CN1106395C - 制备富含对映体的四氢苯并噻庚因氧化物的方法 - Google Patents

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Abstract

制备富含对映体的四氢苯并噻庚因氧化物的方法，该方法包括环化富含对映体的芳基-3-丙醛亚砜，其中所述芳基-3-丙醛亚砜的硫原子为手性中心。

Description

制备富含对映体的四氢苯并噻庚因氧化物的方法
本申请要求美国临时申请序列号60/068,170(于1997年12月提交)的优先权的权益，在此引入该临时申请全部内容作参考。
                       本发明的背景
本发明领域
本发明涉及制备富含对映体的四氢苯并噻庚因(tetrahydrobenzothiepine)氧化物的新的方法。
相关技术描述
我们已经确知抑制胆酸通过回肠转运的药物也可以导致血清中胆固醇水平的降低。在Biochimica et Biophysica Acta，1210(1994)255-287的“胆酸和胆固醇与具有血胆固醇过少性质的非***药物的相互作用”一文中，Stedronski讨论了影响胆酸和胆固醇的生物化学、生理学和已知的活性药物。
最近发现的用于影响血清胆固醇水平的一类回肠胆酸转运抑制化合物为四氢苯并噻庚因-1，1-二氧化物(THBDO化合物)(美国专利申请号08/816,065＝WO 96/08484)。
某些类型的化合物一经富含对映体后，显示作为药物治疗的提高的效力(参见，例如，Richard B.Silverman，药物设计和药物作用的有机化学，Academic Press，1992，第76-82页)。所以，我们特别关注富含对映体的THBDO化合物。
在制备外消旋THBDO化合物中用作中间体的一类化合物为四氢苯并噻庚因-1-氧化物(THBO化合物)。THBDO化合物和THBO化合物具有其中苯环与七元环稠合的化学结构。Higashikawa(JP59144777)描述了制备富含对映体的另一个苯环/七元环稠合环系的实例(苯并硫氮杂庚因(benzothiazepine))的方法，而外消旋的苯并硫氮杂庚因衍生物可在含有作为固定相的手性冠醚的色谱柱上进行旋光拆分。尽管获得了旋光拆分，然而Higashikawa的方法仅限于制备极小量的富含对映体的苯并硫氮杂庚因衍生物。
Giordano(CA 2068231)报道了在膦酸存在下环化(2S，3S)-氨基苯硫基丙酸酯生产(2S，3S)-苯并硫氮杂庚因-4-酮。然而，该制备方法受限于需要使用富含对映体的原料而不是外消旋的原料。另外，Giordano的方法只能在2-和3-位上控制苯并硫氮杂庚因-4-酮的七元环的立体化学结构。苯并硫氮杂庚因-4-酮的七元环的4-和5-位不是不对称中心，在这些位置的立体化学结构不被Giordano方法所控制。
Yamada等(J.Org.Chem.1996，61(24)，8586-8590)报道的方法是通过1，5-苯并硫氮杂庚因-3，4(2H，5H)-二酮化合物的不对称还原从而产生富含对映体的1，5-苯并硫氮杂庚因-3-羟基-4-(5H)-酮化合物。通过采用旋光活性的α-氨基酸和还原剂(如硼氢化钠)的反应产物处理外消旋的1，5-苯并硫氮杂庚因-3，4(2H，5H)-二酮获得上述产物。尽管获得了具有高旋光纯度的产物，该方法受限于使用相对昂贵的化学还原步骤。
Patel等在美国专利5,559,017中报道了用外消旋的1，5-苯并硫氮杂庚因-3，4(2H，5H)-二酮化合物生产富含对映体的1，5-苯并硫氮杂庚因-3-羟基-4-(5H)-酮化合物的微生物还原方法。该方法受限于需保持适当的种和变种的活的和纯的细菌培养物所固有的问题。另外，该方法受限于规模，只能生产微克量的所需化合物。
至今，没有有关制备富含对映体的THBDO化合物或富含对映体的THBO化合物的方法的报道。另外，也没有报道控制THBDO化合物或THBO化合物的七元环的4-和5-位立体化学结构的方法。
                    本发明简述
制备富含对映体的THBDO化合物和中间体的简便和节省费用的方法是非常重要和具有应用价值的。为响应以上需要，本发明者开发了制备方法，该方法可用于制备手性中心位于七元环4-和5-位的富含对映体的四氢苯并噻庚因-1-氧化物或富含对映体的四氢苯并-噻庚因-1，1-二氧化物。
所以，一方面本发明提供了制备具有式(I)的富含对映体的四氢苯并噻庚因-1-氧化物的方法：其中：
R1和R2独立选自：H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基和杂芳基；
R3选自：H、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、季化杂环基、OR24、SR15、S(O)R15、SO2R15和SO3R15，
其中烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、季化杂环基和季化杂芳基可以被一个或多个独立选自下列基团的取代基所取代：烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳烷基、季化杂环基、季化杂芳基、卤素、氧代、OR19、NR19R20、SR19、S(O)R19、SO2R19、SO3R19、NR19OR20、NR19NR20R21、NO2、CO2R19、CN、OM、SO2OM、SO2NR19R20、C(O)NR19R20、C(O)OM、COR19、P(O)R19R20、P+R19R20R21A-、P(OR19)OR20、S+R19R20A-和N+R15R17R18A-，
其中：
A-为药学上可接受的阴离子，M为药学上可接受的阳离子；
所述烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基和杂环基可以进一步被一个或多个选自下列的取代基所取代：OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、CO2R13、CN、氧代、CONR13R14、N+R13R14R15A-、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、芳烷基、季化杂环基、季化杂芳基、P(O)R13R14、P+R13R14R15A-和P(O)(OR13)OR14，且其中所述烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基和杂环基可任选有一个或多个碳被下列基团所取代：O、NR13、N+R13R14A-、S、SO、SO2、S+R13A-、PR13、P(O)R13、P+R13R14A-或亚苯基；
R19、R20和R21独立选自：氢、烷基、链烯基、炔基、聚烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、季化杂环基、季化杂芳基、聚醚、烷基芳烷基、烷基杂芳基烷基、烷基杂环基烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、季化杂环基烷基、烷基铵(ammonium)烷基、羧基烷基氨基羰基烷基和季化杂芳基烷基，
其中烷基、链烯基、炔基、芳烷基、杂环基和聚烷基任选有一个或多个碳被下列基团所取代：O、NR15、N+R15R16A-、S、SO、SO2、S+R15A-、PR15、P+R15R16A-、P(O)R15、亚苯基、碳水化合物、氨基酸、肽或多肽，和
R19、R20和R21任选被一个或多个选自下列的基团所取代：羟基、氨基、磺基、羧基、磺基烷基、羧基烷基、磺基烷基、烷基、杂环基、杂芳基、季化杂环基烷基、季化杂芳基烷基、胍基、季化杂环基、季化杂芳基、OR15、NR15R16、N+R15R17R18A-、SR15、S(O)R15、SO2R15、SO3R15、氧代、CO2R15、CN、卤素、CONR15R16、SO2OM、SO2NR15R16、PO(OR22)OR23、P+R15R16R17A-、S+R15R16A-和C(O)OM，
其中R22和R23为独立选自R15和M的取代基，或
R20和R21与其所连接的氮原子一起形成环；
R24选自：烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、酰基、杂环基、铵烷基、烷基铵烷基和芳烷基；
R13和R14独立选自氢和烷基；
R15和R16独立选自：H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、酰基、杂环基、铵烷基、芳烷基、羧基烷基、羧基杂芳基、羧基杂环基、羰基烷氧基烷基、羰基烷基氨基、杂芳基烷基、杂环基烷基和烷基铵烷基；和
R17和R18独立选自：H、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、链烯基烷基、炔基烷基、杂环基、羧基烷基、羰基烷氧基烷基、环烷基、氰基烷基、OR15、NR15R16、SR15、S(O)R15、SO2R15、SO3R15、CO3R15、CN、卤素、氧代和CONR15R16，其中R15和R16如上述定义，或
R17和R18与其所连接的氮或碳原子一起形成环；和
R4、R5、R6和R7独立选自：H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、卤代、烷氧基、芳氧基、-NO2和-NR9R10；
R9和R10独立选自：H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、丁氧基羰基和羰基苄氧基；
R3和富含对映体的四氢苯并噻庚因-1-氧化物的4-位上的羟基彼此为syn-构像；其中所述烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基和杂芳基可以任选被一个或多个选自下列的基团所取代：烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、-NO2和卤代；和
七元环1-位上的硫和七元环4-位和5-位上的碳原子为手性中心。
所述方法包括环化富含对映体的芳基-3-丙醛亚砜，它具有式(II)：
Figure C9881360900241
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7同上所述，并且其中硫为手性中心，环化后形成富含对映体的四氢苯并噻庚因-1-氧化物。
在另一个实施方案中，本发明也提供制备具有式(I)的富含对映体四氢苯并噻庚因-1-氧化物的方法，其中所述方法包括通过氧化具有式(IV)结构的芳基-3-羟基丙基硫化物：
Figure C9881360900242
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7与上述相同，并且其中所述氧化在对映体选择氧化的条件下进行，产生式(III)的富含对映体的芳基-3-羟基-丙基亚砜：
Figure C9881360900243
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7与上述相同，硫为手性中心；氧化富含对映体的芳基-3-羟基-丙基亚砜的3-羟基基团，产生式(II)的富含对映体的芳基-3-羟基-丙醛亚砜；环化富含对映体的芳基-3-羟基-丙醛亚砜，形成富含对映体的四氢苯并噻庚因-1-氧化物。
在再一个实施方案中，本发明也提供制备具有式(VII)的富含对映体的四氢苯并噻庚因-1，1-二氧化物的方法：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7与上述相同，R3和富含对映体的四氢苯并噻庚因-1-氧化物的4-位上的羟基彼此为syn-构像；七元环4-位和5-位上的碳为手性中心。所述方法包括在对映体选择氧化条件下氧化具有式(IV)结构的芳基-3-羟基丙基硫化物，产生具有式(III)且在硫上具有手性中心的富含对映体的芳基-3-羟基丙基亚砜；氧化富含对映体的芳基-3-羟基丙基亚砜，产生具有式(II)的富含对映体的芳基-3-丙醛亚砜；环化该富含对映体的芳基-3-丙醛亚砜，形成具有式(I)且在所述七元环的1位的硫上和在该七元环的4位和5位碳上具有手性中心的富含对映体的四氢苯并噻庚因-1-氧化物；氧化富含对映体的四氢苯并噻庚因-1-氧化物，得到富含对映体的四氢苯并噻庚因-1，1-二氧化物。
本发明实用性的其他方面可以从下面所提供的详细描述中显而易见。然而，可以理解尽管下面的详细描述和实施例指出了本发明优选的实施方案，但是给出它们仅仅是为了说明，因为对于本领域技术人员而言从该详细描述中显而易见的各种变化和修改也在本发明的宗旨和范围之内。
在还一个实施方案中，本发明提供用于预防或治疗心血管疾病(包括血胆固醇过多和动脉粥样硬化症)的回肠胆酸转运抑制化合物(IBAT抑制剂)，所述IBAT抑制剂化合物具有下列式((4R，5R)-XXVII)的结构：
在再一个实施方案中，本发明提供用于预防或治疗心血管疾病(包括血胆固醇过多和动脉粥样硬化症)的回肠胆酸转运抑制化合物(IBAT抑制剂)，所述IBAT抑制剂化合物具有下列式((4S，5S)-XXVII)的结构：
                     附图简述
图I为说明制备富含对映本的四氢苯并噻庚因-1，1-二氧化物反应流程图。
图II为说明制备环状硫酸酯的反应流程图。
                    本发明的详述
我们提供下列详细描述以帮助本领域技术人员实施本发明。尽管如此，该详细描述不应解释为对本发明的不适当的限制，因为本领域普通技术人员可以对在此所讨论的实施方案进行各种修改和变化而不偏离本发明的宗旨或范围。
各种在此引用的参考文献内容(包括在这些文献中引用的文献内容)均通过引用其全部内容作参考。
定义
为了帮助读者理解下列详细描述，特提供下列定义：
除特别指明外，“烷基”、“链烯基”和“炔基”分别指1-约20个碳(烷基)、或2-约20个碳(链烯基)、或2-约20个碳(炔基)的直链、支链或环状烃或取代的烃。因此，烷基指如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、甲基环戊基以及它们的异构体。链烯基可以指如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基以及它们的异构体。炔基可以指如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔以及它们的异构体。所述戊基、链烯基或炔基可任选具有一个或多个氢原子被取代基取代。此类取代基可包括如环烷基、芳基、杂芳基、卤代、烷氧基、羟基、芳氧基、-NO2、氨基或烷基氨基。
“芳基”指完全未饱和的一或多环碳环，包括(但不限于)取代或未取代的苯基、萘基或蒽基。
“杂芳基”指完全未饱和的杂环基。
“杂环基”指饱和或未饱和的一或多环碳环，其中一个或多个碳原子可以被N、S、P或O取代。这包括如以下的结构：或 其中Z、Z’、Z”或Z为C、S、P、O或N，前提为Z、Z’、Z”或Z之一不为碳，但是当通过双键连接于另一个Z原子时或者当连接于另一个O或S原子时不为O或S。而且，只有当每个均为C时，所述任选的取代基才可理解为连接于Z、Z’、Z”或Z上。
在“杂环”或“杂芳基”中，与目标分子的连接点可以在所述环的杂原子上或其他位置。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“环烷基”指一个环的碳环或多环碳环，其中每个环含有3-10个碳原子，并且其中任何环均可含有一个或多个双键或三键，但不是完全未饱和的。
“烷氧基”指通过单键与氧原子连接的烷基。这包括如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基以及它们的异构体。
“芳氧基”指通过单键与氧原子连接的芳基。这包括如苯氧基。
“羰基烷基”指通过单键与羰基连接的烷基。这包括如-COCH3、-COCH2CH3、-COCH2CH2CH3和-COCH2CH2CH3以及它们的异构体。
“手性(salen)金属络合物”指旋光活性的四配位体Schff-碱金属络合物。这包括如(S，S)-(+)-N，N’-双(3，5-二-叔丁基亚水杨基(salicyclidene))-1，2-环己烷二氨基氯化锰(III)或(R，R)-(+)-N，N’-双(3，5-二-叔丁基亚水杨基)-1，2-二苯基亚乙基二氨基氯化锰(III)。
当组合使用时，如“烷基芳基”或“芳基烷基”，单独的术语具有上述指定的意义。
“对映体选择氧化条件下”指相对于另一种对映体或一组非对映体而言有利于一种对映体或一组非对映体氧化产物的条件。
“手性”指分子与其镜像的不相叠加性。分子中的手性中心为具有四面体的不能反转几何的原子，对其而言，所述四面体的每个顶与其他顶不同。手性中心包括如具有四个不同的取代基连接其上的碳原子。手性中心的另一个实例为亚砜基团的硫原子，其具有连接于硫的氧和其他两个不同的取代基。
“富含对映体的”指一种对映体或一组非对映体在量上超过互补对映体或一组非对映体。一种化合物的对映体富集性一般通过分离第一种对映体和第二种对映体的混合物确定，例如通过手性层析，对两种对映体峰面积进行积分，将面积相加，将每种对映体的面积被两个峰面积之和除，将被除数以两个对映体总混合物的百分比表示。如果第一种对映体在量上超过第一种对映体，那么则从第一种对映体的百分比中减去第二种对映体的百分比，产生的差表示为第一种对映体的对映体富集百分比(％e.e.)。对映体富集一般为约1至约100％e.e.，优选约10至约100％e.e.，更优选约20至约100％e.e.，还更优选约50至约100％e.e.。
“不对称氧化剂”指在氧化部位诱导产生手性中心(如手性亚砜)的氧化剂。
“NMR”指核磁共振光谱。
“GC”指气相层析。
“HPLC”指高压液相层析。
“MS”指质谱。
制备方法综述
在各种实施方案中，本发明提供制备具有式(I)的富含对映体的四氢苯并噻庚因-1-氧化物的方法，式(I)如下：
Figure C9881360900301
其中：
R1和R2独立选自：H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基和杂芳基；
R3选自：H、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、季化杂环基、OR24、SR15、S(O)R15、SO2R15和SO3R15，
其中烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、季化杂环基和季化杂芳基可以被一个或多个独立选自下列的取代基所取代：烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳烷基、季化杂环基、季化杂芳基、卤素、氧代、OR19、NR19R20、SR19、S(O)R19、SO2R19、SO3R19、NR19OR20、NR19NR20R21、NO2、CO2R19、CN、OM、SO2OM。SO2NR19R20、C(O)NR19R20、C(O)OM、COR19、P(O)R19R20、P+R19R20R21A-、P(OR19)OR20、S+R19R20A-和N+R15R17R18A-，
其中：
A-为药学上可接受的阴离子，M为药学上可接受的阳离子；
所述烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基和杂环基可以进一步被一个或多个选自下列的取代基所取代：OR13、NR13R13、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、CO2R13、CN、氧代、CONR13R14、N+R13R14R15A-、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、芳烷基、季化杂环基、季化杂芳基、P(O)R13R14、P+R13R14R15A-和P(O)(OR13)OR14，且其中所述烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基和杂环基可任选有一个或多个碳被下列基团所取代：O、NR13、N+R13R14A-、S、SO、SO2、S+R13A-、PR13、P(O)R13、P+R13R14A-或亚苯基；
R19、R20和R21独立选自：氢、烷基、链烯基、炔基、聚烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、季化杂环基、季化杂芳基、聚醚、烷基芳烷基、烷基杂芳基烷基、烷基杂环基烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、季化杂环基烷基、烷基铵烷基、羧基烷基氨基羰基烷基和季化杂芳基烷基，
其中烷基、链烯基、炔基、芳烷基、杂环基和聚烷基任选有一个或多个碳被下列基团所取代：O、NR15、N+R15R16A-、S、SO、SO2、S+R15A-、PR15、P+R15R16A-、P(O)R15、亚苯基、碳水化合物、氨基酸、肽或多肽，和
R19、R20和R21任选被一个或多个选自下列的基团所取代：羟基、氨基、磺基、羧基、磺基烷基、羧基烷基、磺基烷基、烷基、杂环基、杂芳基、季化杂环基烷基、季化杂芳基烷基、胍基、季化杂环基、季化杂芳基、OR15、NR15R16、N+R15R17R18A-、SR15、S(O)R15、SO2R15、SO3R15、氧代、CO2R15、CN、卤素、CONR15R16、SO2OM、SO2NR15R16、PO(OR22)OR23、P+R15R16R17A-、S+R15R16A-和C(O)OM，
其中R22和R23为独立选自R15和M的取代基，或
R20和R21与其所连接的氮原子一起形成环；
R24选自：烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、酰基、杂环基、铵烷基、烷基铵烷基和芳烷基；
R13和R14独立选自氢和烷基；
R15和R16独立选自：H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、酰基、杂环基、铵烷基、芳烷基、羧基烷基、羧基杂芳基、羧基杂环基、羰基烷氧基烷基、羰基烷基氨基、杂芳基烷基、杂环基烷基和烷基铵烷基；和
R17和R18独立选自：H、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、链烯基烷基、炔基烷基、杂环基、羧基烷基、羰基烷氧基烷基、环烷基、氰基烷基、OR15、NR15R16、SR15、S(O)R15、SO2R15、SO3R15、CO3R15、CN、卤素、氧代和CONR15R16，其中R15和R16如上述定义，或
R17和R18与其所连接的氮或碳原子一起形成环；和
R4、R5、R6和R7独立选自：H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、卤代、烷氧基、芳氧基、-NO2和-NR9R10；
R9和R10独立选自：H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、丁氧基羰基和羰基苄氧基；
R3和富含对映体的四氢苯并噻庚因-1-氧化物的4-位上的羟基彼此为syn-构像；其中所述烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基和杂芳基可以任选被一个或多个选自下列的基团所取代：烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、-NO2和卤代；和
七元环1-位上的硫和七元环4-位和5-位上的碳原子为手性中心。
优选，所述式(I)富含对映体的四氢苯并噻庚因-1-氧化物具有式((4R，5R)-XXVII)、((4S，5S)-XXVII)、((4R，5R)-XXVI)、((4S，5S)-XXVI)所示的结构：
Figure C9881360900321
Figure C9881360900331
优选R1和R2均为烷基。更优选，R1和R2均为丁基。在另一个优选的实施方案中，R1和R2之一为乙基，另一个R1和R2为丁基。优选R4、R5、R6和R7独立选自H、-NO2和-NR9R10。更优选R4、R6和R7均为H，R5为-NO2或-NR9R10。还更优选R4、R6和R7分别为H，R5为二甲基氨基。所述方法包括使具有式(II)的富含对映体的芳基-3-丙醛亚砜环化：
Figure C9881360900342
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7同上所述，并且其中硫为手性中心，环化后形成富含对映体的四氢苯并噻庚因-1-氧化物。
优选R3具有式(VI)：
Figure C9881360900351
其中：
R11和R12独立选自烷基、聚醚、氟、氯、溴、碘、NR19R20、NR20C(O)R19和OR19，其中：
所述烷基和聚醚可以进一步被SO3R15、N+R15R17R18A-和季化杂芳基所取代；
R19选自：氢、烷基、链烯基、炔基、聚烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、季化杂环基、季化杂芳基、聚醚、烷基芳烷基、烷基杂芳基烷基、烷基杂环基烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、季化杂环基烷基、烷基铵烷基、羧基烷基氨基羰基烷基和季化杂芳基烷基；
所述R19烷基、链烯基、炔基、芳烷基、杂环基和聚烷基任选有一个或多个碳被下列基团取代：O、NR15、N+R15R16A-、S、SO、SO2、S+R15A-、PR15、P+R15R16A-、P(O)R15、亚苯基、碳水化合物、氨基酸、肽或多肽；
R19任选被一个或多个选自下列的基团所取代：羟基、氨基、磺基、羧基、磺基烷基、羧基烷基、磺基烷基、烷基、杂环基、杂芳基、季化杂环基烷基、季化杂芳基烷基、胍基、季化杂环基、季化杂芳基、OR15、NR15R16、N+R15R17R18A-、SR15、S(O)R15、SO2R15、SO3R15、氧代、CO2R15、CN、卤素、CONR15R16、SO2OM、SO2NR15R16、PO(OR22)OR23、P+R15R16R17A-、S+R15R16A-和C(O)OM，
其中A-为药学上可接受的阴离子，M为药学上可接受的阳离子，
R15和R16独立选自：H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、酰基、杂环基、铵烷基、芳烷基、羧基烷基、羧基杂芳基、羧基杂环基、羰基烷氧基烷基、羰基烷基氨基、杂芳基烷基、杂环基烷基和烷基铵烷基；
R17和R18独立选自：H、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、链烯基烷基、炔基烷基、杂环基、羧基烷基、羰基烷氧基烷基、环烷基、氰基烷基、OR15、NR15R16、SR15、S(O)R15、SO2R15、SO3R15、CO3R15、CN、卤素、氧代和CONR15R16，其中R15和R16如上述定义，或
R17和R18与其所连接的氮或碳原子一起形成环；和
R22和R23为独立选自R15和M的取代基；和
R13和R14为氢。
优选R3为4-甲氧基苯基或具有式(IIa)结构的基团，其中所述式(IIa)结构在4-位。更优选R3为具有式(IIa)结构的基团：
令人吃惊地是所述富含对映体的芳基-3-丙醛亚砜(II)的环化反应在所述四氢苯并噻庚因-1-氧化物的7元环的4位和5位进行，具有高度的立体选择性。例如，选择反应条件以主要产生(4R，5R)-四氢苯并噻庚因-1-氧化物或主要产生(4S，5S)-四氢苯并噻庚因-1-氧化物。
在本发明的一个实施方案中，所述富含对映体的芳基-3-丙醛亚砜(III)的环化反应在碱如醇化物碱的存在下进行。该环化反应中特别有用的碱为叔丁醇钾。
可以获得富含对映体的芳基-3-丙醛亚砜(II)，例如通过氧化具有式(III)的富含对映体的芳基-3-羟基丙基亚砜：
Figure C9881360900371
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7与上述定义相同，从而形成富含对映体的芳基-3-丙醛亚砜。
在本发明的一个实施方案中，富含对映体的芳基-3-羟基丙基-亚砜(III)的氧化在例如三氧化硫复合物(如三氧化硫吡啶复合物)存在下进行。在本发明的另一个实施方案中，富含对映体的芳基-3-羟基丙基-亚砜(III)的氧化反应可以在吡啶鎓-铬复合物存在下进行。
在本发明的再一个实施方案中，通过在对映体选择氧化条件下氧化具有式(IV)的芳基-3-羟基丙基硫化物来获得富含对映体的芳基-3-羟基丙基亚砜，式(IV)如下：
Figure C9881360900372
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7与上述定义相同，从而形成富含对映体的芳基-3-丙基亚砜。
所述对映体选择氧化条件可以包括钛(IV)醇化物和二烷基酒石酸酯。优选，所述钛(IV)醇化物为异丙醇钛(IV)，所述二烷基酒石酸酯为二乙基-D-酒石酸酯。任选所述对映体选择性氧化条件还包括具有式(V)的氢过氧化物化合物：R8-O-O-H (V)，其中R8选自H、烷基、羰基烷基、苄基、苯甲酰基和枯基。优选R8为烷基或枯基，更优选为叔丁基或枯基。用于本发明的对映体选择氧化反应的氢过氧化物化合物的另外的实例可见Zhao等的Tetrahedron，1987，43(21)，5135-5144。
在本发明的另一个实施方案中，将芳基-3-羟基丙基硫化物(IV)转化为芳基-3-羟基丙基亚砜(III)的对映体选择性氧化条件可以包括手性(salen)金属复合物和氧化剂。所述氧化剂可以为如过氧化氢、二烷基过氧化物或iodosylaryne如碘苯二乙酸盐。优选所述氧化剂为碘苯二乙酸盐。所述(salen)金属复合物优选为为(S，S)-(+)-N，N’-双(3，5-二-叔丁基亚水杨基)-1，2-环己烷二氨基氯化锰(III)。用于本发明的(salen)金属复合物的另外的实例可见Palucki等的Tetrahedron Letters，1992，33(47)，7111-7114和Saski等的Bull.Chem.Soc.Jpn.，1991，64，1318-1324。
在本发明的还一个实施方案中，将芳基-3-羟基丙基硫化物(IV)转化为芳基-3-羟基丙基亚砜(III)的对映体选择性氧化条件可包括手性氧氮丙啶。优选所述手性氧氮丙啶为(1R)-(-)-(8，8-二氯-10-樟脑-磺酰基)氧氮丙啶或(1S)-(+)-(8，8-二氯-10-樟脑-磺酰基)氧氮丙啶。更优选所述手性氧氮丙啶为(1R)-(-)-(8，8-二氯-10-樟脑-磺酰基)氧氮丙啶。用于本发明中的另外的手性氧氮丙啶的实例可见Davis等的J.Am.Chem.Soc.1992，114(4)，1428-1437。
本发明的方法也可以用于制备具有式(VII)的富含对映体的四氢苯并噻庚因-1，1-二氧化物：
Figure C9881360900381
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7与上述定义相同，其中所述方法包括将富含对映体的四氢苯并噻庚因-1-氧化物(I)氧化为富含对映体的四氢苯并噻庚因-1，1-二氧化物(VII)。所述氧化反应可在过氧羧酸(优选间-氯过苯甲酸)存在下进行。通过上面所述任何方法均可以制备富含对映体的四氢苯并噻庚因-1-氧化物(I)。如果需要，可将富含对映体的四氢苯并噻庚因-1，1-二氧化物(VII)用于进一步的反应中。
在还另一个实施方案中，本发明提供用于预防或支链心血管疾病(包括血胆固醇过多和动脉粥样硬化症)的回肠胆酸转运抑制化合物(IBAT抑制剂)，所述IBAT抑制剂化合物在表1中所示。
                            表1
生物测定
本发明化合物应用通过下列测定示出。用已知的方法体外进行这些测试以示出本发明的应用。
抑制IBAT-介导的[14C]-牛磺胆酸盐(TC)在H14细胞中的摄取的化合物的体外测定
将用人IBAT(H14细胞)的cDNA转染的幼仓鼠肾细胞(BHK)以每孔60,000个细胞接种于96孔Top-Count组织培养板的孔中，在接种后24小时内进行测定，如以每孔30,000个细胞接种则在48小时内测定，如以每孔10,000个细胞接种则在72小时内测定。
在测定的当天，用100μl测定缓冲液(Dulbecco氏改良Eagle培养基，含有4.5g/L葡萄糖+0.2％(w/v)不含牛血清白蛋白的脂肪酸-(FAF)BSA)将细胞单层轻轻洗涤一次。向每孔中加入50μl两倍浓度的受试化合物在测定缓冲液中的溶液，同时加入50μl 6μM[14C]-牛磺胆酸盐在测定缓冲液中的溶液(终浓度为3μM[14C]-牛磺胆酸盐)。将细胞培养板于37℃孵育2小时，然后用100μl含有0.2％(w/v)(FAF)BSA的4℃的Dulbecco氏磷酸盐缓冲液(PBS)将每孔轻轻洗涤两次。然后用100μl 4℃的不含(FAF)BSA的PBS将各孔轻轻洗涤一次。向各孔加入200μl液体闪烁计数液，热封闭培养板并于室温下振摇30分钟，然后在Packard Top-Count instnment上测定各孔中的放射活性的量。
抑制[14C]-丙氨酸摄取的化合物的体外测定
以与牛磺胆酸盐测定相同的方法进行丙氨酸摄取测定，但是用标记的丙氨酸代替标记的牛磺胆酸盐。
详细制备方法
用于本发明制备方法的原料是已知的，或者可以通过技术人员已知的常规方法制备，或者可以以本领域所述类似的方法制备。
一般而言，本发明的制备方法可如下进行。
如图1所示，使苯酚(VIII)与氢化钠(或可以从苯酚(VIII)的苯环中获取氢的其他碱)反应，随后加入氯代甲基化合物(IX)，得到2-羟基苄基化合物(X)。用氢化钠(或可以从化合物(X)获取氢的其他碱)处理2-羟基苄基化合物(X)，然后用二甲基硫代氨基甲酰氯处理，得到硫代氨基甲酸酯(XI)。将硫代氨基甲酸酯(XI)在溶剂如二苯基醚中回流足够时间(如过夜)以使硫代氨基甲酸酯(XI)重排，经过滤分离，然后任选在溶剂如甲醇制四氢呋喃中用碱如氢氧化钠处理，得到苯硫酚(XII)。用胺如三乙胺处理2，2-二取代的-1，3-丙二醇(XIII，图II)，接着加入亚硫酰氯，得到环状亚硫酸酯(XIV)。环状亚硫酸酯(XIV)的形成任选在溶剂如无水二氯甲烷中进行。在氧化条件下使环状亚硫酸酯(XIV)反应产生环状硫酸酯(XV)。例如，上述氧化条件可包括在氯化钌(III)和过碘酸钠存在下使环状亚硫酸酯(XIV)反应过夜，得到环状硫酸酯(XV)。用能够从苯硫酚(XII)的巯基中去除氢的碱(如氢化钠)处理苯硫酚(XII)，接着加入环状硫酸酯(XV)，得到芳基-3-羟基丙基硫化物(IV)。用不对称氧化剂如(1R)-(-)-(8，9-二氯-10-樟脑磺酰基)氧氮丙啶氧化芳基-3-羟基丙基硫化物(IV)得到芳基-3-羟基丙基亚砜(III)。在氧化条件下(如在三氧化硫吡啶复合物存在下)，使芳基-3-羟基丙基亚砜(III)反应，得到芳基-3-丙醛亚砜(II)。用碱(例如醇化物碱像叔丁醇钾)使芳基-3-丙醛亚砜(II)环化，得到四氢苯并噻庚因-1-氧化物(I)。用氧化剂例如间-氯过苯甲酸氧化四氢苯并噻庚因-1-氧化物(I)，得到四氢苯并噻庚因-1，1-二氧化物(VII)。
在前面描述和下列实施例中使用的缩写具有下列意义：
NaH                          氢化钠
ClC(S)NMe2                  二甲硫基氨基甲酰氯
Ph2O                        二苯基醚
SO3Py                       三氧化硫吡啶复合物
t-BuOK                       叔丁醇钾
m-CPBA                       间-氯过苯甲酸
THF                          氢呋喃
LAH                          氢化铝锂
RT                           室温
在反应图I和II中，R1和R2独立选自取代和未取代的C1-约C20烷基、C2-约C20链烯基、芳基和杂芳基。R3选自取代和未取代的芳基和杂芳基。R4、R5、R6和R7独立选自取代和未取代的C1-约C20烷基、C2-约C20链烯基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基，和选自氢、-NO2和-NR9R10。R9和R10可独立选自取代和未取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基，和选自氢、丁氧基羰基、羰基苄氧基以及本领域已知的其他胺保护基团。所述各种基团上的取代基选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、-NO2和卤代。
在此提供可以用于本发明方法的某些具体化合物以及反应条件的实施例。提供下列非限定性实施例来说明本发明的各个方面。
实施例1. 4-氟-2-((4-甲氧基苯基)甲基)-苯酚(XVI)的制备
Figure C9881360900431
于0℃，向23.66g 95％氢化钠(0.94mol)的600ml无水甲苯搅拌溶液中加入100.0g 4-氟苯酚(0.89mol)。于90℃将该混合物搅拌1小时至停止产生气体。将该混合物冷却至室温，加入139.7lg 3-甲氧基苄基氯(0.89mol)的400ml无水甲苯溶液。回流24小时后，将该混合物冷却至室温，用500ml水骤冷。分离有机层，经硫酸镁干燥并高真空浓缩。蒸馏去除残留的原料。通过1L硅胶层过滤粗品深红色油状物，用纯己烷洗脱，得到为粉色固体的产物53.00g(25.6％)：1H NMR(CDCl3)d 3.79(s，3H)，3.90(s，2H)，4.58(s，1H)，6.70-6.74(m，1H)，6.79-6.88(m，4H)，7.11-7.16(m，2H)。
实施例2. 4-氟-2-((4-甲氧基苯基)甲基)-苯硫酚(XVII)的制备
Figure C9881360900441
步骤2a.硫代氨基甲酸酯(XVIII)的制备
于2℃，向50.00g(215.30mmol)4-氟-2-((4-甲氧基苯基)甲基)-苯酚(XVI)的500ml无水DMF搅拌溶液中加入11.20g 60％氢化钠的矿物油(279.90mmol)分散液。使该混合物温热至室温，加入26.6lg二甲硫基氨基甲酰氯(215.30mmol)。于室温下将该反应混合物搅拌过夜。用100ml水在冰浴中骤冷该混合物。用500ml***萃取该溶液。用500ml水和500ml盐水洗涤***溶液。经硫酸镁干燥***溶液并蒸发至干。通过500ml硅胶短柱过滤粗品产物，用5％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到48.00g(69.8％)为浅白色固体的产物。1H NMR(CDCl3)d 3.21(s，3H)，3.46(s，3H)，3.80(s，3H)，3.82(s，2H)，6.78-6.86(m，3H)，6.90-7.00(m，2H)，7.09(d， J＝8.7Hz，2H)。
步骤2b.硫代氨基甲酸酯(XVIII)重排并水解为4-氟-2-((4-甲氧基苯基)甲基)-苯硫酚(XVII)
于270℃将48.00g(150.29mmol)硫代氨基甲酸酯(XVIII)的200ml二苯基醚搅拌溶液回流过夜。将该溶液冷却至室温，通过1L硅胶过滤，用2L己烷洗脱以去除苯基醚。用5％乙酸乙酯/己烷洗涤重排产物，得到46.00g(95.8％)为淡黄色固体的产物：1H NMR(CDCl3)d 3.02(s，3H)，3.10(s，3H)，3.80(s，3H)，4.07(s，2H)，6.82-6.86(m，3H)，6.93(dt， J＝8.4Hz，2.7Hz，1H)，7.08(d， J＝8.7Hz，2H)，7.49(dd， J＝6.0Hz，8.7Hz，1H)。
向46.00g(144.02mmol)的重排产物(上述)的200ml甲醇和200mlTHF溶液中加入17.28g氢氧化钠(432.06mmol)。于氮气下将该混合物回流过夜。蒸发去除溶剂，加入200ml水。用200ml***将水溶液洗涤两次并置于冰浴中。用浓盐酸溶液将含水混合物酸化至pH为6。用300ml***将该溶液萃取两次。合并***层，经硫酸镁干燥并蒸发至干，得到为棕色油状物的产物27.00g(75.5％)：1H NMR(CDCl3)d3.24(s，1H)，3.80(s，3H)，3.99(s，2H)，6.81-6.87(m，4H)，7.09(d， J＝8.7Hz，2H)，7.27-7.33(m，1H)。
实施例3.环状硫酸二丁酯(XIX)的制备
步骤3a.2，2-二丁基-1，3-丙二醇的制备
将温度保持在-20℃-0℃之间、于丙酮/干冰浴中向二丁基-二乙基丙二酸酯(Aldrich)(150g，0.55mol)的无水THF(700ml)中的搅拌溶液中滴加LAH(1M THF)662ml(1.2eq.，0.66mol)。于室温下将该反应物搅拌过夜。将该反应物冷却至-20℃，滴加40ml水和80ml 10％的氢氧化钠以及80ml水。过滤产生的悬浮液。经硫酸钠干燥滤液并真空浓缩，得到为油状物的二醇98.4g(产率95％)。MS光谱和质子以及碳NMR光谱与所述产物相符。
步骤3a.环状亚硫酸二丁酯(XX)的制备
Figure C9881360900462
于0℃、氮气下搅拌2，2-二丁基-1，3-丙二醇(103g，0.548mol)和三乙胺(221g，2.19mol)的无水二氯甲烷(500ml)溶液。向该混合物中滴加亚硫酰氯(97.8g，0.82mol)，在5分钟内该溶液变为黄色，用半小时加入完毕后变为黑色。于0℃将该反应混合物搅拌3小时。GC表明无原料残留。用冰水将该混合物洗涤两次，然后用盐水洗涤两次。经硫酸镁干燥有机相，真空浓缩，得到128g(100％)为黑色油状物的环状亚硫酸二丁酯(XX)。质谱(MS)与所述产物相符。
步骤3b.环状亚硫酸二丁酯(XX)氧化为环状硫酸二丁酯(XIX)
于氮气下向在冰浴上冷却的环状亚硫酸二丁酯(XX)(127.5g，0.54mol)的600ml乙腈和500ml水溶液中加入氯化钌(III)(1g)和过碘酸钠(233g，1.08mol)。将该反应物搅拌过夜，溶液颜色变为黑色。GC表明无原料残留。用300ml***萃取该混合物，用盐水将醚萃取物洗涤三次。用硫酸镁干燥有机相，通过硅藻土过滤。真空浓缩滤液，得到133g(97.8％)为油状物的环状硫酸二丁酯(XIX)。质子和碳的NMR和MS与所述产物相符。
步骤4.芳基-3-羟基丙基硫化物(XXI)的制备
Figure C9881360900471
于0℃，向27.00g(108.73mmol)4-氟-2-((4-甲氧基苯基)甲基)苯硫酚(XVII)的270ml二甘醇二甲醚搅拌溶液中加入4.35g 60％氢化钠的矿物油(108.73mmol)分散液。停止产生气体后，于0℃加入29.94g(119.60mmol)环状硫酸二丁酯(XIX)，搅拌10分钟。使该混合物温热至室温并搅拌过夜。蒸发溶剂，加入200ml水。用200ml***洗涤该溶液，加入25ml浓硫酸得到2.0M的溶液，将其回流过夜。用乙酸乙酯萃取该溶液，经硫酸镁干燥有机溶液，真空浓缩。经硅胶层析(WatersPrep 500)纯化粗品芳基-3-羟基丙基硫化物(XXI)，用8％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到33.00g(72.5％)为淡棕色油状物的产物：1H NMR(CDCl3)d0.90(t， J＝7.1Hz，6H)，1.14-1.34(m，12H)，2.82(s，2H)，3.48(s，2H)，3.79(s，3H)，4.10(s，2H)，6.77-6.92(m，4H)，7.09(d， J＝8.7Hz，2H)，7.41(dd， J＝8.7Hz，5.7Hz，1H)。
实施例5.富含对映体的芳基-3-羟基丙基亚砜(XXII)的制备
Figure C9881360900481
                    *＝手性中心
于2℃，向20.00g(47.78mmol)芳基-3-羟基丙基硫化物(XXI)的1L二氯甲烷搅拌溶液中加入31.50g 96％(1R)-(-)-(8，8-二氯-10-樟脑-磺酰基)氧氮丙啶(oxaziridine)(100.34mmol，Aldrich)。所有的氧氮丙啶溶解后，将该混合物置于-30℃冰箱中72小时。蒸发溶剂，用1L己烷洗涤粗品固体。滤除白色固体，真空浓缩己烷溶液。粗品油状物经硅胶柱(Waters Prep 500)纯化，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到19.00g(95％)富含对映体的芳基-3-羟基丙基亚砜(XXII)，为无色油状物：1HNMR(CDCl3)d 0.82-0.98(m，6H)，1.16-1.32(m，12H)，2.29(d， J＝13.8Hz，1H)，2.77(d， J＝13.5Hz，1H)，3.45(d， J＝12.3Hz，1H)，3.69(d， J＝12.3Hz，1H)，3.79(s，3H)，4.02(q， J＝15.6Hz，1H)，6.83-6.93(m，3H)，7.00(d， J＝8.1Hz，2H)，7.18-7.23(m，1H)，7.99-8.04(m，1H)。用(R，R)-Whelk-O柱进行手性HPLC测定对映体过量，用5％乙醇/己烷作为洗脱剂。结果显示第一个洗脱峰为主要产物，对映体过量为78％e.e.。
实施例6.富含对映体的芳基-3-丙醛亚砜(XXIII)的制备
Figure C9881360900491
                      *＝手性中心
于室温下，向13.27g三乙胺(131.16mmol，Aldrich)的200ml二甲基亚砜搅拌溶液中加入19.00g(43.72mmol)富含对映体的芳基-3-羟基丙基亚砜(XXII)和20.96g三氧化硫-吡啶(131.16mmol，Aldrich)。于室温下将该混合物搅拌48小时后，向该混合物中加入500ml水并剧烈搅拌。然后用500ml乙酸乙酯将该混合物萃取两次。分离乙酸乙酯层，经硫酸镁干燥并真空浓缩。粗品油状物经500ml硅胶过滤，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到17.30g(91％)富含对映体的芳基-3-丙醛亚砜(XXIII)，为淡橙色油状物：1H NMR(CDCl3)d 0.85-0.95(m，6H)，1.11-1.17(m，4H)，1.21-1.39(m，4H)，1.59-1.76(m，4H)，1.89-1.99(m，1H)，2.57(d， J＝14.1Hz，1H)，2.91(d， J＝13.8Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.97(d， J＝15.9Hz，1H)，4.12(d， J＝15.9Hz，1H)，6.84-6.89(m，3H)，7.03(d， J＝8.4Hz，2H)，7.19(dt， J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，8.02(dd， J＝8.7Hz，5.7Hz，1H)，9.49(s，1H)。
实施例7.富含对映体的四氢苯并噻庚因-1-氧化物((4R，5R)-XXIV)的制备
                     *＝手性中心
于-15℃、氮气下，向17.30g(39.99mmol)富含对映体的芳基-3-丙醛亚砜(XXIII)的300ml无水THF搅拌溶液中加入48ml 1.0M叔丁醇钾的THF溶液(1.2当量)。于-15℃将该溶液搅拌4小时。然后用100ml水骤冷该溶液，于0℃用4ml浓盐酸溶液中和。分离THF层，经硫酸镁干燥并真空浓缩。经硅胶层析(Waters Prep 500)纯化富含对映体的四氢苯并噻庚因-1-氧化物((4R，5R)-XXIV)，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到13.44g(77.7％)为白色固体的产物：1H NMR(CDCl3)d 0.87-0.97(m，6H)，1.16-1.32(m，4H)，1.34-1.48(m，4H)，1.50-1.69(m，4H)，1.86-1.96(m，1H)，2.88(d， J＝13.0Hz，1H)，3.00(d， J＝13.0Hz，1H)，3.85(s，3H)，4.00(s，1H)，4.48(s，1H)，6.52(dd， J＝9.9Hz，2.4Hz，1H)，6.94(d，J＝9Hz，2H)，7.13(dt， J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，7.38(d， J＝8.7Hz，2H)，7.82(dd， J＝8.7Hz，5.7Hz，1H)。
实施例8.富含对映体的四氢苯并噻庚因-1，1-二氧化物((4R，5R)-XXV)的制备
Figure C9881360900511
                    *＝手性中心
于0℃，向13.44g(31.07mmol)富含对映体的四氢苯并噻庚因-1-氧化物((4R，5R)-XXIV)的150ml二氯甲烷搅拌溶液中加入9.46g 68％间-氯过苯甲酸(37.28mmol，Sigma)。于0℃搅拌2小时后，使该混合物温热至室温并搅拌4小时。向该混合物中加入50ml饱和的亚硫酸钠并搅拌30分钟。然后用50ml饱和的碳酸氢钠溶液中和上述溶液。分离二氯甲烷层，经硫酸镁干燥并真空浓缩，得到13.00g(97.5％)富含对映体的四氢苯并噻庚因-1，1-二氧化物((4R，5R)-XXV)，为淡黄色固体：1H NMR(CDCl3)d 0.89-0.95(m，6H)，1.09-1.42(m，12H)，2.16-2.26(m，1H)，3.14(q， J＝15.6Hz，1H)，3.87(s，3H)，4.18(s，1H)，5.48(s，1H)，6.54(dd， J＝10.2Hz，2.4Hz，1H)，6.96-7.07(m，3H)，7.40(d， J＝8.1Hz，2H)，8.11(dd， J＝8.6Hz，5.9Hz，1H)。
实施例9.富含对映体的7-(二甲氨基)四氢苯并噻庚因-1，1-二氧化物((4R，5R)-XXVI)的制备
                     *＝手性中心
向在Parr反应器中的13.00g(28.98mmol)富含对映体的四氢苯并噻庚因-1，1-二氧化物((4R，5R)-XXV)的73ml二甲胺(2.0M在THF中，146mmol)溶液中加入约20ml纯二甲胺。密封该混合物，于110℃搅拌过夜，冷却至室温。蒸发过量的二甲胺。将粗品油状物溶于200ml乙酸乙酯中，用100ml水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。经硅胶柱(Waters Prep 500)纯化，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到12.43g(90.5％)富含对映体的7-(二甲氨基)四氢苯并噻庚因-1，1-二氧化物((4R，5R)-XXVI)，为无色固体：1H NMR(CDCl3)d 0.87-0.93(m，6H)，1.10-1.68(m，12H)，2.17-2.25(m，1H)，2.81(s，6H)，2.99(d， J＝15.3Hz，1H)，3.15(d， J＝15.3Hz，1H)，3.84(s，3H)，4.11(d， J＝7.5Hz，1H)，5.49(s，1H)，5.99(d， J＝2.4Hz，1H)，6.51(dd， J＝8.7Hz，2.4Hz，1H)，6.94(d， J＝8.7Hz，2H)，7.42(d， J＝8.4Hz，2H)，7.90(d， J＝8.7Hz，1H)。用Chiralpak AD柱经手性HPLC测定产物具有78％e.e.，用5％乙醇/己烷作为洗脱剂。使该固体在乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到1.70g外消旋产物。浓缩残留溶液并重结晶，得到9.8g无色固体。用Chiralpak AD柱经手性HPLC测定该固体的对映体过量，用5％乙醇/己烷作为洗脱剂。结果显示第一个洗脱峰为主要产物，具有96％e.e.。
实施例10.富含对映体的(4R，5R)-1-[[4-[[4-[3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-4-羟基-1，1-二氧-1-苯并噻庚因-5-基]苯氧基]-甲基]苯基]甲基]-4-氮杂-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷氯化物((4R，5R)-XXVII)
                      *＝手性中心
步骤1. 4-氟-2-((4-甲氧基苯基)甲基)-苯酚的制备
于0℃，向23.66g 95％氢化钠(0.94mol)的600ml无水甲苯搅拌溶液中加入100.0g 4-氟苯酚(0.89mol)。于90℃将该混合物搅拌1小时至停止产生气体。将该混合物冷却至室温，加入139.71g 3-甲氧基苄基氯(0.89mol)的400ml无水甲苯溶液。回流24小时后，将该混合物冷却至室温，用500ml水骤冷。分离有机层，经硫酸镁干燥并高真空浓缩。蒸馏去除残留的原料。通过硅胶层过滤粗品深红色油状物，用1L纯己烷洗脱，得到为粉色固体的产物53.00g(25.6％)：1H NMR(CDCl3)d 3.79(s，3H)，3.90(s，2H)，4.58(s，1H)，6.70-6.74(m，1H)，6.79-6.88(m，4H)，7.11-7.16(m，2H)。
步骤2. 4-氟-2-((4-甲氧基苯基)甲基)-苯硫酚的制备
步骤2a.硫代氨基甲酸酯的制备
于2℃，向50.00g(215.30mmol)4-氟-2-((4-甲氧基苯基)甲基)-苯酚的500ml无水DMF搅拌溶液中加入11.20g 60％氢化钠的矿物油(279.90mmol)分散液。使该混合物温热至室温，加入26.61g二甲硫基氨基甲酰氯(215.30mmol)。于室温下将该反应混合物搅拌过夜。用100ml水在冰浴中骤冷该混合物。用500ml***萃取该溶液。用500ml水和500ml盐水洗涤***溶液。经硫酸镁干燥***溶液并蒸发至干。通过500ml硅胶短柱过滤粗品产物，用5％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到48.00g(69.8％)为浅白色固体的产物。1H NMR(CDCl3)d 3.21(s，3H)，3.46(s，3H)，3.80(s，3H)，3.82(s，2H)，6.78-6.86(m，3H)，6.90-7.00(m，2H)，7.09(d， J＝8.7Hz，2H)。
步骤2b.硫代氨基甲酸酯重排并水解为4-氟-2-((4-甲氧基苯基)甲基)-苯硫酚
于270℃将48.00g(150.29mmol)硫代氨基甲酸酯(得自步骤2a)的200ml二苯基醚搅拌溶液回流过夜。将该溶液冷却至室温，通过含有2L己烷的1L硅胶过滤以去除苯基醚。用5％乙酸乙酯/己烷洗涤重排产物，得到46.00g(95.8％)为淡黄色固体的产物：1H NMR(CDCl3)d3.02(s，3H)，3.10(s，3H)，3.80(s，3H)，4.07(s，2H)，6.82-6.86(m，3H)，6.93(dt， J＝8.4Hz，2.7Hz，1H)，7.08(d， J＝8.7Hz，2H)，7.49(dd， J＝6.0Hz，8.7Hz，1H)。
向46.00g(144.02mmol)的重排产物(上述)的200ml甲醇和200mlTHF溶液中加入17.28g氢氧化钠(432.06mmol)。于氮气下将该混合物回流过夜。蒸发去除溶剂，加入200ml水。用200ml***将水溶液洗涤两次并置于冰浴中。用浓盐酸溶液将含水混合物酸化至pH为6。用300ml***将该溶液萃取两次。合并***层，经硫酸镁干燥并蒸发至干，得到为棕色油状物的产物27.00g(75.5％)：1H NMR(CDCl3)d3.24(s，1H)，3.80(s，3H)，3.99(s，2H)，6.81-6.87(m，4H)，7.09(d， J＝8.7Hz，2H)，7.27-7.33(m，1H)。
步骤3.环状硫酸二丁酯的制备
步骤3a.2，2-二丁基-1，3-丙二醇的制备
将温度保持在-20℃至0℃之间、于丙酮/干冰浴中向二丁基-二乙基丙二酸酯(Aldrich)(150g，0.55mol)的无水THF(700ml)中搅拌溶液中滴加LAH(1M THF)662ml(1.2eq.，0.66mol)。于室温下将该反应物搅拌过夜。将该反应物冷却至-20℃，滴加40ml水和80ml 10％的氢氧化钠以及80ml水。过滤产生的悬浮液。经硫酸钠干燥滤液并真空浓缩，得到为油状物的二醇98.4g(产率95％)。MS光谱和质子以及碳NMR光谱与所述产物相符。
步骤3b.环状亚硫酸二丁酯的制备
于0℃、氮气下搅拌2，2-二丁基-1，3-丙二醇(103g，0.548mol，得自步骤3a)和三乙胺(221g，2.19mol)的无水二氯甲烷(500ml)溶液。向该混合物中滴加亚硫酰氯(97.8g，0.82mol)，在5分钟内该溶液变为黄色，用半小时加入完毕后变为黑色。于0℃将该反应混合物搅拌3小时。GC表明无原料残留。用冰水将该混合物洗涤两次，然后用盐水洗涤两次。经硫酸镁干燥有机相，真空浓缩，得到128g(100％)为黑色油状物的环状亚硫酸二丁酯。质谱(MS)与所述产物相符。
步骤3c.环状亚硫酸二丁酯氧化为环状硫酸二丁酯
于氮气下向在冰浴上冷却的环状亚硫酸二丁酯(127.5g，0.54mol，得自步骤3b)的600ml乙腈和500ml水溶液中加入氯化钌(III)(1g)和过碘酸钠(233g，1.08mol)。将该反应物搅拌过夜，溶液颜色变为黑色。GC表明无原料残留。用300ml***萃取该混合物，用盐水将醚萃取物洗涤三次。用硫酸镁干燥有机相，通过硅藻土过滤。真空浓缩滤液，得到133g(97.8％)为油状物的环状硫酸二丁酯。质子和碳的NMR和MS与所述产物相符。
步骤4.芳基-3-羟基丙基硫化物的制备
于0℃，向27.00g(108.73mmol)4-氟-2-((4-甲氧基苯基)甲基)苯硫酚(得自步骤2)的270ml二甘醇二甲醚搅拌溶液中加入4.35g 60％氢化钠的矿物油(108.73mmol)分散液。停止产生气体后，于0℃加入29.94g(119.60mmol)环状硫酸二丁酯(得自步骤3c)，搅拌10分钟。使该混合物温热至室温并搅拌过夜。蒸发溶剂，加入200ml水。用200ml***洗涤该溶液，加入25ml浓硫酸得到2.0M的溶液，将其回流过夜。用乙酸乙酯萃取该溶液，经硫酸镁干燥有机溶液，真空浓缩。经硅胶层析(Waters Prep 500)纯化粗品芳基-3-羟基丙基硫化物，用8％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到33.00g(72.5％)为淡棕色油状物的产物：1H NMR(CDCl3)d 0.90(t， J＝7.1Hz，6H)，1.14-1.34(m，12H)，2.82(s，2H)，3.48(s，2H)，3.79(s，3H)，4.10(s，2H)，6.77-6.92(m，4H)，7.09(d， J＝8.7Hz，2H)，7.41(dd， J＝8.7Hz，5.7Hz，1H)。
步骤5.富含对映体的芳基-3-羟基丙基亚砜的制备
于2℃，向20.00g(47.78mmol)芳基-3-羟基丙基硫化物(得自步骤4)的1L二氯甲烷搅拌溶液中加入31.50g 96％(1R)-(-)-(8，8-二氯-10-樟脑-磺酰基)氧氮丙啶(100.34mmol，Aldrich)。所有的氧氮丙啶溶解后，将该混合物置于-30℃冰箱中72小时。蒸发溶剂，用1L己烷洗涤粗品固体。滤除白色固体，真空浓缩己烷溶液。粗品油状物经硅胶柱(Waters Prep 500)纯化，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到19.00g(95％)富含对映体的芳基-3-羟基丙基亚砜，为无色油状物：1H NMR(CDCl3)d 0.82-0.98(m，6H)，1.16-1.32(m，12H)，2.29(d， J＝13.8Hz，1H)，2.77(d， J＝13.5Hz，1H)，3.45(d， J＝12.3Hz，1H)，3.69(d， J＝12.3Hz，1H)，3.79(s，3H)，4.02(q， J＝15.6Hz，1H)，6.83-6.93(m，3H)，7.00(d， J＝8.1Hz，2H)，7.18-7.23(m，1H)，7.99-8.04(m，1H)。用(R，R)-Whelk-O柱进行手性HPLC测定对映体过量，用5％乙醇/己烷作为洗脱剂。结果显示第一个洗脱峰为主要产物，对映体过量为78％e.e.。
步骤6.富含对映体的芳基-3-丙醛亚砜的制备
于室温下，向13.27g三乙胺(131.16mmol，Aldrich)的200ml二甲基亚砜搅拌溶液中加入19.00g(43.72mmol)富含对映体的芳基-3-羟基丙基亚砜(得自步骤5)和20.96g三氧化硫-吡啶(131.16mmol，Aldrich)。于室温下将该混合物搅拌48小时后，向该混合物中加入500ml水并剧烈搅拌。然后用500ml乙酸乙酯将该混合物萃取两次。分离乙酸乙酯层，经硫酸镁干燥并真空浓缩。粗品油状物经500ml硅胶过滤，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到17.30g(91％)富含对映体的芳基-3-丙醛亚砜，为淡橙色油状物：1H NMR(CDCl3)d 0.85-0.95(m，6H)，1.11-1.17(m，4H)，1.21-1.39(m，4H)，1.59-1.76(m，4H)，1.89-1.99(m，1H)，2.57(d，J＝14.1Hz，1H)，2.91(d， J＝13.8Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.97(d， J＝15.9Hz，1H)，4.12(d， J＝15.9Hz，1H)，6.84-6.89(m，3H)，7.03(d， J＝8.4Hz，2H)，7.19(dt， J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，8.02(dd， J＝8.7Hz，5.7Hz，1H)，9.49(s，1H)。
步骤7.富含对映体的四氢苯并噻庚因-1-氧化物(4R，5R)的制备
于-15℃、氮气下，向17.30g(39.99mmol)富含对映体的芳基-3-丙醛亚砜(得自步骤6)的300ml无水THF搅拌溶液中加入48ml 1.0M叔丁醇钾的THF溶液(1.2当量)。于-15℃将该溶液搅拌4小时。然后用100ml水骤冷该溶液，于0℃用4ml浓盐酸溶液中和。分离THF层，经硫酸镁干燥并真空浓缩。经硅胶层析(Waters Prep 500)纯化富含对映体的四氢苯并噻庚因-1-氧化物(4R，5R)，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到13.44g(77.7％)为白色固体的产物：1H NMR(CDCl3)d 0.87-0.97(m，6H)，1.16-1.32(m，4H)，1.34-1.48(m，4H)，1.50-1.69(m，4H)，1.86-1.96(m，1H)，2.88(d， J＝13.0Hz，1H)，3.00(d， J＝13.0Hz，1H)，3.85(s，3H)，4.00(s，1H)，4.48(s，1H)，6.52(dd， J＝9.9Hz，2.4Hz，1H)，6.94(d， J＝9Hz，2H)，7.13(dt， J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，7.38(d， J＝8.7Hz，2H)，7.82(dd， J＝8.7Hz，5.7Hz，1H)。
步骤8.富含对映体的四氢苯并噻庚因-1，1-二氧化物(4R，5R)的制备
于0℃，向13.44g(31.07mmol)富含对映体的四氢苯并噻庚因-1-氧化物(得自步骤7)的150ml二氯甲烷搅拌溶液中加入9.46g 68％间-氯过苯甲酸(37.28mmol，Sigma)。于0℃搅拌2小时后，使该混合物温热至室温并搅拌4小时。向该混合物中加入50ml饱和的亚硫酸钠并搅拌30分钟。然后用50ml饱和的碳酸氢钠溶液中和上述溶液。分离二氯甲烷层，经硫酸镁干燥并真空浓缩，得到13.00g(97.5％)富含对映体的四氢苯并噻庚因-1，1-二氧化物(4R，5R)，为淡黄色固体：1H NMR(CDCl3)d 0.89-0.95(m，6H)，1.09-1.42(m，12H)，2.16-2.26(m，1H)，3.14(q， J＝15.6Hz，1H)，3.87(s，3H)，4.18(s，1H)，5.48(s，1H)，6.54(dd， J＝10.2Hz，2.4Hz，1H)，6.96-7.07(m，3H)，7.40(d， J＝8.1Hz，2H)，8.11(dd， J＝8.6Hz，5.9Hz，1H)。
步骤9.富含对映体的7-(二甲氨基)四氢苯并噻庚因-1，1-二氧化物(4R，5R)的制备
向在Parr反应器中的13.00g(28.98mmol)富含对映体的四氢苯并噻庚因-1，1-二氧化物(得自步骤8)的73ml二甲胺(2.0M在THF中，146mmol)溶液中加入约20ml纯二甲胺。密封该混合物，于110℃搅拌过夜，冷却至室温。蒸发过量的二甲胺。将粗品油状物溶于200ml乙酸乙酯中，用100ml水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。经硅胶柱(Waters Prep 500)纯化，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到12.43g(90.5％)富含对映体的7-(二甲氨基)四氢苯并噻庚因-1，1-二氧化物(4R，5R)，为无色固体：1H NMR(CDCl3)d 0.87-0.93(m，6H)，1.10-1.68(m，12H)，2.17-2.25(m，1H)，2.81(s，6H)，2.99(d， J＝15.3Hz，1H)，3.15(d， J＝15.3Hz，1H)，3.84(s，3H)，4.11(d， J＝7.5Hz，1H)，5.49(s，1H)，5.99(d，J＝2.4Hz，1H)，6.51(dd， J＝8.7Hz，2.4Hz，1H)，6.94(d， J＝8.7Hz，2H)，7.42(d， J＝8.4Hz，2H)，7.90(d， J＝8.7Hz，1H)。用Chiralpak AD柱经手性HPLC测定产物具有78％e.e.，用5％乙醇/己烷作为洗脱剂。使该固体在乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到1.70g外消旋产物。浓缩残留溶液并重结晶，得到9.8g无色固体。用Chiralpak AD柱经手性HPLC测定该固体的对映体过量，用5％乙醇/己烷作为洗脱剂。结果显示第一个洗脱峰为主要产物，具有96％e.e.。
步骤10.5-(4’-甲氧基苯基)-7-(二甲氨基)四氢苯并噻庚因-1，1-二氧化物(4R，5R)的脱甲基化
于-10℃，向47g(99mmol)富含对映体的(二甲氨基)四氢苯并噻庚因-1，1-二氧化物(得自步骤9)的500ml二氯甲烷溶液中滴加三溴化硼(297ml，1M的二氯甲烷溶液，297mmol)，冷却(-5℃-0℃)下将产生的溶液搅拌1小时或至反应完成。于-10℃丙酮-干冰浴上冷却该反应物，用300ml水缓慢骤冷。将该混合物温热至10℃，进一步用300ml饱和的碳酸氢钠溶液中和该混合物。分离水层，用300ml二氯甲烷萃取，用200ml水和盐水洗涤合并的萃取物，经硫酸镁干燥并真空浓缩。将残留物溶于500ml乙酸乙酯中，于室温下与50ml冰乙酸搅拌30分钟。用200ml水和200ml盐水将该混合物洗涤两次，经硫酸镁干燥并真空浓缩，得到粗品4-羟基苯基中间体。使固体残留物从二氯甲烷中重结晶，得到37.5g(82％)为白色固体的所需(4R，5R)-5-(4’-羟基苯基)-7-(二甲氨基)四氢苯并噻庚因-1，1-二氧化物：1H NMR(CDCl3)d 0.84-0.97(m，6H)，1.1-1.5(m，10H)，1.57-1.72(m，1H)，2.14-2.28(m，1H)，2.83(s，6H)，3.00(d，J＝15.3Hz，1H)，3.16(d，J＝15.3Hz，1H)，4.11(s，2H)，5.48(s，1H)，6.02(d，J＝2.4Hz，1H)，6.55(dd，J＝9，2.4Hz，1H)，6.88(d，8，7Hz，2H)，7.38(d，J＝8.7Hz，2H)，7.91(d，J＝9Hz，2H)。
步骤11.富含对映体的氯代苄基中间体的制备
于25℃、氮气下用粉状碳酸钾(2.3g，16.3mmol，1.5eq)和a，a’-二氯-对-二甲苯(6.7g，38.1mmol，3.5eq)处理富含对映体(4R，5R)-5-(4’-羟基苯基)-7-(二甲氨基)四氢苯并噻庚因-1，1-二氧化物(5.0g，10.9mmol，得自步骤10)。于65℃将产生的溶液搅拌约48小时。将该反应混合物冷却至25℃，浓缩至原体积的1/5。将残留物溶于乙酸乙酯(150ml)中，用水(2×150ml)洗涤。用乙酸乙酯(2×150ml)萃取水层，用饱和的氯化钠水溶液(2×150ml)洗涤合并的有机萃取物。用硫酸镁干燥合并的萃取物并真空浓缩，得到粗品产物。经快速层析(5.4×45cm硅胶，25-40％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到富含对映体的氯代苄基中间体。
步骤12：富含对映体的(4R，5R)-1-[[4-[[4-[3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-4-羟基-1，1-二氧-1-苯并噻庚因-5-基]苯氧基]-甲基]苯基]甲基]-4-氮杂-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷氯化物(XXVII)的制备
于25℃、氮气下，用二氮杂双环[2.2.2]-辛烷(DABCO，0.95g，8.5mmol，1.1eq)处理富含对映体的氯代苄基中间体(4.6g，7.7mmol，氮杂上述步骤11)的乙腈(100ml)溶液，于35℃搅拌2小时。收集沉淀的固体，用乙腈洗涤。从甲醇/***中重结晶，得到所需目标化合物(XXVII)。
用类似方法重复在此的实施例，但是取代在前述实施例中采用的本发明的一般或具体描述的反应物和/或操作条件。
尽管如此对本发明进行了描述，但是显而易见可以多种方式对其进行改变。我们认为此类改变并不偏离本发明的宗旨和范围，所有对本领域技术人员而言明显的改变均包括在所附的权利要求范围内。

Claims (64)

1.制备富含对映体的四氢苯并噻庚因(tetrahydrothiepine)-1-氧化物的方法，它具有式(I)结构：其中：
R1和R2独立选自：H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基和杂芳基；
R3选自：H、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、季化杂环基、OR24、SR15、S(O)R15、SO2R15和SO3R15，
其中烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、季化杂环基和季化杂芳基可以被一个或多个独立选自下列的取代基所取代：烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳烷基、季化杂环基、季化杂芳基、卤素、氧代、OR19、NR19R20、SR19、S(O)R19、SO2R19、SO3R19、NR19OR20、NR19NR20R21、NO2、CO2R19、CN、OM、SO2OM、SO2NR19R20、C(O)NR19R20、C(O)OM、COR19、P(O)R19R20、P+R19R20R21A-、P(OR19)OR20、S+R19R20A-和N+R15R17R18A-，
其中：
A-为药学上可接受的阴离子，M为药学上可接受的阳离子；
所述烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基和杂环基可以进一步被一个或多个选自下列的取代基所取代：OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、CO2R13、CN、氧代、CONR13R14、N+R13R14R15A-、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、芳烷基、季化杂环基、季化杂芳基、P(O)R13R14、P+R13R14R15A-和P(O)(OR13)OR14，和
其中所述烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基和杂环基可任选有一个或多个碳被下列基团所取代：O、NR13、N+R13R14A-、S、SO、SO2、S+R13A-、PR13、P(O)R13、P+R13R14A-或亚苯基；
R19、R20和R21独立选自：氢、烷基、链烯基、炔基、聚烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、季化杂环基、季化杂芳基、聚醚、烷基芳烷基、烷基杂芳基烷基、烷基杂环基烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、季化杂环基烷基、烷基铵(ammonium)烷基、羧基烷基氨基羰基烷基和季化杂芳基烷基，
其中烷基、链烯基、炔基、芳烷基、杂环基和聚烷基任选有一个或多个碳被下列基团所取代：O、NR15、N+R15R16A-、S、SO、SO2、S+R15A-、PR15、P+R15R16A-、P(O)R15、亚苯基、碳水化合物、氨基酸、肽或多肽，和
R19、R20和R21任选被一个或多个选自下列的基团所取代：羟基、氨基、磺基、羧基、磺基烷基、羧基烷基、磺基烷基、烷基、杂环基、杂芳基、季化杂环基烷基、季化杂芳基烷基、胍基、季化杂环基、季化杂芳基、OR15、NR15R16、N+R15R17R18A-、SR15、S(O)R15、SO2R15、SO3R15、氧代、CO2R15、CN、卤素、CONR15R16、SO2OM、SO2NR15R16、PO(OR22)OR23、P+R15R16R17A-、S+R15R16A-和C(O)OM，
其中R22和R23为独立选自R15和M的取代基，或
R20和R21与其所连接的氮原子一起形成环；
R24选自：烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、酰基、杂环基、铵烷基、烷基铵烷基和芳烷基；
R13和R14独立选自氢和烷基；
R15和R16独立选自：H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、酰基、杂环基、铵烷基、芳烷基、羧基烷基、羧基杂芳基、羧基杂环基、羰基烷氧基烷基、羰基烷基氨基、杂芳基烷基、杂环基烷基和烷基铵烷基；和
R17和R18独立选自：H、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、链烯基烷基、炔基烷基、杂环基、羧基烷基、羰基烷氧基烷基、环烷基、氰基烷基、OR15、NR15R16、SR15、S(O)R15、SO2R15、SO3R15、CO3R15、CN、卤素、氧代和CONR15R16，其中R15和R16如上述定义，或
R17和R18与其所连接的氮或碳原子一起形成环；和
R4、R5、R6和R7独立选自：H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、卤代、烷氧基、芳氧基、-NO2和-NR9R10；
R9和R10独立选自：H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、丁氧基羰基和羰基苄氧基；
R3和富含对映体的四氢苯并噻庚因-1-氧化物的4-位上的羟基彼此为syn-构像；
烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基和芳氧基可以任选被一个或多个选自下列的基团所取代：烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、-NO2和卤代；和
七元环1-位上的硫和七元环4-位和5-位上的碳为手性中心；
其中所述方法包括环化富含对映体的芳基-3-丙醛亚砜，它具有式(II)：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7同上所述，并且其中硫为富含对映体的手性中心，环化后形成富含对映体的式(I)四氢苯并噻庚因-1-氧化物。
2.权利要求1的方法，其中通过氧化具有式(III)的富含对映体的芳基-3-羟基丙基亚砜形成式(II)的富含对映体的芳基-3-丙醛亚砜，式(III)如下：
Figure C9881360900052
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如权利要求1中所述，并且其中硫为富含对映体的手性中心，从而获得式(II)的富含对映体的芳基-3-丙醛亚砜。
3.权利要求2的方法，其中在对映体选择性氧化条件下，通过氧化具有式(IV)的芳基-3-羟基丙基硫化物形成式(III)的富含对映体的芳基-3-羟基-丙基亚砜，式(IV)如下：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如权利要求2中所述，从而获得式(III)的富含对映体的芳基-3-羟基丙基亚砜。
4.权利要求1的方法，其中所述环化在碱存在下进行。
5.权利要求4的方法，其中所述碱为叔丁醇钾。
6.权利要求2的方法，其中所述富含对映体的芳基-3-羟基丙基-亚砜的氧化是在三氧化硫吡啶复合物存在下进行的。
7.权利要求2的方法，其中所述富含对映体的芳基-3-羟基丙基-亚砜的氧化是在吡啶鎓-铬复合物存在下进行的。
8.权利要求3的方法，其中所述对映体选择性氧化条件包括钛(IV)醇化物和酒石酸二烷基酯。
9.权利要求8的方法，其中所述对映体选择性氧化条件进一步包括具有式(V)的氢过氧化物化合物：
R8-O-O-H             (V)其中R8选自H、烷基、羰基烷基、苄基、苯甲酰基和枯基。
10.权利要求9的方法，其中R8为枯基。
11.权利要求9的方法，其中R8为叔丁基。
12.权利要求8的方法，其中所述对映体选择性氧化条件包括异丙醇钛(IV)和D-酒石酸二乙酯。
13.权利要求12的方法，其中所述对映体选择性氧化条件进一步包括具有式(V)的氢过氧化物化合物：
R8-O-O-H         (V)其中R8选自H、烷基、羰基烷基、苄基、苯甲酰基和枯基。
14.权利要求13的方法，其中R8为枯基。
15.权利要求13的方法，其中R8为叔丁基。
16.权利要求3的方法，其中所述对映体选择性氧化条件包括手性(salen)金属复合物和氧化剂。
17.权利要求16的方法，其中所述氧化剂为碘苯二乙酸盐。
18.权利要求16的方法，其中所述手性(salen)金属复合物为(S，S)-(+)-N，N’-双(3，5-二-叔丁基亚水杨基(salicyclidene))-1，2-环己烷二氨基氯化锰(III)。
19.权利要求3的方法，其中所述对映体选择性氧化条件包括手性氧氮丙啶(oxaziridine)。
20.权利要求19的方法，其中所述手性氧氮丙啶为(1R)-(-)-(8，8-二氯代-10-樟脑-磺酰基)氧氮丙啶。
21.权利要求19的方法，其中所述手性氧氮丙啶为(1S)-(+)-(8，8-二氯代-10-樟脑-磺酰基)氧氮丙啶。
22.权利要求3的方法，其中R3具有式(VI)：其中：
R11和R12独立选自烷基、聚醚、氟、氯、溴、碘、NR19R20、NR20C(O)R19和OR19，其中：
所述烷基和聚醚可以进一步被SO3R15、N+R15R17R18A-和季化杂芳基所取代；
R19选自：氢、烷基、链烯基、炔基、聚烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、季化杂环基、季化杂芳基、聚醚、烷基芳烷基、烷基杂芳基烷基、烷基杂环基烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、季化杂环基烷基、烷基铵烷基、羧基烷基氨基羰基烷基和季化杂芳基烷基；
所述R19烷基、链烯基、炔基、芳烷基、杂环基和聚烷基任选有一个或多个碳被下列基团取代：O、NR15、N+R15R16A-、S、SO、SO2、S+R15A-、PR15、P+R15R16A-、P(O)R15、亚苯基、碳水化合物、氨基酸、肽或多肽；
R19任选被一个或多个选自下列的基团所取代：羟基、氨基、磺基、羧基、磺基烷基、羧基烷基、磺基烷基、烷基、杂环基、杂芳基、季化杂环基烷基、季化杂芳基烷基、胍基、季化杂环基、季化杂芳基、OR15、NR15R16、N+R15R17R18A-、SR15、S(O)R15、SO2R15、SO3R15、氧代、CO2R15、CN、卤素、CONR15R16、SO2OM、SO2NR15R16、PO(OR22)OR23、P+R15R16R17A-、S+R15R16A-和C(O)OM，
其中A-为药学上可接受的阴离子，M为药学上可接受的阳离子，
R15和R16独立选自：H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、酰基、杂环基、铵烷基、芳烷基、羧基烷基、羧基杂芳基、羧基杂环基、羰基烷氧基烷基、羰基烷基氨基、杂芳基烷基、杂环基烷基和烷基铵烷基；
R17和R18独立选自：H、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、链烯基烷基、炔基烷基、杂环基、羧基烷基、羰基烷氧基烷基、环烷基、氰基烷基、OR15、NR15R16、SR15、S(O)R15、SO2R15、SO3R15、CO3R15、CN、卤素、氧代和CONR15R16，其中R15和R16如上述定义，或
R17和R18与其所连接的氮或碳原子一起形成环；和
R22和R23为独立选自R15和M的取代基；和
R13和R14为氢。
23.权利要求22的方法，其中R3为4-甲氧基苯基。
24.权利要求22的方法，其中R3为具有式(IIa)结构的基团：
Figure C9881360900091
25.权利要求1所述的方法，
其中所述方法包括：
(a)氧化具有式(IV)的芳基-3-羟基丙基硫化物：
Figure C9881360900092
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7同上所述，其中所述氧化反应在对映体选择性氧化条件下进行，产生具有式(III)的富含对映体的芳基-3-羟基丙基亚砜：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7同上所述，硫为富含对映体的手性中心；
(b)氧化富含对映体的芳基-3-羟基丙基-亚砜的3-羟基基团产生具有式(II)的富含对映体的芳基-3-丙醛亚砜：
Figure C9881360900101
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7同上所述，硫为富含对映体的手性中心；和
(c)环化富含对映体的芳基-3-丙醛亚砜形成式(I)的富含对映体的四氢苯并噻庚因-1-氧化物。
26.权利要求25的方法，其中所述对映体选择性氧化条件包括手性氧氮丙啶。
27.权利要求25的方法，其中所述手性氧氮丙啶为(1R)-(-)-(8，8-二氯代-10-樟脑-磺酰基)氧氮丙啶。
28.权利要求26的方法，其中所述手性氧氮丙啶为(1S)-(+)-(8，8-二氯代-10-樟脑-磺酰基)氧氮丙啶。
29.权利要求26的方法，其中所述对映体选择性氧化条件包括钛(IV)醇化物和酒石酸二烷基酯。
30.权利要求28的方法，其中所述对映体选择性氧化条件进一步包括具有式(V)的氢过氧化物化合物：R8-O-O-H (V)，其中R8选自H、烷基、羰基烷基、苄基、苯甲酰基和枯基。
31.权利要求30的方法，其中R8为枯基。
32.权利要求30的方法，其中R8为叔丁基。
33.权利要求29的方法，其中步骤(a)的对映体选择性氧化条件包括异丙醇钛(IV)和D-酒石酸二乙酯。
34.权利要求33的方法，其中所述对映体选择性氧化条件进一步包括具有式(V)结构的氢过氧化物化合物：R8-O-O-H  (V)，其中R8选自H、烷基、羰基烷基、苄基、苯甲酰基和枯基。
35.权利要求34的方法，其中R8为枯基。
36.权利要求34的方法，其中R8为叔丁基。
37.权利要求25的方法，其中所述步骤(a)的对映体选择性氧化条件包括手性(salen)金属复合物和氧化剂。
38.权利要求37的方法，其中所述氧化剂为碘苯二乙酸盐。
39.权利要求38的方法，其中所述手性(salen)金属复合物为(S，S)-(+)-N，N’-双(3，5-二-叔丁基亚水杨基)-1，2-环己烷二氨基氯化锰(III)。
40.权利要求25的方法，其中所述步骤(b)中富含对映体的芳基-3-羟基丙基亚砜的氧化是在三氧化硫吡啶复合物存在下进行的。
41.权利要求25的方法，其中所述步骤(b)中富含对映体的芳基-3-羟基丙基-亚砜的氧化是在吡啶鎓-铬复合物存在下进行的。
42.权利要求25的方法，其中所述步骤(c)的环化在碱存在下进行。
43.权利要求42的方法，其中所述碱为叔丁醇钾。
44.权利要求25的方法，其中R1和R2独立选自乙基和正丁基。
45.权利要求25的方法，其中R1和R2均为正丁基。
46.权利要求25的方法，其中R3为式(VI)：
Figure C9881360900111
其中：
R11和R12独立选自：H、烷氧基、-NO2、-NR9R10和-OR10；和
R9和R10独立选自：H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、丁氧基羰基和羰基苄氧基，其中芳基和杂芳基可以任选被一个和多个选自下列的基团取代：烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基和卤代。
47.权利要求46的方法，其中R1和R2独立选自乙基和正丁基。
48.权利要求46的方法，其中R1和R2均为正丁基。
49.权利要求48的方法，其中R11为H，R12为甲氧基。
50.权利要求48的方法，其中R3为具有式(IIa)结构的基团：
51.权利要求25的方法，其中R4、R5、R6和R7独立选自：H、-NO2和-NR9R10。
52.权利要求51的方法，其中R4、R6和R7每一个都为氢，R5选自-NO2和-NR9R10。
53.权利要求46的方法，其中R4、R5、R6和R7独立选自：H、-NO2和-NR9R10。
54.权利要求53的方法，其中R4、R6和R7每一个都为氢，R5选自-NO2和-NR9R10。
55.权利要求53的方法，其中R5为二甲氨基。
56.权利要求55的方法，其中R11为H，R12为甲氧基。
57.权利要求55的方法，其中R3为具有式(IIa)结构的基团：
Figure C9881360900131
58.制备具有式(VII)的富含对映体的四氢苯并噻庚因-1，1-二氧化物的方法：其中：
R1和R2独立选自：H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基和杂芳基；
R3选自：H、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、季化杂环基、OR24、SR15、S(O)R15、SO2R15和SO3R15，
其中烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、季化杂环基和季化杂芳基可以被一个或多个独立选自下列的取代基所取代：烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳烷基、季化杂环基、季化杂芳基、卤素、氧代、OR19、NR19R20、SR19、S(O)R19、SO2R19、SO3R19、NR19OR20、NR19R20R21、NO2、CO2R19、CN、OM、SO2OM、SO2NR19R20、C(O)NR19R20、C(O)OM、COR19、P(O)R19R20、P+R19R20R21A-、P(OR19)OR20、S+R19R20A-和N+R15R17R18A-，
其中：
A-为药学上可接受的阴离子，M为药学上可接受的阳离子；
所述烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基和杂环基可以进一步被一个或多个选自下列的取代基所取代：OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、CO2R13、CN、氧代、CONR13R14、N+R13R14R15A-、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、芳烷基、季化杂环基、季化杂芳基、P(O)R13R14、P+R13R14R15A-和P(O)(OR13)OR14，和
其中所述烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基和杂环基可任选有一个或多个碳被下列基团所取代：O、NR13、N+R13R14A-、S、SO、SO2、S+R13A-、PR13、P(O)R13、P+R13R14A-或亚苯基；
R19、R20和R21独立选自：氢、烷基、链烯基、炔基、聚烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、季化杂环基、季化杂芳基、聚醚、烷基芳烷基、烷基杂芳基烷基、烷基杂环基烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、季化杂环基烷基、烷基铵烷基、羧基烷基氨基羰基烷基和季化杂芳基烷基，
其中烷基、链烯基、炔基、芳烷基、杂环基和聚烷基任选有一个或多个碳被下列基团所取代：O、NR15、N+R15R16A-、S、SO、SO2、S+R15A-、PR15、P+R15R16A-、P(O)R15、亚苯基、碳水化合物、氨基酸、肽或多肽，和
R19、R20和R21任选被一个或多个选自下列的基团所取代：羟基、氨基、磺基、羧基、磺基烷基、羧基烷基、磺基烷基、烷基、杂环基、杂芳基、季化杂环基烷基、季化杂芳基烷基、胍基、季化杂环基、季化杂芳基、OR15、NR15R16、N+R15R17R18A-、SR15、S(O)R15、SO2R15、SO3R15、氧代、CO2R15、CN、卤素、CONR15R16、SO2OM、SO2NR15R16、PO(OR22)OR23、P+R15R16R17A-、S+R15R16A-和C(O)OM，
其中R22和R23为独立选自R15和M的取代基，或
R20和R21与其所连接的氮原子一起形成环；
R24选自下列基团：烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、酰基、杂环基、铵烷基、烷基铵烷基和芳烷基；
R13和R14独立选自氢和烷基；
R15和R16独立选自：H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、酰基、杂环基、铵烷基、芳烷基、羧基烷基、羧基杂芳基、羧基杂环基、羰基烷氧基烷基、羰基烷基氨基、杂芳基烷基、杂环基烷基和烷基铵烷基；和
R17和R18独立选自：H、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、链烯基烷基、炔基烷基、杂环基、羧基烷基、羰基烷氧基烷基、环烷基、氰基烷基、OR15、NR15R16、SR15、S(O)R15、SO2R15、SO3R15、CO3R15、CN、卤素、氧代和CONR15R16，其中R15和R16如上述定义，或
R17和R18与其所连接的氮或碳原子一起形成环；和
R4、R5、R6和R7独立选自：H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、卤代、烷氧基、芳氧基、-NO2和-NR9R10；
R9和R10独立选自：H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、丁氧基羰基和羰基苄氧基；
R3和富含对映体的四氢苯并噻庚因-1-氧化物的4-位上的羟基彼此为syn-构像；
烷基、链烯基、羟基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基和芳氧基可以任选被一个或多个选自下列的基团所取代：烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、-NO2和卤代；和
七元环4-位和5-位上的碳为手性中心；其中所述方法包括：
(a)氧化具有式(IV)的芳基-3-羟基丙基硫化物：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7同上所述，其中所述氧化反应在对映体选择性氧化条件下进行，产生具有式(III)的富含对映体的芳基-3-羟基丙基亚砜：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7同上所述，硫为富含对映体的手性中心；
(b)氧化富含对映体的芳基-3-羟基丙基-亚砜的3-羟基基团产生具有式(II)的富含对映体的芳基-3-丙醛亚砜：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7同上所述，硫为富含对映体的手性中心；
(c)环化富含对映体的芳基-3-丙醛亚砜形成具有式(I)的富含对映体的四氢苯并噻庚因-1-氧化物：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7同上所述，其中R3和富含对映体的四氢苯并噻庚因-1-氧化物的4-位上的羟基彼此为syn-构像，并且七元环1-位上的硫和七元环4-位和5-位上的碳为富含对映体的手性中心；和
(d)将富含对映体的四氢苯并噻庚因-1-氧化物氧化为式(VII)的富含对映体的四氢苯并噻庚因-1，1-二氧化物。
59.权利要求58的方法，其中所述步骤(d)的氧化在过氧羧酸存在下进行。
60.权利要求59的方法，其中所述过氧羧酸为间-氯过苯甲酸。
61.权利要求58的方法，其中R11为H，R12为甲氧基。
62.权利要求58的方法，其中R3为具有式(IIa)结构的基团：
Figure C9881360900172
63.具有下式的化合物：
Figure C9881360900181
64.具有下式的化合物：
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