CN110604098B - 一种类风湿关节炎合并间质性肺病动物模型的构建方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种类风湿关节炎合并间质性肺病动物模型的构建方法，包括以下步骤：(1)将II型胶原和等体积的完全弗氏佐剂混合制得免疫制剂；在小鼠的尾根部处多点皮内注射所述免疫制剂完成首次免疫，并在首次免疫后21d加强免疫，构建CIA模型小鼠；(2)在成功构建CIA模型小鼠后第4d通过间接灌注法向CIA模型小鼠气管内注入博来霉素，30d后完成类风湿关节炎合并间质性肺病动物模型的构建。上述方法方便大批量操作，可重复性强，获得的动物模型可以更好的模拟自身免疫病所导致的慢性进行性肺纤维化发展及微环境损伤修复过程，可为后续的病理机制与疾病治疗研究提供了良好的动物模型实验平台。

Description

一种类风湿关节炎合并间质性肺病动物模型的构建方法
技术领域
本发明涉及动物模型构建技术领域，更具体地，涉及一种类风湿关节炎合并间质性肺病动物模型的构建方法。
背景技术
类风湿关节炎(Rheumatoid Arthriti s,RA)常见的临床症状为对称性关节炎，关节受累较多的为双手腕、掌指、近端指关节，此外，也可累及皮肤、眼、肺、心脏、神经***等，是以慢性关节炎为主的自身免疫性疾病，据报告RA病人中21％具有呼吸道症状，39％的病人有胸部X线异常，两者兼有者占14％，说明RA有肺部改变者并不少见。类风湿性关节炎是临床上常见的疾病，它侵犯全身的***和血管，因肺脏有丰富的***和血管，故RA患者常同时伴有肺部损害。RA累及肺部时，以间质性肺病(ILD)为多见，类风湿关节炎合并间质性肺病(简称RA-ILD)的临床表现为咳嗽、咳痰、进行性呼吸困难、乏力等，又称“类风湿肺炎”。
动物疾病模型主要用于实验生理学、实验病理学和实验治疗学的研究，人类疾病的发展十分复杂，以人本身作为实验对象来深入探讨疾病发生机制，推动医药学的发展来之缓慢，临床积累的经验不仅在时间和空间上都存在局限性，而且许多实验在道义上和方法上也受到限制。而借助于动物模型的间接研究，可以有意识地改变那些在自然条件下不可能或不易排除的因素，以便更准确地观察模型的实验结果，并与人类疾病进行比较研究，有助于更方便、更有效地认识人类疾病的发生发展规律，研究防治措施。亟需寻求一种构建RA-ILD的动物模型的方法，以求获得能够实现大批量操作、重现性好，且能够真实模拟RA-ILD的组织学特征和病理表现的动物模型。
发明内容
根据本发明的一个方面，首先提供了一种类风湿关节炎合并间质性肺病动物模型的构建方法。
该类风湿关节炎合并间质性肺病动物模型的构建方法包括以下步骤：
(1)将II型胶原和等体积的完全弗氏佐剂混合制得免疫制剂；在小鼠的尾根部处多点皮内注射所述免疫制剂完成首次免疫，并在首次免疫后加强免疫，构建CIA模型小鼠；
(2)在成功构建CIA模型小鼠后第4d通过间接灌注法向CIA模型小鼠气管内注入博来霉素，30d后完成类风湿关节炎合并间质性肺病动物模型的构建。
间质性肺病(ILD)以弥散性肺实质、肺泡炎症和间质纤维化为病理基础病变，因此可以通过构建肺纤维化动物模型得到间质性肺病动物模型，虽然现有技术有记载CIA模型(关节炎小鼠模型)和肺间质纤维化动物模型的构建方法，但是现有技术却从未报道类风湿关节炎合并间质性肺病的动物模型的构建方法，而本发明创造性的在CIA模型小鼠的基础上，进一步用博来霉素(BLM)诱导关节炎小鼠发生间质性肺病，由此建立类风湿关节炎合并间质性肺病的动物模型。
本发明类风湿关节炎合并间质性肺病的动物模型能否构建成功的关键在于：是在CIA模型构建成功后的哪个时间段注射博来霉素来诱导关节炎模型小鼠的肺纤维化，申请人经过多次实验研究发现，当在CIA模型构建成功后的第4d向CIA模型动物注射博来霉素，才能保证类风湿关节炎合并间质性肺病动物模型的成功构建。
作为一种具体的实施方式，步骤(1)中II型胶原用0.1M醋酸溶解，溶解后II型胶原的浓度为2mg/mL。
作为一种具体的实施方式，步骤(1)中是在小鼠尾根部0.5-1cm处，分3-4点进行皮内注射。
作为一种具体的实施方式，步骤(1)首次免疫和加强免疫的注射剂量均为100uL，加强免疫进行一次。
作为一种具体的实施方式，步骤(1)是在首次免疫后第21d进行加强免疫。
作为一种具体的实施方式，步骤(2)的博来霉素的注入剂量为3.5mg/kg。
作为一种具体的实施方式，步骤(1)的小鼠为6-8周龄的C57BL/6小鼠，在造模前C57BL/6小鼠经过一周的适应性饲养。
本发明还提供一种构建类风湿关节炎合并间质性肺病动物模型的药盒，该药盒包括：II型胶原、弗氏佐剂和博来霉素。
作为一种具体的实施方式，上述弗氏佐剂为完全弗氏佐剂。
本发明上述类风湿关节炎合并间质性肺病的动物模型的构建方法方便大批量操作，可重复性强，获得的动物模型能够真实模拟RA-ILD的组织学特征和病理表现，同时也更好的模拟自身免疫病所导致的慢性进行性肺纤维化发展及微环境损伤修复过程，为后续的病理机制与疾病治疗研究提供了良好的动物模型实验平台。相对其他模型，该模型在兼具类RA的基因和自身免疫背景下诱导ILD，具有相对特异性，临床表现与病理特点更接近于临床实际。
附图说明
图1为小鼠左足肿胀度变化图；
图2为小鼠右足肿胀度变化图；
图3为空白组和造模组2小鼠足关节图；
图4为实施例1模型小鼠肺组织HE病理图；其中图4A、4B、4C分别为空白组、造模组1和BLM诱导组肺组织病理切片(100×)，图4A1/A2的切片显示，支气管上皮结构完整，上皮细胞排列紧密，形态结构正常，肺泡壁未见明显增厚，无明显炎症；图4B1/B2的切片显示支气管上皮结构完整，上皮细胞排列紧密，形态结构正常，局部可见较多炎性细胞据造型浸润，以中性粒细胞和嗜酸性粒细胞为主(黑色箭头)；图4C1/C2的切片显示局部可见较大面积的胶原纤维增多，组织纤维化(黑色箭头)，肺泡结构消失，并伴有大量炎性细胞浸润，以淋巴细胞为主(黄色箭头)；
图5为实施例1 BLM诱导组小鼠肺组织α-SMA抗体免疫组化图；
图6为对比例1最终获得的模型小鼠的肺组织HE病理图；
图7为对比例1最终获得的模型小鼠的肺组织α-SMA抗体免疫组化图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明作进一步详细的说明
实施例1
类风湿关节炎合并间质性肺病的动物模型的构建方法，包括以下步骤：
(1)CIA模型的构建：选择6-8周龄雄性C57BL/6小鼠，经适应性饲养一周后开始实验。造模时，实验设置空白组、造模组1(CIA模型组)和造模组2(每组小鼠7-8只)，首先在无菌条件下，以0.1M醋酸充分溶解II型胶原，配制成2mg/mL的浓度的免疫制剂，4℃过夜，再与等体积的完全弗氏佐剂充分混匀乳化(冰上操作)得到免疫制剂，在无菌条件下，酒精擦拭小鼠尾根部消毒，于尾根部0.5—1cm处多点(3—4点)皮内注射配制好的免疫制剂进行造模，每只注射100ul，完成首次免疫，在第21天时进行加强免疫(同样位置，同等剂量再次注射上述免疫制剂)。
在首次免疫第31天时，造模小鼠开始出现行动不便，左右足关节明显出现肿胀(P<0.05)，X射线检测可观察到造模组小鼠出现不连续的低密度阴影，且有明显的软组织肿胀阴影(具体见表1、表2、图1、图2，其中表1和表2中的造模天数即为首次免疫后的天数，图1和图2分别给出了首次免疫第7d、14d、21d、28d、35d的关节肿胀度的数据)，另外，从表1和表2中还可以看到，首次免疫31d，CIA模型构建成功，且接下来CIA模型小鼠的足部肿胀度显著增加，表明造模组1和造模组2的CIA模型在首次免疫后第31d构建成功。
表1小鼠左足肿胀度变化表(mm)
造模天数 空白组 造模组1 造模组2
第7d 3.09±0.03 3.05±0.10 3.14±0.07
第14d 3.11±0.11 3.13±0.10 3.06±0.12
第21d 2.99±0.06 3.04±0.05 3.09±0.08
第28d 3.03±0.12 3.02±0.09 3.14±0.09
第31d 3.04±0.10 3.48±0.12 3.41±0.11
第32d 3.03±0.09 3.96±0.21 3.75±0.19
第33d 3.05±0.11 4.43±0.33 4.11±0.25
第34d 3.05±0.13 4.92±0.41 4.38±0.37
第35d 3.07±0.12 5.42±0.47# 4.71±0.56#
注：#表示各组与空白组相比，有统计学意义(P<0.05)
表2小鼠右足肿胀度变化表(mm)
造模天数 空白组 造模组1 造模组2
第7d 3.18±0.09 3.13±0.08 3.06±0.03
第14d 3.16±0.10 3.13±0.12 3.14±0.12
第21d 3.07±0.10 3.17±0.05 3.11±0.07
第28d 3.13±0.05 3.18±0.05 3.01±0.03
第31d 3.10±0.07 3.57±0.12 3.43±0.21
第32d 3.12±0.05 4.02±0.23 3.82±0.20
第33d 3.11±0.06 4.41±0.25 4.21±0.35
第34d 3.10±0.08 4.89±0.32 4.58±0.41
第35d 3.09±0.06 5.32±0.46# 4.83±0.59#
注：#表示各组与空白组相比，有统计学意义(P<0.05)
(2)RA-ILD模型的构建：在CIA模型构建成功后的第4天(即首次免疫的第35天)，向造模组2的小鼠的腹腔注射浓度为4％的水合氯醛(1ml/100g小鼠重量)麻醉后，用75％的酒精擦拭颈部消毒，逐层分离组织暴露气管，微量注射器吸取药量为3.5mg/kg的博来霉素BLM溶液，缓慢注入气管；注入过程中将小鼠直立旋转30s，使药液在肺内充分均匀，并观察小鼠呼吸防止发生窒息(造模组2的小鼠经过BLM诱导称为BLM诱导组)。
步骤(3)后继续观察30d后，进行取材，取材步骤为：将小鼠摘取眼球取血处死，迅速开胸分离肺脏，用预冷的生理盐水快速洗净组织表面，剔除残余支气管及***，吸干表面生理盐水后称重。留取肺脏组织进行病理切片及α-SMA抗体免疫组化检测。
各指标实验数据以均值±标准差(x±SD)表示；所得数据的统计学分析采用SPSS20.0统计软件进行单因素方差分析(One-way ANOVA)。
一、肺组织病理切片HE染色
为了定量各组的炎症与纤维化程度，将肺泡炎与肺纤维化分为四级：
0级为无明显改变“-”；
1级为轻度改变，病变范围小于全肺的20％“++”；
2级为中度改变，病变范围占全肺的20-50％“+++”；
3级为重度改变，病变范围占全肺的50％以上，“++++”。
其结果如表3和图4，表3为各组肺组织HE染色评分，结果显示BLM诱导组的炎症和纤维化评分与空白组相比，均显著上升，有显著性差异(P<0.05)，表明RA-ILD模型构建成功。
表3各组肺组织HE染色评分
炎症 纤维化
空白组 0.33±0.58 0.00±0.00
BLM诱导组 2.67±0.58# 1.33±0.58#
造模组1 2.33±1.15 0.33±0.58
注：#表示各组与空白组相比，有统计学意义(P<0.05)
二、肺组织α-SMA抗体免疫组化
如表4和图5所示，光镜下观察，所有切片放大倍数为400×。每张切片达观察6个Anti-alpha smooth muscle antibody(抗α-SMA抗体)阳性表达的视野，免疫组化结果以IOD值来表示。
采用Imaga-ProPlus 6.0软件分析，从数值上分析BLM诱导组的肺组织α-SMA抗体IOD值明显高于空白组，说明BLM诱导组纤维化程度明显，提示RA-ILD模型构建成功。
表4各组肺组织α-SMA抗体IOD值
肺组织α-SMA抗体IOD值
空白组 60.98±6.88
BLM诱导组 89.52±3.02
造模组1 71.05±16.03
注：#表示各组与空白组相比，有统计学意义(P<0.05)；*表示给药组与BLM诱导组相比，有统计学意义(P<0.05)
通过实施例1的模型构建方法获得的CIA模型相对稳定，小鼠关节肿胀度持续增加，并未出现模型症状恢复的情况，随后CIA模型小鼠经BLM诱导后获得的RA-ILD动物模型稳定性高，且更贴近临床RA-ILD的发病机制和病理表现。
对比例1
类风湿关节炎合并间质性肺病的动物模型的构建方法，包括以下步骤：
(1)CIA模型的构建：同实施例1的步骤(1)。
(2)RA-ILD模型的构建：在CIA模型构建成功后的第8天(即首次免疫的第39天)，向造模组2的小鼠的腹腔注射浓度为4％的水合氯醛(1ml/100g小鼠重量)麻醉后，用75％的酒精擦拭颈部消毒，逐层分离组织暴露气管，微量注射器吸取药量为3.5mg/kg的BLM溶液，缓慢注入气管；注入过程中将小鼠直立旋转30s，使药液在肺内充分均匀，并观察小鼠呼吸防止发生窒息。
步骤(3)后继续观察30d后，进行取材，取材步骤同实施例1，图6为本对比例获得的切片HE染色(切片放大倍数为100×)，切片局部可见中等面积的胶原纤维增多，肺泡部分消失，伴有一定程度的炎症细胞浸润。
图7为肺组织α-SMA抗体免疫组化图，经检测其α-SMA抗体含量明显低于实施例1中获得的模型切片的α-SMA抗体含量，由此可知该对比例上述模型构建方法获得的最终模型不能真实的模拟RA-ILD的组织学特征和病理表现，无法模拟自身免疫病所导致的慢性进行性肺纤维化发展。
以上所述的仅是本发明的一些实施方式。对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种类风湿关节炎合并间质性肺病动物模型的构建方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将II型胶原和等体积的完全弗氏佐剂混合制得免疫制剂；在小鼠的尾根部处多点皮内注射所述免疫制剂完成首次免疫，并在首次免疫后加强免疫，构建CIA模型小鼠；
（2）在成功构建CIA模型小鼠后第4 d通过间接灌注法向CIA模型小鼠气管内注入博来霉素，注入博来霉素30d后完成类风湿关节炎合并间质性肺病动物模型的构建；其中，博来霉素的注入剂量为3.5 mg/kg。
2.根据权利要求1所述的类风湿关节炎合并间质性肺病动物模型的构建方法，其特征在于，步骤（1）中II型胶原用0.1M醋酸溶解，溶解后II型胶原的浓度为2mg/mL。
3.根据权利要求2所述的类风湿关节炎合并间质性肺病动物模型的构建方法，其特征在于，步骤（1）中是在小鼠尾根部0.5-1cm处，分3-4点进行皮内注射。
4.根据权利要求3所述的类风湿关节炎合并间质性肺病动物模型的构建方法，其特征在于，步骤（1）首次免疫和加强免疫的注射剂量均为100 uL，加强免疫进行一次。
5.根据权利要求4所述的类风湿关节炎合并间质性肺病动物模型的构建方法，其特征在于，步骤（1）是在首次免疫后第21d进行加强免疫。
6.一种构建类风湿关节炎合并间质性肺病动物模型的药盒，其特征在于，其采用如权利要求1-5任一项所述的类风湿关节炎合并间质性肺病动物模型的构建方法构建类风湿关节炎合并间质性肺病动物模型，该药盒包括：II型胶原、弗氏佐剂和博来霉素。
7.根据权利要求6所述的构建类风湿关节炎合并间质性肺病动物模型的药盒，其特征在于，弗氏佐剂为完全弗氏佐剂。
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