KR20220044684A - 살리실아민 아세테이트 제조방법 - Google Patents

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KR20220044684A
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지안이 마
웨이궈 리우
저우야 리우
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티에스아이 파마슈티컬 (장인) 컴퍼니 리미티드
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Abstract

본 발명은 살리실알데하이드로부터 아미노-보호된 중간체를 제조하고, 중간체를 아세트산과 반응하여 아세테이트를 제조하는 것을 포함하는, 살리실아민 아세테이트를 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

살리실아민 아세테이트 제조방법
본 개시는 화학 합성 분야에 속하고, 상세하게는, 살리실아민 아세테이트를 제조하는 방법에 관한 것이다.
살리실알데하이드를 아미노 기로 보호함으로써 얻어진 화합물은 살리실아민 아세테이트를 얻기 위해 강산에 의해 가수분해되고 탈보호되고 이후에, 아세트산과 반응되어야 한다. 그러나, 이러한 방법의 상업적 가치는 제한적이다. 이에 따라, 당해 분야에서는 저비용 및 우수한 상업적 효과를 갖는 살리실아민 아세테이트를 제조하는 방법을 제공하는 것이 시급히 요구되고 있다.
본 개시의 목적은 살리실아민 아세테이트를 제조하는 신규한 방법을 제공하는 것이다.
본 개시는 살리실아민 아세테이트를 제조하는 방법을 제공한다. 본 방법은 하기 단계를 포함한다:
(1) 하기 화학식 1로 나타낸 구조를 갖는 살리실알데하이드를 아미노 기로 보호하여 하기 화학식 2로 나타낸 구조를 갖는 화합물을 수득하는 단계; 및
(2) 화학식 2로 나타낸 구조를 갖는 화합물을 아세트산과 반응하여 살리실아민 아세테이트를 수득하는 단계:
Figure pct00001
상기 식에서, X는 Cbz 또는 Boc이다.
다른 바람직한 구체예에서, 단계 (1)에서 아미노 기 보호의 반응 온도는 0 내지 50℃이다.
다른 바람직한 구체예에서, 단계 (1)에서 아미노 기 보호의 반응 시간은 3 내지 18시간이다.
다른 바람직한 구체예에서, 단계 (1)에서 3차-부틸 카바메이트 대 살리실알데하이드의 당량비는 1.0 내지 3.0:1이다.
다른 바람직한 구체예에서, 단계 (1)에서 반응 용매는 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 및 1,4-디옥산으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
다른 바람직한 구체예에서, 단계 (2)에서 아세트산과 반응하는 온도는 50℃ 내지 아세트산의 환류 온도, 더욱 바람직하게는, 70℃ 내지 아세트산의 환류 온도이다.
다른 바람직한 구체예에서, 단계 (2)에서 아세트산과 반응하는 시간은 5 내지 70시간; 더욱 바람직하게는, 5 내지 60시간이다.
다른 바람직한 구체예에서, 단계 (2)에서, 화학식 2의 화합물 대 아세트산의 비는 1:0.1 내지 20(g/mL); 바람직하게는, 1:1 내지 15(g/mL); 및 더욱 바람직하게는, 1:3 내지 10(g/mL)이다.
다른 바람직한 구체예에서, 본 방법은 하기 단계를 포함한다:
(1) 화학식 1로 나타낸 구조를 갖는 살리실알데하이드를 아미노 기로 보호하여 화학식 2로 나타낸 구조를 갖는 화합물을 수득하는 단계;
(2) 화학식 2로 나타낸 구조를 갖는 화합물을 아세트산과 반응하고, 반응이 완료된 후 온도를 실온으로 낮추어서, 미정제 살리실아민 아세테이트를 수득하는 단계; 및
(3) 수득된 미정제 살리실아민 아세테이트를 유기 용매와 혼합하고, 결정화하여 순수한 살리실아민 아세테이트를 수득하는 단계로서, 유기 용매는 에틸 아세테이트, 이소프로필 에테르, 무수 에탄올 및 메틸 3차-부틸 에테르로 구성되는 군으로부터 선택되는 단계.
다른 바람직한 구체예에서, 화학식 2의 화합물의 양을 기준으로, 유기 용매의 양은 1 내지 50배; 바람직하게는, 1 내지 20배; 및 더욱 바람직하게는, 1 내지 10배이다.
이에 따라, 본 개시는 저비용 및 우수한 상업적 효과를 갖는 살리실아민 아세테이트를 제조하는 방법을 제공한다.
도 1은 본 개시에서 수득된 살리실아민 아세테이트의 NMR 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 2는 본 개시에서 수득된 살리실아민 아세테이트의 HPLC 스펙트럼을 도시한 것이다.
아미노 보호기는 일반적으로, 강산 가수분해에 의해 제거되며, 아세트산과 같은 약산은 일반적으로 제거를 달성할 수 없다. 예를 들어, 하기 반응을 위한 일련의 실험이 수행된다:
Figure pct00002
표 1은 반응 조건 및 결과를 나타낸다.
Figure pct00003
상기 반응은, 아미노 기를 탈보호하기 위한 아세트산의 사용 효과가 벤젠 고리 및 다른 강성 구조 상의 아미노 보호기에 대해 양호하지 않음을 나타낸다. 상이한 기질의 물질이 원하는 생성물을 형성할 수 있음을 나타내는 것으로 LCMS에 의해 검출될 수 있지만, 생성된 불순물의 양은 특히, 반응 a 및 반응 b의 경우에, 비교적 크다. 3가지 반응의 후-처리에서, 메틸 3차-부틸 에테르가 첨가되었을 때에도 고형물이 침전되지 않았다. 원하는 생성물을 수득하기 위해, 정제 공정은 매우 번거로울 것이다.
반대로, 본 개시의 원하는 생성물은 살리실아민 아세테이트이다. 아세트산이 사용되는 경우에, 탈보호 공정 및 염 형성은 하나의 단계에서 완료될 수 있다. 선행 기술에 따르면, 이러한 반응은 수율이 낮거나, 후처리가 복잡한데, 이는 산업적 생산에 도움이 되지 않는다. 본 발명자는 광범위하고 심도 있는 연구를 수행하였고, 몇 가지 핵심 인자들이 복잡한 반응 환경에서 잘 제어되는 경우에, 살리실알데하이드의 아미노-보호된 화합물이 아세트산과 직접 반응하여 살리실아민 아세테이트를 수득할 수 있으며, 고순도 생성물이 후속 처리에서 유기 용매로의 단순 결정화에 의해 수득될 수 있다는 것을 예상치 못하게 발견하였다.
상기 핵심 인자는 반응 기질과 아세트산 간의 비, 반응 온도 및 시간, 및 후속 결정화 공정을 위한 유기 용매의 선택을 포함한다. 이를 기초로 하여, 본 개시가 완성되었다.
본 개시에서 사용되는 "화학식 1의 화합물" 또는 "화학식 1로 나타낸 구조를 갖는 화합물"은 상호 교환적으로 사용될 수 있으며, 둘 모두는 살리실알데하이드를 지칭한다. 그리고, 다른 용어들이 유사한 의미를 갖는다.
본 개시에서 사용되는 "실온"은 15 내지 35℃, 예를 들어, 15 내지 20℃, 15 내지 25℃, 18 내지 20℃, 15 내지 30℃, 22 내지 28℃, 24 내지 30℃, 32 내지 35℃ 등을 지칭하지만, 이로 제한되지 않는다.
표 2는 본 개시의 화합물을 나타낸다:
Figure pct00004
상세하게는, 본 개시에 의해 제공된 화학식 3으로 나타낸 구조를 갖는 살리실아민 아세테이트를 제조하는 방법은 하기 단계를 포함한다:
단계 1, 화학식 1로 나타낸 구조를 갖는 살리실알데하이드를 아미노 보호제와 혼합하여 화학식 2로 나타낸 구조를 갖는 화합물을 수득하는 단계;
단계 2, 화학식 2로 나타낸 구조를 갖는 화합물을 아세트산과 혼합 및 반응하여 화학식 3의 살리실아민 아세테이트를 수득하는 단계.
본 개시의 일 구체예에서, 단계 1에서 화학식 1로 나타낸 구조를 갖는 살리실알데하이드와 아미노 보호제의 혼합물에 함유되는 용매는 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 및 1,4-디옥산으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 개시의 일 구체예에서, 단계 1에서 화학식 1로 나타낸 구조를 갖는 살리실알데하이드와 아미노 보호제의 혼합물은 트리에틸실란을 추가로 포함한다.
본 개시의 일 구체예에서, 단계 1에서 화학식 1로 나타낸 구조를 갖는 살리실알데하이드와 아미노 보호제의 혼합물은 트리플루오로아세트산을 추가로 포함한다.
본 개시의 일 구체예에서, 단계 1에서 혼합 온도는 0 내지 50℃, 및 바람직하게는, 10 내지 50℃이다.
본 개시의 일 구체예에서, 단계 1에서 혼합 시간은 3 내지 18시간, 및 바람직하게는, 8 내지 18시간이다.
본 개시의 일 예에서, 단계 1에서, 화학식 1로 나타낸 구조를 갖는 살리실알데하이드, 아미노 보호제, 트리에틸실란 및 트리플루오로아세트산은 0 내지 50℃(바람직하게는, 10 내지 50℃)에서 3 내지 18시간(바람직하게는, 8 내지 18시간) 동안 혼합 및 유지되어, 화학식 2로 나타낸 구조를 갖는 화합물을 수득하며; 여기서, 아미노 보호제는 벤질 카바메이트 또는 3차-부틸 카바메이트로부터 선택되며; 아미노 보호제와 살리실알데하이드 간의 비는 1.0 내지 3.0 당량:1 당량이며; 트리에틸실란과 살리실알데하이드 간의 비는 1.0 내지 3.0 당량:1 당량이다.
본 개시의 바람직한 예에서, 혼합물은 온도를 유지하면서 교반된다.
단계 1에서, 3차-부틸 카바메이트가 사용될 때, 혼합은 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 및 1,4-디옥산으로 구성되는 군으로부터 선택된 유기 용매 중에서 수행된다.
본 개시의 바람직한 예에서, 단계 1에서, 무기 알칼리 포화용액은 반응을 켄칭시키기 위해 사용되어 화학식 2의 화합물을 수득한다. 상기 무기 알칼리는 소듐 바이카보네이트, 칼륨 바이카보네이트, 칼륨 카보네이트, 소듐 카보네이트, 소듐 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드 등을 포함한다. 무기 알칼리 용액은, 반응이 켄칭될 수 있는 한, 임의의 양으로 사용될 수 있다. 바람직하게는, 무기 알칼리 용액은 혼합물을 예를 들어, 7 내지 9, 7 내지 8.5, 7 내지 8, 7.5 내지 8.5, 7.5 내지 9 등의 pH를 갖는 것과 같이 약알칼리성으로 만들 수 있다.
본 개시의 다른 구체예에서, 단계 2에서, 화학식 2의 화합물 대 아세트산의 비는 1:0.1 내지 20(g/mL); 바람직하게는, 1:1 내지 15(g/mL); 및 더욱 바람직하게는, 1:3 내지 10(g/mL)이다.
본 개시의 일 구체예에서, 단계 2에서, 아세트산과 반응하기 위한 온도는 50℃ 내지 아세트산의 환류 온도; 바람직하게는, 70℃ 내지 아세트산의 환류 온도이다.
본 개시의 일 구체예에서, 단계 2에서, 아세트산과 반응하기 위한 시간은 5 내지 70시간, 및 바람직하게는, 5 내지 60시간이다.
반응 효과를 고려하여, 단계 2에서, 반응 온도는 반응 시간과 밀접하게 관련이 있다. 반응 온도가 높을수록, 요구되는 반응 시간이 짧아지며, 그 반대도 마찬가지이다. 예를 들어, 70℃보다 낮은 반응 온도에서, 반응은 35시간 이상 동안 수행될 수 있으며, 100℃보다 높은 반응 온도에서, 반응 시간은 15시간 미만일 수 있다.
본 개시의 바람직한 구체예에서, 유기 용매는 결정화시키기 위해 아세트산을 함유한 혼합물에 첨가될 수 있으며, 비교적 고순도를 갖는 살리실아민 아세테이트는 여과 후에 수득될 수 있다. 화학식 2의 화합물의 양을 기준으로 하여, 유기 용매의 양은 1 내지 50배; 바람직하게는, 1 내지 20배; 및 더욱 바람직하게는, 1 내지 10배이다. 유기 용매는 에틸 아세테이트, 이소프로필 에테르, 무수 에탄올, 및 메틸 3차-부틸 에테르(MTBE)로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다.
본 개시의 바람직한 구체예에서, 본 개시에 의해 제공된 화학식 3으로 나타낸 구조를 갖는 살리실아민 아세테이트를 제조하는 방법은 하기 단계를 포함한다:
단계 1, 화학식 1로 나타낸 구조를 갖는 살리실알데하이드를 아미노 보호제와 혼합하여 화학식 2로 나타낸 구조를 갖는 화합물을 수득하는 단계;
단계 2, 화학식 2로 나타낸 구조를 갖는 화합물을 아세트산과 혼합 및 반응하고, 반응을 완료한 후에 온도를 실온으로 낮추어서 미정제 살리실아민 아세테이트를 수득하는 단계;
단계 3, 미정제 살리실아민 아세테이트를 유기 용매와 혼합하고, 결정화하여 고순도를 갖는 화학식 3으로 나타낸 구조를 갖는 살리실아민 아세테이트를 수득하는 단계.
본 개시의 일 구체예에서, 단계 3에서 사용되는 유기 용매의 양은 단계 2에서 사용되는 아세트산의 양의 2 내지 5배(v/v), 바람직하게는, 2 내지 4배이다.
본 개시에서 언급된 특징들 또는 구체예에서 언급된 특징들은 임의로 조합될 수 있다. 명세서에 개시된 모든 특징은 임의의 조성물 형태와 조합하여 사용될 수 있으며, 명세서에 개시된 각 특징은 동일한, 동등한 또는 유사한 목적을 제공할 수 있는 임의의 대안적인 특징에 의해 대체될 수 있다. 이에 따라, 달리 기술하지 않는 한, 개시된 특징은 단지 동일한 또는 유사한 특징의 일반적인 예이다.
본 개시의 주요 장점은 하기와 같다:
1. 본 개시에 의해 제공된 살리실아민 아세테이트를 제조하는 방법은 적은 원료를 사용하고, 경로가 짧고, 비용이 저렴하다.
2. 본 개시에 의해 제공된 살리실아민 아세테이트를 제조하는 방법은 상업적 적용에 적합하다.
3. 본 개시의 방법에 의해 수득된 살리실아민 아세테이트는 양호한 외관을 갖는다.
본 개시는 특정 구체예와 함께 하기에서 추가로 설명될 것이다. 이러한 구체예는 단지 본 개시를 예시하기 위해 사용되는 것으로서, 본 개시의 범위를 제한하는 것은 아닌 것으로 이해되어야 한다. 하기 실시예에서 특정 조건을 명시하지 않은 실험 방법은 대개 기존 조건에 따르거나 제조업체에 의해 제안된 조건에 따른 것이다. 달리 기술하지 않는 경우, 모든 백분율, 비율, 비 또는 부(part)는 중량 기준이다. 본 개시에서 중량-부피 백분율의 단위는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 예를 들어, 100 ml 용액 중 용질의 중량을 지칭한다. 달리 정의하지 않는 경우, 본 개시에서 사용되는 모든 전문 용어 및 과학 용어는 당업자에게 잘 알려진 의미와 동일한 의미를 갖는다. 또한, 기술된 내용과 유사하거나 균등한 임의의 방법 및 물질은 본 개시의 방법에 적용될 수 있다. 본 개시에 기술된 바람직한 구현 방법 및 물질은 단지 예시 목적을 위한 것이다.
하기 실시예에서, 화학식 3의 화합물의 순도는 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 결정된다. 고성능 액체 크로마토그래피의 정지상은 C18이며, 이동상은 트리플루오로아세트산 아세토니트릴의 수용액이며, 검출 파장은 220 nm이다. 순도는 각 피크의 합에 대한 화학식 3의 화합물의 피크 면적의 백분율이다.
실시예 1
Figure pct00005
아세토니트릴(168.0 g) 및 주요 물질 살리실알데하이드(70.4 g, 1.00 eq)를 1L 반응 플라스크에 첨가하였다. 3차-부틸 카바메이트(74.0 g, 1.10 eq) 및 트리에틸실란(79.0 g, 1.20 eq)을 1L 반응 플라스크에 첨가하였다. 트리플루오로아세트산(65.4 g, 1.00 eq)을 15℃ 내지 40℃의 온도 하에서 반응 시스템에 적가하였다. 첨가를 완료한 후에, 혼합물을 15 내지 40℃에서 유지시키고, 12 내지 16시간 동안 교반하였다. 이후에, 샘플링을 2 내지 4시간 마다 수행하였다. HPLC 검출에서 출발 물질의 함량이 5% 미만이거나 2개의 연속 샘플의 변화가 1% 미만인 것으로 나타났을 때, 525 g의 소듐 바이카보네이트 포화용액(490 g 물 + 35 g 소듐 바이카보네이트)을 15 내지 30℃의 온도 하에서 시스템에 첨가하여, 반응을 켄칭시켰다(특정 첨가 양은 pH, pH=7 내지 8에 따름). 이후에, 시스템을 매번 에틸 아세테이트 252 g으로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고, 280 g의 물 및 336 g의 포화 염수(252 g의 물 + 84 g의 소듐 클로라이드)로 세척하였다. 100 g의 무수 소듐 설페이트를 유기상에 첨가하고, 교반하고, 2 내지 4시간 동안 건조시키고, 원심분리하거나 흡입 여과하였다. 필터 케이크를 63 g의 에틸 아세테이트로 세정하였다. 필터 케이크를 임시 저장하고, 여액을 다음 단계(실시예 2)를 위해 합하였다.
실시예 2 내지 9
Figure pct00006
수득된 생성물의 스펙트럼 데이터는 하기와 같다:
1 H NMR: DPC0126-31-P1A 400 MHz DMSO-d6
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=7.14 - 7.04 (m, 2H), 6.78 - 6.68 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 1.82 (s, 3H)
MS 124.1:M+1, 107.1:M-16
하기는 제조 공정의 설명이다.
실시예 2
화학식 2의 화합물(2.0 g) 및 빙초산(2.0 mL)을 반응 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 70 내지 80℃에서 50 내지 55시간 동안 교반 및 반응시켰다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MTBE(6 mL)를 서서히 첨가하여 결정화하였다. 혼합물을 10 내지 20℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 여과하고, 40℃에서 일정한 중량까지 진공 건조시켰다. 중량: 0.75 g; 수율: 45.73%; 순도: 98.43%.
실시예 3
화학식 2의 화합물(2.0 g) 및 빙초산(8.0 mL)을 반응 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 70 내지 80℃에서 50 내지 55시간 동안 교반 및 반응시켰다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MTBE(24 mL)를 서서히 첨가하여 결정화하였다. 혼합물을 10 내지 20℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 여과하고, 40℃에서 일정한 중량까지 진공 건조시켰다. 중량: 0.81 g; 수율: 49.39%; 순도: 100.00%.
실시예 4
화학식 2의 화합물(2.0 g) 및 빙초산(12.0 mL)을 반응 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 70 내지 80℃에서 50 내지 55시간 동안 교반 및 반응시켰다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MTBE(36 mL)를 서서히 첨가하여 결정화하였다. 혼합물을 10 내지 20℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 여과하고, 40℃에서 일정한 중량까지 진공 건조시켰다. 중량: 0.79 g; 수율: 48.17%; 순도: 99.93%.
실시예 5
화학식 2의 화합물(2.0 g) 및 빙초산(20.0 mL)을 반응 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 70 내지 80℃에서 50 내지 55시간 동안 교반 및 반응시켰다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MTBE(60 mL)를 서서히 첨가하여 결정화하였다. 혼합물을 10 내지 20℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 여과하고, 40℃에서 일정한 중량까지 진공 건조시켰다. 중량: 0.95 g; 수율: 57.93%; 순도: 100.00.
실시예 6
화학식 2의 화합물(10.0 g) 및 빙초산(50.0 mL)을 반응 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 48시간 동안 교반 및 반응시켰다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MTBE(60 mL)를 서서히 첨가하여 결정화하였다. 혼합물을 10 내지 20℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 여과하고, 40℃에서 일정한 중량까지 진공 건조시켰다. 중량: 1.00 g; 수율: 12.20%.
실시예 7
화학식 2의 화합물(10.0 g) 및 빙초산(50.0 mL)을 반응 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 80 내지 90℃에서 17 내지 18시간 동안 교반 및 반응시켰다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MTBE(150 mL)를 서서히 첨가하여 결정화하였다. 혼합물을 10 내지 20℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 여과하고, 40℃에서 일정한 중량까지 진공 건조시켰다. 중량: 4.20 g; 수율: 51.22%; 순도: 97.19%.
실시예 8
화학식 2의 화합물(10.0 g) 및 빙초산(50.0 mL)을 반응 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 90 내지 100℃에서 13 내지 14시간 동안 교반 및 반응시켰다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MTBE(150 mL)를 서서히 첨가하여 결정화하였다. 혼합물을 10 내지 20℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 여과하고, 40℃에서 일정한 중량까지 진공 건조시켰다. 중량: 5.11 g; 수율: 62.32%; 순도: 100.00%.
실시예 9
화학식 2의 화합물(10.0 g) 및 빙초산(50.0 mL)을 반응 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에서, 6 내지 7시간 동안 교반 및 반응시켰다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 20℃ 미만으로 냉각시키고, MTBE(150 mL)를 서서히 첨가하여 결정화하였다. 혼합물을 10 내지 20℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 여과하고, 40℃에서 일정한 중량까지 진공 건조시켰다. 중량: 5.50 g; 수율: 67.07%; 순도: 98.64%.
실시예 10
화학식 2의 화합물 및 빙초산을 반응 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 90 내지 100℃에서 교반 및 반응시켰다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응액(120.6 g)을 계량하고, 10개의 부분(각 부분은 이론적으로 1.64 g의 생성물을 함유함)으로 나누었다. 용매를 첨가하여 결정화하였다.
1) 하나의 부분(12.06 g)을 취하고, 석유 에테르(36 mL)를 첨가하였다. 고형물이 침전되지 않았다(시스템은 층을 형성함). 이후에, MTBE(36 mL)를 첨가하고, 다량의 고형물이 침전되었다. 혼합물을 여과하고, 40℃에서 일정한 중량까지 건조시켰다. 중량: 1.03 g; 수율: 62.80%;
2) 하나의 부분(12.04 g)을 취하고, n-헥산(36 mL)을 첨가하였다. 고형물이 침전되지 않았다(시스템은 층을 형성함). 이후에, MTBE(36 mL)를 첨가하고, 다량의 고형물이 침전되었다. 혼합물을 여과하고, 40℃에서 일정한 중량까지 건조시켰다. 중량: 1.07g; 수율: 65.24%;
3) 하나의 부분(12.05 g)을 취하고, 사이클로헥산(36 mL)을 첨가하였다. 고형물이 침전되지 않았다(시스템은 층을 형성함). 이후에, MTBE(36 mL)를 첨가하고, 다량의 고형물이 침전되었다. 혼합물을 여과하고, 40℃에서 일정한 중량까지 건조시켰다. 중량: 1.02 g; 수율: 62.20%;
4) 하나의 부분(12.06 g)을 취하고, n-헵탄(36 mL)을 첨가하였다. 고형물이 침전되지 않았다(시스템은 층을 형성함). 이후에, MTBE(36 mL)를 첨가하고, 다량의 고형물이 침전되었다. 혼합물을 여과하고, 40℃에서 일정한 중량까지 건조시켰다. 중량: 1.03 g; 수율: 62.80%;
5) 하나의 부분(12.06 g)을 취하고, 에틸 아세테이트(36 mL)를 첨가하였다. 다량의 고형물이 침전되었다. 혼합물을 여과하고, 40℃에서 일정한 중량까지 건조시켰다. 중량: 0.95 g; 수율: 57.93%;
6) 하나의 부분(12.04 g)을 취하고, 이소프로필 에테르(36 mL)를 첨가하였다. 다량의 고형물이 침전되었다. 혼합물을 여과하고, 40℃에서 일정한 중량까지 건조시켰다. 중량: 1.05 g; 수율: 64.02%;
7) 하나의 부분(12.05 g)을 취하고, 무수 에탄올(36 mL)을 첨가하였다. 다량의 고형물이 침전되었다. 혼합물을 여과하고, 40℃에서 일정한 중량까지 건조시켰다. 중량: 0.50 g; 수율: 30.49%;
8) 하나의 부분(12.05 g)을 취하고, MTBE(36 mL)를 첨가하였다. 다량의 고형물이 침전되었다. 혼합물을 여과하고, 40℃에서 일정한 중량까지 건조시켰다. 중량: 1.00 g; 수율: 60.98%.
본 개시에 의해 제공된 도 1 및 도 2는 본 개시가 정확한 구조 및 고순도를 갖는 살리실아민 아세테이트를 수득하였음을 나타내었다.
상기 설명은 단지 본 개시의 바람직한 구체예이고, 본 개시의 본질적인 기술적 내용의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 본 개시의 본질적인 기술적 내용은 본 출원의 청구범위에서 넓게 규정되며, 본 출원의 청구범위에서 규정된 것과 정확하게 동일한 다른 기술적 실체 또는 방법에 의해 완성된 임의의 기술적 실체 또는 방법, 또는 당량 변경은 청구범위에 포함되는 것으로 간주될 것이다.

Claims (16)

  1. 살리실아민 아세테이트를 제조하는 방법으로서,
    (1) 하기 화학식 1로 나타낸 구조를 갖는 살리실알데하이드를 아미노 기로 보호하여 하기 화학식 2로 나타낸 구조를 갖는 화합물을 수득하는 단계;
    (2) 화학식 2로 나타낸 구조를 갖는 상기 화합물을 아세트산과 반응하여 살리실아민 아세테이트를 수득하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure pct00007

    상기 식에서, X는 Cbz 또는 Boc이다.
  2. 제1항에 있어서, 단계 (1)에서 아미노 보호의 반응 온도가 0 내지 50℃인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 단계 (1)에서 아미노 보호의 반응 시간이 3 내지 18시간인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 단계 (1)에서 3차-부틸 카바메이트 대 살리실알데하이드의 당량비가 1.0 내지 3.0:1인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 단계 (1)에서 반응 용매가 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 및 1,4-디옥산으로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 단계 (2)에서 아세트산과 반응하기 위한 온도가 50℃ 내지 아세트산의 환류 온도인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 단계 (2)에서 아세트산과 반응하기 위한 온도가 70℃ 내지 아세트산의 환류 온도인 방법.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 단계 (2)에서 아세트산과 반응하기 위한 시간이 5 내지 70시간인 방법.
  9. 제6항 또는 제7항에 있어서, 단계 (2)에서 아세트산과 반응하기 위한 시간이 5 내지 60시간인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 단계 (2)에서 화학식 2의 화합물 대 아세트산의 비가 1:0.1 내지 20(g/mL)인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 단계 (2)에서 화학식 2의 화합물 대 아세트산의 비가 1:1 내지 15(g/mL)인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 단계 (2)에서 화학식 2의 화합물 대 아세트산의 비가 1:3 내지 10(g/mL)인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 방법이
    (1) 화학식 1로 나타낸 구조를 갖는 살리실알데하이드를 아미노 기로 보호하여 화학식 2로 나타낸 구조를 갖는 화합물을 수득하는 단계;
    (2) 화학식 2로 나타낸 구조를 갖는 화합물을 아세트산과 반응하고, 상기 반응이 완료된 후에 온도를 실온으로 낮추어서 미정제 살리실아민 아세테이트를 수득하는 단계;
    (3) 상기 수득된 미정제 살리실아민 아세테이트를 유기 용매와 혼합하고, 결정화하여 순수한 살리실아민 아세테이트를 수득하는 단계로서, 상기 용매는 에틸 아세테이트, 이소프로필 에테르, 무수 에탄올 및 메틸 3차-부틸 에테르로 구성되는 군으로부터 선택되는 단계를 포함하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 유기 용매의 양이 화학식 2의 화합물의 양의 1 내지 50배인 방법.
  15. 제13항에 있어서, 유기 용매의 양이 화학식 2의 화합물의 양의 1 내지 20배인 방법.
  16. 제13항에 있어서, 유기 용매의 양이 화학식 2의 화합물의 양의 1 내지 10배인 방법.
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