16)、所述磺酰氯和所述碱之间的摩尔比为1:1～5:1～10。
77.根据权利要求76所述的制备方法，其特征在于，在制备化合物(18)的磺酰化-环合反应中，所述化合物(16)、所述磺酰氯和所述碱之间的摩尔比为1:1～3:1～5。
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