CN110603260B - Npra激动剂、组合物及其用途 - Google Patents
Npra激动剂、组合物及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110603260B CN110603260B CN201880028963.9A CN201880028963A CN110603260B CN 110603260 B CN110603260 B CN 110603260B CN 201880028963 A CN201880028963 A CN 201880028963A CN 110603260 B CN110603260 B CN 110603260B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- peptide
- sequence
- seq
- cgmp
- natriuretic peptide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 78
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title description 2
- 102100039339 Atrial natriuretic peptide receptor 1 Human genes 0.000 title 1
- 101000961044 Homo sapiens Atrial natriuretic peptide receptor 1 Proteins 0.000 title 1
- JSOQIZDOEIKRLY-UHFFFAOYSA-N n-propylnitrous amide Chemical compound CCCNN=O JSOQIZDOEIKRLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 108020001621 Natriuretic Peptide Proteins 0.000 claims abstract description 300
- 102000004571 Natriuretic peptide Human genes 0.000 claims abstract description 300
- 239000000692 natriuretic peptide Substances 0.000 claims abstract description 300
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 64
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims abstract description 64
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 54
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 41
- 125000001924 fatty-acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 239000004475 Arginine Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Chemical group OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 11
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical group NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims abstract description 11
- 230000009723 vascular congestion Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 106
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 106
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 77
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 17
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 3
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 claims 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 15
- ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N cyclic guanosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)O[P@](O)(=O)O[C@@H]1[C@H](O)[C@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N 0.000 description 207
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 151
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 131
- 102000002723 Atrial Natriuretic Factor Human genes 0.000 description 130
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 102
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 101
- 101800000407 Brain natriuretic peptide 32 Proteins 0.000 description 81
- 102000012421 C-Type Natriuretic Peptide Human genes 0.000 description 72
- 101800000060 C-type natriuretic peptide Proteins 0.000 description 72
- 238000000034 method Methods 0.000 description 68
- 102400000667 Brain natriuretic peptide 32 Human genes 0.000 description 67
- 101800002247 Brain natriuretic peptide 45 Proteins 0.000 description 67
- HPNRHPKXQZSDFX-OAQDCNSJSA-N nesiritide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 HPNRHPKXQZSDFX-OAQDCNSJSA-N 0.000 description 67
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 66
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 39
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 25
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 25
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 25
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 16
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 14
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 14
- 230000004044 response Effects 0.000 description 12
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 10
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 9
- 101500027325 Homo sapiens Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 9
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 9
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 8
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 8
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 8
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 8
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 6
- 230000033300 receptor internalization Effects 0.000 description 6
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 6
- 108010006835 Atrial Natriuretic Factor Receptors Proteins 0.000 description 5
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 150000002190 fatty acyls Chemical group 0.000 description 5
- 241000894007 species Species 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 4
- 230000001452 natriuretic effect Effects 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 3
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 3
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical class O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000034373 developmental growth involved in morphogenesis Effects 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010078321 Guanylate Cyclase Proteins 0.000 description 2
- 102000014469 Guanylate cyclase Human genes 0.000 description 2
- 101500026735 Homo sapiens Brain natriuretic peptide 32 Proteins 0.000 description 2
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 2
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- MZCACYLMMMXSKC-UHFFFAOYSA-N 32 amino acid peptide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(C(=O)NC(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1N(CCC1)C(=O)C1NCCC1)C(C)O)CC1=CC=CC=C1 MZCACYLMMMXSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 229930028154 D-arginine Natural products 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 101000749809 Homo sapiens 2',3'-cyclic-nucleotide 3'-phosphodiesterase Proteins 0.000 description 1
- 101000796277 Homo sapiens C-type natriuretic peptide Proteins 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- -1 blood cGMP) Chemical compound 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- QLBHNVFOQLIYTH-UHFFFAOYSA-L dipotassium;2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [K+].[K+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O QLBHNVFOQLIYTH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 229940058180 edetate dipotassium anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000008497 endothelial barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000006277 exogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 230000008713 feedback mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 102000047974 human CNP Human genes 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 102000027424 natriuretic peptide receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008599 natriuretic peptide receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 102000027257 transmembrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008578 transmembrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/58—Atrial natriuretic factor complex; Atriopeptin; Atrial natriuretic peptide [ANP]; Cardionatrin; Cardiodilatin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/107—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Immunology (AREA)
Abstract
本公开提供了式(I)的利尿钠肽衍生物和包含式(I)的利尿钠肽衍生物的组合物，(脂肪酰基)z‑(B)x‑(G)y‑NP(I)，其中：z为1，x为2至4的整数，和y为3；或z为0，x为0至4的整数，和y为1至3的整数；脂肪酰基包含12至24(例如，12至18)个碳原子；B为赖氨酸或精氨酸；G为甘氨酸；NP为利尿钠肽；如果存在，(脂肪酰基)z‑共价连接到(B)x的N‑端；(脂肪酰基)z‑(B)x‑共价连接到(G)y的N‑端；(脂肪酰基)z‑(B)x‑(G)y‑共价连接到NP的N‑端。根据本公开的利尿钠肽衍生物及其组合物可用于疾病如高血压、血管充血和心脏病的治疗。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年3月22日提交的美国临时申请号62/475,147的权益，该申请的全部公开内容通过引用并入本文。
背景技术
增加体内环单磷酸鸟苷(cGMP)在哺乳动物的各种高血压、血管充血或心脏病中具有许多应用。增加体内cGMP来治疗各种心血管疾病或增强性能力的尝试导致了磷酸二酯酶(phosphophodiesterases)抑制剂5、6和9(磷酸二酯酶为分解cGMP的酶)(参见例如KeravisT,Lugnier C.Br J Pharmacol.2012；165:1288–305)或增加cGMP的产生的化合物例如***/硝酸盐和利尿钠肽的使用。
心房利尿钠肽(ANP)和脑利尿钠肽(BNP)通过利尿钠受体A(NPRA)起作用，和c-型利尿钠肽(CNP)通过利尿钠受体B(NPRB)起作用(参见例如Silver MA,Curr.Opin.Nephrol.Hypertens.,2006,vol.15,14–21；Yoshibayashi M.等,Eur.J.Endocrinol.,1996,vol.135,265-268)，以增加细胞内cGMP，这也在一定程度上由血液cGMP的增加所反映。当利尿钠受体配体结合到具有细胞内鸟苷酸环化酶结构域的利尿钠跨膜受体时，鸟苷酸环化酶活性被激活，导致细胞内cGMP的增加、各种生理活性的表达和血液cGMP的增加。
cGMP的增加对高血压和/或血管液充血和/或心脏病有有益作用。细胞内cGMP被广泛地称为细胞内第二信使，其负责将细胞外信号(来自利尿钠肽如ANP、BNP、CNP、urodilantin和一氧化二氮)介导到细胞内作用中。这在控制血管平滑肌张力方面已得到充分检验。众所周知，血管平滑肌细胞中细胞内cGMP的增加松弛平滑肌并降低血压。
ANP和BNP是已知的控制心脏病患者血压和心脏负荷的药剂。在日本，人ANP(hANP)在临床上被用作急性心力衰竭的治疗剂，而在美国，BNP在临床上被用作充血性心力衰竭的治疗剂。现有的利尿钠肽的医学用途受到其短的半衰期和提供足够的cGMP的有限活性的限制，并通常通过连续静脉内输注来施用。
ANP、BNP和CNP是具有其活性所必需的环状结构的肽，所述活性因二硫键的存在而成为可能。ANP是在心房细胞中产生和自心房细胞分泌的28个氨基酸的肽。该肽在肾脏中表现出利尿作用，并松弛和扩张血管中的血管平滑肌。另外，ANP拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮***(RAAS)和加压素的作用。这些作用通过降低血压和体液量而全面减轻心脏上的负荷。确实，在充血性心力衰竭等中，ANP的分泌随着心房充盈压的升高得到促进，并且ANP经由上述作用减轻充血性心力衰竭的症状。
BNP是一种32个氨基酸的肽，其首先在大脑中发现，但后来发现主要在心肌细胞中产生和分泌。心力衰竭患者中BNP的分泌增加，并且BNP经由上述作用减轻与心力衰竭相关的各种症状。
除了血管舒张作用及通过利尿作用调节血压和血管液外，ANP和BNP还具有多种生理活性。例如，已经报道了ANP对细菌感染引起的炎症和相关的内皮屏障功能衰竭的作用(参见例如Xing J.,等,J.appl.Physiol.,2011,110(1),213-224)。
需要具有增强的半衰期和活性的利尿钠肽。本公开设法满足该需求并提供进一步的相关优点。例如，本公开提供了新颖的组合物，如由cGMP的增加所量度，其具有令人惊奇地增强的活性。
发明内容
本公开提供了式(I)的利尿钠肽衍生物或包含式(I)的利尿钠肽衍生物的组合物：
(脂肪酰基)z-(B)x-(G)y-NP
(I)，
其中：
z为1，x为2至4的整数，和y为3；或
z为0，x为0至4的整数，和y为1至3的整数；
脂肪酰基包含12至24(例如，12至18)个碳原子；
B为赖氨酸或精氨酸；
G为甘氨酸；
NP为利尿钠肽；
如果存在，(脂肪酰基)z-共价连接到(B)x的N端；
(脂肪酰基)z-(B)x-共价连接到(G)y的N端；和
(脂肪酰基)z-(B)x-(G)y-共价连接到NP的N端。
在一个实施方式中，所述利尿钠肽衍生物或包含所述利尿钠肽衍生物的组合物在胃肠外施用给哺乳动物时将血液cGMP的水平提高至比利尿钠肽NP在以等价剂量(例如，摩尔/Kg剂量、mg/Kg剂量或者摩尔/Kg和mg/Kg剂量两者)胃肠外施用给哺乳动物时更高的水平。如本文所用，因为当以相等的mg/Kg剂量给出时，该加合衍生物具有较低的摩尔/Kg剂量，那么如果在相同的mg/Kg剂量下活性相当，则预期该加合衍生物在相同的摩尔/Kg剂量下将具有更高的活性。
NP通常是天然存在于活生物体中的母利尿钠肽。NP可选自人ANP(序列ID 1)、啮齿动物ANP(序列ID 19)、人BNP(序列ID 41)和人ANP(序列ID 57)。
在一个实施方式中，NP为人ANP(序列ID 1)。
在一个实施方式中，B为赖氨酸。
根据本公开的利尿钠肽衍生物或包含所述利尿钠肽衍生物的组合物可包括式(II)的利尿钠肽衍生物：
脂肪酰基-(B)x-(G)3-NP
(II)，
其中：
脂肪酰基具有12至24(例如，12至18)个碳原子；
B为赖氨酸或精氨酸(例如，B为赖氨酸)；
x为2-4；
G为甘氨酸；
NP为利尿钠肽；
脂肪酰基-共价连接到(B)x的N端；
脂肪酰基-(B)x-共价连接到(G)3的N端；和
脂肪酰基-(B)x-(G)3-共价连接到NP的N端。
当施用给哺乳动物时，所述利尿钠肽衍生物或包含所述利尿钠肽衍生物的组合物通常将血液cGMP增加至比对应的母NP在以等价剂量(例如，摩尔/Kg剂量、mg/Kg剂量或者摩尔/Kg和mg/Kg剂量两者)施用时更高的水平。
在一个实施方式中，x为2。在一个实施方式中，x为3。在一个实施方式中，x为4。
在一些实施方式中，在脂肪酰基-(B)x-(G)3-NP中，x＝4；NP任选地选自序列ID 1、19、41和57。例如，在一些实施方式中，B为赖氨酸，NP为序列ID 1；B为赖氨酸，NP为序列ID19；B为赖氨酸，NP为序列ID 41；和/或B为赖氨酸，NP为序列ID 57。
在一些实施方式中，在脂肪酰基-(B)x-(G)3-NP中，x＝3；NP任选地选自序列ID 1、19、41和57。例如，在一些实施方式中，B为赖氨酸，NP为序列ID 1；B为赖氨酸，NP为序列ID19；B为赖氨酸，NP为序列ID 41；和/或B为赖氨酸，NP为序列ID 57。
在一些实施方式中，在脂肪酰基-(B)x-(G)3-NP中，x＝2；NP任选地选自序列ID 1、19、41和57。例如，在一些实施方式中，B为赖氨酸，NP为序列ID 1；B为赖氨酸，NP为序列ID19；B为赖氨酸，NP为序列ID 41；和/或B为赖氨酸，NP为序列ID 57。
在一些实施方式中，在脂肪酰基-(B)x-(G)3-NP中，x＝1；NP任选地选自序列ID 1、19、41和57中的任何之一。例如，在一些实施方式中，B为赖氨酸，NP为序列ID 1；B为赖氨酸，NP为序列ID 19；B为赖氨酸，NP为序列ID 41；和/或B为赖氨酸，NP为序列ID 57。
在一个实施方式中，脂肪酰基包含18个碳原子。
在一个实施方式中，-(B)x-(G)3选自-KKGGG-、-KKKGGG-和-KKKKGGG-。
在一个实施方式中，利尿钠肽衍生物为如序列ID 9、序列ID 10、序列ID 11、序列ID 14、序列ID 18、序列ID 56、序列ID 82、序列ID 52、序列ID 113、序列ID 68、序列ID 122和序列ID 72中之一中所定义；或包含利尿钠肽衍生物的组合物包含如序列ID 9、序列ID10、序列ID 11、序列ID 14、序列ID 18、序列ID 56、序列ID 82、序列ID 52、序列ID 113、序列ID 68、序列ID 122和序列ID 72中之一中所定义的利尿钠肽衍生物。
在一个实施方式中，利尿钠肽衍生物为如序列ID 14、序列ID 18、序列ID 56、序列ID 82、序列ID 52、序列ID 68、序列ID 122和序列ID 72中之一中所定义；或包含利尿钠肽衍生物的组合物包含如序列ID 14、序列ID 18、序列ID 56、序列ID 82、序列ID 52、序列ID68、序列ID 122和序列ID 72中之一中所定义的利尿钠肽衍生物。
在一个实施方式中，利尿钠肽衍生物为如序列ID 93、序列ID 94、序列ID 95、序列ID 102、序列ID 103、序列ID 104、序列ID 111、序列ID 112、序列ID 113、序列ID 120、序列ID 121和序列ID 122中之一中所定义；或包含利尿钠肽衍生物的组合物包含如序列ID 93、序列ID 94、序列ID 95、序列ID 102、序列ID 103、序列ID 104、序列ID 111、序列ID 112、序列ID 113、序列ID 120、序列ID 121和序列ID 122中之一中所定义的利尿钠肽衍生物。
在一个实施方式中，利尿钠肽衍生物为如序列ID 18、序列ID 34、序列ID 56和序列ID 72中之一中所定义；或包含利尿钠肽衍生物的组合物包含如序列ID 18、序列ID 34、序列ID 56和序列ID 72中之一中所定义的利尿钠肽衍生物。
在一个实施方式中，利尿钠肽衍生物为如序列ID 14、序列ID 30、序列ID 52和序列ID 68中之一中所定义；或包含利尿钠肽衍生物的组合物包含如序列ID 14、序列ID 30、序列ID 52和序列ID 68中之一中所定义的利尿钠肽衍生物。
在一个实施方式中，利尿钠肽衍生物为如序列ID 10、序列ID 30、序列ID 52和序列ID 68中之一中所定义；或包含利尿钠肽衍生物的组合物包含如序列ID 10、序列ID 30、序列ID 52和序列ID 68中之一中所定义的利尿钠肽衍生物。
在一个实施方式中，利尿钠肽衍生物为如序列ID 9、序列ID 10、序列ID 11、序列ID 14、序列ID 18、序列ID 56和序列ID 72中之一中所定义；或包含利尿钠肽衍生物的组合物包含如序列ID 9、序列ID 10、序列ID 11、序列ID 14、序列ID 18、序列ID 56和序列ID 72中之一中所定义的利尿钠肽衍生物。
在一个实施方式中，利尿钠肽衍生物为如序列ID 73、序列ID 74、序列ID 79、序列ID 80、序列ID 81、序列ID 83、序列DI 84和序列ID 85中之一中所定义；或包含利尿钠肽衍生物的组合物包含如序列ID 73、序列ID 74、序列ID 79、序列ID 80、序列ID 81、序列ID83、序列DI 84和序列ID 85中之一中所定义的利尿钠肽衍生物。
在一个实施方式中，利尿钠肽衍生物为如序列ID 87至122中之一中所定义；或包含利尿钠肽衍生物的组合物包含如序列ID 87至122中之一中所定义的利尿钠肽衍生物。
根据本公开的利尿钠肽衍生物或包含所述利尿钠肽衍生物的组合物可包括式(III)的利尿钠肽衍生物：
(B)x-(G)y-NP
(III)，
其中：
B为赖氨酸或精氨酸(例如，B为赖氨酸)；
x为0-4；
G为甘氨酸；
y为1-3；
NP为利尿钠肽；和
(B)x-(G)y-共价连接到NP的N-端。
当施用给哺乳动物时，(B)x-(G)y-NP或包含利尿钠肽衍生物(B)x-(G)y-NP的组合物可将血液cGMP增加至比对应的母NP在以等价剂量(例如，摩尔/Kg剂量、mg/Kg剂量或者摩尔/Kg和mg/Kg剂量两者)施用时更高的水平。
在一个实施方式中，x为0。在一个实施方式中，x为1。在一个实施方式中，x为2。在一个实施方式中，x为3。在一个实施方式中，x为4。在一个实施方式中，y为1。在一个实施方式中，y为2。在一个实施方式中，y为3。
在一些实施方式中，在(B)x-(G)y-NP中，x＝0；y任选地为1、2或3；NP任选地选自序列ID 1、19、41和57。例如，NP具有序列ID 1；NP具有序列ID 19；NP具有序列ID 41；或序列ID57。
在一些实施方式中，在(B)x-(G)y-NP中，y＝3；B任选地为赖氨酸，x任选地为1、2、3或4；NP任选地选自序列ID 1、19、41和57。例如，NP具有序列ID 1；NP具有序列ID 19；NP具有序列ID 41；或序列ID 57。
在一个实施方式中，y为3。
在一个实施方式中，(B)x-(G)y-选自G-、GG-、GGG-、KGGG-和KKKKGGG-。
在一个实施方式中，利尿钠肽衍生物为如序列ID 2、序列ID 3、序列ID 4、序列ID5、序列ID 8和序列ID 44中之一中所定义；或包含利尿钠肽衍生物的组合物包含如序列ID2、序列ID 3、序列ID 4、序列ID 5、序列ID 8和序列ID 44中之一中所定义的利尿钠肽衍生物。
本公开还提供了一种药物组合物，其包含如本文所定义的利尿钠肽衍生物和赋形剂。
药物组合物可包含一种或多种根据本公开的利尿钠肽衍生物和赋形剂，可基本上由一种或多种根据本公开的利尿钠肽衍生物和赋形剂组成，或可由一种或多种根据本公开的利尿钠肽衍生物和赋形剂组成。
在一个实施方式中，药物组合物用于以小于1.5mg/Kg体重每天的利尿钠肽衍生物剂量、或以小于0.3mg/Kg体重每天的利尿钠肽衍生物剂量胃肠外施用以增加cGMP来治疗疾病。在一些实施方式中，疾病选自高血压、血管充血和心脏病。在某些实施方式中，疾病为心脏病。
本公开还提供了根据本公开的利尿钠肽衍生物或用于治疗疾病的包含根据本公开的利尿钠肽衍生物的组合物。疾病可选自高血压、血管充血和心脏病。在一个实施方式中，疾病为心脏病。
在一个实施方式中，疾病的治疗包括以小于1.5mg/Kg体重每天的剂量向患者胃肠外施用根据本公开的利尿钠肽衍生物或包含根据本公开的利尿钠肽衍生物的组合物。
本公开还提供了一种治疗患者的疾病的方法，所述方法包括向患者胃肠外施用根据本公开的利尿钠肽衍生物或包含根据本公开的利尿钠肽衍生物的组合物。
所述方法可包括胃肠外施用包含一种或多种根据本公开的利尿钠肽衍生物、基本上由一种或多种根据本公开的利尿钠肽衍生物组成或者由一种或多种根据本公开的利尿钠肽衍生物组成的药物组合物。
利尿钠肽衍生物或包含利尿钠肽衍生物的组合物可以小于1.5mg/Kg体重每天的剂量、或以小于0.3mg/Kg体重每天的剂量胃肠外施用以增加患者的血液cGMP。在一些实施方式中，疾病选自高血压、血管充血和心脏病。在某些实施方式中，疾病为心脏病。
本公开还提供了一种增加患者的血液cGMP的方法，所述方法包括向有需要的患者胃肠外施用根据本公开的利尿钠肽衍生物或包含根据本公开的利尿钠肽衍生物的组合物。
利尿钠肽衍生物或包含利尿钠肽衍生物的组合物可以小于1.5mg/Kg体重每天的剂量、或以小于0.3mg/Kg体重每天的剂量胃肠外施用。
本公开还提供了根据本公开的利尿钠肽衍生物或包含根据本公开的利尿钠肽衍生物的组合物用于制备用于治疗疾病的药物的用途。疾病可选自高血压、血管充血和心脏病。
具体实施方式
本公开涉及利尿钠肽衍生物或其组合物，其与天然肽例如心房利尿钠肽(ANP)或脑型利尿钠肽(BNP)或C-型利尿钠肽(CNP)相比具有出乎意料地优越的增加体内血液cGMP和/或细胞内cGMP的能力。如上所述，ANP、BNP和CNP是具有其活性所必需的环状结构的肽，所述活性因二硫键的存在而成为可能。本公开的利尿钠肽衍生物也可具有分子内二硫键(在两个半胱氨酸残基之间)，从而形成环状结构。分子内二硫键可在稀溶液中自发形成或用合适的氧化剂形成。分子内二硫桥的形成可通过HPLC/MS分析确认。
如本文所用，加合衍生物或扩展衍生物是指这样的肽衍生物，其中肽的主骨架氨基酸序列保持相同但在主氨基酸序列中使用一个或多个反应性部分向主氨基酸序列加合额外官能团和/或氨基酸，提供加合衍生物或扩展衍生物。加合衍生物或扩展衍生物不同于其中肽的主骨架氨基酸序列中的一个或多个氨基酸分别已被移除和/或由不同的官能团和/或氨基酸所替代的截短和/或置换肽衍生物。
据信肽的氨基酸序列的改变可能对其生物活性具有不可预测的后果，并且保留肽活性的改变并不显而易见且不可预测。本公开描述了天然存在的利尿钠肽(NP)的特定结构改变。如本文所用，天然存在的利尿钠肽在全文中称为“母肽”或“母NP”，其非限制性实例有SEQ ID 1(人ANP)、19(啮齿动物ANP)、41(人BNP)和57(人CNP)。简言之，如由血液cGMP响应所量度，与体内母NP相比，母NP的特定改变导致令人惊奇地出乎意料的效力增强或增加，而其他改变导致活性的损失。
如本文所用，术语“效力”是指相对于等剂量的母天然肽在推注施用后即刻(0-2小时)血液cGMP的增加。
如本文所用，术语“表观受体耗竭”与“受体耗竭”同义并且是指后来(即，6小时和更晚)肽具有“持续效果”的能力(如从升高的血液cGMP所见)的丧失。
如本文所用，术语“持续效果”与“cGMP的持续升高”同义，并且是指在单次推注施用利尿钠肽后该肽将升高的血液cGMP水平保持至少6小时的能力。
如本文所用，术语“基本上由……组成”是指包含所述及组分以及其他组分的组合物，前提条件是其他组分不实质性地影响组合物的基本特性(例如，生物利用度、药代动力学、毒性和/或诱导活性成分的活性的抑制)。
如本文所用，在描述尺寸、测量结果、持续时间、数量等时，术语“约”表示+/-5％的可能差异。
如本文所用，术语“脂肪酰基”是指衍生自脂肪酸的任何酰基基团，所述脂肪酸包括饱和和不饱和脂肪酸。例如，衍生自不饱和脂肪酸的典型脂肪酰基基团具有式H2a-b(C)a(O)-，其中"a"可为12至24(例如，14至24、16至24、18至24、20至24、22至24、12至22、12至20、12至18、12至16、12至14、12、14、16、18、20、22或24)，"b"可为1、3、5或7(例如，1、3或5；1或3；或1)。该式表示衍生自饱和支链和非支链脂肪酸及不饱和度从无(即，b＝1)至3(即，当脂肪酸碳链包含一个双键时，b为3，当脂肪酸碳链包含两个双键时，b为5，当脂肪酸碳链包含三个双键时，b为7)的脂肪酸的脂肪酰基。例如，式(I)的利尿钠肽衍生物可具有式H2a-b(C)a(O)-(B)x-(G)3-NP，其中"a"为12至24，"b"可为1、3、5或7。在一些实施方式中，衍生自饱和脂肪酸的典型脂肪酰基基团具有式CH3(CH2)nC(O)-，其包含12至24个碳原子(即，此时n为10至22的整数)。作为一个实例，式(I)的利尿钠肽衍生物可具有式CH3(CH2)nC(O)-(B)x-(G)3-NP，其中n为10至22(例如，12至22、14至22、16至22、18至22、20至22、10至20、10至18、10至16、10至14、10至12、10、12、14、16、18、20或22)。在一些实施方式中，n为10至14、12至16、14至18、16至20、18至22、或14至16。在一些实施方式中，脂肪酰基包含12或18个碳原子(即，n为10或16)。在某些实施方式中，脂肪酰基包含14或20个碳原子(即，n为12或18)。在某些实施方式中，脂肪酰基包含16或22个碳原子(即，n为14或20)。在某些实施方式中，脂肪酰基包含18或24个碳原子(即，n为16或22)。
在本说明书中，所有公开的序列中的字母表示天然存在的氨基酸的常规单字母氨基酸代码，其中大写代码指示L氨基酸，小写字母指示D-氨基酸。例如，甘氨酸可由G表示，赖氨酸可由K表示，精氨酸可由R表示。
通过使用指数为0.7的异速生长幂律(即，在其他物种中的剂量＝小鼠剂量/((小鼠体重/其他物种的平均体重)0.7))，小鼠中的15mg/Kg等价于约7.5mg/Kg大鼠剂量、约2.5mg/Kg狗剂量和1.5mg/Kg人剂量。如本文所用，如相关数据实例中所呈现，15mg/Kg小鼠剂量应理解为与约7.5mg/Kg大鼠剂量等价，其与约2.5mg/Kg狗剂量等价，其与约1.5mg/Kg人剂量等价。除非另有说明，否则发明内容和权利要求书中的1.5mg/Kg和0.3mg/Kg剂量应理解为人剂量。
组合物
本公开提供了如本文所定义的式(I)的利尿钠肽衍生物或其组合物。
在一个实施方式中，在式(I)中，z为1，x为3或4，y为3，B为赖氨酸。在式(I)中，NP可为人ANP(序列ID 1)。在式(I)中，脂肪酰基可包含12、18、20、22或24个碳原子。
本公开提供了如本文所定义的式(II)的利尿钠肽衍生物。
在一个实施方式中，在式(II)中，x为2、3或4，B为赖氨酸。在式(II)中，NP可为人ANP(序列ID 1)。在式(II)中，脂肪酰基可包含12或18个碳原子。或者，脂肪酰基可包含14或18个碳原子、16至18个碳原子或者20或24个碳原子。
在一个实施方式中，利尿钠肽衍生物为式脂肪酰基-(B)x-(G)3-NP的利尿钠肽的cGMP-增强衍生物，其中：
脂肪酰基具有12至24(例如，12至18)个碳原子；
B为赖氨酸或精氨酸(例如，B为赖氨酸)；
x为2-4；
G为甘氨酸；
NP为天然存在于活生物体中的母利尿钠肽；
脂肪酰基-共价连接到(B)x的N-端；
脂肪酰基-(B)x-共价连接到(G)3的N-端；
脂肪酰基-(B)x-(G)3-共价连接到NP的N-端；和
当施用给哺乳动物时，所述利尿钠肽衍生物将血液cGMP增加至比对应的母NP在以等价剂量(例如，摩尔/Kg剂量、mg/Kg剂量或者摩尔/Kg和mg/Kg剂量两者)施用时更高的水平。
在一些实施方式中，在式脂肪酰基-(B)x-(G)3-NP中，x＝4；NP任选地选自序列ID1、19、41和57。例如，在一些实施方式中，B为赖氨酸，NP为序列ID 1；B为赖氨酸，NP为序列ID19；B为赖氨酸，NP为序列ID 41；和/或B为赖氨酸，NP为序列ID 57。
在一些实施方式中，在式脂肪酰基-(B)x-(G)3-NP中，x＝3；NP任选地选自序列ID1、19、41和57。例如，在一些实施方式中，B为赖氨酸，NP为序列ID 1；B为赖氨酸，NP为序列ID19；B为赖氨酸，NP为序列ID 41；和/或B为赖氨酸，NP为序列ID 57。
在一些实施方式中，在式脂肪酰基-(B)x-(G)3-NP中，x＝2；NP任选地选自序列ID1、19、41和57。例如，在一些实施方式中，B为赖氨酸，NP为序列ID 1；B为赖氨酸，NP为序列ID19；B为赖氨酸，NP为序列ID 41；和/或B为赖氨酸，NP为序列ID 57。
在一些实施方式中，在式脂肪酰基-(B)x-(G)3-NP中，x＝1；NP任选地选自序列ID1、19、41和57中的任何之一。例如，在一些实施方式中，B为赖氨酸，NP为序列ID 1；B为赖氨酸，NP为序列ID 19；B为赖氨酸，NP为序列ID 41；和/或B为赖氨酸，NP为序列ID 57。
本公开提供了如本文所定义的式(III)的利尿钠肽衍生物。
在一个实施方式中，在式(III)中，x为0、1、2、3或4，B为赖氨酸。例如，在式(III)中，x可为2至4，例如3。在式(III)中，NP可为人ANP(序列ID 1)。
在一个实施方式中，利尿钠肽衍生物为式(B)x-(G)y-NP的利尿钠肽的cGMP-增强衍生物，其中：
B为赖氨酸或精氨酸(例如，B为赖氨酸)；
x为0-4；
G为甘氨酸；
y为1-3；
NP为天然存在于活生物体中的母利尿钠肽；
(B)x-(G)y-共价连接到NP的N-端；和
当施用给哺乳动物时，(B)x-(G)y-NP将血液cGMP增加至比对应的母NP在以等价剂量(例如，摩尔/Kg剂量、mg/Kg剂量或者摩尔/Kg和mg/Kg剂量两者)施用时更高的水平。
在一些实施方式中，在式(B)x-(G)y-NP中，x＝0；y任选地为1、2或3；NP任选地选自序列ID 1、19、41和57。例如，NP具有序列ID 1；NP具有序列ID 19；NP具有序列ID 41；或序列ID 57。
在一些实施方式中，在式(B)x-(G)y-NP中，y＝3；B任选地为赖氨酸，x任选地为1、2、3或4；NP任选地选自序列ID 1、19、41和57。例如，NP具有序列ID 1；NP具有序列ID 19；NP具有序列ID 41；或序列ID 57。
在一些实施方式中，当B为赖氨酸或精氨酸时，(B)x中的各个"B"可相同或不同。例如，(B)x可为K、R、RR、KK、KR、RK、RRR、KKK、KRR、RKR、RRK、KKR、KRK、RKK、RRRR、KKKK、KRRR、RKRR、RRKR、RRRK、KKRR、RKKR、RRKK、KRRK、KKKR、RKKK、KRKK、KKRK、KKKR、RRRR或KKKK。
在一些实施方式中，根据本公开的利尿钠肽衍生物可为如序列ID 2至18、20至34、42至56和58至72中任何之一中所定义的利尿钠肽衍生物。
在一些实施方式中，根据本公开的利尿钠肽衍生物可为如序列ID 73至86、87至95、96至104、105至113和114至122中任何之一中所定义的利尿钠肽衍生物。
在一个实施方式中，利尿钠肽衍生物为如序列ID 9、序列ID 10、序列ID 11、序列ID 14、序列ID 18、序列ID 56和序列ID 72中之一中所定义。
在一个实施方式中，利尿钠肽衍生物为如序列ID 2、序列ID 3、序列ID 4、序列ID5、序列ID 8和序列ID 44中之一中所定义。
在一些实施方式中，具有式脂肪酰基-(B)x-(G)3-NP或(B)x-(G)y-NP的利尿钠肽的cGMP-增强衍生物可一般地由式X-肽表示。
在一个方面，本文提供了具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP-增强衍生物或其组合物，其中肽部分选自(a)ANP、(b)BNP和(c)CNP；X选自G、GG、GGG、BGGG、BBGGG、BBBGGG和BBBBGGG，其附连到肽部分的N-端。在一些实施方式中，在式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物中，肽部分选自(a)ANP、(b)BNP和(c)CNP，并且X选自GG、GGG、BGGG、BBGGG、BBBGGG和BBBBGGG，其附连到肽部分的N-端。在一些实施方式中，在式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物中，肽部分选自(a)ANP、(b)BNP和(c)CNP，并且X选自GGG、BGGG、BBGGG、BBBGGG和BBBBGGG，其附连到肽部分的N-端。在一些实施方式中，在式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物中，肽部分选自(a)ANP、(b)BNP和(c)CNP，并且X选自BGGG、BBGGG、BBBGGG和BBBBGGG，其附连到肽部分的N-端。在一些实施方式中，在式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物中，肽部分选自(a)ANP、(b)BNP和(c)CNP，并且X选自BBGGG、BBBGGG和BBBBGGG，其附连到肽部分的N-端。在一些实施方式中，在式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物中，肽部分选自(a)ANP、(b)BNP和(c)CNP，并且X选自BBBGGG和BBBBGGG，其附连到肽部分的N-端。在一些实施方式中，在式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物中，肽部分选自(a)ANP、(b)BNP和(c)CNP，并且X为BBBBGGG，其附连到肽部分的N-端。在式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物的上述实施方式中，字母G为甘氨酸，B为赖氨酸或精氨酸。在一些实施方式中，在式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物的任何上述实施方式中，字母G为甘氨酸，B为赖氨酸(参见例如序列ID号5-8、21-26、45-48和61-64)。式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物可在哺乳动物中施用后以与其母利尿钠肽(ANP、BNP或CNP)相似或比之更高的水平提高血液cGMP的水平。在一些实施方式中，式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物在哺乳动物中施用后以比其母利尿钠肽(ANP、BNP或CNP)更高的水平提高血液cGMP的水平。母利尿钠肽ANP、BNP和CNP可具有在脊椎动物中天然发现、或更具体地在哺乳动物利尿钠肽中发现的序列(例如，序列ID 1、19、41或57)。
在另一个方面，本文提供了具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物或其组合物，其中肽部分选自(a)ANP、(b)BNP和(c)CNP，并且X选自CH3(CH2)10COKKKKGGG、CH3(CH2)12COKKKKGGG、CH3(CH2)14COKKKKGGG和CH3(CH2)16COKKKKGGG，其附连到肽部分的N-端。在一些实施方式中，在式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物中，肽部分选自(a)ANP、(b)BNP和(c)CNP，并且X选自CH3(CH2)10COKKKKGGG和CH3(CH2)16COKKKKGGG，其附连到肽部分的N-端。在一些实施方式中，在式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物中，肽部分选自(a)ANP、(b)BNP和(c)CNP，并且X为CH3(CH2)16COKKKKGGG，其附连到肽部分的N-端。在式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物的上述实施方式中，字母G为甘氨酸，K为赖氨酸，CH3(CH2)[10、12、14或16]CO基团为烷基羰基的标准化学式，下标[10、12、14或16]表示烷基链中CH2基团的数量。式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物可在哺乳动物中施用后以与其母利尿钠肽(ANP、BNP或CNP)相似或比之更高的水平提高血液cGMP的水平。在一些实施方式中，式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物在哺乳动物中施用后以比其母利尿钠肽(ANP、BNP或CNP)更高的水平提高血液cGMP的水平。母利尿钠肽ANP、BNP和CNP可具有在脊椎动物中天然发现、或更具体地在哺乳动物利尿钠肽中发现的序列(例如，序列ID 1、19、41或57)。
在还另一个方面，本文提供了具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物或其组合物，其中肽部分选自(a)ANP、(b)BNP和(c)CNP，并且X选自CH3(CH2)10CORRRRGGG、CH3(CH2)12CORRRRGGG、CH3(CH2)14CORRRRGGG和CH3(CH2)16CORRRRGGG，其附连到肽部分的N-端。在一些实施方式中，在式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物中，肽部分选自(a)ANP、(b)BNP和(c)CNP，并且X选自CH3(CH2)10CORRRRGGG和CH3(CH2)16CORRRRGGG，其附连到肽部分的N-端。在一些实施方式中，在式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物中，肽部分选自(a)ANP、(b)BNP和(c)CNP，并且X为CH3(CH2)16CORRRRGGG，其附连到肽部分的N-端。在式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物的上述实施方式中，字母G为甘氨酸，R为精氨酸，CH3(CH2)[10、12、14或16]CO基团为烷基羰基的标准化学式并且[10、12、14或16]表示烷基链中CH2基团的数量。式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物可在哺乳动物中施用后以与其母利尿钠肽(ANP、BNP或CNP)相似或比之更高的水平提高血液cGMP的水平。在一些实施方式中，式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物在哺乳动物中施用后以比其母利尿钠肽(ANP、BNP或CNP)更高的水平提高血液cGMP的水平。母利尿钠肽ANP、BNP和CNP可具有在脊椎动物中天然发现、或更具体地在哺乳动物利尿钠肽中发现的序列(例如，序列ID 1、19、41或57)。
在一些实施方式中，本文提供了具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物；或者包含具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物、基本上由具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物组成或由具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物组成的组合物；其中肽部分为ANP、BNP或CNP；X为附连到肽部分的N-端的GG(G＝甘氨酸)。在一些实施方式中，肽部分为ANP。在一些实施方式中，肽部分为BNP。在一些实施方式中，肽部分为CNP。X-肽可在哺乳动物中施用后以与其母利尿钠肽相似或比之更高(例如，更高)的水平提高血液cGMP的水平。例如，当X-肽为序列ID 3时，X-肽在哺乳动物中施用后以与其母利尿钠肽ANPSLRRSSCFGGRMDRIGAQSGLGCNSFRY(序列ID 1)相似或比之更高(例如，更高)的水平提高血液cGMP的水平。作为另一个实例，当X-肽为序列ID 21时，X-肽在哺乳动物中施用后以与其母利尿钠肽ANP SLRRSSCFGGRIDRIGAQSGLGCNSFRY(序列ID 1)相似或比之更高的水平提高血液cGMP的水平。作为一个实例，当X-肽为序列ID 43时，X-肽在哺乳动物中施用后以与其母利尿钠肽BNP SPKMVQGSGCFGRKMDRISSSSGLGCKVLRRH(序列ID 41)相似或比之更高(例如，更高)的水平提高血液cGMP的水平。作为一个实例，当X-肽为序列ID 59时，X-肽在哺乳动物中施用后以与其母利尿钠肽CNP GLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC(序列ID 57)相似或比之更高(例如，更高)的水平提高血液cGMP的水平。
在一些实施方式中，本文提供了具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物；或者包含具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物、基本上由具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物组成或由具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物组成的组合物；其中肽部分为ANP、BNP或CNP；X为附连到肽部分的N-端的G(G＝甘氨酸)。在一些实施方式中，肽部分为ANP。在一些实施方式中，肽部分为BNP。在一些实施方式中，肽部分为CNP。X-肽可在哺乳动物中施用后以与其母利尿钠肽相似或比之更高(例如，更高)的水平提高血液cGMP的水平。作为一个实例，当X-肽为序列ID 2时，X-肽在哺乳动物中施用后以与其母利尿钠肽ANPSLRRSSCFGGRMDRIGAQSGLGCNSFRY(序列ID 1)相似或比之更高(例如，更高)的水平提高血液cGMP的水平。作为另一个实例，当X-肽为序列ID 20时，X-肽在哺乳动物中施用后以与其母利尿钠肽ANP SLRRSSCFGGRIDRIGAQSGLGCNSFRY(序列ID 19)相似或比之更高(例如，更高)的水平提高血液cGMP的水平。作为一个实例，当X-肽为序列ID 42时，X-肽在哺乳动物中施用后以与其母利尿钠肽BNP SPKMVQGSGCFGRKMDRISSSSGLGCKVLRRH(序列ID 41)相似或比之更高(例如，更高)的水平提高血液cGMP的水平。作为一个实例，当X-肽为序列ID 58时，X-肽在哺乳动物中施用后以与其母利尿钠肽CNP GLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC(序列ID 57)相似或比之更高(例如，更高)的水平提高血液cGMP的水平。
在一些实施方式中，本文提供了具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物；或者包含具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物、基本上由具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物组成或由具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物组成的组合物；其中肽部分为ANP、BNP或CNP；X为附连到肽部分的N-端的GGG(G＝甘氨酸)。在一些实施方式中，肽部分为BNP。在一些实施方式中，肽部分为CNP。X-肽可在哺乳动物中施用后以与其母利尿钠肽相似或比之更高(例如，更高)的水平提高血液cGMP的水平。作为一个实例，当X-肽为序列ID 4时，X-肽在哺乳动物中施用后以与其母利尿钠肽ANP SLRRSSCFGGRMDRIGAQSGLGCNSFRY(序列ID 1)相似或比之更高(例如，更高)的水平提高血液cGMP的水平。作为一个实例，当X-肽为序列ID 22时，X-肽在哺乳动物中施用后以与其母利尿钠肽ANPSLRRSSCFGGRIDRIGAQSGLGCNSFRY(序列ID 19)相似或比之更高(例如，更高)的水平提高血液cGMP的水平。作为一个实例，当X-肽为序列ID 44时，X-肽在哺乳动物中施用后以与其母利尿钠肽BNP SPKMVQGSGCFGRKMDRISSSSGLGCKVLRRH(序列ID 41)相似或比之更高(例如，更高)的水平提高血液cGMP的水平。作为另一个实例，当X-肽为序列ID 60时，X-肽在哺乳动物中施用后以与其母利尿钠肽CNP GLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC(序列ID 57)相似或比之更高(例如，更高)的水平提高血液cGMP的水平。
在一些实施方式中，本文提供了具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物；或者包含具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物、基本上由具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物组成或由具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物组成的组合物；其中肽部分为ANP、BNP或CNP；X为附连到肽部分的N-端的KGGG(K＝赖氨酸，G＝甘氨酸)。在一些实施方式中，肽部分为BNP。在一些实施方式中，肽部分为CNP。X-肽可在哺乳动物中施用后以与其母利尿钠肽相似或比之更高(例如，更高)的水平提高血液cGMP的水平。作为一个实例，当X-肽为序列ID 5时，X-肽在哺乳动物中施用后以与其母利尿钠肽ANPSLRRSSCFGGRMDRIGAQSGLGCNSFRY(序列ID 1)相似或比之更高(例如，更高)的水平提高血液cGMP的水平。作为一个实例，当X-肽为序列ID 23时，X-肽在哺乳动物中施用后以与其母利尿钠肽ANP SLRRSSCFGGRIDRIGAQSGLGCNSFRY(序列ID 19)相似或比之更高(例如，更高)的水平提高血液cGMP的水平。作为一个实例，当X-肽为序列ID 45时，X-肽在哺乳动物中施用后以与其母利尿钠肽BNP SPKMVQGSGCFGRKMDRISSSSGLGCKVLRRH(序列ID 41)相似或比之更高(例如，更高)的水平提高血液cGMP的水平。作为另一个实例，作为一个实例，当X-肽为序列ID 61时，X-肽在哺乳动物中施用后以与其母利尿钠肽CNPGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC(序列ID 57)相似或比之更高(例如，更高)的水平提高血液cGMP的水平。
在一些实施方式中，本文提供了具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物；或者包含具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物、基本上由具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物组成或由具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物组成的组合物；其中肽部分为ANP、BNP或CNP；X为附连到肽部分的N-端的KKGGG(K＝赖氨酸，G＝甘氨酸)。在一些实施方式中，肽部分为ANP。在一些实施方式中，肽部分为BNP。在一些实施方式中，肽部分为CNP。X-肽可在哺乳动物中施用后以与其母利尿钠肽相似或比之更高(例如，更高)的水平提高血液cGMP的水平。作为一个实例，当X-肽为序列ID 6时，X-肽在哺乳动物中施用后以与其母利尿钠肽ANP SLRRSSCFGGRMDRIGAQSGLGCNSFRY(序列ID 1)相似或比之更高(例如，更高)的水平提高血液cGMP的水平。作为一个实例，当X-肽为序列ID 24时，X-肽在哺乳动物中施用后以与其母利尿钠肽ANP SLRRSSCFGGRIDRIGAQSGLGCNSFRY(序列ID 19)相似或比之更高(例如，更高)的水平提高血液cGMP的水平。作为一个实例，当X-肽为序列ID 46时，X-肽在哺乳动物中施用后以与其母利尿钠肽BNP SPKMVQGSGCFGRKMDRISSSSGLGCKVLRRH(序列ID 41)相似或比之更高(例如，更高)的水平提高血液cGMP的水平。作为另一个实例，当X-肽为序列ID 62时，X-肽在哺乳动物中施用后以与其母利尿钠肽CNP GLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC(序列ID57)相似或比之更高(例如，更高)的水平提高血液cGMP的水平。
在一些实施方式中，本文提供了具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物；或者包含具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物、基本上由具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物组成或由具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物组成的组合物；其中肽部分为ANP、BNP或CNP；X为附连到肽部分的N-端的KKKGGG(K＝赖氨酸，G＝甘氨酸)。在一些实施方式中，肽部分为ANP。在一些实施方式中，肽部分为BNP。在一些实施方式中，肽部分为CNP。X-肽可在哺乳动物中施用后以与其母利尿钠肽相似或比之更高(例如，更高)的水平提高血液cGMP的水平。作为一个实例，当X-肽为序列ID 7时，X-肽在哺乳动物中施用后以与其母利尿钠肽SLRRSSCFGGRMDRIGAQSGLGCNSFRY(序列ID 1)相似或比之更高(例如，更高)的水平提高血液cGMP的水平。作为另一个实例，当X-肽为序列ID 25时，X-肽在哺乳动物中施用后以与其母利尿钠肽ANP SLRRSSCFGGRIDRIGAQSGLGCNSFRY(序列ID 19)相似或比之更高(例如，更高)的水平提高血液cGMP的水平。作为一个实例，当X-肽为序列ID 47时，X-肽在哺乳动物中施用后以与其母利尿钠肽BNP SPKMVQGSGCFGRKMDRISSSSGLGCKVLRRH(序列ID 41)相似或比之更高(例如，更高)的水平提高血液cGMP的水平。作为还另一个实例，当X-肽为序列ID 63时，X-肽在哺乳动物中施用后以与其母利尿钠肽CNP GLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC(序列ID57)相似或比之更高(例如，更高)的水平提高血液cGMP的水平。
在一些实施方式中，本文提供了具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物；或者包含具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物、基本上由具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物组成或由具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物组成的组合物；其中肽部分为ANP、BNP或CNP；X为附连到肽部分的N-端的KKKKGGG(K＝赖氨酸，G＝甘氨酸)。在一些实施方式中，肽部分为ANP。在一些实施方式中，肽部分为BNP。在一些实施方式中，肽部分为CNP。X-肽可在哺乳动物中施用后以与其母利尿钠肽相似或比之更高(例如，更高)的水平提高血液cGMP的水平。作为一个实例，当X-肽为序列ID 8时，X-肽在哺乳动物中施用后以与其母利尿钠肽ANP SLRRSSCFGGRMDRIGAQSGLGCNSFRY(序列ID 1)相似或比之更高(例如，更高)的水平提高血液cGMP的水平。作为另一个实例，当X-肽为序列ID 26时，X-肽在哺乳动物中施用后以与其母利尿钠肽ANP SLRRSSCFGGRIDRIGAQSGLGCNSFRY(序列ID 19)相似或比之更高(例如，更高)的水平提高血液cGMP的水平。作为还另一个实例，当X-肽为序列ID 48时，X-肽在哺乳动物中施用后以与其母利尿钠肽BNP SPKMVQGSGCFGRKMDRISSSSGLGCKVLRRH(序列ID41)相似或比之更高(例如，更高)的水平提高血液cGMP的水平。作为另一个实例，当X-肽为序列ID 64时，X-肽在哺乳动物中施用后以与其母利尿钠肽CNP GLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC(序列ID 57)相似或比之更高(例如，更高)的水平提高血液cGMP的水平。
在一些实施方式中，本文提供了具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物；或者包含具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物、基本上由具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物组成或由具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物组成的组合物；其中肽部分为ANP、BNP或CNP；X为附连到肽部分的N-端的CH3(CH2)pCOKKGGG(K＝赖氨酸，G＝甘氨酸，CH3(CH2)pCO表示烷基羰基的标准化学式，其中p为10至22(例如，或10至16)并表示烷基链中重复的CH2基团的数量)。在一些实施方式中，肽部分为ANP或BNP。在一些实施方式中，肽部分为ANP。在一些实施方式中，肽部分为BNP。在一些实施方式中，肽部分为CNP。X-肽可在哺乳动物中施用后以与其母利尿钠肽相似或比之更高(例如，更高)的水平提高血液cGMP的水平。在一些实施方式中，母利尿钠肽ANP为SLRRSSCFGGRMDRIGAQSGLGCNSFRY(序列ID1)，并且一些代表性的利尿钠肽的cGMP增强衍生物为序列ID No 9、10、73和74。作为一个实例，当X-肽为序列ID 9(肽部分为ANP并且X为附连到肽部分的N-端的CH3(CH2)10COKKGGG)时，X-肽在哺乳动物中施用后以与其母利尿钠肽ANP SLRRSSCFGGRMDRIGAQSGLGCNSFRY(序列ID 1)相似或比之更高(例如，更高)的水平提高血液cGMP的水平。作为一个实例，当X-肽为序列ID10(肽部分为ANP并且X为附连到肽部分的N-端的CH3(CH2)16COKKGGG)时，X-肽在哺乳动物中施用后以与其母利尿钠肽ANP SLRRSSCFGGRMDRIGAQSGLGCNSFRY(序列ID 1)相似或比之更高(例如，更高)的水平提高血液cGMP的水平。在一些实施方式中，母利尿钠肽ANP为SLRRSSCFGGRIDRIGAQSGLGCNSFRY(序列ID19)，并且一些代表性的利尿钠肽的cGMP增强衍生物为序列ID 75-78。作为一个实例，当X-肽为序列ID 75(肽部分为ANP并且X为附连到肽部分的N-端的CH3(CH2)10COKKGGG)时，X-肽在哺乳动物中施用后以与其母利尿钠肽ANPSLRRSSCFGGRIDRIGAQSGLGCNSFRY(序列ID19)相似或比之更高(例如，更高)的水平提高血液cGMP的水平。作为另一个实例，当X-肽为序列ID 78(肽部分为ANP并且X为附连到肽部分的N-端的CH3(CH2)16COKKGGG)时，X-肽在哺乳动物中施用后以与其母利尿钠肽ANPSLRRSSCFGGRIDRIGAQSGLGCNSFRY(序列ID 19)相似或比之更高(例如，更高)的水平提高血液cGMP的水平。在一些实施方式中，母利尿钠肽BNP为SPKMVQGSGCFGRKMDRISSSSGLGCKVLRRH(序列ID 41)，并且一些代表性的利尿钠肽的cGMP增强衍生物为序列ID 79-82。作为一个实例，当X-肽为序列ID 79(肽部分为BNP并且X为附连到肽部分的N-端的CH3(CH2)10COKKGGG)时，X-肽在哺乳动物中施用后以与其母利尿钠肽BNP SPKMVQGSGCFGRKMDRISSSSGLGCKVLRRH(序列ID 41)相似或比之更高(例如，更高)的水平提高血液cGMP的水平。作为另一个实例，当X-肽为序列ID 82(肽部分为BNP并且X为附连到肽部分的N-端的CH3(CH2)16COKKGGG)时，X-肽在哺乳动物中施用后以与其母利尿钠肽BNP SPKMVQGSGCFGRKMDRISSSSGLGCKVLRRH(序列ID41)相似或比之更高(例如，更高)的水平提高血液cGMP的水平。
在一些实施方式中，本文提供了具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物；或者包含具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物、基本上由具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物组成或由具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物组成的组合物；其中肽部分为ANP、BNP或CNP；X为附连到肽部分的N-端的CH3(CH2)pCOKKKGGG(K＝赖氨酸，G＝谷氨酸，CH3(CH2)pCO基团为烷基羰基的标准化学式，其中p为10至22(例如，或10至16)并表示烷基链中重复的CH2基团的数量)。在一些实施方式中，肽部分为ANP或BNP。在一些实施方式中，肽部分为ANP。在一些实施方式中，肽部分为BNP。在一些实施方式中，肽部分为CNP。X-肽可在哺乳动物中施用后以与其母利尿钠肽相似或比之更高(例如，更高)的水平提高血液cGMP的水平。在一些实施方式中，母利尿钠肽为具有序列GLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC(序列ID 57)的CNP，并且一些代表性的利尿钠肽的cGMP增强衍生物为序列ID 83-85。作为一个实例，当X-肽为序列ID 83(肽部分为CNP，并且X为附连到肽部分的N-端的CH3(CH2)10COKKKGGG)时，X-肽在哺乳动物中施用后以与其母利尿钠肽CNP GLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC(序列ID 57)相似或比之更高(例如，更高)的水平提高血液cGMP的水平。作为另一个实例，当X-肽为序列ID85(肽部分为CNP并且X为附连到肽部分的N-端的CH3(CH2)16COKKKGGG)时，X-肽在哺乳动物中施用后以与其母利尿钠肽CNP GLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC(序列ID 57)相似或比之更高(例如，更高)的水平提高血液cGMP的水平。在一些实施方式中，母利尿钠肽为具有序列SLRRSSCFGGRMDRIGAQSGLGCNSFRY(序列ID 1)的ANP，并且一些代表性的利尿钠肽的cGMP增强衍生物为序列ID 11-14。作为一个实例，当X-肽为序列ID 11(肽部分为ANP并且X为附连到肽部分的N-端的CH3(CH2)10COKKKGGG)时，X-肽在哺乳动物中施用后以与其母利尿钠肽ANP SLRRSSCFGGRMDRIGAQSGLGCNSFRY(序列ID 1)相似或比之更高(例如，更高)的水平提高血液cGMP的水平。作为一个实例，当X-肽为序列ID 14(肽部分为ANP并且X为附连到肽部分的N-端的CH3(CH2)16COKKKGGG)时，X-肽在哺乳动物中施用后以与其母利尿钠肽ANPSLRRSSCFGGRMDRIGAQSGLGCNSFRY(序列ID 1)相似或比之更高(例如，更高)的水平提高血液cGMP的水平。在一些实施方式中，母利尿钠肽为具有序列SLRRSSCFGGRIDRIGAQSGLGCNSFRY(序列ID 19)的ANP，并且一些代表性的利尿钠肽的cGMP增强衍生物为序列ID 27-30。作为一个实例，当X-肽为序列ID 27(肽部分为ANP并且X为附连到肽部分的N-端的CH3(CH2)10COKKKGGG)时，X-肽在哺乳动物中施用后以与其母利尿钠肽ANPSLRRSSCFGGRIDRIGAQSGLGCNSFRY(序列ID 19)相似或比之更高(例如，更高)的水平提高血液cGMP的水平。作为一个实例，当X-肽为序列ID 30(肽部分为ANP并且X为附连到肽部分的N-端的CH3(CH2)16COKKKGGG)时，X-肽在哺乳动物中施用后以与其母利尿钠肽ANPSLRRSSCFGGRIDRIGAQSGLGCNSFRY(序列ID 19)相似或比之更高(例如，更高)的水平提高血液cGMP的水平。在一些实施方式中，母利尿钠肽为具有序列SPKMVQGSGCFGRKMDRISSSSGLGCKVLRRH(序列ID 41)的BNP，并且一些代表性的利尿钠肽的cGMP增强衍生物为序列ID 49-52。作为一个实例，当X-肽为序列ID 49(肽部分为BNP并且X为附连到肽部分的N-端的CH3(CH2)10COKKKGGG)时，X-肽在哺乳动物中施用后以与其母利尿钠肽BNP SPKMVQGSGCFGRKMDRISSSSGLGCKVLRRH(序列ID 41)相似或比之更高(例如，更高)的水平提高血液cGMP的水平。作为一个实例，当X-肽为序列ID 52(肽部分为BNP并且X为附连到肽部分的N-端的CH3(CH2)16COKKKGGG)时，X-肽在哺乳动物中施用后以与其母利尿钠肽BNP SPKMVQGSGCFGRKMDRISSSSGLGCKVLRRH(序列ID 41)相似或比之更高(例如，更高)的水平提高血液cGMP的水平。在一些实施方式中，母利尿钠肽为具有序列GLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC(序列ID 57)的CNP，并且一些代表性的利尿钠肽的cGMP增强衍生物为序列ID 65-68。作为一个实例，当X-肽为序列ID 65(肽部分为CNP并且X为附连到肽部分的N-端的CH3(CH2)10COKKKGGG)时，X-肽在哺乳动物中施用后以与其母利尿钠肽CNP GLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC(序列ID 57)相似或比之更高(例如，更高)的水平提高血液cGMP的水平。作为一个实例，当X-肽为序列ID 68(肽部分为CNP并且X为附连到肽部分的N-端的CH3(CH2)16COKKKGGG)时，X-肽在哺乳动物中施用后以与其母利尿钠肽CNP GLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC(序列ID 57)相似或比之更高(例如，更高)的水平提高血液cGMP的水平。
在一些实施方式中，本文提供了具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物；或者包含具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物、基本上由具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物组成或由具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物组成的组合物；其中肽部分为ANP、BNP或CNP；X为附连到肽部分的N-端的CH3(CH2)pCOKKKKGGG(K＝赖氨酸，G＝谷氨酸，CH3(CH2)pCO基团为烷基羰基的标准化学式，其中p为10至22(例如，或10至16)并表示烷基链中重复的CH2基团的数量)。在一些实施方式中，肽部分为ANP或BNP。在一些实施方式中，肽部分为ANP。在一些实施方式中，肽部分为BNP。在一些实施方式中，肽部分为CNP。X-肽可在哺乳动物中施用后以与其母利尿钠肽相似或比之更高(例如，更高)的水平提高血液cGMP的水平。在一些实施方式中，母利尿钠肽为具有序列SLRRSSCFGGRMDRIGAQSGLGCNSFRY(序列ID1)的ANP，并且一些代表性的利尿钠肽的cGMP增强衍生物为序列ID 15-18。作为一个实例，当X-肽为序列ID 15(肽部分为ANP并且X为附连到肽部分的N-端的CH3(CH2)10COKKKKGGG)时，X-肽在哺乳动物中施用后以与其母利尿钠肽ANP SLRRSSCFGGRMDRIGAQSGLGCNSFRY(序列ID 1)相似或比之更高(例如，更高)的水平提高血液cGMP的水平。作为一个实例，当X-肽为序列ID 18(肽部分为ANP并且X为附连到肽部分的N-端的CH3(CH2)16COKKKKGGG)时，X-肽在哺乳动物中施用后以与其母利尿钠肽ANP SLRRSSCFGGRMDRIGAQSGLGCNSFRY(序列ID 1)相似或比之更高(例如，更高)的水平提高血液cGMP的水平。在一些实施方式中，母利尿钠肽为具有序列SLRRSSCFGGRIDRIGAQSGLGCNSFRY(序列ID 19)的ANP，并且一些代表性的利尿钠肽的cGMP增强衍生物为序列ID 31-34。作为一个实例，当X-肽为序列ID 31(肽部分为ANP并且X为附连到肽部分的N-端的CH3(CH2)10COKKKKGGG)时，X-肽在哺乳动物中施用后以与其母利尿钠肽ANP SLRRSSCFGGRIDRIGAQSGLGCNSFRY(序列ID 19)相似或比之更高(例如，更高)的水平提高血液cGMP的水平。作为一个实例，当X-肽为序列ID 34(肽部分为ANP并且X为附连到肽部分的N-端的CH3(CH2)16COKKKKGGG)时，X-肽在哺乳动物中施用后以与其母利尿钠肽ANP SLRRSSCFGGRIDRIGAQSGLGCNSFRY(序列ID 19)相似或比之更高(例如，更高)的水平提高血液cGMP的水平。在一些实施方式中，母利尿钠肽为具有序列SPKMVQGSGCFGRKMDRISSSSGLGCKVLRRH(序列ID 41)的BNP，并且一些代表性的利尿钠肽的cGMP增强衍生物为序列ID53-56。作为一个实例，当X-肽为序列ID 53(肽部分为BNP并且X为附连到肽部分的N-端的CH3(CH2)10COKKKKGGG)时，X-肽在哺乳动物中施用后以与其母利尿钠肽BNP SPKMVQGSGCFGRKMDRISSSSGLGCKVLRRH(序列ID 41)相似或比之更高(例如，更高)的水平提高血液cGMP的水平。作为一个实例，当X-肽为序列ID 56(肽部分为BNP并且X为附连到肽部分的N-端的CH3(CH2)16COKKKKGGG)时，X-肽在哺乳动物中施用后以与其母利尿钠肽BNP SPKMVQGSGCFGRKMDRISSSSGLGCKVLRRH(序列ID 41)相似或比之更高(例如，更高)的水平提高血液cGMP的水平。在一些实施方式中，母利尿钠肽为具有序列GLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC(序列ID 57)的CNP，并且一些代表性的利尿钠肽的cGMP增强衍生物为序列ID 69-72。作为一个实例，当X-肽为序列ID 69(肽部分为CNP并且X为附连到肽部分的N-端的CH3(CH2)10COKKKKGGG)时，X-肽在哺乳动物中施用后以与其母利尿钠肽CNP GLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC(序列ID 57)相似或比之更高(例如，更高)的水平提高血液cGMP的水平。作为一个实例，当X-肽为序列ID 72(肽部分为CNP并且X为附连到肽部分的N-端的CH3(CH2)16COKKKKGGG)时，X-肽在哺乳动物中施用后以与其母利尿钠肽CNP GLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC(序列ID 57)相似或比之更高(例如，更高)的水平提高血液cGMP的水平。
药物组合物及使用方法
本公开提供了一种药物组合物，其包含根据本公开的利尿钠肽和赋形剂。所述药物组合物可以是这样的药物组合物，其包含一种或多种上述利尿钠肽衍生物和赋形剂、基本上由一种或多种上述利尿钠肽衍生物和赋形剂组成或由一种或多种上述利尿钠肽衍生物和赋形剂组成，用于以小于1.5mg/Kg体重每天的利尿钠肽衍生物剂量、或以小于0.3mg/Kg体重每天的利尿钠肽衍生物剂量胃肠外施用以增加cGMP来治疗疾病。
在一些实施方式中，利尿钠肽衍生物的剂量大于0.0001mg/Kg体重每天。例如，利尿钠肽衍生物的剂量可大于0.0001mg/Kg和/或小于1.5mg/Kg体重每天。在一些实施方式中，利尿钠肽衍生物的剂量大于0.0001mg/Kg和/或小于1.0mg/Kg体重每天，或者大于0.0001mg/Kg和/或小于0.5mg/Kg体重每天。在一些实施方式中，利尿钠肽衍生物的剂量大于0.0001mg/Kg和/或小于0.3mg/Kg体重每天。
在一些实施方式中，疾病选自高血压、血管充血和心脏病。在某些实施方式中，疾病为心脏病。
在还又一个方面，本公开涉及一种治疗患者的疾病的方法，所述方法包括以小于1.5mg/Kg体重每天的利尿钠肽衍生物剂量或以小于0.3mg/Kg体重每天的利尿钠肽衍生物剂量向患者胃肠外施用一种或多种上述利尿钠肽衍生物或者包含一种或多种上述利尿钠肽衍生物、基本上由一种或多种上述利尿钠肽衍生物组成或由一种或多种上述利尿钠肽衍生物组成的药物组合物，所述方法基本上由以小于1.5mg/Kg体重每天的利尿钠肽衍生物剂量或以小于0.3mg/Kg体重每天的利尿钠肽衍生物剂量向患者胃肠外施用一种或多种上述利尿钠肽衍生物或者包含一种或多种上述利尿钠肽衍生物、基本上由一种或多种上述利尿钠肽衍生物组成或由一种或多种上述利尿钠肽衍生物组成的药物组合物组成，或所述方法由以小于1.5mg/Kg体重每天的利尿钠肽衍生物剂量或以小于0.3mg/Kg体重每天的利尿钠肽衍生物剂量向患者胃肠外施用一种或多种上述利尿钠肽衍生物或者包含一种或多种上述利尿钠肽衍生物、基本上由一种或多种上述利尿钠肽衍生物组成或由一种或多种上述利尿钠肽衍生物组成的药物组合物组成，以增加患者的血液cGMP。在一些实施方式中，疾病选自高血压、血管充血和心脏病。在某些实施方式中，疾病为心脏病。
在还又一个方面，本公开涉及一种增加患者的血液cGMP的方法，所述方法包括以小于1.5mg/Kg体重每天的利尿钠肽衍生物剂量或以小于0.3mg/Kg体重每天的利尿钠肽衍生物剂量向有需要的患者胃肠外施用一种或多种上述利尿钠肽衍生物或者包含一种或多种上述利尿钠肽衍生物、基本上由一种或多种上述利尿钠肽衍生物组成或由一种或多种上述利尿钠肽衍生物组成的药物组合物，所述方法基本上由以小于1.5mg/Kg体重每天的利尿钠肽衍生物剂量或以小于0.3mg/Kg体重每天的利尿钠肽衍生物剂量向有需要的患者胃肠外施用一种或多种上述利尿钠肽衍生物或者包含一种或多种上述利尿钠肽衍生物、基本上由一种或多种上述利尿钠肽衍生物组成或由一种或多种上述利尿钠肽衍生物组成的药物组合物组成，或所述方法由以小于1.5mg/Kg体重每天的利尿钠肽衍生物剂量或以小于0.3mg/Kg体重每天的利尿钠肽衍生物剂量向有需要的患者胃肠外施用一种或多种上述利尿钠肽衍生物或者包含一种或多种上述利尿钠肽衍生物、基本上由一种或多种上述利尿钠肽衍生物组成或由一种或多种上述利尿钠肽衍生物组成的药物组合物组成。
在还另一个方面，本公开描述了包含任何上述具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物与一种或多种适宜的赋形剂(基本上由任何上述具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物与一种或多种适宜的赋形剂组成、或由任何上述具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物与一种或多种适宜的赋形剂组成)的药物组合物以小于1.5mg/Kg体重每天(例如，小于0.3mg/Kg体重每天)的(cGMP增强衍生物)剂量胃肠外和/或皮下施用以增加cGMP，例如在哺乳动物中增加cGMP以治疗可通过增加cGMP(例如，血液cGMP)来缓解的疾病。还提供了可通过增加cGMP(例如，血液cGMP)来缓解的疾病的治疗和/或增加cGMP(例如，血液cGMP)的方法，所述方法包括以小于1.5mg/Kg体重每天(例如，小于0.3mg/Kg体重每天)的(cGMP增强衍生物)剂量胃肠外和/或皮下施用任何上述具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物与一种或多种适宜的赋形剂(基本上由以小于1.5mg/Kg体重每天(例如，小于0.3mg/Kg体重每天)的(cGMP增强衍生物)剂量胃肠外和/或皮下施用任何上述具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物与一种或多种适宜的赋形剂组成，或由以小于1.5mg/Kg体重每天(例如，小于0.3mg/Kg体重每天)的(cGMP增强衍生物)剂量胃肠外和/或皮下施用任何上述具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物与一种或多种适宜的赋形剂组成)。在一些实施方式中，可通过增加cGMP(例如，血液cGMP)来缓解的疾病包括高血压、血管充血、心脏病，基本上由高血压、血管充血、心脏病组成，或由高血压、血管充血、心脏病组成；并且治疗可包括以小于1.5mg/Kg体重每天(例如，小于0.3mg/Kg体重每天)的(cGMP增强衍生物)剂量胃肠外和/或皮下施用任何上述具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物与一种或多种适宜的赋形剂，基本上由以小于1.5mg/Kg体重每天(例如，小于0.3mg/Kg体重每天)的(cGMP增强衍生物)剂量胃肠外和/或皮下施用任何上述具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物与一种或多种适宜的赋形剂组成，或由以小于1.5mg/Kg体重每天(例如，小于0.3mg/Kg体重每天)的(cGMP增强衍生物)剂量胃肠外和/或皮下施用任何上述具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物与一种或多种适宜的赋形剂组成。在一些实施方式中，药物组合物中或治疗方法中使用的具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物选自序列ID 2-18、20-35、37、38、42-56和58-85，以上述剂量施用。在一些实施方式中，药物组合物中或治疗方法中使用的具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物选自序列ID 2-8、20-26、42-48和58-64，以上述剂量施用。在一些实施方式中，药物组合物中或治疗方法中使用的具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物选自序列ID 9-18、27-35、37、38、49-56和65-122，以上述剂量施用。在一些实施方式中，药物组合物中或治疗方法中使用的具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物选自序列ID9、10、73-89、96-98、105-107和114-116，以上述剂量施用。在一些实施方式中，药物组合物中或治疗方法中使用的具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物选自序列ID 9、75、79和83，以上述剂量施用。在一些实施方式中，药物组合物中或治疗方法中使用的具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物选自序列ID 10、78、82和86，以上述剂量施用。在一些实施方式中，药物组合物中或治疗方法中使用的具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物为序列ID10，以上述剂量施用。在一些实施方式中，药物组合物中或治疗方法中使用的具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物为序列ID 78，以上述剂量施用。在一些实施方式中，药物组合物中或治疗方法中使用的具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物为序列ID 82，以上述剂量施用。在一些实施方式中，药物组合物中或治疗方法中使用的具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物为序列ID 86，以上述剂量施用。在一些实施方式中，药物组合物中或治疗方法中使用的具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物选自序列ID11-14、27-30、49-52、65-68、90-92、99-101、108-110和117-119，以上述剂量施用。在一些实施方式中，药物组合物中或治疗方法中使用的具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物选自序列ID 11、14、27、30、49、52、65和68，以上述剂量施用。在一些实施方式中，药物组合物中或治疗方法中使用的具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物选自序列ID 96-122，以上述剂量施用。在一些实施方式中，药物组合物中或治疗方法中使用的具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物选自序列ID 102-104，以上述剂量施用。在一些实施方式中，药物组合物中或治疗方法中使用的具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物选自序列ID 11、27、49和65，以上述剂量施用。在一些实施方式中，药物组合物中或治疗方法中使用的具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物为序列ID 11，以上述剂量施用。在一些实施方式中，药物组合物中或治疗方法中使用的具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物为序列ID 27，以上述剂量施用。在一些实施方式中，药物组合物中或治疗方法中使用的具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物为序列ID 49，以上述剂量施用。在一些实施方式中，药物组合物中或治疗方法中使用的具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物为序列ID 65，以上述剂量施用。在一些实施方式中，药物组合物中或治疗方法中使用的具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物选自序列ID 14、30、52和68，以上述剂量施用。在一些实施方式中，药物组合物中或治疗方法中使用的具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物为序列ID 14，以上述剂量施用。在一些实施方式中，药物组合物中或治疗方法中使用的具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物为序列ID 30，以上述剂量施用。在一些实施方式中，药物组合物中或治疗方法中使用的具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物为序列ID 52，以上述剂量施用。在一些实施方式中，药物组合物中或治疗方法中使用的具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物为序列ID 68，以上述剂量施用。在一些实施方式中，药物组合物中或治疗方法中使用的具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物选自序列ID 15-18、31-34、53-56、69-72、93-95、102-104、111-113和120-122，以上述剂量施用。在一些实施方式中，药物组合物中或治疗方法中使用的具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物选自序列ID 15、18、31、34、53、56、69和72，以上述剂量施用。在一些实施方式中，药物组合物中或治疗方法中使用的具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物选自序列ID 15、31、53和69，以上述剂量施用。在一些实施方式中，药物组合物中或治疗方法中使用的具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物为序列ID 15，以上述剂量施用。在一些实施方式中，药物组合物中或治疗方法中使用的具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物为序列ID 31，以上述剂量施用。在一些实施方式中，药物组合物中或治疗方法中使用的具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物为序列ID 53，以上述剂量施用。在一些实施方式中，药物组合物中或治疗方法中使用的具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物为序列ID 69，以上述剂量施用。在一些实施方式中，药物组合物中或治疗方法中使用的具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物选自序列ID 18、34、56和72，以上述剂量施用。在一些实施方式中，药物组合物中或治疗方法中使用的具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物为序列ID 18，以上述剂量施用。在一些实施方式中，药物组合物中或治疗方法中使用的具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物为序列ID 34，以上述剂量施用。在一些实施方式中，药物组合物中或治疗方法中使用的具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物为序列ID 56，以上述剂量施用。在一些实施方式中，药物组合物中或治疗方法中使用的具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物为序列ID 72，以上述剂量施用。
在一些实施方式中，药物组合物中或治疗方法中使用的具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物选自序列ID 93、102、111和120，以上述剂量施用。在一些实施方式中，药物组合物中或治疗方法中使用的具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物为序列ID 93，以上述剂量施用。在一些实施方式中，药物组合物中或治疗方法中使用的具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物为序列ID 102，以上述剂量施用。在一些实施方式中，药物组合物中或治疗方法中使用的具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物为序列ID 111，以上述剂量施用。在一些实施方式中，药物组合物中或治疗方法中使用的具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物为序列ID 120，以上述剂量施用。
在一些实施方式中，药物组合物中或治疗方法中使用的具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物选自序列ID 94、103、112和121，以上述剂量施用。在一些实施方式中，药物组合物中或治疗方法中使用的具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物为序列ID 94，以上述剂量施用。在一些实施方式中，药物组合物中或治疗方法中使用的具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物为序列ID 103，以上述剂量施用。在一些实施方式中，药物组合物中或治疗方法中使用的具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物为序列ID 112，以上述剂量施用。在一些实施方式中，药物组合物中或治疗方法中使用的具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物为序列ID 121，以上述剂量施用。
在一些实施方式中，药物组合物中或治疗方法中使用的具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物选自序列ID 95、104、113和122，以上述剂量施用。在一些实施方式中，药物组合物中或治疗方法中使用的具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物为序列ID 95，以上述剂量施用。在一些实施方式中，药物组合物中或治疗方法中使用的具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物为序列ID 104，以上述剂量施用。在一些实施方式中，药物组合物中或治疗方法中使用的具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物为序列ID 113，以上述剂量施用。在一些实施方式中，药物组合物中或治疗方法中使用的具有式X-肽的利尿钠肽的cGMP增强衍生物为序列ID 122，以上述剂量施用。
出于示意而非限制所描述实施方式的目的，引入以下实施例。
实施例
有许多可能的途径来为治疗目的增加体内cGMP，例如施用外源cGMP或者增加内源cGMP产生或降低其降解的配体。外源配体可旨在影响许多不同的内源靶标/受体，包括刺激一氧化二氮通路、抑制降解cGMP的磷酸二酯酶或刺激各种利尿钠肽受体(NPRA或NPRB)。
进行了研究以确定血液中ANP的长期存在是否具有持续的药效学作用——由cGMP血液浓度的升高反映，并确定该升高是否与ANP的水平成正比。确定了血液cGMP的水平相对于ANP的关系。令人惊奇的是，尽管在2小时和8小时时ANP处于升高的水平，但cGMP的水平并不保持升高，这表明天然ANP的长效制剂以将ANP的血液水平保持在升高水平可能不像预期的那样奏效。此问题尚未在文献中记载，故也没有理由解决这个先前未知的问题。有两种可能性来解释此现象：1)检测到的ANP可能是非活性的，或2)淹没(swamping)ANP受体可能导致受体耗竭。为了研究ANP受体的淹没是否会在以后的时间点导致响应的损失并同时排除第一种可能性，进行了一项研究来研究第二次施用新鲜且(已知是)具有活性的ANP后血浆cGMP升高是否可恢复。对于该研究，使用4组Balb/c小鼠(n＝3/组；雌性，5-6周龄；18-25g)并评价ANP施用后在有和没有第2次ANP施用的情况下于不同的时间点的cGMP水平。故意使用高剂量来确保如果发生受体耗竭，则其将在第一剂量中发生而在第二剂量后不发生响应或发生极小响应。评价配制在聚合物赋形剂(以增加体内稳定性)中的ANP的随后两次s.c.(皮下)施用。在给药之前(给药前；0小时)、给药后2小时和8小时进行血液采集。2个给药组在6小时时接受第2剂量。从眼眶后窦(retro-orbital sinus)采集血液(～100uL/点)样品并置入含EDTA二钾的冷冻试管中。血液样品在4℃下以13,000rpm离心10分钟以分离血浆。根据制造商的方案使用cGMP ELISA试剂盒(GE Healthcare Life Sciences,Marlborough,MA)分析血浆样品的cGMP。总体程序包括：1)在施用前测量基线cGMP；2)注射ANP并在2小时时测量最大响应；3)在6小时时注射第二ANP并在8小时时测量最大cGMP响应以查看是否取得cGMP的进一步升高。如果存在与2小时时间点至少相等或更大的进一步升高，则无响应的损失并且即使在高剂量下受体也可能不会耗竭。如果在8小时时的响应小于2小时响应，则可以合理地认为正发生受体耗竭；4)注射更高的剂量以查看剂量响应。如果未观察到剂量响应，则受体耗竭或饱和。然而，众所周知，如果受体的供给受限，则ANP-受体复合物会被细胞内化，这可能导致耗竭。还测量了与cGMP相关的ANP水平以进一步确认受体耗竭是缺乏响应(如果有的话)的结果。根据制造商的方案使用ELISA测定试剂盒(GE Healthcare LifeSciences,Marlborough,MA)测量ANP的相关水平。此研究的结果呈现在表1中。
结果表明，当使用外源施用的心房利尿钠肽(ANP)尝试NPRA刺激时，利尿钠肽增加体内cGMP的能力看起来受到高剂量下连续配体刺激后表观(apparent)受体耗竭的限制。当给予小鼠ANP推注(12mg/Kg；s.c.)时，血液cGMP水平在2小时时比基线提高约80pmol/ml并在8小时时回到基线(40pmol/ml)。然而，当在6小时时给予第2次ANP推注时，血液cGMP水平在8小时时未提高如果未发生受体耗竭则预期的另外80pmol/ml(参见表1)。
表1：结果表明存在表观ANP受体耗竭。
*注意，施用一剂后2小时时的血液cGMP水平为113pmol/ml，相应的ANP水平为67ng/ml。然而，如果没有受体耗竭则可预期在6小时时第2次施用后在8小时(第2次施用后2小时)时的cGMP水平应远高于113pmol/ml(如果不相同的话)，相反的是，cGMP要低得多。较低的cGMP水平表明受体耗竭，导致缺乏或有限的生理学响应，如由测得的cGMP水平所反映。
2小时时的ANP水平是接受相同剂量的所有组的平均值，因为在所有情况下它们接受至多2小时的相同治疗。接受第2次施用的那些组中的8小时ANP水平与单次施用组的2小时和8小时水平之和相匹配。
此新发现表明，在高剂量ANP的连续刺激下，NPRA(ANP受体)可能会耗竭。本领域已知受体耗竭/内化效应可能是生物***的天然负反馈机制的一部分。改变该***的唯一已知方法是增加NPRA受体表达，这目前在需要治疗来增加血液cGMP的非重组生物中是不可能的。这促使人们对新的配体进行研究，这些新配体在增加cGMP方面潜在地更有效并可限制表1中观察到的表观受体耗竭。靶向已知在刺激时会因受体内化而耗竭(因为表达水平低)的受体是违反直觉的，然而，发现一种可减慢受体内化/耗竭的配体将是有用的，例如，通过用可在保持或增强ANP配体的活性的同时减慢或防止受体内化/耗竭的修饰来改变现有的ANP配体。然而，就活性而言，现有ANP肽的改变具有不可预测且非显而易见的结果，因此，发现有效的配体以增加血液cGMP且具有有限的表观受体内化效应的唯一方法是对体内个体利尿钠肽改变进行迭代测试。
制备各种ANP衍生物并通过在特定时间点查看血液cGMP的水平来筛选出体内效力增加同时限制表观受体耗竭效应(或可能作用于另一cGMP增强受体)的ANP衍生物。与母ANP肽对照相比有效(由2小时血液cGMP水平指示)并且不引起受体内化(由6小时cGMP水平指示)的任何新型衍生物都算作新型的潜在的血液cGMP增强剂。制备各种衍生物并在小鼠中进行体内测试以测定在皮下施用15mg/Kg(这在异速生长律上等价于1.5mg/Kg的人剂量)后2小时和6小时时血液cGMP的水平，目标是找到治疗上可用于增加血液cGMP的衍生物。
可用于合成本公开的各种ANP衍生物的许多受保护氨基酸残基可从氨基酸供应商处商购获得。此外，可由外部定制肽提供商如Anaspec(San Jose CA.USA)、Polypeptidelaboratories(Torrance,CA)或ChemPep Inc(Miami,FL)来合成为本公开的主题的所有肽。根据设计说明书合成为本公开的主题的所有肽并根据详细说明进行制备、纯化和加工。本领域技术人员可容易地并优选通过固相合成来完成本公开的肽的合成。简言之，首先将与待制备的肽的C-端相对应的受保护氨基酸(由Fmoc或Boc保护，如本领域已知)通过羧基基团用树脂固定或与树脂缀合。然后是对α氨基基团的去保护以允许随后加合第2个受保护氨基酸，然后是α氨基基团的去保护，加合第3个受保护氨基酸，然后是第2个氨基酸的去保护，以此类推，直至加合了最后一个N-端氨基酸或脂肪酸。从树脂的裂解、氨基酸官能团的去保护和纯化与如本领域已知的常规肽合成相似。纯化可使用任何标准方法实现，例如在烷基化二氧化硅柱例如C4-C18二氧化硅上的反相高压液相色谱(RP HPLC)。通常通过用例如10-90％的增加％的有机溶剂(例如，乙腈)/含水缓冲液进行线性梯度洗脱来完成这样的柱分级，含水缓冲液常含有少量(例如，0.1％)的离子配对剂例如三氟乙酸(TFA)或三乙胺(TEA)。或者，可根据其电荷特性采用离子交换HPLC来分离肽物质(species)。收集柱级分，并将含有所期望/所要求纯度的肽的级分任选地在串联质谱检测器的指导下合并。然后以既定的方式处理该肽以将裂解酸(例如，TFA)与药学上可接受的酸阴离子交换并允许在合适的氧化剂下在稀溶液中形成分子内二硫桥。此分子内二硫桥的形成可通过HPLC/MS分析确认。
为了对各种衍生物进行2-点cGMP评价，将试验样品溶解在水(Lonza,Wakersville,MD)中，然后冻干。在使用前，将冻干的试验样品溶解在盐水中，然后以15mg/Kg皮下注射到6-8周龄的雌性CD-1小鼠中(n＝3)。用K2EDTA血液采集管在2和6小时时采集血液样品。然后将采集管在4℃下以13,000rpm离心10分钟以分离血浆。使用cGMP DirectBiotrak EIA(GE Healthcare Life Sciences,Marlborough,MA)分析血浆。注意，通过使用指数为0.7的异速生长幂律(allometric scaling)[在其他物种中的剂量＝小鼠剂量/((小鼠体重/其他物种的平均体重)0.7)]，小鼠中的15mg/Kg等价于约7.5mg/Kg大鼠剂量、约2.5mg/Kg狗剂量和1.5mg/Kg人剂量。就本公开的目的而言，如相关数据实例中所呈现，在小鼠中的15mg/Kg应理解为与约7.5mg/Kg大鼠剂量等价，其与约2.5mg/Kg狗剂量等价，其与约1.5mg/Kg人剂量等价。因为小鼠对15mg/Kg新发现的衍生物的cGMP响应(参见表2)非常高，故审慎的是使用对于小鼠低于15mg/Kg、对于大鼠低于7.5mg/Kg、对于狗低于2.5mg/Kg和对于人低于1.5mg/Kg的每日剂量，因为任何更高的剂量可能导致cGMP的过多增加，这可能导致血压过多或甚至危险的下降，除非配制在非常缓慢地释放的递送***中。实际上，基于cGMP响应，更优选使用对于小鼠低于5mg/Kg、对于大鼠低于1.5mg/Kg、对于狗低于0.5mg/Kg和对于人低于0.3mg/Kg的每日剂量。另外，血液cGMP的水平优选为正常基线水平的1.5至3倍。血液或血浆cGMP正常基线水平为约20-50pmol/ml，但可能会略有不同，具体取决于用来测量该水平的测定试剂盒。
结果在表2中呈现。在C-端进行迭代测试和修饰或将N-端附近的L-精氨酸变为D-精氨酸(序列ID 39和40)导致活性的损失或降低。另外，改变C-端处的氨基酸(序列ID 37和38)导致活性的有限增加。与ANP相比，用各种数量的甘氨酸和碱性(basic)氨基酸扩展N-端(序列ID 2-8、44、42、60、58)出乎意料地没有活性损失。然而，使用甘氨酸、碱性氨基酸和脂肪酸的加合的各种N-端扩展ANP出乎意料地增加了效力(参见表2中的2小时数据；序列ID9、10、11、14、15、18、56、72)并防止了表观受体耗竭/内化(参见表2中的6小时数据；序列ID15、18)。用其他利尿钠肽(扩展的BNP和CNP；序列ID 56、72)观察到了类似的结果。与ANP对照相比，用脂肪酸而无甘氨酸的修饰使活性略有提高，但对表观受体内化没有显著效果(参见表2中的6小时数据；序列ID 35)。
表2：各种肽的效力(2h cGMP)和受体耗竭(6h cGMP)。
/>
/>
/>
/>
如本文所用，如相关数据实例中所呈现，对于人的1.5mg/kg剂量也应与小鼠中的15mg/Kg等价，其与约7.5mg/Kg大鼠剂量等价，其与约2.5mg/Kg狗剂量等价，其与约1.5mg/Kg人剂量等价。因为小鼠对15mg/Kg新发现的衍生物的响应(参见表2)非常高，故审慎的是使用对于小鼠低于15mg/Kg、对于大鼠低于7.5mg/Kg、对于狗低于2.5mg/Kg和对于人低于1.5mg/Kg的每日剂量，因为任何更高的剂量可能导致cGMP的过多增加，这可能导致血压过多或甚至危险的下降，除非配制在非常缓慢地释放的递送***中。实际上，因为2小时时的cGMP水平约为背景扣除前的五倍，故就安全的目的而言，甚至更审慎的是对小鼠使用小于3mg/Kg、对大鼠使用小于1.5mg/Kg、对狗使用小于0.5mg/Kg和对人使用小于0.3mg/Kg。这些剂量是不要超过的保守准则并在这里肯定地提出。在相似的治疗条件下这些新公开的组合物应以比天然利尿钠肽剂量低的剂量使用，因为其效力更高。在需要较少的材料或较低的成本以及较小的药物施用体积或患者较少的痛苦方面，这种更高的效力就是优势。然而，无法预测比体重等价母利尿钠肽剂量低多少的确切人治疗剂量并且要到获得人类临床安全性试验数据时才会显而易见。尽管异速生长幂律方法通常在从动物到人调节剂量方面是可预测的，但就安全的目的而言，仅凭异速生长幂律无法实现人类中剂量的微调。尽管如此，异速生长幂律足以估计获得治疗效果的最高可能的安全起始剂量。
虽然已示意和描述了本公开的优选实施方式，但应理解，其中可作各种改变而不偏离本公开的精神和范围。
Claims (32)
1.一种组合物，所述组合物包含式(I)的利尿钠肽衍生物，
(脂肪酰基)z-(B)x-(G)y-NP
(I)，
其中：
z为1，x为2至4的整数，和y为3；或
z为0，x为2至4的整数，和y为1至2的整数；
脂肪酰基为式H2a-b(C)a(O)-；
B为赖氨酸或精氨酸；
G为甘氨酸；
NP为利尿钠肽；
a为12至24的整数；
b为选自1、3、5和7的整数；
如果存在，(脂肪酰基)z-共价连接到(B)x的N端；
(脂肪酰基)z-(B)x-共价连接到(G)y的N端；和
(脂肪酰基)z-(B)x-(G)y-共价连接到NP的N端，其中所述利尿钠肽衍生物在施用给哺乳动物时将血液cGMP的水平提高至比所述利尿钠肽NP在以等价剂量施用给哺乳动物时更高的水平。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中NP选自SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.19、SEQ IDNO.41和SEQ ID NO.57。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中NP为SEQ ID NO.1。
4.根据权利要求2所述的组合物，其中NP为SEQ ID NO.19。
5.根据权利要求2所述的组合物，其中NP为SEQ ID NO.41。
6.根据权利要求2所述的组合物，其中NP为SEQ ID NO.57。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中B为赖氨酸。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其中所述利尿钠肽衍生物为式(II)
脂肪酰基-(B)x-(G)3-NP
(II)，
其中：
所述脂肪酰基为式H2a-b(C)a(O)-；
B为赖氨酸或精氨酸；
x为2至4的整数；
G为甘氨酸；
NP为利尿钠肽；
a为12至24的整数；
b选自1、3、5和7；
脂肪酰基-共价连接到(B)x的N端；
脂肪酰基-(B)x-共价连接到(G)3的N端；和
脂肪酰基-(B)x-(G)3-共价连接到NP的N端。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中x为2。
10.根据权利要求8所述的组合物，其中x为3。
11.根据权利要求8所述的组合物，其中x为4。
12.根据权利要求8所述的组合物，其中a为12至18的整数。
13.根据权利要求12所述的组合物，其中a为18。
14.根据权利要求8所述的组合物，其中-(B)x-(G)3-选自-KKGGG-、-KKKGGG-和-KKKKGGG-。
15.根据权利要求2所述的组合物，其中所述利尿钠肽衍生物为如SEQ ID NO.9、SEQ IDNO.10、SEQ ID NO.11、SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.82、SEQ IDNO.52、SEQ ID NO.113、SEQ ID NO.68、SEQ ID NO.122和SEQ ID NO.72中之一所定义。
16.根据权利要求15所述的组合物，其中所述利尿钠肽衍生物为如SEQ ID NO.9、SEQID NO.10、SEQ ID NO.11、SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.56和SEQ ID NO.72中之一所定义。
17.根据权利要求15所述的组合物，其中所述利尿钠肽衍生物为如SEQ ID NO.14、SEQID NO.18、SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.82、SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.68、SEQ ID NO.122和SEQ ID NO.72中之一所定义。
18.根据权利要求2所述的组合物，其中所述利尿钠肽衍生物为如SEQ ID NO.73、SEQID NO.74、SEQ ID NO.79、SEQ ID NO.80、SEQ ID NO.81、SEQ ID NO.83、SEQ ID NO.84和SEQ ID NO 85中之一所定义。
19.根据权利要求2所述的组合物，其中所述利尿钠肽衍生物为如SEQ ID NO.93、SEQID NO.94、SEQ ID NO.95、SEQ ID NO.102、SEQ ID NO.103、SEQ ID NO.104、SEQ IDNO.111、SEQ ID NO.112、SEQ ID NO.113、SEQ ID NO.120、SEQ ID NO.121和SEQ ID NO.122中之一所定义。
20.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其中所述利尿钠肽衍生物是式(III)的，
(B)x-(G)y-NP
(III)，
其中：
B为赖氨酸或精氨酸；
x为2至4的整数；
G为甘氨酸；
y为1至2的整数；
NP为利尿钠肽；和
(B)x-(G)y-共价连接到NP的N-端。
21.根据权利要求20所述的组合物，其中x为2。
22.根据权利要求20所述的组合物，其中x为3。
23.根据权利要求20所述的组合物，其中x为4。
24.根据权利要求20所述的组合物，其中y为1。
25.根据权利要求20所述的组合物，其中y为2。
26.根据权利要求20所述的组合物，其中(B)x-(G)y-选自KKG-、KKGG-、KKKG-、KKKGG-、KKKKG-和KKKKGG-。
27.根据权利要求20所述的组合物，其中所述利尿钠肽衍生物为如SEQ ID NO.2、SEQID NO.3、SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.5、SEQ ID NO.8和SEQ ID NO.44中之一所定义。
28.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物还包含赋形剂。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的组合物在制备用于提高患者的血液cGMP的药物中的用途。
30.根据权利要求29所述的用途，其中所述药物经配制用于向所述患者胃肠外施用。
31.根据权利要求1至28中任一项所述的组合物用于制备用于治疗疾病的药物的用途，
其中所述疾病选自高血压、血管充血和心脏病。
32.根据权利要求31所述的用途，其中所述疾病为心脏病。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762475147P | 2017-03-22 | 2017-03-22 | |
| US62/475,147 | 2017-03-22 | ||
| PCT/US2018/023491 WO2018175534A1 (en) | 2017-03-22 | 2018-03-21 | Npra agonists, compositions, and uses thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110603260A CN110603260A (zh) | 2019-12-20 |
| CN110603260B true CN110603260B (zh) | 2023-11-07 |
Family
ID=63585777
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201880028963.9A Active CN110603260B (zh) | 2017-03-22 | 2018-03-21 | Npra激动剂、组合物及其用途 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20200017567A1 (zh) |
| EP (1) | EP3601314A4 (zh) |
| JP (2) | JP7126270B2 (zh) |
| KR (1) | KR20190133201A (zh) |
| CN (1) | CN110603260B (zh) |
| AU (1) | AU2018239352A1 (zh) |
| BR (1) | BR112019019720A2 (zh) |
| CA (1) | CA3056433A1 (zh) |
| EA (1) | EA201992226A1 (zh) |
| IL (1) | IL269388A (zh) |
| MX (1) | MX2019010960A (zh) |
| PH (1) | PH12019550163A1 (zh) |
| SG (1) | SG11201908580XA (zh) |
| WO (1) | WO2018175534A1 (zh) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20220281886A1 (en) | 2019-05-22 | 2022-09-08 | Merck Sharp Dohme Corp. | Natriuretic peptide receptor a agonists useful for the treatment of cardiometabolic diseases, kidney disease and diabetes |
| US20220273669A1 (en) * | 2019-05-22 | 2022-09-01 | Merck Sharp Dohme Corp. | Natriuretic peptide receptor a agonists useful for the treatment of cardiometabolic diseases, kidney disease and diabetes |
| AU2021288219A1 (en) * | 2020-06-12 | 2023-02-02 | Pharmain Corporation | C-type natriuretic peptides and methods thereof in treating acute lung injury |
| JP2023530273A (ja) * | 2020-06-12 | 2023-07-14 | ファーマイン コーポレイション | Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド及び癌の処置におけるその方法 |
| US20240174727A1 (en) | 2022-10-21 | 2024-05-30 | Eli Lilly And Company | Long-acting natriuretic peptides and uses thereof |
| WO2024094747A1 (en) | 2022-11-02 | 2024-05-10 | Novo Nordisk A/S | Cnp compounds |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3985722A (en) * | 1973-12-12 | 1976-10-12 | Ajinomoto Co., Inc. | Process for preparing N-higher aliphatic acyl derivatives of amino acids, peptides or proteins |
| US5439887A (en) * | 1992-02-12 | 1995-08-08 | Roussel-Uclaf | Peptide having antihypertensive activity free of vascoconstrictor activity |
| CN1199097A (zh) * | 1996-12-27 | 1998-11-18 | 中国医学科学院基础医学研究所 | Il－2或其衍生物与anp或其衍生物的融合基因、其三种蛋白质产物及应用、和包含该基因的载体及其构建方法 |
| WO1999042472A1 (en) * | 1998-02-19 | 1999-08-26 | Igen International, Inc. | Heat shock fusion-based vaccine system |
| WO2008154226A1 (en) * | 2007-06-06 | 2008-12-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Natriuretic fusion proteins |
| WO2009067639A2 (en) * | 2007-11-21 | 2009-05-28 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Variants of c-type natriuretic peptide |
| AU2011288919A1 (en) * | 2011-02-23 | 2013-05-02 | Madeleine Pharmaceuticals Pty Ltd | Therapeutic method for treating congestive heart failure |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4237375B2 (ja) * | 2000-03-31 | 2009-03-11 | アスビオファーマ株式会社 | 虚血性疾患の処置又は予防に用いる医薬組成物 |
| DE60331584D1 (de) * | 2002-11-26 | 2010-04-15 | Biocon Ltd | Modifizierte natriuretic verbindungen, konjugate und ihre verwendungen |
| US7960336B2 (en) * | 2007-08-03 | 2011-06-14 | Pharmain Corporation | Composition for long-acting peptide analogs |
| EP2185701A4 (en) * | 2007-08-15 | 2011-03-02 | Amunix Operating Inc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR ENHANCING THE PRODUCTION OF RECOMBINANT POLYPEPTIDES |
| EP2277890B1 (en) * | 2008-05-23 | 2016-01-06 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Peptide capable of extending half-life of peptide of interest in plasma |
| AU2011350066A1 (en) * | 2010-12-27 | 2013-07-11 | Alexion Pharma International Sarl | Compositions comprising natriuretic peptides and methods of use thereof |
| WO2012115771A2 (en) * | 2011-02-25 | 2012-08-30 | Medtronic, Inc. | Systems and methods for therapy of kidney disease and/or heart failure using chimeric natriuretic peptides |
-
2018
- 2018-03-21 MX MX2019010960A patent/MX2019010960A/es unknown
- 2018-03-21 WO PCT/US2018/023491 patent/WO2018175534A1/en unknown
- 2018-03-21 CN CN201880028963.9A patent/CN110603260B/zh active Active
- 2018-03-21 BR BR112019019720A patent/BR112019019720A2/pt unknown
- 2018-03-21 EP EP18771099.1A patent/EP3601314A4/en active Pending
- 2018-03-21 JP JP2019551608A patent/JP7126270B2/ja active Active
- 2018-03-21 CA CA3056433A patent/CA3056433A1/en active Pending
- 2018-03-21 KR KR1020197031122A patent/KR20190133201A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-03-21 AU AU2018239352A patent/AU2018239352A1/en active Pending
- 2018-03-21 EA EA201992226A patent/EA201992226A1/ru unknown
- 2018-03-21 SG SG11201908580X patent/SG11201908580XA/en unknown
-
2019
- 2019-09-12 PH PH12019550163A patent/PH12019550163A1/en unknown
- 2019-09-16 IL IL26938819A patent/IL269388A/en unknown
- 2019-09-20 US US16/577,947 patent/US20200017567A1/en active Pending
-
2022
- 2022-04-22 JP JP2022070710A patent/JP2022090049A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3985722A (en) * | 1973-12-12 | 1976-10-12 | Ajinomoto Co., Inc. | Process for preparing N-higher aliphatic acyl derivatives of amino acids, peptides or proteins |
| US5439887A (en) * | 1992-02-12 | 1995-08-08 | Roussel-Uclaf | Peptide having antihypertensive activity free of vascoconstrictor activity |
| CN1199097A (zh) * | 1996-12-27 | 1998-11-18 | 中国医学科学院基础医学研究所 | Il－2或其衍生物与anp或其衍生物的融合基因、其三种蛋白质产物及应用、和包含该基因的载体及其构建方法 |
| WO1999042472A1 (en) * | 1998-02-19 | 1999-08-26 | Igen International, Inc. | Heat shock fusion-based vaccine system |
| WO2008154226A1 (en) * | 2007-06-06 | 2008-12-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Natriuretic fusion proteins |
| WO2009067639A2 (en) * | 2007-11-21 | 2009-05-28 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Variants of c-type natriuretic peptide |
| AU2011288919A1 (en) * | 2011-02-23 | 2013-05-02 | Madeleine Pharmaceuticals Pty Ltd | Therapeutic method for treating congestive heart failure |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| The natriuretic peptides and cardiometabolic health;Deepak K. Gupta 等;《Circ J.》;20160623;第79卷(第8期);第1647-1655页 * |
| 脑钠肽与心血管疾病;张政;《中国临床实用医学》;20100108(第9期);第125-126页 * |
| 脑钠肽和氨基末端脑钠肽在慢性阻塞性肺疾病所致肺动脉高压评估中的价值;韩孟生;《中国药物与临床》;20110228(第02期);第156-158页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3601314A4 (en) | 2021-01-13 |
| US20200017567A1 (en) | 2020-01-16 |
| IL269388A (en) | 2019-11-28 |
| SG11201908580XA (en) | 2019-10-30 |
| WO2018175534A1 (en) | 2018-09-27 |
| EP3601314A1 (en) | 2020-02-05 |
| CN110603260A (zh) | 2019-12-20 |
| JP7126270B2 (ja) | 2022-08-26 |
| MX2019010960A (es) | 2020-01-20 |
| BR112019019720A2 (pt) | 2020-04-28 |
| CA3056433A1 (en) | 2018-09-27 |
| JP2020511494A (ja) | 2020-04-16 |
| JP2022090049A (ja) | 2022-06-16 |
| KR20190133201A (ko) | 2019-12-02 |
| EA201992226A1 (ru) | 2020-02-12 |
| PH12019550163A1 (en) | 2020-06-08 |
| AU2018239352A1 (en) | 2019-10-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110603260B (zh) | Npra激动剂、组合物及其用途 | |
| WO2009156481A1 (en) | Pegylated bnp | |
| JPH08504823A (ja) | エンドセリン拮抗薬 | |
| IL264864B2 (en) | Amylin analogs | |
| EP3351561A1 (en) | Long-acting adrenomedullin derivative | |
| KR20220020821A (ko) | 이중 glp1/2 아고니스트의 약학적 비경구 조성물 | |
| WO2003064462A1 (fr) | Pth a liaison peg ou derive de pth a liaison peg | |
| KR20230121822A (ko) | Glp-1/glp-2 이중 효능제의 약학적 조성물 | |
| JP2021176875A (ja) | ポリエチレングリコール（ｐｅｇ）−インターロイキン１１（ｉｌ−１１）コンジュゲートを生成するための反応中間体、および、ｐｅｇ−ｉｌ−１１コンジュゲートを精製する方法 | |
| CN105985425A (zh) | 一种聚乙二醇修饰的exendin类似物及其制备方法和应用 | |
| JP6005732B2 (ja) | 非ペプチド性重合体−インスリン多量体及びその製造方法 | |
| CN118103391A (zh) | Glp-1受体和gip受体双重激动剂的药物组合物及其用途 | |
| CA3196989A1 (en) | Pharmaceutical composition of glp-1/glp-2 dual agonists | |
| AU2021404497A1 (en) | Pharmaceutical composition of glp-1/glp-2 dual agonists | |
| EA044180B1 (ru) | Агонисты npra, композиции и их использование | |
| EP2911686B1 (en) | Peptides for preventing ischemic tissue injury |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 40017696 Country of ref document: HK |
|
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |