CN110621317B - 组蛋白去乙酰化酶（hdacs）抑制剂 - Google Patents

组蛋白去乙酰化酶（hdacs）抑制剂 Download PDF

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Abstract

本申请公开了组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂。所述HDAC抑制剂对多种癌细胞系具有细胞毒性。它们可用于在有需要的受试者中治疗与组蛋白去乙酰化酶活性失调有关的肿瘤。在一个实施方式中，本发明的HDAC抑制剂可用于在有需要的受试者中治疗神经胶质瘤、乳腺癌、结肠癌、大细胞肺癌、肺腺癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌、卵巢腺癌、胰腺癌、***癌、早幼粒细胞性白血病，慢性髓细胞性白血病或急性淋巴细胞性白血病。

Description

组蛋白去乙酰化酶(HDACS)抑制剂
技术领域
本发明总体上涉及组蛋白去乙酰化酶抑制剂。
背景技术
WO2008040934、WO2008068170、WO/2008/087514、WO/2009/026446、WO/2009/045440、WO/2011/011186、WO/2012/117421、WO/2012/106343、WO/2013/078544、美国专利第8,431,538；8,188,138；8,058,273和7,803,800号公开了具有抗肿瘤活性和抗神经元变性活性的组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂。
发明内容
在一个方面，本发明涉及式I的化合物或者其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002262814250000011
其中
R是(C1-C6)烷基、(C3-C6)烯基、苯基(C3-C6)烯基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C3-C6)环烷基、(C5)杂环烷基、(C1-C6)烷基(C6-C18)芳基、环丙基-C6H5、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C3-C6)环烷基、(C6-C18)芳基、卤代苯基、卤代(C1-C6)烷基苯基、卤代(C1-C6)烷基(C6-C18)芳基(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基苯氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基卤代苯基、(C1-C6)烷基卤代(C1-C6)烷基苯基、羟基苯基、硝基苯基、硝基苯基(C1-C6)烷基、氨基苯基(C1-C6)烷基、N-(C1-C6)烷基氨基(C6-C18)芳基(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷基苯甲酸、羟基(C1-C6)烷基、羟基(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、羟基(C6-C18)芳基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基(C6-C18)芳基、(C1-C6)烷氧基(C6-C18)芳基、(C6-C18)芳基(C1-C6)烷基、(C3-C18)杂芳基(C1-C6)烷基、卤代(C6-C18)芳基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基(C6-C18)芳基、卤代(C1-C6)烷氧基(C6-C18)芳基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基(C6-C18)芳基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C6-C18)芳基(C1-C6)烷基、吗啉基(C1-C6)烷基、吗啉基(C1-C6)烷基(C6-C18)芳基、吗啉基(C1-C6)烷基(C6-C18)芳基(C1-C6)烷基、吗啉基(C6-C18)芳基(C1-C6)烷基、哌啶基、哌啶基(C1-C6)烷基、N-(C1-C6)烷基哌啶基、N,N-二(C1-C6)烷基哌啶基、哌啶基-N-(C1-C6)烷氧基(C6-C18)芳基(C1-C6)烷基、哌啶基(C1-C6)烷基(C6-C18)芳基(C1-C6)烷基、吡啶、(C1-C6)烷基吡啶、(C1-C6)烷基咪唑、羟基(C6-C18)芳基(C1-C6)烷基、N,N-二甲基(C6-C18)芳基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C6-C18)芳基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷氧基(C6-C18)芳基(C1-C6)烷基、亚甲基二氧基苯基(C1-C6)烷基或(C6-C18)芳基(C1-C6)烷氧基；
杂环部分
Figure BDA0002262814250000021
任选地被一个或多个Ra或Rb，或者Ra和Rb取代，并且选自：
Figure BDA0002262814250000022
Figure BDA0002262814250000023
以及
Figure BDA0002262814250000024
其中，Ra和Rb独立地选自氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C6-C18)芳基、(C3-C18)杂芳基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、芳氧基、羟基、-NO2、-CN、-CF3和-CH2CF3；
Figure BDA0002262814250000025
部分选自：
Figure BDA0002262814250000026
Figure BDA0002262814250000029
以及
Figure BDA0002262814250000028
其中，Rc是任选存在的，并且是氢、卤素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；
Y不存在或选自–CH2–、–CF2–、–CFH–、–CH＝CH–和–CH2CH2–；以及
Z是-OH、-O-C(＝O)-CH3、-O-缬氨酸、-O-缬氨酸盐酸盐、-O-缬氨酸三氟乙酸盐或-O-C(＝O)-CH(NH2)-CH(CH3)2盐酸盐或三氟乙酸盐。
在一个实施方式中，R是甲基、2-Me-C6H4、-CH2Ph、-C6H5、-CH2CH2C6H5、(CH2)4C6H5、-CH2CH2-(4-F-C6H4)、-CH2CH2-(2-OMe-C6H4)、-CH2CH2-(2-OH-C6H4)、-CH2CH2-(2-噻吩)、2-F-C6H4、3-F-C6H4、4-F-C6H4、2-Cl-C6H4、4-Cl-C6H4、-CH2CH2-(2-F-C6H4)、-CH2CH2-(3-F-C6H4)、-CH2CH2-(4-F-C6H4)、-CH2CH2-(4-Cl-C6H4)、-CH2CH2OH、-CH2CH2OH-C6H5、-CH2CH2-(3-Cl-4-OMe-C6H3)、-CH2CH2-(4-NHMe-C6H4)、-CH2CH2-(4-吗啉-C6H4)、-OCH2C6H5、4-OH-C6H4、-CH2CH2-(4-OH-C6H4)、4-OMe-C6H4、2-OMe-C6H4、CH2CH2-(3-OMe-C6H4)、-CH2CH2-(4-OMe-C6H4)、2-NO2-C6H4、环丙基-C6H5、-CH2-(4-CF3-C6H4)、-CH2CH2-(4-CF3-C6H4)、2-F-3-CF3-C6H3、2-F-5-CF3-C6H3、2,4,5-三-F-C6H2、-CH2CH2CF3、-CH2CF3、-CH2CH2OMe、2-CF3-C6H4、-CH2-(2-CF3-C6H4)、-CH2CH2-(2-CF3-C6H4)、-CH2-(3-CF3-C6H4)、-CH2CH2-(3-CF3-C6H4)、2,4-二-F-C6H3、-CH2CH2-(2-Br-C6H4)、CH2CH2-(4-Br-C6H4)、2-叔丁基-C6H4、2,6-二异丙基-C6H3、2-乙基-C6H4、2-Me-3-CF3-C6H3、-CH2CH2-(6-(1,3-苯并二氧戊环))、-CH2CH2-(3,4-二-OMe-C6H3)、2,6-二-Me-C6H3、2-甲基-C6H4、环丙基、环己基、3-CF3-C6H4、3,3-二-F-环丁基、2-OCF3-C6H4、2-吡啶、3-吡啶、4-吡啶、-CH2CH2-(2-吡啶)、-CH2CH2-(3-吡啶)、-CH2CH2-(4-吡啶)、CH2-(2-OCF3-C6H4)、3-哌啶、3-(N,N-二-Me-哌啶鎓)、3-(N-Et-哌啶)、-CH2CH2-(4-(OCH2CH2OH)-C6H4)、-CH2CH2-(3,4-二-OH-C6H3)、-CH2-环丙基、2-F-环戊基、-CH2CH2-(N-吗啉)、4-CH2-(N-吗啉)-C6H4、CH2CH2-(O-3-CF3-C6H4)、丙基-2-C6H5、CH2CH2-(4-CH2-(N-吗啉)-C6H4)、4-(N-甲基-哌啶)、-CH2CH2-(4-CH2-(N-哌啶)-C6H4)、-CH2CH2-(4-OCH2CH2-N-哌啶-C6H4)、CH2CH2-(4-NO2-C6H4)、-CH2CH2-(4-NH2-C6H4)、-CH2CH2-(4-COOH-C6H4)、(4-Cl-2,6-二-Me-C6H2)、(4-Br-2,6-二-Me-C6H2)、-CH2CH2-(N-咪唑)、-CH2CHCH2、-CH2CH2-(环己烯)、CH2CHCHC6H5、CH2CH2-(1,2-OH-环己烷)、或CH2CHFC6H5。
在另一个实施方式中，所述
Figure BDA0002262814250000031
部分是C6H4、3-F-C6H3、2-F-C6H3、C6H8或CH2CH2-(3-CF3-C6H4)。
在另一个实施方式中，Ra和Rb独立地选自H、-OH、-F、Cl、-CF3、-CN、Me、-OMe、-OCH2CH2OMe或环丙基。
在另一个实施方式中，R为甲基、苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、2-羟基苯基、2-甲氧基苯基、苄基、2-苯基乙基、2-(4-羟基苯基)乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、2-(4-氟苯基)乙基、2-硫代苯基乙基、3-苯基丙基或2-(4-甲氧基苯基)乙基。
在另一个实施方式中，R为苯基、苄基、2-苯基乙基、2-(4-羟基苯基)乙基、3-苯基丙基或2-(4-甲氧基苯基)乙基。
在另一个实施方式中，根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐是如表5中所列的。
在另一个方面，本发明涉及根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在有需要的受试者中治疗与组蛋白去乙酰化酶活性失调有关的肿瘤的药物中的用途。
在一个实施方式中，所述肿瘤选自神经胶质瘤、胰腺癌、肝细胞癌、结肠肿瘤、乳腺肿瘤、***肿瘤、淋巴瘤和皮肤肿瘤。所述皮肤肿瘤可以是黑色素瘤或基底癌。
在另一方面，本发明涉及根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在有需要的受试者中治疗神经胶质瘤、乳腺癌、结肠癌、大细胞肺癌、肺腺癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌、卵巢腺癌、胰腺癌、***癌、早幼粒细胞性白血病，慢性髓细胞性白血病或急性淋巴细胞性白血病的药物中的用途。
在另一个方面，本发明涉及根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗其中抑制HDAC提供益处的疾病或病症的药物中的用途。
上述这些以及其他的方面将从以下的优选实施方式的描述并结合附图而变得更明显，虽然在不脱离本公开新颖构思的实质和范围内，可能会有其变化和修改。
附图说明了本发明的一个或多个实施方式，并且与书面描述一起用于解释本发明的原理。只要可能，在整个附图中使用相同的附图标记来表示的实施方式中相同或类似的元件。
附图说明
图1显示了用载体、化合物2(30天，10mg/kg)、Tubastatin A(14天，10mg/kg)、Tubastatin A(30天，10mg/kg)、SAHA(14天，10mg/kg)、SAHA(30天，10mg/kg)、化合物35(14天，10mg/kg)、化合物35(30天，10mg/kg)、化合物34(14天，10mg/kg)、化合物34(30天，10mg/kg)、化合物5(14天，10mg/kg)、化合物5(30天，10mg/kg)治疗的***癌细胞系的异种移植裸鼠模型的平均肿瘤体积对治疗天数的图。
图2显示了用载体、SAHA(30天，10mg/kg)、Tubastatin A(30天，10mg/kg)、化合物5(30天，10mg/kg)、化合物34(30天，10mg/kg)、化合物2(30天，10mg/kg)、化合物35(30天，10mg/kg)治疗的***癌细胞系的异种移植裸鼠模型的平均体重对治疗天数的图。
图3显示了用载体、化合物5通过口服21天治疗的肺癌细胞系的同系异种移植小鼠模型的平均肿瘤体积对治疗天数的图。
图4显示了用载体、紫杉醇(5天，10mg/kg)、化合物5(21天，20mg/kg)，紫杉醇(5天，10mg/kg)结合化合物5(21天，20mg/kg)治疗的肺癌细胞系的同系异种移植小鼠模型的平均肿瘤体积对治疗天数的图。
图5显示了用载体、替莫唑胺(5天，10mg/kg)、化合物35(14天，10mg/kg)、化合物5(14天，10mg/kg)治疗的胶质母细胞瘤癌细胞系的异种移植裸鼠模型的平均肿瘤体积对治疗天数的图。
具体实施方式
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的相同的含义。在冲突的情况下，以本文件(包括限定)为准。
除非在上下文中明确地指明了其他情况，否则在本文中使用的单数形式“一”和“该”包括复数指称。
不在两个字母或符号之间的短划线(“-”)用于指示部分或取代基的连接点。例如，部分-CONH2通过碳原子连接。
术语“氨基”是指-NH2。氨基可以如本文对于术语“取代的”所定义的那样被任选地取代。
术语“烷基”是指含有正、仲、叔或环碳原子的C1–C18烃。实例是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基(异丁基，–CH2CH(CH3)2)、2-丁基(仲丁基，–CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(叔丁基，–C(CH3)3)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2、3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基。
烷基可以是如上所述和例举的一价烃基，或者可以是二价烃基(即亚烷基)。
术语“烯基”是指含有正、仲、叔或环碳原子且具有至少一个不饱和位点，即碳-碳sp2双键的C2–C18烃。实例包括但不限于：乙烯(ethylene)或乙烯基(vinyl)(–CH＝CH2)、烯丙基(–CH2CH＝CH2)、环戊烯基(–C5H7)和5–己烯基(–CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)。烯基可以是如上所述和例举的一价烃基，或者可以是二价烃基(即亚烯基)。
术语“亚烷基”是指通过从母体烷烃的相同或不同碳原子上去除两个氢原子而获得的具有两个单价自由基中心并具有1至18个碳原子的饱和的，支链或直链或环状烃基。典型的亚烷基包括但不限于：亚甲基(–CH2–)、1,2–亚乙基(–CH2CH2–)、1,3-亚丙基(–CH2CH2CH2–)、1,4-亚丁基(–CH2CH2CH2CH2–)等。
术语“烷氧基”是指基团烷基-O-，其中烷基在本文中定义。优选的烷氧基包括，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1,2-二甲基丁氧基等。
术语“芳基”是指具有单环(例如苯基)或其中至少一个环是芳香族的缩合(稠合)多环(例如萘基、二氢菲基、芴基或蒽基)的6至20个碳原子的不饱和芳香族碳环基。优选的芳基包括苯基、萘基等。所述芳基可以任选地是二价基团，从而提供亚芳基。
所述芳基可以任选地被一个或多个烷基、烯基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基、烷酰基、烷氧基羰基、氨基、亚氨基、烷基氨基、酰基氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、羧基烷基、酮基、硫代、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氰基、乙酰氨基、乙酰氧基、乙酰基、苯甲酰氨基、苯亚磺酰基、苯磺酰胺基、苯磺酰基、苯磺酰基氨基、苯甲酰基、苯甲酰基氨基、苯甲酰氧基、苯甲基、苯甲氧基、苯甲氧羰基、苯甲基硫基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯、异氰酸基(isocyannato)、氨基磺酰基、氨基亚磺酰基、亚磺基、磺基、磺基氨基、硫代磺基、NRxRy和/或COORx，其中，Rx和Ry各自独立地为H、烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基或羟基。
术语“芳氧基”和“芳基烷氧基”分别是指键合至氧原子的芳基和在烷基部分上键合至氧原子的芳烷基。实例包括但不限于苯氧基、萘氧基和苄氧基。
术语“羧基”是指-COOH。
术语“环烷基”是指具有单环或缩合多环的3至20个碳原子的环状烷基。这样的环烷基基团包括，例如，单环结构，如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基等，或多环结构，如金刚烷基等。
所述环烷基可以任选地被一个或多个烷基、烯基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基、烷酰基、烷氧基羰基、氨基、亚氨基、烷基氨基、酰基氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、羧基烷基、酮基、硫代、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氰基、乙酰氨基、乙酰氧基、乙酰基、苯甲酰氨基、苯亚磺酰基、苯磺酰胺基、苯磺酰基、苯磺酰基氨基、苯甲酰基、苯甲酰基氨基、苯甲酰氧基、苯甲基、苯甲氧基、苯甲氧羰基、苯甲基硫基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯、异氰酸基(isocyannato)、氨基磺酰基、氨基亚磺酰基、亚磺基、磺基、磺基氨基、硫代磺基、NRxRy和/或COORx，其中，Rx和Ry各自独立地为H、烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基或羟基。
在本文中使用的术语“卤代(halogen或halo)”是指氟代、氯代、溴代和碘代。类似地，术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
在本文中使用的术语“杂芳基”在本文中被定义为单环、双环或三环***，其包含一个、两个或三个芳香环并且在芳香环中包含至少一个氮、氧或硫原子，并且其可以是未取代或取代的。所述杂芳基可以任选地是二价基团，从而提供亚杂芳基。
杂芳基的实例包括但不限于，2H-吡咯基、3H-吲哚基、4H-喹嗪基、4H-咔唑基、吖啶基、苯并[b]噻吩基、苯并噻唑基、β-咔啉基、咔唑基、色烯基、噌啉基、二苯并[b,d]呋喃基、呋咱基、呋喃基、咪唑基、咪二唑基(imidizolyl)、吲唑基、中氮茚基(indolisinyl)、吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基、萘并[2,3-b]噁唑基(naptho[2,3–b],oxazolyl)、
Figure BDA0002262814250000061
啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩砒嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩氧噻吩基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、2,3-二氮杂萘基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、***基和呫吨基。在一个实施方式中，术语“杂芳基”表示包含五个或六个环原子的单环芳香族环，所述环原子包含碳和1、2、3或4个独立选自非过氧化物氧、硫和N(Z)的杂原子，其中，Z不存在或者是H、O、烷基、苯基或苄基。在另一个实施方式中，杂芳基表示衍生自其的约8至10个环原子的邻稠合的双环杂环，特别是苯衍生物或通过其上稠合亚丙基或四亚甲基的二价基团而衍生的环。
所述杂芳基可以任选地被一个或多个烷基、烯基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基、烷酰基、烷氧基羰基、氨基、亚氨基、烷基氨基、酰基氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、羧基烷基、酮基、硫代、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氰基、乙酰氨基、乙酰氧基、乙酰基、苯甲酰氨基、苯亚磺酰基、苯磺酰胺基、苯磺酰基、苯磺酰基氨基、苯甲酰基、苯甲酰基氨基、苯甲酰氧基、苯甲基、苯甲氧基、苯甲氧羰基、苯甲基硫基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯、异氰酸基(isocyannato)、氨基磺酰基、氨基亚磺酰基、亚磺基、磺基、磺基氨基、硫代磺基、NRxRy和/或COORx，其中，Rx和Ry各自独立地为H、烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基或羟基。
术语“氧代”是指＝O。
术语“取代的”意图表示，在该表述中使用“取代的”指示的原子上的一个或多个氢被选自所指示的基团所代替，只要不超过所指示的原子的正常价态，并且取代产生稳定的化合物。合适的指示的基团包括，例如，烷基、烯基、烷叉基、烯叉基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基、烷酰基、酰氧基、烷氧基羰基、氨基、亚氨基、烷基氨基、酰基氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、羧基烷基、酮基、硫代、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氰基、乙酰氨基、乙酰氧基、乙酰基、苯甲酰氨基、苯亚磺酰基、苯磺酰胺基、苯磺酰基、苯磺酰基氨基、苯甲酰基、苯甲酰基氨基、苯甲酰氧基、苯甲基、苯甲氧基、苯甲氧羰基、苯甲基硫基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯、异氰酸基、氨基磺酰基、氨基亚磺酰基、亚磺基、磺基、磺基氨基、硫代磺基、NRxRy和/或COORx，其中，Rx和Ry各自独立地为H、烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基或羟基。当取代基是氧代(即，＝O)或硫代(即，＝O)基团时，则原子上的两个氢被取代。
术语“(Cm-Cn)”，其中m，n是整数，并且n>m，是指在m至n范围内的所有整数单元量被具体公开作为本发明的一部分。因此，对于“(Cm-Cn)”，其表示本发明的实施方式包括Cm、Cm+1、Cm+2、...、Cn-2、Cn-1、Cn、(Cm-Cm+1)、(Cm-Cm+2)、(Cm-Cm+3)、...、(Cm-Cn-2)、(Cm-Cn-1)、(Cm-Cn)；(Cm+1-Cm+2)、(Cm+1-Cm+3)、(Cm+1-Cm+4)、...、(Cm+1-Cn-2)、(Cm+1-Cn-1)、(Cm+1-Cn)、...、(Cn-2-Cn-1)、(Cn-2-Cn)以及(Cn-1-Cn)。
对于“(C1-C6)”，其表示在1至6范围内的所有整数单元量被具体公开作为本发明的一部分。因此，本发明的实施方式包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、(C1-C2)、(C1-C3)、(C1-C4)、(C1-C5)、(C1-C6)；(C2-C3)、(C2-C4)、(C2-C5)、(C2-C6)；(C3-C4)、(C3-C5)、(C3-C6)；(C4-C5)、(C4-C6)以及(C5-C6)单元量。
对于“(C3-C6)”，其表示在3至6范围内的所有整数单元量被具体公开作为本发明的一部分。因此，本发明的实施方式包括C3、C4、C5、C6、(C3-C4)、(C3-C5)、(C3-C6)；(C4-C5)、(C4-C6)以及(C5-C6)单元量。
对于“(C3-C18)”，其表示在3至18范围内的所有整数单元量被具体公开作为本发明的一部分。因此，本发明的实施方式包括C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12...C16、C17、C18；(C3-C4)、(C3-C5)、(C3-C6)、(C3-C7)、(C3-C8)、(C3-C9)...(C3-C18)；(C4-C5)、(C4-C6)、(C4-C7)、(C4-C8)、(C4-C9)...(C4-C18)；(C5-C6)、(C5-C7)、(C5-C8)、(C5-C9)；(C5-C10)、(C5-C11)、(C5-C12)...(C5-C18)；(C6-C7)、(C6-C8)、(C6-C9)...(C6-C18)；(C7-C8)、(C6-C9)、(C6-C10)...(C6-C18)；...(C16-C17)、(C16-C18)以及(C17-C18)单元量。
对于“(C6-C18)”，其表示在6至18范围内的所有整数单元量被具体公开作为本发明的一部分。因此，本发明的实施方式包括C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12...C16、C17、C18；(C6-C7)、(C6-C8)、(C6-C9)、(C6-C10)、(C6-C11)、(C6-C12)...(C6-C18)；(C7-C8)、(C7-C9)、(C7-C10)、(C7-C11)、(C7-C12)...(C7-C18)；(C8-C9)、(C8-C10)、(C8-C11)、(C8-C12)；(C9-C10)、(C9-C11)、(C9-C12)...(C9-C18)；(C10-C11)、(C10-C12)、(C10-C13)...(C10-C18)；(C11-C12)、(C11-C13)、(C11-C14)...(C11-C18)；...(C16-C17)、(C16-C18)以及(C17-C18)单元量。
制备式I化合物的方法
合成
使用以下反应式制备式I化合物：
反应式1
Figure BDA0002262814250000071
反应式2
Figure BDA0002262814250000081
反应式3
Figure BDA0002262814250000082
反应式4
Figure BDA0002262814250000083
实施例
实施例1：4-((7-氟-2,4-二氧代-3-苯乙基-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物1)的制备
步骤1至3：7-氟-3-苯乙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure BDA0002262814250000091
将4-氟邻氨基苯甲酸(10.00g，63.17mmol)与氯甲酸苯酯(9.6mL，75.51mmol)在二氧六环(120mL)中混合，在冰浴下逐滴加入1N NaOH(126mL)1小时。将所得溶液倒入冰水(200mL)中并过滤以得到粗固体。然后，将固体与EDCI(13.30g，69.45mmol)和HOBt(9.58g，69.48mmol)在二氯甲烷(150mL)中混合，在室温下搅拌0.5小时。
然后，将苯乙胺(8.44mL，66.33mmol)加入反应混合物并保持搅拌4小时。将混合物蒸发至干并添加三乙胺(8.67mL，62.55mmol)和DMF(50mL)，并将混合物用微波辐照以回流20分钟。将所得溶液倒入冰水(250mL)以形成固体。将溶液过滤并用过量的水洗涤以得到米色固体的标题化合物(6.80g，三步37.9％)。
步骤4：4-((7-氟-2,4-二氧代-3-苯乙基-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酸乙酯的制备
Figure BDA0002262814250000092
在冰浴下，将先前步骤的米色固体(2.40g，8.44mmol)悬浮在DMF(35mL)中，加入NaH(0.46g，11.5mmol)，并保持搅拌1小时。1小时后，将4-(溴甲基)苯甲酸乙酯(4.45g，17.57mmol)加入反应混合物中，并从冰浴至室温保持搅拌9小时。9小时后，将所得混合物倒入冰水(150mL)中，然后过滤得到米色固体。将固体通过柱色谱法纯化，用EtOAc/己烷＝1/4洗脱以得到白色固体的标题化合物(2.35g，62.4％)。
步骤5和6：N-(苄氧基)-4-(((7-氟-2,4-二氧代-3-苯乙基-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰胺的制备
Figure BDA0002262814250000093
将来自步骤4的白色固体(1.40g，3.14mmol)溶于THF(20mL)和MeOH(4mL)的混合物中，加入2.5M LiOH水溶液(5mL)，并在室温搅拌17小时。17小时后，将溶液用1N HCl(10mL)中和并蒸发以除去大部分有机溶剂。然后，将剩余溶液用二氯甲烷(3×30mL)萃取。蒸发经MgSO4干燥的二氯甲烷溶液以得到白色固体。将经干燥的固体与EDCI(0.66g，3.45mmol)和HOBt(0.47g，3.41mmol)在二氯甲烷(30mL)中混合，在室温下搅拌0.5小时。0.5小时后，将NH2OBn.HCl(0.50g,3.13mmol)和三乙胺(0.48mL，3.46mmol)加入到反应混合物中并保持搅拌12小时。12小时后，将溶液用水(3×30mL)洗涤，并用MgSO4干燥。然后将溶液蒸发并通过柱色谱法纯化，用EtOAc/己烷＝2/3洗脱以得到白色固体(0.9g，两步54.7％)。
步骤7：4-((7-氟-2,4-二氧代-3-苯乙基-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物1)的制备
将前一步骤中的固体(0.7g，1.34mmol)与钯炭，10％(70mg)在MeOH(24mL)和THF(8mL)的混合物中在H2(1atm)气球下混合，在室温下搅拌3小时。3小时后，将溶液用硅藻土过滤，将滤液通过柱色谱法纯化以得到标题化合物(g，％)。Rf＝0.47(MeOH/CH2Cl2＝1/19)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(br s,1H),11.17(br s,1H),8.12(dd,J＝9.2Hz和6.4Hz,1H),7.68-7.70(m,2H),7.19-7.30(m,7H),7.09-7.13(m,2H),5.36(s,2H),4.20(dd,J＝7.6Hz,2H),2.93(dd,J＝7.6Hz,2H),；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.0(d,J＝250.0Hz),163.9,160.1,150.6,141.6(d,J＝12.0Hz),139.0,138.4,131.8,131.2(d,J＝11.0Hz),128.7,128.4,127.2,126.4,126.3,112.0(br s),110.8(d,J＝23.0Hz),101.9(d,J＝28.0Hz),46.2,42.5,33.0；ESIMS(-),m/z 431.9[M-1]-.分析计算值(C24H20FN3O4.1/2H2O):C,65.15,H,4.78,N,9.50.实测值:C,65.24,H,4.68,N,9.53
实施例2：4-((7-氰基-2,4-二氧代-3-苯乙基-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物3)的制备
步骤1至3：7-氯-3-苯乙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure BDA0002262814250000101
通过使用与上述实施例1的步骤1、步骤2和步骤3类似的步骤，由4-氯邻氨基苯甲酸(6.0g，20.57mmol)制备标题化合物，得到白色固体(5.2g，三步79.6％)；Rf＝0.65(EtOAc/己烷＝1:1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(d,J＝8.4Hz,1H),7.16-7.30(m,7H),4.06(dd,J＝8.0Hz,1H),2.84(dd,J＝8.0Hz,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ161.0,149.8,140.4,139.2,138.5,129.4,128.5,128.4,126.3,122.6,114.4,112.6,41.3,33.2.
步骤4：4-((7-氯-2,4-二氧代-3-苯乙基-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酸乙酯的制备
Figure BDA0002262814250000102
通过使用与上述实施例1的步骤4类似的步骤，由之前步骤的固体(6.00g，19.95mmol)制备标题化合物，得到白色固体(6.87g，74.4％)。
步骤5和6：N-(苄氧基)-4-(((7-氯-2,4-二氧代-3-苯乙基-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰胺的制备
Figure BDA0002262814250000111
通过使用与上述实施例1的步骤5和步骤6类似的步骤，由之前步骤的固体(8.00g，17.28mmol)制备标题化合物，得到白色固体(9.01g，96.6％)。
步骤7和8：4-((7-氰基-2,4-二氧代-3-苯乙基-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物3)的制备
来自步骤6的固体(3.00g，5.55mmol)与Zn(CN)2(1.32g，11.02mmol)，Pd2(dba)3(0.26g，0.27mmol)和XPhos(0.16g，0.33mmol)在DMF(60mL)中混合，用200W微波辐照至回流20分钟。将所得溶液倒入冰水(200mL)中并过滤以得到浅绿色固体。将固体悬浮在二氯甲烷(50mL)中，用水(3×50mL)洗涤，然后将有机层过滤，经MgSO4干燥，并蒸发以得到浅灰色固体。将固体与五甲基苯(5.00g，33.39mmol)在二氯甲烷(50mL)中混合，在冰浴下逐滴加入BBr3(1M的THF溶液)(28mL)20分钟，并在冰浴下保持搅拌40分钟。在冰浴下用10mL的MeOH/DCM(3:7)淬灭所得溶液，并升温至室温。将溶液蒸发至干并通过柱色谱法纯化，得到浅黄色固体的标题化合物(1.24g，50.7％)。Rf＝0.31(MeOH/CH2Cl2＝2:98)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.18(br s,1H),9.02(br s,1H),8.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.78(br s,1H),7.65-7.70(m,3H),7.21-7.30(m,7H),5.41(s,2H),4.21(dd,J＝7.6Hz,2H),2.93(dd,J＝7.6Hz,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.9,160.1,150.3,139.8,138.9,138.3,131.9,129.2,128.7,128.4,127.2,126.48,126.42,125.8,118.8,118.5,117.7,116.9,46.1,42.8,32.9；ESIMS(-),m/z 438.9[M-1]-.
实施例3：2-(4-((2,4-二氧代-3-苯乙基-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯基)-2,2-二氟-N-羟基乙酰胺(化合物20)的制备
步骤1：1-(4-碘苄基)-3-苯乙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure BDA0002262814250000112
将NaH(0.63g，15.75mmol)分批添加至DMF(45mL)中的3-苯乙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(3.5g，13.14mmol)，并将溶液在冰浴下搅拌0.5小时。然后，将4-碘苄基溴(4.22g，13.79mmol)加入上述溶液中，并从冰浴至室温搅拌4小时。将所得溶液倒入水中并过滤以得到白色固体的标题化合物(5.40g，85％)。
步骤2：2-(4-((2,4-二氧代-3-苯乙基-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯的制备
Figure BDA0002262814250000121
将Cu(0.1g，1.57mmol)添加至1-(4-碘苄基)-3-苯乙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.3g，0.62mmol)和BrCF2CO2Et(0.08mL，0.61mmol)的DMSO(3.00mL)溶液中，并在60℃搅拌15h。将所得溶液倒入冰水中并过滤以得到蓝色固体。通过用EtOAc/己烷(1：4)洗脱的柱纯化该蓝色固体，以得到白色固体的标题化合物(60mg，20％)。
步骤3：2-(4-((2,4-二氧代-3-苯乙基-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯基)-2,2-二氟-N-羟基乙酰胺(化合物20)的制备
将NH2OH·HCl(3.0g，41.9mmol)悬浮在MeOH(14mL)中，加入KOH(2.3g，41.0mmol)溶于MeOH(30mL)的溶液，过滤混合溶液，在冰浴下逐滴加入到2,2-二氟-2-(4-(((3,4-二氢-2,4-二氧代-3-苯乙基喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯基)乙酸乙酯溶液(1.0g，2.1mmol)中20分钟。将反应混合物从冰浴至室温搅拌11小时。将所得溶液倒入冰水(150mL)中并过滤以得到白色固体。用MeOH/DCM＝4/96洗脱的柱纯化固体以得到白色固体的标题化合物(0.5g，51％)。
实施例4：(E)-3-(4-((7-氟-2,4-二氧代-3-苯乙基-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(化合物45)的制备
步骤1：(E)-3-(4-((7-氟-2,4-二氧代-3-苯乙基-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯基)丙烯酸的制备
Figure BDA0002262814250000122
在氩气下将1-(4-溴苄基)-7-氟-3-苯乙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(3.00g，6.62mmol)与Herrmann环钯(Herrmann's Palladacycle)(0.12g，0.02eq)、[(t-Bu)3PH]BF4(0.08g，0.04eq)、Cy2NMe 97％(1.61mL，1.1eq)、丙烯酸(0.45mL，1eq)在DMF(20mL)中混合，以微波100W辐照以回流10分钟。用硅藻土过滤所得溶液，然后倒入过量的水(100mL)中。用NaHCO3(水溶液)将混合物溶液中和至pH＝3-4。过滤沉淀物以得到羧酸固体。将该粗固体不经进一步纯化用于下一步。
步骤2：(E)-N-(苄氧基)-3-(4-((7-氟-2,4-二氧代-3-苯乙基-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯基)丙烯酰胺的制备
Figure BDA0002262814250000131
将粗羧酸(2.00g，4.50mmol)与EDCI(1.29g，1.5eq)和HOBt(0.62g，1eq)在DMF(15mL)中混合，并在室温搅拌30分钟。然后加入NH2OTHP(1eq)，并在室温下继续搅拌5-8小时。蒸发所得溶液，并用DCM/H2O萃取。DCM层的混合物通过快速柱色谱法纯化(硅胶：3.5×9.5cm；用EtOAc/己烷＝1/1洗脱)，以得到1.24g的白色固体。
步骤3：(E)-3-(4-((7-氟-2,4-二氧代-3-苯乙基-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(化合物45)的制备
将固体(来自步骤2)(0.50g，0.92mmol)和TFA(4.23mL,60eq)溶解于MeOH(25mL)中，在50℃下搅拌5-8小时。反应后，将沉淀物用NaHCO3(水溶液)中和至pH＝5-6，然后过滤并用MeOH和水洗涤以得到目标化合物。将该固体从DCM和MeOH中重结晶以得到橙色固体的化合物45，0.36g，43％(三步)。Rf＝0.18(MeOH/DCM＝5/95)；mp 179-182℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.70(br s,1H),9.05(br s,1H),8.11(t,J＝6.0Hz,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),7.43(d,J＝16.0Hz,1H),7.30-7.09(m,9H),6.43(d,J＝16.0Hz,1H),5.34(s,2H),4.21(t,J＝8.0Hz,2H),2.94(t,J＝6.0Hz,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ167.3,164.8,162.7,160.1,150.7,141.7,141.6,138.4,137.8,137.2,134.0,131.3,131.2,128.7,128.4,128.3,127.8,127.1,126.4,119.1,112.0,110.9,110.7,102.1,101.9,46.2,42.5,33.1.
实施例5：4-((3-(2-氟苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物55)的制备
步骤1：3-(2-氟苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure BDA0002262814250000132
在0℃下向纯的2-氨基苯甲酸甲酯(91.5mL，700mmol,1.0eq)加入2-氟苯基异氰酸酯(88.2mL，1.1eq)，并在0℃下搅拌5分钟。加入MeOH(280mL,2.5M)和TEA(295.7mL,3.0eq)，并在65℃下搅拌45分钟。将粗浆液冷却到0℃并过滤。用EtOAc/己烷＝1/1(500mL)和戊烷300mL洗涤固体，并在真空下干燥以得到白色细固体产物161.2g，90％。
步骤2：4-((3-(2-氟苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酸乙酯的制备
Figure BDA0002262814250000133
向4-(溴甲基)苯甲酸乙酯(165.1g，1.1eq)在丙酮(1240mL，0.5M)中的溶液中加入3-(2-氟苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(158.9g,620mmol,1.0eq)和K2CO3(258.4g,3.0eq)，并在60℃下搅拌1.5小时。将粗混合物真空浓缩，并用DCM/H2O＝1.5L/1.5L萃取。将有机层用MgSO4干燥，并在真空下蒸发，直到观察到几乎没有沉淀为止。加入Et2O(500mL)和戊烷(250mL)并过滤。将固体用戊烷洗涤并真空干燥以得到白色细固体产物232.4g，93％。
步骤3:4-((3-(2-氟苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物55)的制备
向KOH(19.8g，2.0eq)在NH2OH(MeOH中2M)(750mL，10.0eq)中的一般混合浆液中加入4-((3-(2-氟苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酸乙酯(60.7g，150mmol，1.0eq)，并在30℃下搅拌2.5小时。加入H2O(1.5L)，并用EtOAc(1.5L*4)萃取。有机层经MgSO4干燥，真空蒸发，并用EtOAc/己烷＝500mL/1000mL再沉淀。过滤浆液，用戊烷洗涤并真空干燥以得到白色固体产物25.3g，42％。Rf＝0.39(MeOH/DCM＝10/90).mp 188.1-189.0℃.1H NMR(400MHz,DMSO,25℃)δ11.20(bs,1H),9.06(bs,1H),8.11(伪dd,1H,J＝7.7Hz,J＝1.3Hz),7.69-7.78(m,3H),7.58-7.66(m,1H),7.50-7.58(m,1H),7.28-7.48(m,6H),5.45(伪(pseudo)dd,2H,J＝38.6Hz,J＝17.1Hz).ESIMS(+),m/z 406[M+H]+.HPLC98.3％.
根据以上实施例中给出的步骤制备以下化合物。
实施例6：N-羟基-4-((7-甲氧基-2,4-二氧代-3-苯乙基-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰胺(化合物2)的制备
Rf＝0.43(MeOH/CH2Cl2＝1/19)；mp 198-200℃(dec)；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.15(br s,1H),8.99(s,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.26-7.30(m,4H),7.21-7.23(m,3H),6.86(dd,J＝8.4Hz,2.4Hz,1H),6.62(d,J＝2.4Hz,1H),5.37(s,2H),4.21(dd,J＝7.8Hz,7.2Hz,2H),3.74(s,3H),2.93(dd,J＝7.8Hz,7.2Hz,2H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ164.4,163.9,160.3,150.9,141.1,139.5,138.5,131.8,130.1,128.7,128.3,127.2,126.4,126.2,109.8,108.4,99.5,55.7,45.9,42.2,33.1；ESIMS(-),m/z444.0[M-1]-.分析计算值(C25H23N3O5):C,67.41,H,5.20,N,9.43.实测值:C,67.17,H,5.30,N,9.24.
实施例7：N-羟基-4-((7-羟基-2,4-二氧代-3-苯乙基-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰胺(化合物4)的制备
步骤1：4-((3,4-二氢-7-羟基-2,4-二氧代-3-苯乙基喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酸乙酯的制备
Figure BDA0002262814250000141
在氩气下将4-((7-氯-3,4-二氢-2,4-二氧代-3-苯乙基喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酸酯(3.5g，7.56mmol)与环钯(0.142g，0.02eq)、XPhos(0.294g,0.08eq)和Cs2CO3(7.39g,3eq)在DMF(35mL)和H2O(3.5mL)的混合物中混合，以微波(200W)辐照以回流2×30分钟。将所得混合物蒸发至干并悬浮在EtOAc(50mL)中，用H2O(3x 50mL)洗涤。过滤经MgSO4干燥的EtOAc溶液。浓缩滤液至约15mL，形成白色固体。过滤悬浮液以得到米色固体。重复沉淀和过滤三次，得到白色固体的10(3.04g，90.5％)。Rf＝0.27(EtOAc/己烷＝1/1)；mp203-205℃(dec)；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.61(br s,1H),7.90(dd,J＝8.4,6.6Hz,3H),7.27-7.33(m,4H),7.19-7.23(m,3H),6.67(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),6.43(d,J＝1.8Hz,1H),5.33(s,2H),4.29(q,J＝7.2Hz,2H),4.19(dd,J＝7.8,7.2Hz,2H),2.92(dd,J＝7.8,7.8Hz,2H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ165.3,163.5,160.4,150.9,141.8,141.3,138.5,130.2,129.4,128.8,128.6,128.3,126.5,126.2,111.7,107.0,100.2,60.6,46.2,42.1,33.2,14.1；ESIMS(-),m/z 443.1[M-1]-；分析计算值(C26H24N2O5.0.2H2O):C,69.69,H,5.49,N,6.25.实测值:C,69.60,H,5.70,N,6.27.
步骤2至4：4-((3,4-二氢-7-羟基-2,4-二氧代-3-苯乙基喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物4)的制备
从4-((3,4-二氢-7-羟基-2,4-二氧代-3-苯乙基喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酸乙酯出发，根据实施例1的步骤5、6和7的类似过程，得到白色固体的化合物4。收率59.6％；Rf＝0.18(MeOH/CH2Cl2＝1/19)；mp 205-207℃(dec)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.69-7.71(m,2H),7.21-7.30(m,7H),6.61(d,J＝8.4Hz,1H),6.38(s,1H),5.25(s,2H),4.19(dd,J＝7.6Hz,2H),2.92(dd,J＝7.2Hz,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.8,163.8,160.5,151.1,141.5,139.5,138.7,131.9,130.0,128.7,128.4,127.2,126.36,126.32,112.6,105.7,100.5,46.1,42.1,33.4；ESIMS(-),m/z 429.9[M-1]-.分析计算值(C24H21N3O5.H2O):C,64.13,H,5.16,N,9.35.实测值:C,64.24,H,4.88,N,9.11.
实施例8：4-((2,4-二氧代-3-苯乙基-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物5)的制备
按照实施例1的类似过程得到褐色固体的化合物5。Rf＝0.20(MeOH/CH2Cl2＝2/98)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.18(br s,1H),9.02(s,1H),8.06(d,J＝7.6Hz,1H),7.68-7.70(m,2H),7.63(dd,J＝7.6Hz,7.2Hz,1H),7.20-7.30(m,9H),5.37(s,2H),4.23(dd,J＝7.6Hz,2H),2.95(dd,J＝7.6Hz,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.9,160.9,150.6,139.5,139.4,138.5,135.2,131.8,128.7,128.4,128.0,127.2,126.4,126.3,122.9,115.1,114.8,46.0,42.4,33.1；ESIMS(-),m/z 413.9[M-1]-.分析计算值(C24H21N3O4):C,69.39；H,5.10；N,10.11.实测值:C,69.31；H,5.14；N,10.11.
实施例9：3-((2,4-二氧代-3-苯乙基-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物6)的制备
按照实施例1的类似过程得到化合物6。Rf＝0.19(MeOH/CH2Cl2＝2/98)；mp 188-190℃(dec)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.24(br s,1H),9.06(s,1H),8.07(d,J＝7.2Hz,1H),7.64-7.70(m,3H),7.20-7.42(m,9H),5.39(s,2H),4.24(dd,J＝7.6Hz,2H),2.95(dd,J＝7.6Hz,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.9,160.9,150.6,139.5,138.5,136.6,135.2,133.2,129.1,128.8,128.6,128.4,128.0,126.3,125.8,125.0,122.9,115.1,114.8,46.2,42.5,33.2；ESIMS(-),m/z 413.9[M-1]-.分析计算值(C24H21N3O4.0.6H2O):C,67.63；H,5.25；N,9.86.实测值:C,67.56；H,4.86；N,9.61.
实施例10：3-((7-氰基-2,4-二氧代-3-苯乙基-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物7)的制备
按照实施例2的类似过程得到化合物7。Rf＝0.42(MeOH/CH2Cl2＝1/19)；mp 166-168℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.19(br s,1H),9.03(br s,1H),8.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(s,1H),7.64-7.68(m,3H),7.35-7.43(m,2H),7.22-7.30(m,5H),5.43(s,2H),4.21(dd,J＝7.6Hz,2H),2.93(dd,J＝7.6Hz,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.8,160.1,150.3,139.9,138.3,136.0,133.1,129.1,128.7,128.6,128.4,126.3,125.88,125.85,124.9,118.8,118.4,117.7,116.9,114.5,46.2,42.8,33.0；ESIMS(-),m/z 438.9[M-1]-.分析计算值(C25H20N4O4.0.4 H2O):C,67.08；H,4.68；N,12.52.实测值:C,67.13；H,4.59；N,12.19.
实施例11：4-((7-氯-2,4-二氧代-3-苯乙基-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物8)的制备
Figure BDA0002262814250000161
按照实施例2的类似过程得到化合物8。Rf＝0.45(MeOH/CH2Cl2＝1/19)；mp 185-187℃(dec)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.69-7.71(m,2H),7.21-7.31(m,9H),5.39(s,2H),4.20(dd,J＝7.2Hz,2H),2.93(dd,J＝7.2Hz,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.7,160.2,150.5,140.5,139.8,138.9,138.4,132.0,129.9,128.7,128.4,127.2,126.35,126.33,123.1,114.5,114.0,46.0,42.5,33.0；ESIMS(-),m/z 447.9[M-1]-.分析计算值(C24H20ClN3O4):C,64.07；H,4.48；N,9.34.实测值:C,64.12；H,4.52；N,9.31.
实施例12：4-((6-氯-2,4-二氧代-3-苯乙基-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物9)的制备
按照实施例2的类似过程得到白色固体的化合物9。Rf＝0.27(MeOH/CH2Cl2＝1/19)；mp190-192℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.18(br s,1H),9.02(br s,1H),7.98(d,J＝2.4Hz,1H),7.66-7.70(m,3H),7.21-7.30(m,8H),5.37(s,2H),4.21(dd,J＝7.6Hz,2H),2.94(dd,J＝7.6Hz,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.8,159.9,150.3,139.1,138.39,138.38,134.8,131.8,128.7,128.4,127.23,127.21,126.8,117.1,116.6,46.2,42.6,32.9,126.3(2C)；ESIMS(-),m/z 447.9[M-1]-；分析计算值(C24H20ClN3O4):C,64.07；H,4.48；N,9.34.实测值:C,63.75；H,4.40；N,9.18.
实施例13：4-((7-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物10)的制备
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,2H),7.37(d,J＝8.0Hz,2H),7.27-7.30(m,2H),5.41(s,2H),3.34(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.7,160.6,150.8,140.5,139.6,139.0,131.9,129.8,127.2,126.3,123.0,114.4,114.1,46.1,28.3；ESIMS(-),m/z＝358[M-H]-.分析计算值(C17H14ClN3O4.0.2 H2O):C,56.19；H,3.99；N,11.56.实测值:C,56.18；H,3.87；N,11.37.
实施例14：4-((3-苄基-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物11)的制备
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(br s,1H),9.01(br s,1H),8.09(d,J＝7.6Hz,1H),7.63-7.71(m,3H),7.22-7.37(m,9H),5.42(s,2H),5.20(s,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.9,161.1,150.8,139.5,139.4,137.1,135.3,131.8,128.3,128.1,127.4,127.2,127.1,126.3,123.0,115.0,114.9,46.2,44.4；ESIMS(-),m/z＝400[M-H]-.分析计算值(C23H19N3O4.0.8H2O):C,66.43；H,4.99；N,10.11.实测值:C,66.50；H,4.66；N,9.93.
实施例15：4-((2,4-二氧代-3-苯乙基-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物12)的制备
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(dd,J＝4.4,1.2Hz,1H),8.39(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,2H),7.17-7.35(m,8H),5.43(s,2H),4.16(t,J＝7.6Hz,2H),2.90(t,J＝7.6Hz,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.7,160.5,154.2,150.6,150.2,139.2,138.4,137.4,133.0,128.7,128.4,126.7,126.6,126.4,119.4,110.5,48.6,44.7,42.5,33.0；ESIMS(-),m/z＝415[M-H]-.分析计算值(C23H20N4O4.1.2H2O):C,63.06；H,5.15；N,12.79.实测值:C,62.97；H,4.90；N,12.47.
实施例16：4-((2,4-二氧代-3-苯乙基-7-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物13)的制备
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.20(br s,1H),9.03(br s,1H),8.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,2H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(s,1H),7.22-7.31(m,7H),5.47(s,2H),4.23(t,J＝7.2Hz,2H),2.95(t,J＝7.2Hz,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.8,160.2,150.5,139.9,139.1,138.4,134.5,134.1,131.8,129.6,128.7,128.4,127.2,126.45,126.40,124.6,121.9,119.14,119.10,118.3,111.9,111.8,46.1,42.7,32.9；ESIMS(-),m/z＝482[M-H]-.分析计算值(C25H20F3N3O4):C,62.11；H,4.17；N,8.69.实测值:C,62.13；H,4.13；N,8.64.
实施例17：4-((3-(4-氟苯乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物14)的制备
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.15(br s,1H),9.01(br s,1H),8.06(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.62(dd,J＝8.4,7.6Hz,1H),7.20-7.28(m,6H),7.09(dd,J＝9.2,8.4Hz,2H),5.37(s,2H),4.22(t,J＝7.6Hz,2H),2.94(t,J＝7.6Hz,2H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.9,162.1,160.9,159.7,150.6,139.4,135.2,134.7,134.6,131.8,130.6,130.5,128.0,127.2,126.4,126.2,122.9,115.19,115.10,114.9,114.8,46.0,42.4,32.2；ESIMS(-),m/z＝432[M-H]-.分析计算值(C24H20FN3O4):C,66.51；H,4.65；N,9.69.实测值:C,66.20；H,4.46；N,9.48.
实施例18：N-羟基-4-((3-(2-甲氧基苯乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰胺(化合物15)的制备
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(br s,1H),8.04(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,2H),7.61(dd,J＝7.6,7.2Hz,1H),7.17-7.26(m,5H),7.06(d,J＝7.2Hz,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.83(dd,J＝7.6,7.2Hz,1H),5.33(s,2H),4.26(t,J＝7.2Hz,2H),3.64(s,3H),2.94(t,J＝7.2Hz,2H),11.16(br s,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.0,161.0,157.5,150.7,139.6,139.5,135.2,131.8,130.3,128.1,127.9,127.3,126.6,126.5,123.0,120.3,115.2,114.7,110.7,55.2,46.1,41.3,27.9；ESIMS(-),m/z＝444[M-H]-.分析计算值(C25H23N3O5.0.5H2O):C,66.07；H,5.32；N,9.25.实测值:C,66.12；H,5.33；N,9.17.
实施例19：2-(4-((2,4-二氧代-3-苯乙基-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯基)-N-羟基乙酰胺(化合物16)的制备
按照实施例3的类似过程得到化合物16。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(br s,1H),8.05(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.63(ddd,J＝8.4,8.4,1.2Hz,1H),7.12-7.30(m,11H),5.31(s,2H),4.23(t,J＝7.6Hz,2H),3.23(s,2H),2.94(t,J＝7.6Hz,2H),10.60(br s,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.8,160.9,150.6,139.5,138.5,135.2,135.0,134.3,129.2,128.7,128.3,127.9,126.34,126.32,122.8,115.0,114.9,45.9,42.4,38.9,33.1；ESIMS(-),m/z＝428[M-H]-.分析计算值(C25H23N3O4):C,69.92；H,5.40；N,9.78.实测值:C,70.03；H,5.52；N,9.44.
实施例20：4-((6-氟-2,4-二氧代-3-苯乙基-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物17)的制备
按照实施例1的类似过程得到化合物17。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.21(br s,1H),9.05(br s,1H),7.68-7.77(m,3H),7.54(s,1H),7.21-7.28(m,8H),5.37(s,2H),4.21(t,J＝6.8Hz,2H),2.94(t,J＝6.8Hz,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.8,160.19,160.16,158.7,156.3,150.3,139.3,138.4,136.2,131.8,128.7,128.4,127.2,126.4,126.3,122.9,122.7,117.4,117.3,116.5,116.4,113.2,113.0,46.3,42.7,33.0；ESIMS(-),m/z＝432[M-H]-.分析计算值(C24H20FN3O4.0.1H2O):C,66.23；H,4.68；N,9.65.实测值:C,66.07；H,4.77；N,9.32.
实施例21：N-羟基-4-((3-(2-羟基苯乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰胺(化合物18)的制备
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.19(br s,1H),9.32(br s,1H),9.03(br s,1H),8.04(d,J＝7.6Hz,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,2H),7.61(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.22-7.26(m,3H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),6.97-7.02(m,2H),6.75(d,J＝8.0Hz,1H),6.66(dd,J＝7.6,7.2Hz,1H),5.34(s,2H),4.25(t,J＝6.8Hz,2H),2.90(t,J＝6.8Hz,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.0,161.0,155.6,150.7,139.6,139.5,135.2,131.7,130.3,128.1,127.4,127.3,126.5,124.9,122.9,118.9,115.2,114.9,114.8,46.1,41.3,27.8；ESIMS(+),m/z＝454[M+H]+.
实施例22：2-(4-((2,4-二氧代-3-苯乙基-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-3-氟苯基)-N-羟基乙酰胺(化合物19)的制备
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.64(br s,1H),8.83(br s,1H),8.07(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),7.66(ddd,J＝8.0,8.0,0.8Hz,1H),7.12-7.29(m,8H),6.97(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),6.88(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),5.33(s,2H),4.20(t,J＝7.6Hz,2H),3.27(s,2H),2.92(t,J＝7.6Hz,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.4,160.8,160.7,158.2,150.4,139.4,138.4,137.78,137.70,135.3,128.6,128.4,128.0,127.58,127.54,126.3,125.8,125.3,123.0,121.0,120.9,115.9,115.7,115.0,114.4,42.4,40.7,40.6,38.6,33.1；ESIMS(-),m/z＝446[M-H]-.分析计算值(C25H22FN3O4):C,67.11；H,4.96；N,9.39.实测值:C,67.26；H,4.99；N,9.22.
实施例23：4-((2,4-二氧代-3-苯乙基-3,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物21)的制备
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.20(br s,1H),9.04(br s,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.15-7.31(m,9H),5.19(s,2H),4.15(t,J＝7.6Hz,2H),2.90(t,J＝7.6Hz,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.7,157.5,152.3,150.5,138.4,137.9,132.3,128.7,128.4,127.2,127.1,126.3,123.1,118.2,115.2,50.5,42.2,33.1；ESIMS(-),m/z＝420[M-H]-.分析计算值(C22H19N3O4S.0.5H2O):C,61.38；H,4.68；N,9.76.实测值:C,61.44；H,4.60；N,9.63.
实施例24：N-羟基-4-((7-甲基-2,4-二氧代-3-苯乙基-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰胺(化合物22)的制备
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(br s,1H),8.99(br s,1H),7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,2H),7.20-7.30(m,7H),7.07-7.09(m,2H),5.35(s,2H),4.21(t,J＝7.6Hz,2H),2.93(t,J＝7.6Hz,2H),2.30(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.8,160.7,150.6,146.0,139.59,139.55,138.4,131.7,128.7,128.3,127.9,127.2,126.36,126.30,124.1,114.6,112.7,45.9,42.3,33.1,21.6；ESIMS(+),m/z＝430[M+H]+.分析计算值(C25H23N3O4):C,69.92；H,5.40；N,9.78.实测值:C,69.70；H,5.23；N,9.74.
实施例25：2-(4-((7-氰基-2,4-二氧代-3-苯乙基-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯基)-N-羟基乙酰胺(化合物23)的制备
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.61(br s,1H),8.77(br s,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.15-7.30(m,9H),5.34(s,2H),4.21(t,J＝7.6Hz,2H),3.24(s,2H),2.93(t,J＝7.6Hz,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.9,160.0,150.2,139.8,138.3,135.2,133.7,129.2,129.1,128.7,128.4,126.4,126.3,125.7,118.9,118.4,117.7,116.8,46.0,42.7,38.9,32.9；ESIMS(+),m/z＝477.1[M+Na]+.分析计算值(C26H22N4O4):C,68.71；H,4.88；N,12.33.实测值:C,68.55；H,4.86；N,12.14.
实施例26：4-((2,4-二氧代-3-(2-(噻吩-2-基)乙基)-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物24)的制备
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(br s,1H),9.00(br s,1H),8.06(d,J＝7.6Hz,1H),7.62-7.69(m,3H),7.21-7.35(m,5H),6.89-6.95(m,2H),5.38(s,2H),4.25(t,J＝7.2Hz,2H),3.18(t,J＝7.2Hz,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.9,160.9,150.6,140.3,139.4,135.2,131.8,128.0,127.2,127.2,127.0,126.4,125.6,124.4,123.0,115.1,114.8,46.0,42.5,27.1；ESIMS(+),m/z＝422[M+H]+.
实施例27：4-((2,4-二氧代-3-苯乙基-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基噻吩-2-甲酰胺(化合物25)的制备
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.14(br s,1H),9.06(br s,1H),8.06(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.69(ddd,J＝8.8,8.4,0.8Hz,1H),7.60(br s,1H),7.50(br s,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.18-7.31(m,6H),5.30(s,2H),4.21(t,J＝7.6Hz,2H),2.93(t,J＝7.6Hz,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.8,159.2,150.2,139.3,137.8,137.5,135.2,128.6,128.4,128.0,126.9,126.8,126.3,122.9,115.0,114.7,42.5,42.3,33.2；ESIMS(+),m/z＝444.1[M+Na]+.分析计算值(C22H19N3O4S):C,62.69；H,4.54；N,9.97.实测值:C,62.93；H,4.60；N,9.97.
实施例28：4-((3-(3-氟苯乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物26)的制备
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.17(br s,1H),9.01(br s,1H),8.06(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.61-7.69(m,3H),7.19-7.34(m,5H),7.01-7.07(m,3H),5.37(s,2H),4.25(t,J＝7.6Hz,2H),2.98(t,J＝7.6Hz,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.93,163.39,160.97,160.94,150.6,141.5,141.4,139.49,139.46,135.2,131.8,130.28,130.20,128.0,127.2,126.4,124.92,124.90,123.0,115.5,115.3,115.1,114.8,113.2,113.0,46.0,42.1,32.7；ESIMS(+),m/z＝434.1[M+H]+.分析计算值(C24H20FN3O4):C,66.51；H,4.65；N,9.69.实测值:C,66.85；H,4.69；N,9.76.
实施例29：4-((7-环丙基-2,4-二氧代-3-苯乙基-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物27)的制备
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.18(br s,1H),9.02(br s,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.20-7.30(m,7H),6.86-6.91(m,2H),5.38(s,2H),4.21(t,J＝7.6Hz,2H),2.93(t,J＝7.6Hz,2H),1.89-1.93(m,1H),0.97-1.00(m,2H),0.64-0.66(m,2H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.8,160.6,152.6,150.7,139.7,139.4,138.5,131.7,128.7,128.3,128.0,127.2,126.4,126.3,119.8,112.5,111.2,45.8,42.3,33.1,15.7,10.8；ESIMS(+),m/z＝456.1[M+H]+.分析计算值(C27H25N3O4.0.5H2O):C,69.81；H,5.64；N,9.05.实测值:C,69.80；H,5.71；N,8.96.
实施例30：4-((3-(3-氯-4-甲氧基苯乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物28)的制备
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(br s,1H),9.02(br s,1H),8.06(d,J＝7.6Hz,1H),7.61-7.68(m,3H),7.02-7.35(m,7H),5.37(s,2H),4.19(t,J＝7.2Hz,2H),3.79(s,3H),2.89(t,J＝7.2Hz,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.9,160.9,153.0,150.6,139.4,135.2,131.8,131.7,128.5,128.0,127.2,126.6,126.3,123.0,120.7,115.1,114.8,112.7,55.9,46.0,42.4,31.9；ESIMS(+),m/z＝502.1[M+Na]+.
实施例31：N-羟基-4-((3-(4-(甲基氨基)苯乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰胺(化合物29)的制备
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.14(br s,1H),9.00(br s,1H),8.07(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.61-7.69(m,3H),7.20-7.30(m,4H),6.94(d,J＝8.0Hz,1H),6.45(d,J＝8.4Hz,2H),5.46(q,J＝4.8Hz,1H),5.39(s,2H),4.13(t,J＝7.6Hz,2H),2.77(t,J＝7.6Hz,2H),2.62(d,J＝4.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.4,161.4,151.1,148.9,140.04,140.00,135.7,132.3,129.6,128.5,127.7,126.9,125.5,123.4,115.7,115.3,112.2,46.5,43.4,32.8,30.3；ESIMS(-),m/z＝443.1[M-H]-.
实施例32：N-羟基-4-((3-(4-吗啉代苯乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰胺(化合物30)的制备
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.84(br s,2H),3.03(br s,4H),3.71(br s,4H),4.17(br s,2H),5.38(s,2H),6.85(d,J＝6.4Hz,2H),7.08(d,J＝6.8Hz,2H),7.21-7.26(m,4H),7.63-7.70(m,3H),8.06(d,J＝6.4Hz,1H),9.03(br s,1H),11.16(br s,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ32.2,42.7,46.0,48.6,66.0,114.8,115.1,115.6,122.9,126.4,127.3,128.0,128.4,128.9,129.2,131.8,135.2,139.4,149.6,150.6,160.9,163.9；ESIMS(-),m/z＝499[M-H]-.
实施例33：4-((3-(苄氧基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物31)的制备
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.19(s,2H),5.41(s,2H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),7.30(dd,J＝7.6,7.2Hz,1H),7.36-7.46(m,5H),7.57-7.59(m,2H),7.64-7.71(m,3H),8.10(d,J＝7.6Hz,1H),9.03(br s,1H),11.20(br s,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ46.3,77.4,115.1,115.6,123.2,126.4,127.2,127.9,128.3,128.9,129.6,131.8,134.3,135.3,138.9,139.2,149.1,158.2,163.9；ESIMS(+),m/z＝418[M+H]+.
实施例34：5-((2,4-二氧代-3-苯乙基-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基噻吩-2-甲酰胺(化合物32)的制备
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.91(d,J＝7.6Hz,2H),4.19(d,J＝7.6Hz,2H),5.49(s,2H),7.15-7.30(m,7H),7.45(br s,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.72(ddd,J＝8.8,8.8,1.6Hz,1H),8.04(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),9.10(br s,1H),11.19(br s,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ46.3,77.4,115.1,115.6,123.2,126.4,127.2,127.9,128.3,128.9,129.6,131.8,134.3,135.3,138.9,139.2,149.1,158.2,163.9；ESIMS(-),m/z＝420[M-H]-.分析计算值(C22H19N3O4S):C,62.69；H,4.54；N,9.97.实测值:C,62.86；H,4.89；N,9.61.
实施例35：N-羟基-4-((3-(4-甲氧基苯乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰胺(化合物33)的制备
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.87(t,J＝7.6Hz,2H),3.70(s,3H),4.19(t,J＝7.6Hz,2H),5.38(s,2H),6.84(d,J＝8.4Hz,2H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),7.20-7.28(m,4H),7.61-7.68(m,3H),8.07(d,J＝8.0Hz,1H),8.99(br s,1H),11.14(br s,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ32.2,40.1,46.0,54.9,113.8,114.8,115.1,122.9,126.3,127.2,128.0,129.6,130.3,131.8,135.1,139.4,150.6,157.8,160.8；
实施例36：N-羟基-4-((3-(4-羟基苯乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰胺(化合物34)的制备
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.82(t,J＝7.2Hz,2H),4.15(t,J＝7.2Hz,2H),5.38(s,2H),6.67(d,J＝8.4Hz,2H),7.01(d,J＝8.4Hz,2H),7.19-7.29(m,4H),7.60-7.69(m,3H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),9.03(br s,1H),9.23(br s,1H),11.15(br s,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ32.3,42.8,46.0,114.8,115.1,115.2,123.0,126.4,127.2,128.0,128.5,129.6,131.8,135.2,139.4,139.5,150.6,155.8,160.9,164.0；ESIMS(-),m/z＝430[M-H]-
实施例37：4-((2,4-二氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物35)的制备
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.91(d,J＝7.6Hz,2H),4.19(d,J＝7.6Hz,2H),5.49(s,2H),7.15-7.30(m,7H),7.45(br s,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.72(ddd,J＝8.8,8.8,1.6Hz,1H),8.04(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),9.10(br s,1H),11.19(br s,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ46.7,115.5,116.4,123.4,127.0,127.7,128.7,129.3,129.4,129.5,132.3,135.9,136.8,140.0,140.4,151.4,161.9,164.4；ESIMS(-),m/z＝386[M-H]-.
实施例38：N-羟基-4-((3-(4-甲氧基苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰胺(化合物36)的制备
白色固体；Rf＝0.34(MeOH/CH2Cl2＝1/9)；mp 258-269℃(dec)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.80(s,3H),5.41(s,2H),7.03(d,J＝8.0Hz,2H),7.25-7.33(m,4H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H),7.65-7.72(m,3H),9.03(s,1H),11.19(s,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ46.3,55.3,114.0,115.0,115.9,122.9,126.6,127.2,128.2,128.8,130.0,131.8,135.3,139.5,139.9,151.2,158.9,161.6,164.0；ESIMS(+),m/z 418.1[M+1]+；分析计算值(C23H19N3O5):C,66.18；H,4.59；N,10.07.实测值:C,66.03；H,4.35；N,9.75
实施例39：4-((3-(4-氯苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物37)的制备
白色固体；Rf＝0.29(MeOH/CH2Cl2＝1：9)；mp 258-260℃(dec)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.41(s,2H),7.25-7.31(m,2H),7.47(dd,J＝8.2,3.4Hz,4H),7.57(d,J＝8.4Hz,2H),7.67-7.71(m,3H),8.08(d,J＝7.6Hz,1H),9.02(s,1H),11.18(s,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ46.3,115.0,115.9,123.0,126.6,127.2,128.2,128.9,131.0,131.8,132.8,135.2,135.5,139.4,139.9,150.8,161.3,163.9；ESIMS(-),m/z 419.9[M-H]-；分析计算值(C22H16ClN3O4):C,62.64；H,3.82；N,9.96.实测值:C,62.30；H,3.63；N,9.83.
实施例40：4-((3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物38)的制备
白色固体；Rf＝0.44(MeOH/CH2Cl2＝1/9)；mp 257℃(dec)；1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ5.42(s,2H),7.26-7.36(m,4H),7.47-7.52(m,4H),7.67-7.74(m,3H),8.09(dd,J＝7.2,0.8Hz,1H),9.06(s,1H),11.22(s,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ46.3,115.0,115.6,115.8,115.9,123.0,126.6,127.2,128.2,131.1,131.2,131.8,132.5(2C),135.4,139.5,139.9,151.0,160.4,161.5,162.9,164.0；ESIMS(+),m/z 406.1[M+1]+；分析计算值(C22H16FN3O4):C,65.18；H,3.98；N,10.37.实测值:C,65.19；H,3.95；N,10.21.
实施例41：N-羟基-4-((3-(2-甲氧基苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰胺(化合物39)的制备
白色固体；Rf＝0.29(MeOH/CH2Cl2＝1/9)；mp 238-239℃(dec)；1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),9.07(s,1H),8.08(d,J＝7.6Hz,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,2H),7.70(t,J＝7.8Hz,1H),7.40-7.46(m,4H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.29(t,J＝7.6Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(t,J＝7.4Hz,1H),5.44(s,2H),3.76(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.0,160.9,154.7,150.5,139.8,139.5,135.6,131.9,130.2,130.0,128.3,127.4,126.5,124.6,123.2,120.5,115.5,115.1,112.1,55.8,46.0；ESIMS(+),m/z 418.1[M+1]+；分析计算值(C22H16FN3O4)C,66.18；H,4.59；N,10.07.实测值:C,66.55；H,4.31；N,10.35.
实施例42：(E)-3-(4-((2,4-二氧代-3-苯乙基-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(化合物40)的制备
白色固体；Rf＝0.21(EtOAc/己烷＝3/1)；mp 203-206℃；IR(ATR):3347,2950,2838,1640cm-1；1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ10.76(br s,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(t,J＝7.7Hz,1H),7.48(t,J＝6.9Hz,2H),7.38-7.21(m,10H),6.42(s,1H),5.35(s,2H),4.23(t,J＝8.0Hz,2H),2.95(t,J＝7.0Hz,2H)；13C NMR(50MHz,DMSO-d6)δ162.7,160.9,150.6,139.5,138.5,137.9,137.7,135.2,133.9,128.7,128.4,128.0,127.8,127.0,126.3,123.0,119.0,115.1,114.9,46.1,42.5,33.1；ESIMS(-),m/z 440[M-H]-；分析计算值(C26H23N3O4):C,70.73；H,5.25；N,9.52.实测值:C,70.46；H,5.41；N,9.39.
实施例43：(E)-3-(4-((3-(4-氯苯乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(化合物41)的制备
白色固体；Rf＝0.22(MeOH/DCM＝5/95)；mp 193-196℃；IR(ATR):3358,3268,2949,2839,1630cm-1；1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ10.77(br s,1H),9.02(br s,1H),8.06(dd,J＝7.6,1.0Hz,1H),7.64(t,J＝7.0Hz,1H),7.49(t,J＝8.0Hz,2H),7.36-7.18(m,9H),6.41(d,J＝14.0Hz,1H),5.34(s,2H),4.24(t,J＝7.0Hz,2H),2.95(t,J＝7.0Hz,2H)；13CNMR(50MHz,DMSO-d6)δ162.7,160.9,150.7,139.5,137.9,137.7,137.6,135.3,133.9,131.0,130.7,128.4,128.0,127.8,127.0,123.0,119.0,115.1,114.9,46.1,42.3,32.4；ESIMS(+),m/z 476[M+H]+；分析计算值(C26H22ClN3O4):C,65.62；H,4.66；N,8.83.实测值:C,65.11；H,4.52；N,8.70.
实施例44：(E)-3-(4-((3-(4-氟苯乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(化合物42)的制备
白色固体；Rf＝0.24(MeOH/DCM＝5/95)；mp 198-200℃；IR(ATR):3358,3278,2945,2836,1643cm-1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(br s,1H),9.04(br s,1H),8.06(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.66-7.62(m,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,2H),7.41(d,J＝16Hz,1H),7.27-7.21(m,6H),7.10(t,J＝8.8Hz,2H),6.41(d,J＝16Hz,1H),5.34(s,2H),4.22(t,J＝7.4Hz,2H),2.94(t,J＝7.2Hz,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.7,162.2,160.9,159.8,150.6,139.5,137.9,137.7,135.3,134.7,134.7,133.9,130.6,130.6,128.0,127.8,127.0,123.0,119.0,115.2,115.1,115.0,114.9,46.1,42.4,32.3；ESIMS(-),m/z 458[M-H]-；分析计算值(C26H22FN3O4)C,67.97；H,4.83；N,9.15.实测值:C,67.90；H,4.80；N,8.95.
实施例45：(E)-N-羟基-3-(4-((3-(4-甲氧基苯乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯基)丙烯酰胺(化合物43)的制备
白色固体；Rf＝0.28(MeOH/DCM＝5/95)；mp 164-167℃；IR(ATR):3250,2919,2849,1698,1649,1608cm-1；1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ10.77(br s,1H),9.02(br s,1H),8.06(d,J＝7.6Hz,1H),7.64(t,J＝7.1Hz,1H),7.52-7.11(m,9H),6.84(d,J＝8.6Hz,2H),6.41(d,J＝15.8Hz,1H),5.35(s,2H),4.19(t,J＝7.0Hz,2H),3.70(s,3H),2.88(t,J＝7.0Hz,2H)；13C NMR(50MHz,DMSO-d6)δ162.8,161.0,157.9,150.7,139.5,138.0,137.8,135.3,133.9,130.4,129.8,128.1,127.9,127.1,123.1,119.0,115.1,114.9,113.9,55.0,46.1,42.7,32.3；ESIMS(+),m/z 472[M+H]+,494[M+Na]+；分析计算值(C27H25N3O5.0.5H2O):C,67.49；H,5.45；N,8.74.实测值:C,67.31；H,5.31；N,8.66.
实施例46：(E)-N-羟基-3-(4-((3-(4-羟基苯乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯基)丙烯酰胺(化合物44)的制备
白色固体；Rf＝0.22(10％MeOH在DCM中)；mp 211-214℃；IR(ATR):3353,3227,2919,2850,1707,1675,1636,1607cm-1；1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ9.57(br s,2H),8.06(dd,J＝6.0,2.0Hz,1H),7.63(t,J＝7.0Hz,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),7.41(d,J＝16.0Hz,1H),7.29-7.20(m,4H),7.01(d,J＝8.0Hz,2H),6.67(d,J＝8.0Hz,2H),6.42(d,J＝16.0Hz,1H),5.34(s,2H),4.18(t,J＝7.0Hz,2H),2.83(t,J＝8.0Hz,2H)；13C NMR(50MHz,DMSO-d6)δ162.7,160.9,155.9,150.7,139.5,137.9,137.7,135.2,133.9,129.7,128.5,128.0,127.9,127.1,123.0,119.0,115.2,114.9,46.1,42.8,32.3；ESIMS(-),m/z 456[M-H]-；分析计算值(C26H23N3O5):C,68.26；H,5.07；N,9.19.实测值:C,68.39；H,5.27；N,8.88.
实施例47：(E)-3-(4-((3-(4-氯苯乙基)-7-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(化合物46)的制备
Rf＝0.14(MeOH/DCM＝5/95)；mp 192-194℃；IR(ATR):3288,2921,2850,1702,1666,1646,1623cm-1；1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ10.78(br s,1H),9.04(br s,1H),8.11(dd,J＝8.9,6.6Hz,1H),7.54-7.31(m,5H),7.25-7.07(m,6H),6.42(d,J＝16Hz,1H),5.32(s,2H),2.94(t,J＝7.2Hz,2H).4.21(t,J＝7.2Hz,2H)；13C NMR(50MHz,DMSO-d6)δ167.4,164.9,162.7,160.2,150.7,141.7,141.6,137.9,137.5,137.3,134.0,131.3,131.2,131.1,130.7,128.4,127.9,127.1,119.1,112.0,112.0,111.0,110.8,102.2,101.9,46.2,42.3,32.4；ESIMS(-),m/z 492[M-H]；分析计算值(C26H21ClFN3O4.0.2H2O):C,62.77；H,4.34；N,8.45.实测值:C,62.56；H,4.48；N,8.19.
实施例48：(E)-3-(4-((7-氟-3-(4-氟苯乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(化合物47)的制备
Rf＝0.13(EtOAc/己烷＝2/1)；mp 201-204℃；IR(ATR):3275,2918,2849,1701,1646,1622,1595cm-1；1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ10.78(br s,1H),9.04(br s,1H),8.11(t,J＝8.0Hz,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),7.42(d,J＝16.0Hz,1H),7.25-7.05(m,8H),6.42(d,J＝16.0Hz,1H),5.33(s,2H),4.20(t,J＝7.0Hz,2H),2.93(t,J＝7.0Hz,2H)；13C NMR(50MHz,DMSO-d6)δ168.6,163.6,163.4,162.3,160.2,158.6,150.7,141.8,141.5,137.9,137.3,134.6,134.6,134.0,131.3,131.1,130.7,130.5,127.1,127.0,119.1,115.3,114.9,112.0,112.0,111.1,110.6,102.3,101.8,82.0,46.2,42.5,32.2；ESIMS(-),m/z476[M-H]-；分析计算值(C26H21F2N3O4):C,65.40；H,4.43；N,8.80.实测值:C,65.47；H,4.63；N,8.76.
实施例49：(E)-3-(4-((7-氟-3-(4-甲氧基苯乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(化合物48)的制备
白色固体；Rf＝0.32(EtOAc/己烷＝2/1)；mp 196-198℃；IR(ATR):3367,2949,2836,1705,1671,1660,1645,1621cm-1；1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ10.78(br s,1H),9.04(br s,1H),8.12(dd,J＝10.0,6.0Hz,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),7.42(d,J＝16.0Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,2H),7.16-7.08(m,4H),6.84(d,J＝8.0Hz,2H),6.41(d,J＝16.0Hz,1H),5.34(s,2H),4.17(t,J＝7.0Hz,2H),3.7(s,3H),2.86(t,J＝7.0Hz,2H)；13C NMR(50MHz,DMSO-d6)δ168.7,163.7,162.8,160.3,158.0,150.8,141.9,141.6,138.0,137.4,134.1,131.5,131.2,130.4,129.9,128.0,127.2,119.1,114.0,112.2,112.1,111.2,110.7,102.4,101.9,55.1,46.3,42.8,32.3；ESIMS(-),m/z 488[M-H]-；分析计算值(C27H24FN3O5):C,66.25；H,4.94；N,8.58.实测值:C,66.05；H,5.03；N,8.31.
实施例50：(E)-3-(4-((7-氟-3-(4-羟基苯乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(化合物49)的制备
Rf＝0.24(EtOAc/己烷＝2/1)；mp 188-190℃；IR(ATR):3246,2922,2850,1701,1647,1620,1598cm-1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(br s,1H),9.23(br s,1H),9.02(brs,1H),8.11(t,J＝7.4Hz,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.42(d,J＝16.0Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,2H),7.11(t,J＝8.8Hz,2H),7.00(d,J＝8.0Hz,2H),6.67(d,J＝8.0Hz,2H),6.43(d,J＝16.0Hz,1H),5.33(s,2H),4.15(t,J＝7.4Hz,2H),2.82(t,J＝7.2Hz,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ167.3,164.8,162.7,160.1,155.8,150.7,141.7,141.5,137.9,137.3,134.0,131.2,131.1,129.6,128.4,127.8,127.1,119.1,115.2,112.02,112.01,110.9,110.6,102.1,101.8,46.2,42.8,32.2；ESIMS(-),m/z 474[M-H]-；分析计算值(C26H22FN3O5.0.6H2O):C,64.22；H,4.81；N,8.64.实测值:C,64.00；H,5.01；N,8.27.
实施例51：(E)-3-(4-((7-氯-2,4-二氧代-3-苯乙基-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(化合物50)的制备
Rf＝0.24(EtOAc/己烷＝2/1)；mp 207-210℃；IR(ATR):3355,3281,2920,2850,1702,1647,1605cm-1；1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ10.77(br s,1H),9.05(br s,1H),8.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.47-7.22(m,10H),6.43(d,J＝16Hz,1H),5.37(s,2H),4.21(t,J＝8.0Hz,2H),2.94(t,J＝7.0Hz,2H)；13C NMR(50MHz,DMSO-d6)δ162.7,160.3,150.6,140.6,139.9,138.4,137.9,137.3,134.0,130.0,128.8,128.5,127.9,127.0,126.4,123.2,119.1,114.6,114.1,46.1,42.6,33.0；ESIMS(-),m/z 474[M-H]-；分析计算值(C26H22ClN3O4.0.1H2O):C,65.37；H,4.68；N,8.80.实测值:C,65.18；H,4.91；N,8.50.
实施例52：(E)-3-(4-((7-氯-3-(4-羟基苯乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(化合物51)的制备
Rf＝0.15(EtOAc/己烷＝2/1)；mp 199-202℃；IR(ATR):3330,3194,3028,2852,1708,1655,1636,1603cm-1；1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ10.77(br s,1H),9.25(br s,1H),8.04(d,J＝8.6Hz,1H),7.52(d,J＝7.8Hz,2H),7.42(J＝16.0Hz,1H),7.3(d,J＝8.0Hz,2H),7.22(d,J＝7.8Hz,2H),6.99(d,J＝8.0Hz,2H),6.66(d,J＝8.0Hz,2H),6.42(d,J＝16.0Hz,1H),5.35(s,2H),4.14(t,J＝6.8Hz,2H),2.81(t,J＝6.7Hz,2H)；13C NMR(50MHz,DMSO-d6)δ162.7,160.3,155.9,150.6,140.6,139.9,137.9,137.3,134.0,130.0,129.7,128.4,127.9,127.0,123.2,119.1,115.2,114.6,114.1,46.1,42.9,32.2；ESIMS(-),m/z490[M-H]-；分析计算值(C26H22ClN3O5):C,63.48；H,4.51；N,8.54.实测值:C,63.43；H,4.58；N,8.22.
实施例53：(E)-3-(4-((2,4-二氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(化合物52)的制备
Rf＝0.20(MeOH/DCM＝3/97)；mp 229-231℃；IR(ATR):3256,1698,1657,1641,1606cm-1；1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ10.76(br s,1H),9.04(br s,1H),8.08(d,J＝7.0Hz,1H),7.69(t,J＝7.4Hz,1H),7.55-7.25(m,12H),6.42(d,J＝16.0Hz,1H),5.39(s,2H)；13CNMR(50MHz,DMSO-d6)δ162.8,161.5,151.0,140.0,138.0,137.8,136.3,135.5,133.9,129.1,128.9,128.3,127.9,127.3,123.0,119.0,115.9,115.1,46.3；ESIMS(-),m/z 412[M-H]；分析计算值(C24H19N3O4):C,69.72；H,4.63；N,10.16.实测值:C,69.97；H,4.64；N,10.06.
实施例54：(E)-N-羟基-3-(4-((3-(4-甲氧基苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯基)丙烯酰胺(化合物53)的制备
白色固体；Rf＝0.21(MeOH/DCM＝5/95)；mp 181-184℃；IR(ATR):3264,2923,2848,2360,1706,1658,1607cm-1；1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ10.77(br s,1H),9.05(br s,1H),8.07(d,J＝6.8Hz,1H),7.68(t,J＝7.4Hz,1H),7.55-7.23(m,9H),7.02(d,J＝8.8Hz,2H),6.44(d,J＝16.0Hz,1H),5.38(s,2H),3.80(s,3H)；13C NMR(50MHz,DMSO-d6)δ162.7,161.6,158.9,151.2,139.9,137.9,137.8,135.4,133.9,130.0,128.8,128.2,127.8,127.2,122.9,119.0,115.9,115.0,114.1,55.3,46.3；ESIMS(-),m/z 442[M-H]-；分析计算值(C25H21N3O5.0.1H2O):C,67.71；H,4.77；N,9.48.实测值:C,67.05；H,4.77；N,9.32.
实施例55：(E)-N-羟基-3-(4-((3-(4-羟基苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯基)丙烯酰胺(化合物54)的制备
Rf＝0.13(MeOH/DCM＝5/95)；mp 244-247℃；IR(ATR):3287,2950,2838,1702,1654,1605cm-1；1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ10.75(br s,1H),9.64(br s,1H),9.03(br s,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(t,J＝7.0Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,2H),7.41-7.14(m,7H),6.83(d,J＝8.0Hz,2H),6.41(d,J＝16.0Hz,1H),5.38(s,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.7,161.6,157.1,151.2,139.9,137.9,137.8,135.3,133.9,129.8,128.2,127.8,127.3,127.2,122.9,119.0,115.8,115.3,115.0,46.3；ESIMS(-),m/z 428[M-H]-；分析计算值(C24H19N3O5.0.1H2O):C,66.85；H,4.49；N,9.74.实测值:C,66.47；H,4.68；N,9.36.
实施例56：N-羟基-4-((3-(2-硝基苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰胺(化合物56)的制备
Rf＝0.19(MeOH/DCM＝5％)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.20(br s,1H,NH),9.06(brs,1H,OH),8.38-8.21(m,1H,Ar-H),8.17-8.05(m,1H,Ar-H),8.04-7.92(m,1H,Ar-H),7.92-7.65(m,5H,Ar-H),7.49-7.26(m,4H,Ar-H),5.53(d,1H,CH,J＝17.2Hz),5.42(d,1H,CH,J＝17.1Hz).ESIMS(+),m/z 433[M+H]+.HPLC 95.9％
实施例57：4-((2,4-二氧代-3-(2-苯基环丙基)-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物57)的制备
Rf＝0.19(MeOH/DCM＝5％)；mp 122.0-124.5℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.19(s,1H,NH),9.03(s,1H,OH),8.07(dd,1H,Ar-H,J＝8.0Hz,1.4Hz),7.74-7.67(m,2H,Ar-H),7.67-7.57(m,1H,Ar-H),7.45-7.37(m,2H,Ar-H),7.35-7.15(m,7H,Ar-H),5.49-5.31(m,2H,CH2),2.92-2.80(m,1H,CH),2.41-2.29(m,1H,CH),1.69-1.57(m,1H,CH),1.51-1.40(m,1H,CH).13C NMR(100MHz,DMSO)δ164.0,162.1,151.5,140.8,139.74,139.66,135.0,131.8,128.1,128.0,127.2,126.7,126.5,126.0,122.7,115.9,114.8,46.1,34.4,25.6,17.1.HPLC>99.5％.
实施例58：N-羟基-4-((3-(2-羟基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰胺(化合物58)的制备
Rf＝0.24(MeOH/DCM＝10％)；mp 189.2-192.8℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.14-7.95(m,1H,Ar-H),7.83-7.52(m,3H,Ar-H),7.40-6.98(m,4H,Ar-H),5.37(s,2H,CH2),4.84(s,1H,OH),4.23-3.94(m,2H,CH2),3.75-3.49(m,2H,CH2).ESIMS(+),m/z 356[M+H]+.HPLC97.5％.
实施例59：N-羟基-4-((3-(2-羟基-2-苯基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰胺(化合物59)的制备
Rf＝0.06(MeOH/DCM＝5％)；mp 205.6-206.8℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.21(s,1H,NH),9.05(s,1H,OH),8.08(伪d,1H,Ar-H,J＝7.8Hz),7.69(伪d,2H,Ar-H,J＝8.1Hz),7.67-7.60(m,1H,Ar-H),7.41-7.15(m,9H,Ar-H),5.57(d,1H,OH,J＝4.6Hz),5.49-5.29(m,2H,CH2),5.12-4.97(m,1H,CH),4.34(dd,1H,CH,J＝12.8Hz,8.7Hz),4.04(dd,1H,CH,J＝12.8Hz,5.0Hz).ESIMS(+),m/z 432[M+H]+.HPLC>99％
实施例60：4-((7-氟-3-(2-氟苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物60)的制备
Rf＝0.36(MeOH/DCM＝10％)；mp 129.5-134.0℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.21(s,1H,NH),9.06(s,1H,OH),8.17(dd,1H,Ar-H,J＝8.7Hz,6.4Hz),7.73(d,2H,Ar-H,J＝8.3Hz),7.61(td,1H,Ar-H,J＝7.7Hz,1.6Hz),7.58-7.49(m,1H,Ar-H),7.47-7.40(m,3H,Ar-H),7.39-7.32(m,1H,Ar-H),7.27(dd,1H,Ar-H,J＝11.1Hz,2.1Hz),7.20(td,1H,Ar-H,J＝8.5Hz,2.1Hz),5.49(d,1H,CH,J＝17.2Hz),5.39(d,1H,CH,J＝17.1Hz).ESIMS(+),m/z424[M+H]+.HPLC 98％
实施例61：4-((7-氯-3-(2-氟苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物61)的制备
Rf＝0.43(MeOH/DCM＝1/9)；mp 186.4-189.3℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.21(s,1H,NH),9.06(s,1H,OH),8.11(d,1H,Ar-H,J＝8.4Hz),7.73(d,2H,Ar-H,J＝8.3Hz),7.61(td,1H,Ar-H,J＝7.7Hz,1.6Hz),7.58-7.49(m,1H,Ar-H),7.49-7.30(m,6H,Ar-H),5.51(d,1H,CH,J＝17.2Hz),5.42(d,1H,CH,J＝17.2Hz).ESIMS(+),m/z 438[M-H]-.HPLC 99％
实施例62：4-((2,4-二氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物62)的制备
Rf＝0.71(MeOH/CH2Cl2＝1/9)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),9.12(s,1H),8.08(d,J＝5.92Hz,1H),7.87(d,J＝7.6Hz,1H),7.72-7.60(m,2H),7.49(d,J＝8.1Hz,2H),7.35-7.21(m,6H),5.39(s,2H),5.21(s,2H)；ESIMS(+),m/z[M+Na]+508.HPLC 97％
实施例63：4-((2,4-二氧代-3-(4-(三氟甲基)苯乙基)-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物63)的制备
Rf＝0.71(MeOH/CH2Cl2＝1/9)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.17(s,1H),9.03(s,1H),8.07(d,J＝6.3Hz,1H),7.76-7.60(m,5H),7.48(d,J＝7.9Hz,2H),7.37-7.20(m,4H),5.37(s,2H),4.26(t,J＝7.7Hz,1H),3.05(d,J＝7.3Hz,1H)；ESIMS(+),m/z[M+H]+484.HPLC94％
实施例64：4-((2,4-二氧代-3-苯基-7-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物64)的制备
Rf＝0.49(MeOH/CH2Cl2＝1/9)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.19(s,1H),9.03(s,1H),8.28(d,J＝8.1Hz,1H),7.71(d,J＝8.2Hz,2H),7.62(d,J＝8.3Hz,1H),7.54-7.40(m,8H),5.51(s,2H)；ESIMS(+),m/z[M+H]+；HPLC 95％
实施例65：4-((2,4-二氧代-3-(2,4,5-三氟苯基)-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物65)的制备
Rf＝0.23(MeOH/CH2Cl2＝1/9)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.19(s,1H),9.04(s,1H),8.11(d,J＝7.92Hz,1H),7.98-7.65(m,5H),7.55-7.28(m,4H),5.52(d,J＝17.0Hz,1H),5.37(d,J＝17.1Hz,1H)；ESIMS(+),m/z[M+H]+442.HPLC 93％
实施例66：4-((3-(2-氟苯乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物66)的制备
Rf＝0.77(MeOH/CH2Cl2＝5/95)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),9.01(s,1H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.73-7.56(m,3H),7.29-7.05(m,8H),5.32(s,2H),4.24(t,J＝7.0Hz,2H),2.99(t,J＝7.0Hz,2H)；ESIMS(+),m/z[M+Na]+454.HPLC 95％
实施例67：4-((2,4-二氧代-3-(3,3,3-三氟丙基)-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物67)的制备
Rf＝0.60(MeOH/CH2Cl2＝5/95)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),9.01(s,1H),8.08(d,J＝7.8Hz,1H),7.67(t,J＝6.8Hz,2H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),7.33-7.19(m,2H),5.41(s,2H),4.24(t,J＝7.1Hz,2H),2.74-2.64(m,2H)；ESIMS(+),m/z[M+H]+408.HPLC98％
实施例68：4-((2,4-二氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物68)的制备
Rf＝0.69(MeOH/CH2Cl2＝5/95)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),9.02(s,1H),8.10(dd,J＝7.7Hz,1.4Hz,1H),7.68(d,J＝8.3Hz,3H),7.42-7.25(m,4H),5.43(s,2H),4.83(q,J＝9.1Hz,2H)；ESIMS(+),m/z[M+Na]+416.HPLC 98％
实施例69：4-((8-氟-2,4-二氧代-3-苯乙基-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物69)的制备
Rf＝0.71(MeOH/CH2Cl2＝5/95)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),9.00(s,1H),7.94(d,J＝7.9Hz,1H),7.66(d,J＝8.2Hz,2H),7.61-7.49(m,1H),7.31-7.15(m,8H),5.39(s,2H),4.19(t,J＝7.5Hz,2H),2.92(t,J＝7.6Hz,2H)；ESIMS(+),m/z[M+H]+434.HPLC97％
实施例70：4-((2,4-二氧代-3-(2-(吡啶-2-基)乙基)-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物70)的制备
Rf＝0.57(MeOH/CH2Cl2＝5/95)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),9.00(s,1H),7.94(d,J＝7.9Hz,1H),7.66(d,J＝8.2Hz,2H),7.54(dd,J＝14.5Hz,8.0Hz,1H),7.29-7.21(m,8H),5.39(s,2H),4.19(t,J＝7.5Hz,2H),2.92(t,J＝7.6Hz,2H)；ESIMS(+)m/z[M+H]+417.HPLC 97％.
实施例71：4-((2,4-二氧代-3-(2-(吡啶-3-基)乙基)-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物71)的制备
Rf＝0.71(MeOH/CH2Cl2＝1/9)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.20(s,1H),9.05(s,1H),8.45-8.38(m,2H),8.05(d,J＝7.9Hz,1H),7.75-7.62(m,4H),7.36-7.15(m,5H),5.36(s,2H),4.26(t,J＝7.1Hz,2H),2.99(t,J＝7.1Hz,2H)；ESIMS(+),m/z[M+H]+417.HPLC98％
实施例72：4-((3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物72)的制备
Rf＝0.43(MeOH/CH2Cl2＝5/95)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.19(s,1H),9.09(s,1H),8.15-8.01(m,1H),8.11(dd,J＝8.0Hz,1.4Hz,1H),8.03-7.92(m,1H),7.77-7.68(m,4H),7.45(d,J＝8.2Hz,2H),7.40-7.30(m,2H),5.53(d,J＝17.1Hz,1H),5.38(d,J＝17.2Hz,1H)；ESIMS(+),m/z[M+H]+474.HPLC 95％.
实施例73：4-((2,4-二氧代-3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物73)的制备
Rf＝0.83(MeOH/CH2Cl2＝1/9)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.17(s,1H),9.04(s,1H),8.48-8.42(m,2H),8.06(dd,J＝7.8Hz,1.3Hz,1H),7.73.4-7.59(m,3H),7.29-7.18(m,6H),5.37(s,2H),4.28(t,J＝7.3Hz,2H),2.99(t,J＝7.2Hz,2H)；ESIMS(+),m/z[M+H]+417.HPLC 95％
实施例74：N-羟基-4-((3-(2-甲氧基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰胺(化合物74)的制备
Rf＝0.51(MeOH/CH2Cl2＝5/95)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),9.05(s,1H),8.10-8.04(m,1H),7.73-7.62(m,3H),7.40-7.20(m,4H),5.41(s,2H),4.20(t,J＝6.1Hz,2H),3.58(t,J＝6.1Hz,2H),3.25(s,3H)；ESIMS(+)m/z[M+Na]+392.HPLC 96％
实施例75：4-((2,4-二氧代-3-(3-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物75)的制备
Rf＝0.54(MeOH/CH2Cl2＝5/95)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.19(s,1H),9.05(s,1H),8.09(d,J＝7.0Hz,1H),7.77-7.52(m,7H),7.43-7.23(m,4H),5.42(s,2H),5.27(s,2H)；ESIMS(+),m/z[M+Na]+492.HPLC 99％
实施例76：4-((3-(2-溴苯乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物76)的制备
Rf＝0.51(MeOH/CH2Cl2＝5/95)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.19(s,1H),9.04(s,1H),8.10-8.00(m,1H),7.72-7.51(m,4H),7.33-7.11(m,7H),5.32(s,2H),4.28(t,J＝6.9Hz,2H),3.09(t,J＝6.9Hz,2H)；ESIMS(+),m/z[M+H]+495.HPLC 98％
实施例77：4-((2,4-二氧代-3-(2-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物77)的制备
Rf＝0.54(MeOH/CH2Cl2＝5/95)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.20(s,1H),9.05(s,1H),8.14-8.07(m,1H),7.79-7.65(m,4H),7.59-7.54(m,1H),7.52-7.36(m,3H),7.36-7.22(m,3H),5.37(s,2H),5.43(s,2H)；ESIMS(+),m/z[M+H]+470.HPLC 100％
实施例78：4-((3-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物78)的制备
Rf＝0.43(MeOH/CH2Cl2＝5/95)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),9.08(s,1H),8.16-8.09(m,1H),8.02(t,J＝7.1Hz,1H),7.94(t,J＝7.0Hz,1H),7.79-7.68(m,3H),7.6(t,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝8.2Hz,2H),7.40-7.31(m,2H),5.59-5.34(m,2H)；ESIMS(+)m/z[M+H]+474.HPLC 98％
实施例79：(E)-3-(4-((2,4-二氧代-3-(3-(三氟甲基)苯乙基)-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(化合物79)的制备
Rf＝0.54(MeOH/CH2Cl2＝1/9)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H),9.06(s,1H),8.05(d,J＝7.8Hz,1H),7.70-7.36(m,8H),7.32-7.10(m,4H),6.42(d,J＝15.8Hz,1H),5.34(s,2H),4.27(t,J＝7.3Hz,1H),3.07(t,J＝7.3Hz,1H)；ESIMS(+)m/z[M-H]-508.
实施例80：4-((3-(2,6-二异丙基苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物80)的制备
Rf＝0.71(MeOH/CH2Cl2＝5/95)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.2(s,1H),9.06(s,1H),8.12(d,J＝7.7Hz,1H),7.73(d,J＝7.9Hz,3H),7.55-7.25(m,7H),5.47(s,2H),2.68(s,2H),1.08(s,12H)；ESIMS(+),m/z[M+H]+472.HPLC 95％
实施例81：4-((3-(2-乙基苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物81)的制备
Rf＝0.51(MeOH/CH2Cl2＝5/95)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.19(s,1H),9.05(s,1H),8.09(s,1H),7.71(d,J＝5.8Hz,3H),7.63-7.17(m,8H),5.43(s,2H),2.47-7.34(m,2H),1.06(d,J＝7.1Hz,3H)；ESIMS(+),m/z[M+H]+416.HPLC 97％
实施例82：(E)-3-(4-((3-(2-氟苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(化合物82)的制备
Rf＝0.43(MeOH/CH2Cl2＝5/95)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.8(s,1H),8.10(d,J＝7.7Hz,1H),7.73(t,J＝7.7Hz,1H),7.66-7.49(m,4H),7.48-7.28(m,7H),6.44(d,J＝15.8Hz,1H),5.46(d,J＝17.0Hz,1H),5.38(d,J＝17.1Hz,1H)；ESIMS(+)m/z[M+H]+432.HPLC 98％
实施例83：N-羟基-4-((3-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰胺(化合物83)的制备
Rf＝0.69(MeOH/CH2Cl2＝5/95)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.2(s,1H),8.12(d,J＝7.7Hz,1H),7.88-7.68(m,5H),7.57(t,J＝8.0Hz,1H),7.47(d,J＝8.2Hz,2H),7.38-7.30(m,2H),5.46(q,J＝17.0Hz,2H),2.23(s,3H)；ESIMS(+)m/z[M+H]+470.HPLC 98％
实施例84：N-羟基-4-((3-(3-甲氧基苯乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰胺(化合物84)的制备
Rf＝0.57(MeOH/CH2Cl2＝5/95)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.19(s,1H),9.04(s,1H),8.06(dd,J＝8.1Hz,3.9Hz,1H),7.73-7.56(m,3H),7.36-7.12(m,5H),6.85-6.70(m,3H),5.37(s,2H),4.21(t,J＝7.6Hz,2H),3.67(s,3H),2.91(t,J＝7.5Hz,2H)；ESIMS(+),m/z[M+Na]+468.HPLC 99％
实施例85：4-((3-(2-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物85)的制备
Rf＝0.67(MeOH/CH2Cl2＝5/95)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),9.04(s,1H),8.06(dd,J＝7.8Hz,1.5Hz,1H),7.73-7.59(m,3H),7.35-7.18(m,4H),6.84-6.77(m,2H),6.64(dd,J＝8.0Hz,1.4Hz,1H),5.95(s,2H),5.38(s,2H),4.18(t,J＝7.5Hz,2H),2.86(t,J＝7.5Hz,2H)；ESIMS(+)m/z[M+H]+460.HPLC 95％
实施例86：4-((3-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物86)的制备
Rf＝0.77(MeOH/CH2Cl2＝5/95)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),9.05(s,1H),8.07(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.74-7.57(m,3H),7.35-7.18(m,4H),6.92-6.69(m,3H),5.39(s,2H),4.21(t,J＝7.6Hz,2H),3.70(s,3H),3.66(s,3H),2.88(t,J＝7.6Hz,2H)；ESIMS(+)m/z[M+H]+476.HPLC 98％.
实施例87：4-((6-氟-7-羟基-2,4-二氧代-3-(3-(三氟甲基)苯乙基)-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物87)的制备
Rf＝0.75(MeOH/CH2Cl2＝1/9)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),9.06(s,1H),7.77-7.65(m,3H),7.64-7.46(m,4H),7.23(d,J＝8.1Hz,2H),6.65(d,J＝7.0Hz,1H),5.26(s,2H),4.22(t,J＝7.2Hz,2H),3.04(t,J＝7.2Hz,2H)；ESIMS(+)m/z[M+H]+518.HPLC97％
实施例88：4-((3-(4-溴苯乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物88)的制备
Rf＝0.81(MeOH/CH2Cl2＝5/95)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.2(s,1H),9.09(s,1H),8.05(dd,J＝7.9Hz,1.4Hz,1H),7.79-7.57(m,3H),7.51-7.40(m,2H),7.36-7.09(m,6H),5.37(s,2H),4.21(t,J＝7.7Hz,2H),2.92(t,J＝7.4Hz,2H)；ESIMS(+),m/z[M+Na]+516.HPLC 95％
实施例89：4-((3-(2,6-二甲基苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物89)的制备
Rf＝0.93(MeOH/CH2Cl2＝5/95)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.19(s,1H),9.06(s,1H),8.12(d,J＝6.8Hz,1H),7.82-7.68(m,3H),7.47-7.16(m,7H),5.47(s,2H),2.05(s,6H)；ESIMS(+),m/z[M+H]+416.HPLC 99％
实施例90：4-((2,4-二氧代-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物90)的制备
Rf＝0.33(MeOH/CH2Cl2＝5/95)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.23(s,1H),9.07(s,1H),8.09(dd,J＝7.8Hz,1.4Hz,1H),7.79-7.56(m,5H),7.56-7.42(m,4H),7.35-7.19(m,2H),5.42(s,2H)；ESIMS(+),m/z[M+H]+472.HPLC 98％
实施例91：4-((2,4-二氧代-3-(邻甲苯基)-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物91)的制备
Rf＝0.59(MeOH/CH2Cl2＝1/9)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.17(br s,1H),9.12(br s,1H),8.20-8.00(m,1H),7.82-7.64(m,3H),7.48-7.28(m,8H),5.43(s,2H),2.09(s,3H)；ESIMS(+),m/z 402.2[M+H]+.HPLC 96％.
实施例92：4-((3-环己基-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物92)的制备
Rf＝0.45(MeOH/CH2Cl2＝1/9)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(br s,1H),9.13(br s,1H),8.04(d,J＝7.6Hz,1H),7.76-7.56(m,3H),7.33(d,J＝7.6Hz,2H),7.26-7.17(m,2H),5.37(s,2H),4.92-4.75(m,1H),2.47-2.31(m,2H),1.84-1.75(m,2H),1.71-1.57(m,3H),1.37-1.25(m,2H),1.21-1.07(m,1H)；ESIMS(+),m/z 394.1[M+H]+.HPLC 98％.
实施例93：N-羟基-4-((3-(1-甲基哌啶-4-基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰胺(化合物93)的制备
Rf＝0.58(MeOH/CH2Cl2＝3/7)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.17(br s,1H),9.04(br s,1H),8.05(d,J＝7.8Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,2H),7.62(t,J＝7.8Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),7.24(t,J＝7.6Hz,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),5.37(s,2H),4.87-4.73(m,1H),2.86(d,J＝11.0Hz,2H),2.72-2.61(m,2H),2.17(s,3H),2.02-1.87(m,2H),1.67-1.50(m,2H)；ESIMS(+),m/z 409.1[M+H]+.HPLC 98％.
实施例94：4-((2,4-二氧代-3-(吡啶-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物94)的制备
Rf＝0.30(MeOH/CH2Cl2＝1/9)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.20(s,1H),9.04(s,1H),8.74(d,J＝4.9Hz,2H),8.09(d,J＝7.8Hz,1H),7.73-7.68(m,3H),7.54(d,J＝4.8Hz,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),7.34-7.26(m,2H),5.42(s,2H)；ESIMS(+),m/z 389.1[M+H]+；HPLC 94％.
实施例95：4-((2,4-二氧代-3-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物95)的制备
Rf＝0.58(MeOH/CH2Cl2＝1/9)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.20(s,1H),9.03(brs,1H),8.09(dd,J＝7.8Hz,1.4Hz,1H),7.94(s,1H),7.85-7.74(m,3H),7.73-7.67(m,3H),7.48(d,J＝8.2Hz,2H),7.33-7.24(m,2H),5.42(s,2H)；ESIMS(+),m/z 455.9[M+H]+；HPLC95％.
实施例96：4-((2,4-二氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物96)的制备
Rf＝0.23(MeOH/CH2Cl2＝1/9)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.21(br s,1H),8.77(d,J＝2.3Hz,1H),8.71(dd,J＝4.9Hz,1.2Hz,1H),8.13-8.09(m,2H),7.75-7.69(m,4H),7.49(d,J＝8.2Hz,2H),7.34-7.28(m,2H),5.44(s,2H)；ESIMS(+),m/z 388.9[M+H]+；HPLC>99％.
实施例97：4-((3-(3,3-二氟环丁基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物97)的制备
Rf＝0.40(MeOH/CH2Cl2＝1/9)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.17(s,1H),9.03(s,1H),8.06(dd,J＝7.8Hz,1.4Hz,1H),7.70-7.60(m,3H),7.39(d,J＝8.2Hz,2H),7.26(t,J＝7.6Hz,1H),7.19(d,J＝8.5Hz,1H),5.38(s,2H),5.23-5.13(m,1H),3.58-3.41(m,2H),2.97-2.87(m,2H)；ESIMS(+),m/z 424.1[M+Na]+.HPLC 93％.
实施例98：4-((2,4-二氧代-3-(哌啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物98)的制备
Rf＝0.17(MeOH/CH2Cl2＝3/7)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.69(d,J＝7.8Hz,2H),7.62(t,J＝7.8Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),7.26-7.17(m,2H),5.37(s,2H),4.93-4.80(m,1H),3.43(t,J＝11.3Hz,1H),2.83(d,J＝11.4Hz,2H),2.57-2.44(m,1H),2.36(t,J＝11.8Hz,1H),1.78-1.66(m,2H),1.55-1.40(m,1H)；ESIMS(+),m/z395.2[M+H]+.HPLC 94％
实施例99：N-乙酰氧基-4-((2,4-二氧代-3-苯乙基-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰胺(化合物99)的制备
Rf＝0.52(MeOH/CH2Cl2＝1/9)；1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ12.29(br s,1H),8.08(d,J＝7.8Hz,1H),7.74(d,J＝8.1Hz,2H),7.69-7.58(m,1H),7.36-7.17(m,9H),5.41(s,2H),4.24(t,J＝7.5Hz,2H),2.95(t,J＝7.4Hz,2H),2.21(s,3H)；ESIMS(-),m/z 456.2[M-H]-.HPLC 96％.
实施例100：4-((2,4-二氧代-3-(3-(三氟甲基)苯乙基)-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物100)的制备
Rf＝0.36(MeOH/CH2Cl2＝1/9)；1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),9.03(s,1H),8.05(dd,J＝7.8Hz,1.6Hz,1H),7.73-7.62(m,3H),7.61-7.50(m,4H),7.30-7.18(m,4H),5.37(s,2H),4.27(t,J＝7.1Hz,2H),3.07(t,J＝7.3Hz,2H)；ESIMS(+),m/z 506.2[M+Na]+.HPLC 98％.
实施例101：4-((2,4-二氧代-3-(2-(三氟甲氧基)苄基)-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物101)的制备
Rf＝0.45(MeOH/CH2Cl2＝1:9)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),9.02(s,1H),8.09(dd,J＝7.8Hz,1.4Hz,1H),7.71-7.66(m,3H),7.41-7.36(m,4H),7.35-7.27(m,4H),5.42(s,2H),5.25(s,2H)；ESIMS(+),m/z 508.1[M+Na]+.HPLC 99％
实施例102：4-((2,4-二氧代-3-(2-(三氟甲基)苯乙基)-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物102)的制备
Rf＝0.41(MeOH/CH2Cl2＝1/9)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.19(s,1H),9.04(d,J＝1.4Hz,1H),8.07(dd,J＝7.8Hz,1.4Hz,1H),7.71-7.59(m,5H),7.49-7.42(m,2H),7.29-7.20(m,4H),5.36(s,2H),4.27(t,J＝7.2Hz,2H),3.13(t,J＝7.0Hz,2H)；ESIMS(-),m/z482.2[M-H]-；HPLC 95％.
实施例103：N-乙酰氧基-4-((2,4-二氧代-3-(3-(三氟甲基)苯乙基)-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰胺(化合物103)的制备
Rf＝0.54(MeOH/CH2Cl2＝1/9)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.28(s,1H),8.06(dd,J＝7.8Hz,1.5Hz,1H),7.74(d,J＝8.3Hz,2H),7.66-7.61(m,1H),7.59-7.50(m,4H),7.34(d,J＝8.3Hz,2H),7.26(t,J＝7.5Hz,1H),7.20(d,J＝8.5Hz,1H),5.40(s,2H),4.27(t,J＝7.4Hz,2H),3.07(t,J＝7.3Hz,2H),2.21(s,3H)；ESIMS(-),m/z 524.2[M-H]-.HPLC 97％.
实施例104：3-(1-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓(化合物104)的制备
Rf＝0.11(MeOH/CH2Cl2＝1/9)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(br s,1H),8.06(d,J＝7.8Hz,1H),7.72(d,J＝8.2Hz,2H),7.68-7.64(m,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),7.28(t,J＝7.5Hz,1H),7.23(d,J＝8.5Hz,1H),5.44-5.33(m,3H),4.08(t,12.1,1H).3.61-3.55(m,2H),3.36-3.25(m,7H),2.59-2.51(m,1H),2.20-2.06(m,1H),1.96-1.86(m,2H)；ESIMS(+),m/z423.3[M+H]+.HPLC 94.1％.
实施例105：4-((3-(1-乙基哌啶-3-基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物105)的制备
Rf＝0.14(MeOH/CH2Cl2＝1/9)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.17(br s,1H),9.06(br s,1H),8.05(dd,J＝7.9Hz,1.4Hz,1H),7.69(d,J＝8.2Hz,2H),7.65-7.60(m,1H),7.35(d,J＝8.2Hz,2H),7.24(t,J＝7.5Hz,1H),7.19(d,J＝8.5Hz,1H),5.37(s,2H),5.04-4.94(m,1H),2.89-2.78(m,3H),2.45-2.29(m,3H),1.85(t,J＝11.2Hz,1H),1.77-1.67(m,2H),1.60-1.48(m,1H),0.99(t,J＝7.1Hz,3H)；ESIMS(+),m/z 423.2[M+H]+.HPLC 99％.
实施例106：N-羟基-4-((3-(4-(2-羟基乙氧基)苯乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰胺(化合物106)的制备
Rf＝0.30(MeOH/CH2Cl2＝1/9)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),9.09(s,1H),8.06(dd,J＝7.9Hz,1.3Hz,1H),7.68-7.60(m,3H),7.28-7.24(m,3H),7.19(d,J＝8.5Hz,1H),7.11(d,J＝8.5Hz,2H),6.84(d,J＝8.6Hz,2H),5.37(s,2H),4.94(t,J＝5.5Hz,1H),4.18(t,J＝7.6Hz,2H),3.91(t,J＝4.9Hz,2H),3.68(q,J＝5.1Hz,2H),2.86(t,J＝7.6Hz,2H)；ESIMS(-),m/z 474.3[M-H]-.HPLC 100％.
实施例107：1-((4-((2,4-二氧代-3-(3-(三氟甲基)苯乙基)-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰胺基)氧基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-氯化铵(化合物107)的制备
Rf＝0.43(MeOH/CH2Cl2＝1/9)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.97(s,1H),8.78(s,3H),8.07-8.04(m,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,2H),7.66-7.61(m,1H),7.56-7.52(m,3H),7.35(d,J＝8.3Hz,2H),7.26(t,J＝7.4Hz,2H),7.21(d,J＝8.5Hz,1H),5.41(s,2H),4.29-4.22(m,3H),3.07(t,J＝7.3Hz,2H),2.37-2.27(m,1H),1.12(d,J＝7.0Hz,3H),1.07(d,J＝6.9Hz,3H)；HPLC 100％
实施例108：4-((2,4-二氧代-3-苯乙基-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物108)的制备
Rf＝0.43(MeOH/CH2Cl2＝1/9)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),9.07(s,1H),8.08(d,J＝7.8Hz,1H),7.63(t,J＝7.8Hz,1H),7.42(s,1H),7.31-7.19(m,7H),7.03(d,J＝8.5Hz,1H),6.77(d,J＝7.8Hz,1H),5.24(s,2H),4.21(t,J＝7.6Hz,2H),3.95(s,3H),2.93(t,J＝7.6Hz,2H)；ESIMS(-),m/z 444.3[M-H]-.HPLC 100％
实施例109：4-((2,4-二氧代-3-苯乙基-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基-2-甲基苯甲酰胺(化合物109)的制备
Rf＝0.32(MeOH/CH2Cl2＝1/9)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),9.05(s,1H),8.05(dd,J＝7.8Hz,1.3Hz,1H),7.68-7.63(m,1H),7.59-7.49(m,4H),7.28-7.17(m,4H),6.97(d,J＝7.9Hz,1H),5.32(s,2H),4.26(t,J＝7.4Hz,2H),3.06(t,J＝7.3Hz,2H),2.28(s,3H)；ESIMS(-),m/z 496.1[M-H]-.HPLC 98％
实施例110：4-((2,4-二氧代-3-苯乙基-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟-N-羟基苯甲酰胺(化合物110)的制备
Rf＝0.48(MeOH/CH2Cl2＝1/9)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),9.21(s,1H),8.08(dd,J＝7.8Hz,1.4Hz,1H),7.68-7.63(m,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.31-7.19(m,8H),7.09(d,J＝8.3Hz,1H),5.38(s,2H),4.21(t,J＝7.7Hz,2H),2.94(t,J＝7.6Hz,2H)；ESIMS(-),m/z 432.1[M-H]-.HPLC 99％.
实施例111：4-((3-(3,4-二羟基苯乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物111)的制备
Rf＝0.12(MeOH/CH2Cl2＝1/9)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),9.04(s,1H),8.85(s,1H),8.72(s,1H),8.07(dd,J＝7.9Hz,1.5Hz,1H),7.69(d,J＝8.2Hz,2H),7.66-7.61(m,1H),7.30(d,J＝8.2Hz,2H),7.26(t,J＝7.6Hz,1H),7.21(d,J＝8.5Hz,1H),6.65-6.60(m,2H),6.45(dd,J＝8.0Hz,1.9Hz,1H),5.39(s,2H),4.13(t,J＝7.7Hz,2H),2.74(t,J＝7.7Hz,2H)；ESIMS(-),m/z 446.1[M-H]-.HPLC 99％.
实施例112：4-((2,4-二氧代-3-(3-(三氟甲基)苯乙基)-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基环己烷甲酰胺(化合物112)的制备
Rf＝0.31(MeOH/CH2Cl2＝1/9)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),8.64(s,1H),8.03(dd,J＝7.8Hz,1.4Hz,1H),7.77-7.71(m,1H),7.54-7.45(m,5H),7.27(t,J＝7.5Hz,1H),4.21(t,J＝7.2Hz,2H),3.93(d,J＝6.4Hz,2H),3.01(t,J＝7.1Hz,2H),1.91(t,J＝11.9Hz,1H),1.71-1.55(m,5H),1.32-1.20(m,2H),1.08-0.95(m,2H)；ESIMS(+),m/z490.3[M+H]+.HPLC 96％
实施例113：4-((3-(2-氯苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物113)的制备
Rf＝0.38(MeOH/CH2Cl2＝1/9)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.15(br s,1H),9.08(br s,1H),8.10(d,J＝7.7Hz,1H),7.76-7.69(m,3H),7.69-7.63(m,2H),7.54-7.49(m,2H),7.43-7.29(m,4H),5.52-5.37(m,2H)；ESIMS(+),m/z 422.1[M+H]+.HPLC 95％.
实施例114：4-((3-(3-氟苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物114)的制备
Rf＝0.54(MeOH/CH2Cl2＝1/9)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.23(br s,1H),9.10(br s,1H),8.08(d,J＝7.3Hz,1H),7.76-7.63(m,3H),7.58-7.51(m,1H),7.49-7.37(m,3H),7.34-7.25(m,4H),5.40(s,2H)；ESIMS(+),m/z 406.1[M+H]+.HPLC 94％.
实施例115：N-乙酰氧基-4-((3-(2-氟苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰胺(化合物115)的制备
Rf＝0.47(MeOH/CH2Cl2＝1/9)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.30(s,1H),8.11(dd,J＝8.0Hz,1.4Hz,1H),7.79(d,J＝8.3Hz,2H),7.75-7.70(m,1H),7.65-7.59(m,1H),7.56-7.48(m,3H),7.45-7.39(m,1H),7.38-7.31(m,3H),5.57-5.40(m,2H),2.21(s,3H)；ESIMS(-),m/z 446.0[M-H]-.HPLC 97％.
实施例116：1-((4-((2,4-二氧代-3-苯乙基-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰胺基)氧基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-三氟乙酸铵(化合物116)的制备
Rf＝0.26(MeOH/DCM＝1/9)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.79(br s,1H),8.59(brs,3H),8.07(dd,J＝8.0Hz,1.6Hz,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,2H),7.63(ddd,J＝8.0Hz,7.6Hz,1.6Hz,1H),7.37-7.20(m,9H),5.42(s,2H),4.30(br d,J＝3.6Hz,1H),4.23(dd,J＝8.0Hz,6.8Hz,2H),2.95(dd,J＝7.6Hz,7.6Hz,2H),2.25-2.30(m,1H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H),1.06(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例117：4-((3-环丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物117)的制备
Rf＝0.36(MeOH/CH2Cl2＝1/9)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(dd,J＝8.0Hz,1.6Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,2H),7.58-7.54(m,1H),7.32(d,J＝7.6Hz,2H),7.20-7.12(m,2H),5.33(s,2H),2.74-2.70(m,1H),1.03-0.98(m,2H),0.76-0.72(m,2H)；ESIMS(+),m/z＝352[M+H]+；HPLC 98％.
实施例118：4-((3-(环丙基甲基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物118)的制备
Rf＝0.45(MeOH/CH2Cl2＝1/9)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 8.04(dd,J＝8.0Hz,1.2Hz,1H),7.67-7.59(m,3H),7.32-7.20(m,4H),5.38(s,2H),3.86(d,J＝6.8Hz,2H),1.22-1.17(m,1H),0.42-0.34(m,4H)；ESIMS(+),m/z＝366[M+H]+；HPLC 98％.
实施例119：4-((2,4-二氧代-3-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯乙基)-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物119)的制备
Rf＝0.20(MeOH/CH2Cl2＝1/9)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(d,J＝7.6Hz,1H),7.68-7.61(m,3H),7.28-7.20(m,4H),7.12(d,J＝8.4Hz,2H),6.84(d,J＝8.4Hz,2H),5.38(brs,2H),4.17(dd,J＝8.0Hz,7.2Hz,2H),3.99(dd,J＝6.0Hz,6.0Hz,2H),2.86(dd,J＝7.6Hz,7.6Hz,2H),2.62(dd,J＝6.0Hz,5.6Hz,2H),2.40(br s,4H),1.49-1.44(m,4H),1.35(br d,J＝5.2Hz,2H)；ESIMS(+),m/z＝543[M+H]+；HPLC 96％.
实施例120：N-羟基-4-((6-(2-甲氧基乙氧基)-2,4-二氧代-3-苯乙基-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰胺(化合物120)的制备
Rf＝0.34(MeOH/CH2Cl2＝1/9)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(br s,1H),9.03(br s,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,2H),7.50(d,J＝2.8Hz,1H),7.31-7.13(m,9H),5.35(br s,2H),4.22(dd,J＝8.4Hz,6.4Hz,2H),4.12(br d,J＝3.2Hz,2H),3.64(br d,J＝4.0Hz,2H),3.27(s,3H),2.94(dd,J＝7.6Hz,7.2Hz,2H).
实施例121：6-((2,4-二氧代-3-(3-(三氟甲基)苯乙基)-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基烟酰胺(化合物121)的制备
Rf＝0.37(MeOH/CH2Cl2＝1/9)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 11.3(br s,1H),9.19(br s,1H),8.75(d,J＝1.2Hz,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,2H),7.62-7.47(m,5H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,7.6Hz,2H),5.44(s,2H),4.20(dd,J＝8.0Hz,6.8Hz,2H),3.00(dd,J＝7.6Hz,6.8Hz,2H).
实施例122：4-((3-(2-氟环戊基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物122)的制备
Rf＝0.42(MeOH/CH2Cl2＝1/9)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 11.16(br s,1H),9.02(br s,1H),8.03(d,J＝7.6Hz,1H),7.67-7.59(m,3H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),7.24-7.16(m,2H),5.56-5.32(m,4H),2.27-2.15(m,1H),1.98-1.72(m,5H)；ESIMS(-),m/z＝396[M-H]-.
实施例123：N-羟基-4-((3-(2-吗啉代乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰胺(化合物123)的制备
Rf＝0.32(MeOH/CH2Cl2＝1/9)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 8.06(dd,J＝7.6Hz,1.2Hz,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,2H),7.65-7.61(m,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),7.27-7.22(m,2H),5.40(s,2H),4.13(dd,J＝6.4Hz,6.4Hz,2H),3.52-3.49(m,4H),2.56(dd,J＝6.4Hz,6.4Hz,2H),2.43(br s,4H)；ESIMS(+),m/z＝425[M+H]+.
实施例124：4-((3-(2,4-二氟苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物124)的制备
Rf＝0.40(MeOH/CH2Cl2＝1/9)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 11.18(br s,1H),9.04(br s,1H),8.07(d,J＝7.6Hz,1H),7.77-7.64(m,4H),7.49-7.21(m,6H),5.46(d,J＝17.2Hz,1H),5.35(d,J＝16.8Hz,1H)；ESIMS(+),m/z＝446[M+Na]+.
实施例125：4-((2,4-二氧代-3-(吡啶-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物125)的制备
Rf＝0.28(MeOH/CH2Cl2＝1/9)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 11.18(br s,1H),10.33(br s,1H),9.04(br s,1H),8.06-7.98(m,2H),7.69-7.28(m,9H),5.39(br s,2H).
实施例126：4-((2,4-二氧代-3-(2-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物126)的制备
Rf＝0.35(MeOH/CH2Cl2＝1/9)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 8.06(dd,J＝7.6Hz,1.2Hz,1H),7.89-7.82(m,2H),7.75-7.68(m,5H),7.37-7.27(m,4H),5.47(d,J＝16.4Hz,1H),5.34(d,J＝16.8Hz,1H)；ESIMS(+),m/z＝456[M+H]+；HPLC 94％.
实施例127：4-((3-(2-(叔丁基)苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物127)的制备
Rf＝0.37(MeOH/CH2Cl2＝1/9)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 11.17(br s,1H),9.03(br s,1H),8.07(d,J＝7.2Hz,1H),7.70-7.66(m,3H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.40-7.24(m,7H),5.46(d,J＝16.8Hz,1H),5.37(d,J＝17.2Hz,1H),1.18(s,9H)；ESIMS(+),m/z＝444[M+H]+；HPLC 98％.
实施例128：N-羟基-4-((3-(4-(吗啉代甲基)苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰胺(化合物128)的制备
Rf＝0.28(MeOH/CH2Cl2＝1/9)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 11.19(br s,1H),9.03(br s,1H),8.07(br s,1H),7.79-7.61(m,3H),7.43-7.27(m,8H),5.40(br s,2H),3.59(brs,8H),2.42(br s,2H)；ESIMS(+),m/z＝487[M+H]+；HPLC 97％.
实施例129：4-((2,4-二氧代-3-(2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物129)的制备
Rf＝0.34(MeOH/CH2Cl2＝1/9)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 11.15(br s,1H),9.01(br s,1H),8.05(d,J＝7.6Hz,1H),7.65-7.60(m,3H),7.49-7.45(m,1H),7.38-7.32(m,2H),7.26-7.18(m,5H),5.38(br s,2H),4.38-4.31(m,4H)；ESIMS(+),m/z＝500[M+H]+；HPLC 99％.
实施例130：4-((2,4-二氧代-3-(2-苯基丙基)-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物130)的制备
Rf＝0.22(MeOH/CH2Cl2＝5/95)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 11.15(br s,1H),9.00(br s,1H),8.00(dd,J＝8.0Hz,1.2Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.60-7.55(m,1H),7.25-7.11(m,9H),5.36(d,J＝17.2Hz,1H),5.24(d,J＝16.8Hz,1H),4.20(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),4.09(dd,J＝7.6Hz,7.6Hz,1H),3.35-3.29(m,1H),1.22(d,J＝6.8Hz,1H)；ESIMS(+),m/z＝430[M+H]+；HPLC 98％.
实施例131：N-羟基-4-((3-(4-(吗啉代甲基)苯乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰胺(化合物131)的制备
Rf＝0.32(MeOH/CH2Cl2＝1/9)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 11.17(s,1H),10.12(brs,1H),9.02(br s,1H),8.01(dd,J＝8.0Hz,1.6Hz,1H),7.67-7.59(m,3H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),7.33-7.19(m,6H),5.37(s,2H),4.25-4.17(m,4H),3.86(br s,2H),3.59(br s,2H),3.05(br s,4H),2.94(dd,J＝7.6,7.2Hz,2H)；ESIMS(+),m/z＝515[M+H]+；HPLC 96％.
实施例132：4-((2,4-二氧代-3-(4-(哌啶-1-基甲基)苯乙基)-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物132)的制备
Rf＝0.14(MeOH/CH2Cl2＝1/9)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 11.14(br s,1H),9.00(br s,1H),8.01(dd,J＝8.0Hz,1.6Hz,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,2H),7.66-7.58(m,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,2H),7.25-7.11(m,6H),5.35(br s,2H),4.17(dd,J＝8.0Hz,7.6Hz,2H),3.12(s,2H),2.88(dd,J＝8.0Hz,7.6Hz,2H),2.24(br s,4H),1.42-1.40(m,4H),1.32(br s,2H)；ESIMS(+),m/z＝513[M+H]+；HPLC 100％.
实施例133：N-羟基-4-((3-(4-硝基苯乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰胺(化合物133)的制备
Rf＝0.38(MeOH/CH2Cl2＝1:10)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.2(s,1H)9.05(s,1H),8.17(d,J＝8.7Hz,2H),8.07(dd,J＝7.9Hz,1.6Hz,1H),7.36-7.69(m,3H),7.55(d,J＝8.7Hz,2H),7.22-7.31(m,4H),5.38(s,2H),4.29(t,J＝6.8Hz,2H),3.11(t,J＝7.3Hz,2H)；ESIMS(+)m/z 483[M+Na]+；HPLC 99％.
实施例134：4-((3-(4-氨基苯乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物134)的制备
Rf＝0.2(MeOH/CHCl3＝1:10)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.17(s,1H),9.04(s,1H),8.08(dd,J＝7.8Hz,1.5Hz,1H),7.62-7.71(m,3H),7.21-7.32(m,4H),6.89(d,J＝8.3Hz,2H),6.52(d,J＝8.3Hz,2H),5.40(s,2H),5.11(s,2H),4.14(t,J＝7.6Hz,2H),2.76(t,J＝7.8Hz,2H),；ESIMS(+)m/z 431[M+H]+；HPLC 94％.
实施例135：4-(2-(1-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙基)苯甲酸(化合物135)的制备
Rf＝0.01(MeOH/CH2Cl2＝1:10)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.67(s,1H),11.16(s,1H),9.02(s,1H),8.07(d,J＝7.5Hz,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,2H),7.70–7.65(m,3H),7.22–7.39(m,6H),5.40(s,2H),4.26(t,J＝7.2Hz,2H),3.03(t,J＝7.6Hz,2H),；ESIMS(+)m/z 460[M+H]+；HPLC 95％.
实施例136：4-((3-(4-氯-2,6-二甲基苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物136)的制备
Rf＝0.5(MeOH/CH2Cl2＝1:10)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.17(s,1H),9.03(s,1H),8.13(d,J＝7.8Hz,1H),7.72–7.78(m,3H),7.34–7.43(m,6H),5.47(s,2H),2.06(s,6H)；ESIMS(+)m/z 450[M+H]+；HPLC 97％.
实施例137：4-((3-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物137)的制备
Rf＝0.37(MeOH/DCM＝1/10)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.17(s,1H),9.03(s,1H),8.13(dd,J＝7.9Hz,1.3Hz,1H),7.72–7.78(m,3H),7.47(s,2H),7.33–7.43(m,4H),5.47(s,2H),2.06(s,6H)；ESIMS(+)m/z 494[M+H]+；HPLC 100％.
实施例138：4-((3-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物138)的制备
Rf＝0.23(MeOH/CH2Cl2＝1/9)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.20(s,1H),9.06(brs,1H),8.04(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.69(d,J＝8.2Hz,2H),7.66–7.61(m,1H),7.59(s,1H),7.30–7.19(m,4H),7.13(s,1H),6.85(s,1H),5.35(s,2H),4.37–4.29(m,4H)；ESIMS(+)m/z 406[M+H]+.HPLC 97％.
实施例139：4-((2,4-二氧代-3-苯乙基-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-3-氟-N-羟基苯甲酰胺(化合物139)的制备
Rf＝0.47(MeOH/CH2Cl2＝1/9)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.31(s,1H),9.16(s,1H),8.09(d,J＝7.8Hz,1H),7.67(t,J＝7.8Hz,1H),7.59(d,J＝11.1Hz,1H),7.47(d,J＝8.1Hz,1H),7.32–7.26(m,3H),7.24–7.18(m,4H),7.03(t,J＝7.8Hz,1H),5.39(s,2H),4.20(t,J＝7.7Hz,2H),2.92(t,J＝7.7Hz,2H)；ESIMS(+)m/z 456[M+H]+.HPLC 99％.
实施例140：N-羟基-4-((7-甲氧基-2,4-二氧代-3-(3-(三氟甲基)苯乙基)-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺(化合物140)的制备
Rf＝0.29(MeOH/CH2Cl2＝1/9)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),9.05(s,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.59–7.49(m,4H),7.25–7.17(m,2H),7.00(d,J＝7.7Hz,1H),6.86(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),6.65(d,J＝2.0Hz,1H),5.32(s,2H),4.24(t,J＝7.3Hz,2H),3.76(s,3H),3.05(t,J＝7.3Hz,2H),2.28(s,3H)；ESIMS(+)m/z 528[M+H]+；HPLC 100％.
实施例141：4-((2,4-二氧代-3-(4-苯基丁基)-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物141)的制备
Rf＝0.61(MeOH/CH2Cl2＝5:95)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.19(s,1H),9.06(s,1H),8.05(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.57–7.75(m,3H),7.07–7.39(m,9H),5.39(s,2H),4.01(t,J＝6.7Hz,2H),2.59(t,J＝7.2Hz,2H),1.49–1.72(m,4H)；ESIMS(+)m/z 444[M+H]+；HPLC 98.6％.
实施例142：4-((3-烯丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物142)的制备
Rf＝0.45(MeOH/CH2Cl2＝5:95)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.19(s,1H),9.07(s,1H),8.07(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.59–7.75(m,3H),7.35(d,J＝8.2Hz,2H),7.20–7.32(m,2H),5.84–6.0(m,1H),5.4(s,2H),5.06–5.22(m,2H),4.6(d,J＝5.2Hz,2H)；ESIMS(+)m/z444[M+H]+.HPLC 99％.
实施例143：4-((3-(2-(环己-1-烯-1-基)乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物143)的制备
Rf＝0.49(MeOH/CH2Cl2＝1:9)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.2(s,1H),9.07(s,1H),8.04(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.55–7.73(m,3H),7.14-7.38(m,4H),5.37(s,2H),5.24(s,1H),4.05(t,J＝7.0Hz,2H),3.13(d,J＝5.2Hz,1H),2.21(t,J＝6.7Hz,2H),1.97(s,2H),1.8(s,2H),1.33–1.56(m,4H)；ESIMS(+)m/z 420[M+H]+.HPLC 99％.
实施例144：(E)-4-((3-肉桂基-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物144)的制备
Rf＝0.71(MeOH/CH2Cl2＝1:9)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),9.04(s,1H),8.09(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.59–7.74(m,3H),7.34–7.49(m,4H),7.14–7.34(m,5H),6.52–6.65(m,1H),6.32–6.46(m,1H),5.43(s,2H),4.78(d,J＝5.4Hz,2H)；ESIMS(+)m/z428[M+H]+.HPLC 95％.
实施例145：4-((3-(2-(1,2-二羟基环己基)乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物145)的制备
Rf＝0.09(MeOH/CH2Cl2＝5:95)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),9.01(s,1H),8.06(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.56–7.77(m,3H),7.35(d,J＝8.2Hz,2H),7.17–7.31(m,2H),5.4(s,2H),4.0–4.24(m,2H),3.74(s,1H),3.23(q,J＝5.6Hz,1H),1.88–2.0(m,1H),1.6–1.84(m,2H),1.38–1.6(m,4H),1.08–71.38(m,3H)；ESIMS(+)m/z 454[M+H]+.HPLC99％.
实施例146：4-((8-氯-2,4-二氧代-3-苯乙基-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物146)的制备
Rf＝0.44(MeOH/CH2Cl2＝1:9)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.2(s,1H),9.05(s,1H),8.1(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.61–7.81(m,3H),7.11–7.37(m,8H),5.5(s,2H),4.13(t,J＝7.6Hz,2H),2.89(t,J＝7.6Hz,2H)；ESIMS(+)m/z 450[M+H]+.HPLC 99％.
实施例147：4-((3-(2-氟-2-苯基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物147)的制备
Rf＝0.56(MeOH/CH2Cl2＝1:9)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),9.05(s,1H),8.09(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.57–7.79(m,3H),7.20–7.55(m,9H),5.87(ddd,J＝54.5,8.7,3.5Hz,1H),5.41(s,2H),4.71(ddd,J＝17.1,12.4,8.9Hz,1H),4.21 4.71(ddd,J＝31.8,13.9,3.5Hz,1H)；ESIMS(+)m/z[M+H]+434.HPLC 95％.
实施例148：酶法测定：测定上述化合物对HDAC的IC50值。HDAC 1至11可以通过使用乙酰化的AMC标记的肽底物进行测定。底物1(来自p53残基379-382的荧光肽(RHKKAc))用于除了HDAC8以外的所有HDAC 1至11，HDAC 8具有底物II(RHKAcKAc)(基于p53残基379-382的荧光二酰基肽)。将化合物以10剂量IC50模式进行一式两份测试，从10μM开始进行3倍系列稀释。
人HDAC1(GenBank登录号NM_004964)：带有C端GST标签的全长，MW＝79.9kDa。人HDAC2(GenBank登录号Q92769)：带有C端His标签的全长，MW＝60kDa。人HDAC3/NcoR2(HDAC3的GenBank登录号NM_003883，NcoR2的GenBank登录号NM_006312)：人HDAC3的复合物，带有C端His标签的全长，MW＝49.7kDa，以及人NCOR2，N端GST标签，MW＝39kDa。人HDAC6(GenBank登录号BC069243)：带有N端GST标签的全长，MW＝159kDa。人HDAC8(GenBank登录号NM018486)：全长，MW＝42kDa，在大肠杆菌表达***中表达。人HDAC10(GenBank登录号NM_032019)：带有N端GST标签的氨基酸1-631，MW＝96kDa。在杆状病毒表达***中表达的具有N端GST标签的人HDAC11(GenBank登录号NM_BC009676)，MW＝66kDa。用于HDAC的对照抑制剂是曲古抑菌素A(TSA)：Biomol Cat#GR309。
人HDAC1、人HDAC2、人HDAC3/NcoR2、人HDAC6、人HDAC10和人HDAC11都通过杆状病毒表达***在Sf9细胞中表达。
反应条件：测定缓冲液：50mM Tris-HCl，pH 8.0，137mM NaCl，2.7mM KCl，1mMMgCl2，使用前，添加1mg/mL BSA。HDAC1：75nM；HDAC2：5nM；HDAC3：2.3nM；HDAC6：13nM；HDAC8：119nM；HDAC10：781nM；HDAC11：781nM。50μM的HDAC底物。最终1％DMSO。在30℃下温育2小时。
HDAC酶法测定。这些化合物对人组蛋白去乙酰化酶(HDAC)1、2、3、6、8、10和11具有抑制作用。
由于这些化合物对HDAC6表现出选择性抑制作用，因此HDAC6选择性抑制剂可用于治疗自身免疫性疾病、癌症和许多神经退行性疾病。(S.Minucci等，Nat.Rev.Cancer.2006,6,38-51；L.Wang等，Nat.Rev.Drug Discov.2009,8,969-81；J.P.Dompierre等，J.Neurosci.2007,27,3571-83；以及A.G.Kazantsev等，Nat.Rev.Drug Discov.2008,7,854-68。)
材料
所有细胞系均购自BCRC(中国台湾生物资源收集和研究中心)U87MG(BCRC60360)、HepG2(BCRC 60025)、A549(BCRC 60074)、PANC1(BCRC 60284)、A375(BCRC 60039)、LNCaP(BCRC 60088)、22Rv1(BCRC 60545)、FHs173we(BCRC 60229)和Vero(BCRC 60013)。
表1和2说明了根据本发明的化合物的HDAC抑制活性。
表1
Figure BDA0002262814250000391
所有化合物均以3倍系列稀释的10剂量IC50模式进行了测试。
ND代表未测定
表2
Figure BDA0002262814250000392
Figure BDA0002262814250000401
所有化合物均以3倍系列稀释的10剂量IC50模式进行了测试。
实施例149细胞增殖测定-MTT：将细胞以每孔5×103个细胞的密度接种在96孔板中，并在化合物处理之前附着24小时。将测试化合物的一系列稀释液、SAHA和Tubastatin A添加到培养基中，以使DMSO的终浓度在所有反应中均为0.1％。在72小时的处理时期结束时，将20μl(5mg/mL)的3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四唑鎓(MTT)试剂添加到每个孔中。在37℃温育4小时后，将上清液吸出，并在37℃下将甲
Figure BDA0002262814250000403
晶体溶解在100μl的DMSO中，缓慢搅拌10分钟。使用分子仪器酶标仪(Molecular Devices Microplate Reader)在570nm处测量吸光度。结果表示为至少三个独立实验的平均值±标准误差平均值(SEM)。通过回归分析从相对生存力值和浓度计算IC50值。表3和表4显示了HDAC抑制剂对癌细胞系和正常人细胞系的细胞毒性。
表3
Figure BDA0002262814250000402
Figure BDA0002262814250000411
表4
Figure BDA0002262814250000412
Figure BDA0002262814250000421
***癌细胞系的异种移植裸鼠模型。使用四十五只雄性裸鼠(BALB/cAnN.Cg-Foxnlnu/CrlNarl，4-6周龄)。通过一根1cm长的25G针在小鼠左侧腹皮下注射1x 106的LNCaP人***癌的PBS溶液。当LNCaP异种移植物的平均体积达到150mm3时，将动物随机分为五只小鼠的组。每天在PBS中新鲜制备化合物，并腹膜内注射(10mL/kg体重)。通过两个垂直的直径(长度和宽度)测量肿瘤大小，并通过公式长度×宽度2×1/2来确定肿瘤体积(mm3)。确定小鼠体重作为相同天的耐受性指标。根据公式[1-(T-T0)/(C-C0)]×100计算TGI，其中T和T0分别是实验组第30天和第1天的平均肿瘤体积，且C和C0是载体对照组的值。治疗14或30天后，在第30天通过颈脱位法处死动物。从动物收集肿瘤样品，并在4％多聚甲醛中固定后称重。根据指南进行动物研究。
LL/2同基因异种移植模型。向7周大的B6小鼠皮下注射100μL的LL/2细胞悬液，相当于5×106个细胞。每天一次以10mg/kg腹膜内注射紫杉醇，治疗5天。连续21天每天一次口服AJ20064，剂量分别为20mg/kg，40mg/kg和80mg/kg。在整个实验过程中，每周两次测量肿瘤体积，并在治疗的第三个周期结束时评估肿瘤生长抑制(TGI)。
Figure BDA0002262814250000422
式I
*：H可被取代。
**：除非另外提及，否则B基团为1,4二取代。
表5
Figure BDA0002262814250000431
Figure BDA0002262814250000441
Figure BDA0002262814250000451
Figure BDA0002262814250000461
Figure BDA0002262814250000471
Figure BDA0002262814250000481
Figure BDA0002262814250000491
Figure BDA0002262814250000501
Figure BDA0002262814250000511
Figure BDA0002262814250000521
Figure BDA0002262814250000531
Figure BDA0002262814250000541
Figure BDA0002262814250000551
Figure BDA0002262814250000561
Figure BDA0002262814250000571
Figure BDA0002262814250000581
Figure BDA0002262814250000591
Figure BDA0002262814250000601
Figure BDA0002262814250000611
Figure BDA0002262814250000621
Figure BDA0002262814250000631
Figure BDA0002262814250000641
Figure BDA0002262814250000651
Figure BDA0002262814250000661
Figure BDA0002262814250000671

Claims (12)

1.一种式I的化合物或者其药学上可接受的盐，
Figure FDA0004075586800000011
其中
R是-CH3、-CH2Ph、-CH2CH2C6H5、-(CH2)4C6H5、-CH2CH2-(4-F-C6H4)、-CH2CH2-(2-OMe-C6H4)、-CH2CH2-(2-OH-C6H4)、-CH2CH2-(2-噻吩)、-CH2CH2-(2-F-C6H4)、-CH2CH2-(3-F-C6H4)、-CH2CH2-(4-F-C6H4)、-CH2CH2-(4-Cl-C6H4)、-CH2CH2-(3-Cl-4-OMe-C6H3)、-CH2CH2-(4-NHMe-C6H4)、-CH2CH2-(4-吗啉-C6H4)、-CH2CH2-(4-OH-C6H4)、-CH2CH2-(3-OMe-C6H4)、-CH2CH2-(4-OMe-C6H4)、-CH2-(4-CF3-C6H4)、-CH2CH2-(4-CF3-C6H4)、-CH2CH2CF3、-CH2CF3、-CH2-(2-CF3-C6H4)、-CH2CH2-(2-CF3-C6H4)、-CH2-(3-CF3-C6H4)、-CH2CH2-(3-CF3-C6H4)、-CH2CH2-(2-Br-C6H4)、-CH2CH2-(4-Br-C6H4)、-CH2CH2-(2-吡啶)、-CH2CH2-(3-吡啶)、-CH2CH2-(4-吡啶)、-CH2-(2-OCF3-C6H4)、-CH2CH2-(3,4-二-OH-C6H3)、-CH2CH2-(O-3-CF3-C6H4)、-丙基-2-C6H5、-CH2CH2-(4-CH2-(N-吗啉)-C6H4)、-CH2CH2-(4-NH2-C6H4)、-CH2CHFC6H5或2-硫代苯基乙基-；
Figure FDA0004075586800000012
部分为
Figure FDA0004075586800000013
其中当A部分不为杂环基时，Ra和Rb独立地选自氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷氧基、-OCH2CH2OMe、羟基、-CN、和-CF3；
其中当A部分为杂环基时，Ra和Rb为氢；
Figure FDA0004075586800000014
部分选自
Figure FDA0004075586800000015
其中，Rc是任选存在的，并且是氢或卤素；
Y不存在或选自–CH2–、–CF2–、和–CFH–；以及
Z是-OH。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
所述
Figure FDA0004075586800000016
部分是C6H4、3-F-C6H3、或2-F-C6H3。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Ra和Rb独立地选自H、-OH、-F、-Cl、-CF3、-CN、-Me、-OMe、-OCH2CH2OMe或环丙基。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R为甲基、苄基、2-苯基乙基、2-(4-羟基苯基)乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、2-(4-氟苯基)乙基、2-硫代苯基乙基、3-苯基丙基或2-(4-甲氧基苯基)乙基。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R为苄基、2-苯基乙基、2-(4-羟基苯基)乙基、3-苯基丙基或2-(4-甲氧基苯基)乙基。
6.一种化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
Figure FDA0004075586800000021
Figure FDA0004075586800000031
7.一种组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，或者其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐在制备用于在有需要的受试者中治疗与组蛋白去乙酰化酶活性失调有关的肿瘤的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其中，所述肿瘤选自神经胶质瘤、胰腺癌、肝细胞癌、结肠肿瘤、乳腺肿瘤、***肿瘤、淋巴瘤和皮肤肿瘤。
10.根据权利要求9所述的用途，其中，所述皮肤肿瘤是黑色素瘤或基底癌。
11.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐在制备用于在有需要的受试者中治疗神经胶质瘤、乳腺癌、结肠癌、大细胞肺癌、肺腺癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌、卵巢腺癌、胰腺癌、***癌、早幼粒细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病或急性淋巴细胞性白血病的药物中的用途。
12.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐在制备用于治疗其中抑制HDAC提供益处的疾病或病症的药物中的用途。
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