CN110590759A - 一种水相合成含三氟甲基噻吩基非对称双吲哚化合物的新方法 - Google Patents
一种水相合成含三氟甲基噻吩基非对称双吲哚化合物的新方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种含水相合成三氟甲基噻吩基非对称双吲哚化合物的新方法。在水溶液中加入三氟甲基吲哚噻吩醇类化合物、2‑取代吲哚、十二烷基苯磺酸(DBSA)催化剂，在80℃条件下以300～500rpm下搅拌24小时，用乙酸乙酯萃取，经过真空浓缩，并通过硅胶柱层析得到目标产物。本发明采用水作溶剂、十二烷基苯磺酸(DBSA)为非金属催化剂实现了一种全新化合物三氟甲基噻吩基非对称双吲哚化合物的绿色合成。该方法操作简单，产率高且底物范围广泛，采用水作溶剂和非金属催化剂，使得该方法更加的绿色安全。研发制得的含三氟甲基噻吩基非对称双吲哚化合物具有潜在的生物活性，可经过后续测试或者改性后在生物材料或制药等发面发挥作用。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种水相合成含三氟甲基噻吩基非对称双吲哚类化合物的新方法。
背景技术
吲哚类化合物是一类重要的杂环化合物，在自然界中种类丰富、分布广泛，具有独特的生理活性。其中，非对称双吲哚甲烷类化合物因具有抗病毒、抗菌、抗肿瘤等一系列生物活性而被人们广泛关注。例如1998年，Gunasekera等人从加勒比深海海绵中提取了Tolsentin和Bromotolsentin，发现它们可以抑制小鼠白血病细胞、HSV-1病毒的增殖，并且对人体细胞具有抗病毒抗肿瘤的效果。(The Journal of Organic Chemistry，1988，53，5446-5453.)
三氟甲基具有很强的吸电子性、亲脂性、稳定性及生物通透性等特点，其在农药、医药、材料、原子能等领域得到广泛的应用和开发。例如可合成激素类药物、精神类用药、麻醉用药、脑血管类药物等，如1956年第一次含三氟甲基的精神类用药氟非那嗪(Flulhenazine)。在农业领域，含三氟甲基药物药效持久，对环境的污染小，如吡氟酰草胺(除草剂)、五氟磺草胺(杀虫剂)、氟吡菌胺(杀菌剂)。但是，含氟杂环化合物的制备比较困难，有关其合成的研究报道较少。
噻吩是含有一个硫原子的五元杂环化合物，根据取代位置的不同，可分为α-噻吩衍生物和β-噻吩衍生物，它们都广泛地运用在农药、医药、染料、高分子助剂、精细化工产品等方面。在医药方面，可合成消炎药、镇痛药等，如舒洛芬，噻洛芬酸。在染料方面，由二氨基噻吩可合成一系列黄、红、紫色调的染料，适用于聚丙烯腈、聚酯等纤维的着色。
目前还未有将三氟甲基和噻吩基同时引入到非对称双吲哚化合物中，因此如何用绿色环保，简单高效的的方法将三氟甲基和噻吩基引入到非对称双吲哚化合物中具有重大的研究价值和工业前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种将三氟甲基和噻吩基引入到非对称双吲哚化合物中的绿色环保、简单高效的方法。本部分以及申请的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。
鉴于上述和/或现有将三氟甲基噻吩基引入非对称双吲哚类化合物的方法的技术空白，提出了本发明。
因此，本发明的目的是解决技术空白，提供一种水相合成三氟甲基噻吩基非对称双吲哚类化合物绿色合成方法。
为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：一种操作简单，高产率，水相合成三氟甲基噻吩基非对称双吲哚类化合物的绿色合成方法。
为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：在DBSA/H2O溶液中加入三氟甲基吲哚噻吩醇，再加入2-苯基吲哚，在80℃下以300～500rpm搅拌24小时，用乙酸乙酯萃取，经过真空浓缩，柱层析分离得到目标产物。
作为本发明所述水相合成含三氟甲基噻吩基非对称双吲哚类化合物中的新方法的一种优选方案，其中：DBSA/H2O溶液为DBSA与水以质量比0.16wt％混合配制而成的水溶液。DBSA为十二烷基苯磺酸表面活性剂，其结构式如下所示：
上述水相合成含三氟甲基噻吩基非对称双吲哚类化合物中的新方法：以三氟甲基吲哚噻吩醇类化合物和2-取代吲哚为原料，在DBSA/H2O中进行反应，将反应产物进行旋蒸浓缩，再通过200～300目硅胶柱层析分离得到目标产物。
反应式如下：
作为本发明所述水相合成含三氟甲基噻吩基非对称双吲哚类化合物中的方法的一种优选方案，其中：反应所述的目标产物，包括式(I)化合物。
式中R1、R2、R3、R4、R5为各自独立的基团，R1选自卤素原子、甲氧基、甲基、酯基、羟基或氰基；R2、R3选自甲基、氢原子中的一种；R4选自卤素原子、苯基、杂环芳基、取代苯基的一种；R5选自烷基、环戊基、苯基、取代苯基、杂环芳基、环烯基的一种。
作为本发明所述水相合成含三氟甲基噻吩基非对称双吲哚类化合物中的方法的一种优选方案，其中：反应所述的三氟甲基吲哚噻吩醇，包括式(II)所示化合物。
式(II)中R1、R2、R3、R4同式(I)中R1、R2、R3、R4对应一致。
作为本发明所述水相合成含三氟甲基噻吩基非对称双吲哚类化合物中的方法的一种优选方案，其中：反应所述的2-取代吲哚的结构式如式(III)所示：
式(III)中R5同式(I)中R5对应一致。
作为本发明所述水相合成含三氟甲基噻吩基非对称双吲哚类化合物的新方法的一种优选方案，其中：反应所述三氟甲基吲哚噻吩醇类化合物与2-取代吲哚的摩尔比为1∶1.2，DBSA/H2O溶液的用量为每毫摩尔醇类化合物对应2mL。
作为本发明所述水相合成含三氟甲基噻吩基非对称双吲哚类化合物中的方法的一种优选方案，其中：所述柱层析，其是采用200～300目柱层析硅胶，展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝100∶10～100∶14。
本发明的有益效果：
(1)本发明所提供的一种水相合成含三氟甲基噻吩基非对称双吲哚类化合物中的绿色合成方法实现了将用途广泛的三氟甲基与噻吩基同时引入到非对称双吲哚类化合物中。
(2)本发明以水为反应介质，反应条件温和、操作简单。具有绿色环保、底物范围广、各种官能团耐受性较好等优点。
(3)本发明的合成方法简单高效、产率较高。
(4)本发明的目标产物具有潜在的生物活性和药用价值。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。其中：
图1为实施例1制得的含三氟甲基噻吩基非对称双吲哚类化合物1aa的核磁氢谱图；
图2为实施例1制得的含三氟甲基噻吩基非对称双吲哚类化合物1aa的核磁碳谱图；
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合具体实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
其次，此处所称“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明说中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例相互排斥的实施例。
实施例1：
反应式为：
在25mL圆底烧瓶中加入2a(89.2mg，0.3mmol)，3a(69.6mg，0.36mmol)，最后加入0.16wt％的DBSA水溶液(6mL)，在80℃下搅拌24小时。反应结束后，使用乙酸乙酯萃取三次，将有机相合并，无水硫酸镁干燥，过滤，旋转浓缩、粗品通过200～300柱层析硅胶柱层析，其洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚＝100∶12，分离得目标化合物1aa。(136.1mg，白色固体，产率96％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.25(s，1H)，8.18(s，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52-7.50(m，2H)，7.42-7.35(m，6H)，7.29-7.24(m，2H)，7.21(dt，J＝10.7，7.7Hz，2H)，7.11(d，J＝3.5Hz，1H)，6.94(d，J＝3.6Hz，1H)，5.27(q，J＝9.1Hz，1H).
13C NMR(150MHz，CDCl3)δ136.0，136.6，135.9，135.6，135.3，132.1，128.7，128.7，128.4，128.2，127.8，126.6，125.9，123.5，123.0，122.6，120.8，120.1，119.9，119.0，111.4，110.9，110.1，107.7，43.1(q，J＝30.0Hz).
实施例2：
反应式为：
在25mL圆底烧瓶中加入2a(89.2mg，0.3mmol)，3b(102.0mg，0.36mmol)，最后加入0.16wt％的DBSA水溶液(6mL)，在80℃下搅拌24小时。反应结束后，使用乙酸乙酯萃取三次，将有机相合并，无水硫酸镁干燥，过滤，旋转浓缩、粗品通过200～300柱层析硅胶柱层析，其洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚＝100∶10，分离得目标化合物1ab。(153.6mg，白色固体，产率91％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，7.86(d，J＝7.6Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(d，J＝8.2Hz，1H)，7.33-7.23(m，9H)，7.21-7.11(m，7H)，7.05(d，J＝3.6Hz，1H)，6.74(d，J＝3.6Hz，1H)，5.98(s，1H)，5.25(q，J＝9.1Hz，1H).
13C NMR(150MHz，CDCl3)δ142.2，136.9，136.8，135.9，135.2，129.1，128.8，127.8，127.6，127.1，126.6，124.7，123.6，122.7，122.4，120.5，120.2，119.8，119.0，111.4，111.0，110.1，108.5，48.5，43.0(q，J＝28.5Hz).
实施例3：
反应式为：
在25mL圆底烧瓶中加入2a(89.2mg，0.3mmol)，3c(71.7mg，0.36mmol)，最后加入0.16wt％的DBSA水溶液(6mL)，在80℃下搅拌24小时。反应结束后，使用乙酸乙酯萃取三次，将有机相合并，无水硫酸镁干燥，过滤，旋转浓缩、粗品通过200～300柱层析硅胶柱层析，其洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚＝100∶12，分离得目标化合物1ac。(127.8mg，白色固体，产率89％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，8.14(s，1H)，7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40-7.34(m，4H)，7.28-7.24(m，3H)，7.20-7.16(m，2H)，7.14-7.12(m，2H)，6.96(d，J＝3.6Hz，1H)，5.28(q，J＝9.1Hz，1H).
13C NMR(150MHz，CDCl3)δ137.0，136.6，135.8，135.3，132.7，131.1，128.8，127.7，127.0，126.6，126.3，126.0，123.4，122.9，122.8，122.6，120.7，120.1，119.7，118.9，111.3，110.7，110.0，107.4，43.1(q，J＝30.0Hz).
实施例3：
反应式为：
在25mL圆底烧瓶中加入2a(89.2mg，0.3mmol)，3d(63.1mg，0.36mmol)，最后加入0.16wt％的DBSA水溶液(6mL)，在80℃下搅拌24小时。反应结束后，使用乙酸乙酯萃取三次，将有机相合并，无水硫酸镁干燥，过滤，旋转浓缩、粗品通过200～300柱层析硅胶柱层析，其洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚＝100∶18，分离得目标化合物1ad。(72.3mg，白色固体，产率53％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ9.07(s，1H)，8.25(s，1H)，7.84(d，J＝8.1Hz，1H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40-7.34(m，4H)，7.25-7.22(m，2H)，7.19-7.17(m，2H)，7.16-7.15(m，1H)，5.31(q，J＝9.1Hz，1H)，3.81(s，3H).
13C NMR(150MHz，CDCl3)δ162.1，138.1，135.9，135.6，134.4，128.1，127.8，127.3，126.6，126.2，126.0(d，J＝279.0Hz，1C)，123.5，122.9，122.6，122.0，121.3，120.2，118.9，116.3，111.7，111.4，110.0，51.9，43.1(q，J＝31.5Hz).
实施例4：
反应式为：
在25mL圆底烧瓶中加入2a(89.2mg，0.3mmol)，3e(62.4mg mg，0.36mmol)，最后加入0.16wt％的DBSA水溶液(6mL)，在80℃下搅拌24小时。反应结束后，使用乙酸乙酯萃取三次，将有机相合并，无水硫酸镁干燥，过滤，旋转浓缩、粗品通过200～300柱层析硅胶柱层析，其洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚＝100∶10，分离得目标化合物1ae。(122.2mg，白色固体，产率90％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，8.11(s，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40-7.32(m，4H)，7.26(t，J＝7.4Hz，1H)，7.18(t，J＝7.4Hz，2H)，7.13(d，J＝3.4Hz，1H)，7.09(t，J＝7.5Hz，1H)，6.91(d，J＝3.5Hz，1H)，5.29(q，J＝9.1Hz，1H)，1.38(s，9H).
13C NMR(150MHz，CDCl3)δ145.0，138.0，137.5，135.9，133.3，131.0，128.3，127.3，126.7，123.6，122.6，121.8，120.1，120.1，119.1，119.0，111.4，110.2，104.9，43.2(q，J＝30.0Hz)，33.4，30.7.
实施例5：
反应式为：
在25mL圆底烧瓶中加入2a(89.2mg，0.3mmol)，3f(76.8mg，0.36mmol)，最后加入0.16wt％的DBSA水溶液(6mL)，在80℃下搅拌24小时。反应结束后，使用乙酸乙酯萃取三次，将有机相合并，无水硫酸镁干燥，过滤，旋转浓缩、粗品通过200～300柱层析硅胶柱层析，其洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚＝100∶10，分离得目标化合物1af。(113.8mg，白色固体，产率77％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.88(s，1H)，7.71(s，1H)，7.45(d，J＝7.5Hz，1H)，7.32(d，J＝7.8Hz，1H)，7.08(d，J＝7.9Hz，2H)，7.01(d，J＝7.8Hz，1H)，6.94-6.91(m，1H)，6.88-6.80(m，4H)，6.65(d，J＝3.5Hz，1H)，4.98(d，J＝9.0Hz，1H)，2.99(t，J＝10.4Hz，1H)，1.69(s，2H)，1.49-1.27(m，10H).
13C NMR(150MHz，CDCl3)δ143.2，137.2，135.6，135.3，134.6，127.4，127.2，126.3，124.2，123.2，122.3，121.4，119.9(d，J＝1.5Hz)118.9，118.7，111.0，110.1，109.9，104.8，42.6(q，J＝31.5Hz)，37.0，35.0(d，J＝3Hz)，27.5，26.7.
实施例6：
反应式为：
在25mL圆底烧瓶中加入2b(112.9mg，0.3mmol)，3a(69.6mg，0.36mmol)，最后加入0.16wt％的DBSA水溶液(6mL)，在80℃下搅拌24小时。反应结束后，使用乙酸乙酯萃取三次，将有机相合并，无水硫酸镁干燥，过滤，旋转浓缩、粗品通过200～300柱层析硅胶柱层析，其洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚＝100∶12，分离得目标化合物1ba。(137.3mg，白色固体，产率83％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.38(s，1H)，8.18(s，1H)，7.59(t，J＝8.8Hz，2H)，7.43-7.18(m，14H)，5.23(q，J＝8.9Hz，1H).
13C NMR(150MHz，CDCl3)δ138.4，136.8，135.9，135.5，132.7，131.9，130.9，129.0，128.9，128.2，127.4，126.5，123.6，123.1，122.8，120.8，120.4，120.2，118.8，111.5，111.1，110.4，109.0，105.0，43.1(q，J＝30.0Hz).
实施例7：
反应式为：
在25mL圆底烧瓶中加入2c(113.8mg，0.3mmol)，3a(69.6mg，0.36mmol)，最后加入0.16wt％的DBSA水溶液(6mL)，在80℃下搅拌24小时。反应结束后，使用乙酸乙酯萃取三次，将有机相合并，无水硫酸镁干燥，过滤，旋转浓缩、粗品通过200～300柱层析硅胶柱层析，其洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚＝100∶10，分离得目标化合物1ca。(121.5mg，白色固体，产率73％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.30(s，1H)，8.12(s，1H)，7.65(d，J＝7.5Hz，1H)，7.46-7.20(m，13H)，7.12(t，J＝6.8Hz，1H)，6.98(d，J＝18.4Hz，2H)，6.89(d，J＝3.7Hz，1H)，5.28(d，J＝8.5Hz，1H).
13C NMR(150MHz，CDCl3)δ137.1，136.8，136.1，135.8，135.6，134.7，131.7，130.8，129.4，128.8，128.5，127.7，127.2，126.5，124.6，123.5，122.9，122.6，121.3，120.6，120.1，120.1，118.9，111.4，110.8，109.6，106.5，43.1(q，J＝30.0Hz).
实施例8：
反应式为：
在25mL圆底烧瓶中加入2d(94.0mg，0.3mmol)，3a(69.6mg，0.36mmol)，最后加入0.16wt％的DBSA水溶液(6mL)，在80℃下搅拌24小时。反应结束后，使用乙酸乙酯萃取三次，将有机相合并，无水硫酸镁干燥，过滤，旋转浓缩、粗品通过200～300柱层析硅胶柱层析，其洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚＝100∶20，分离得目标化合物1da。(122.8mg，白色固体，产率77％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.23(s，1H)，8.01(s，1H)，7.78(d，J＝7.9Hz，1H)，7.48-7.46(m，2H)，7.38-7.30(m，4H)，7.26-7.23(m，2H)，7.20-7.17(m，2H)，7.04(d，J＝3.5Hz，1H)，6.93(d，J＝2.0Hz，1H)，6.90(d，J＝3.6Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，5.10(q，J＝9.0Hz，1H)，4.73(s，1H).
13C NMR(150MHz，CDCl3)δ149.7，136.9，136.4，135.6，135.4，132.1，131.2，128.7，128.6，128.5，128.2，127.8，127.3，125.9，124.6，123.0，120.8，119.9，112.5，112.1，110.9，109.4，107.7，103.6，43.2(q，J＝30.0Hz).
实施例9：
反应式为：
在25mL圆底烧瓶中加入2e(112.8mg，0.3mmol)，3a(69.6mg，0.36mmol)，最后加入0.16wt％的DBSA水溶液(6mL)，在80℃下搅拌24小时。反应结束后，使用乙酸乙酯萃取三次，将有机相合并，无水硫酸镁干燥，过滤，旋转浓缩、粗品通过200～300柱层析硅胶柱层析，其洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚＝100∶12，分离得目标化合物1ea。(147.2mg，白色固体，产率89％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.15(d，J＝27.5Hz，2H)，7.75(d，J＝7.9Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.46(d，J＝7.0Hz，2H)，7.36-7.28(m，6H)，7.23-7.15(m，3H)，7.04(s，1H)，6.89(s，1H)，5.13(q，J＝8.7Hz，1H).
13C NMR(150MHz，CDCl3)δ137.2，136.0，135.6，135.4，134.5，132.1，128.8，128.6，128.4，128.3，128.3，127.9，126.0，125.8(d，J＝280.1Hz)，125.6，124.6，123.0，121.6，120.8，119.9，113.5，112.8，110.9，109.8，107.6，43.0(q，J＝28.5Hz).
实施例10：
反应式为：
在25mL圆底烧瓶中加入2f(93.4mg，0.3mmol)，3a(69.6mg，0.36mmol)，最后加入0.16wt％的DBSA水溶液(6mL)，在80℃下搅拌24小时。反应结束后，使用乙酸乙酯萃取三次，将有机相合并，无水硫酸镁干燥，过滤，旋转浓缩、粗品通过200～300柱层析硅胶柱层析，其洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚＝100∶12，分离得目标化合物1fa。(81.7mg，白色固体，产率56％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.21(s，1H)，7.88(s，1H)，7.76(d，J＝7.7Hz，1H)，7.52-7.48(m，3H)，7.38-7.08(m，10H)，6.92(s，1H)，5.20(d，J＝8.7Hz，1H)，2.39(s，3H).
13C NMR(150MHz，CDCl3)δ136.8，136.4，135.5，135.2，135.0，134.2，132.1，128.6，128.3，128.1，127.4，126.8，125.8，122.9，121.4，120.7，119.8，119.5，110.8，110.3，105.7，42.9(q，J＝28.5Hz)，12.2.
实施例11：
反应式为：
在25mL圆底烧瓶中加入2g(93.4mg，0.3mmol)，3a(69.6mg，0.36mmol)，最后加入0.16wt％的DBSA水溶液(6mL)，在80℃下搅拌24小时。反应结束后，使用乙酸乙酯萃取三次，将有机相合并，无水硫酸镁干燥，过滤，旋转浓缩、粗品通过200～300柱层析硅胶柱层析，其洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚＝100∶12，分离得目标化合物1ga。(109.5mg，白色固体，产率75％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.21(s，1H)，7.88(s，1H)，7.76(d，J＝7.7Hz，1H)，7.52-7.48(m，3H)，7.38-7.08(m，10H)，6.92(s，1H)，5.20(d，J＝8.7Hz，1H)，2.39(s，3H).
13C NMR(150MHz，CDCl3)δ136.7，136.7，135.5，135.3，132.1，128.6，128.6，128.4，128.1，128.1，127.6，127.1，126.0(d，J＝279.0Hz)，125.8，122.9，122.0，120.7，119.8，119.6，119.0，110.8，109.5，108.3，107.7，43.0(q，J＝30.0Hz)，32.9.
由此可见，本发明所提供的一种含三氟甲基噻吩基非对称双吲哚化合物的合成方法可以实现将用途广泛的三氟甲基与噻吩基引入到非对称双吲哚中，整个反应利用一锅法方式进行，以水为溶剂，无金属催化剂，绿色无污染，操作简便，产率高并且反应底物范围广，研发制得的含三氟甲基噻吩基非对称双吲哚化合物具有潜在生物活性，可经过后续测试或者改性后在生物材料或制药等发面发挥作用。
应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (8)
1.一种水相合成含三氟甲基噻吩基非对称双吲哚类化合物的新方法，其特征在于：在水溶液中加入三氟甲基吲哚噻吩醇类化合物、2-取代吲哚、十二烷基苯磺酸(DBSA)催化剂，在80℃条件下以300～500rpm下搅拌24小时，用乙酸乙酯萃取，经过真空浓缩，并通过硅胶柱层析得到目标产物(I)。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：十二烷基苯磺酸(DBSA)与水以质量比0.16wt％混合配制而成的水溶液。DBSA为十二烷基苯磺酸表面活性剂类型的苯磺酸，其结构式如下所示：
。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：反应所述的目标产物，包括式(I)所示化合物
式中R1、R2、R3、R4、R5为各自独立的基团，R1选自卤素原子、甲氧基、甲基、酯基、羟基或氰基；R2、R3选自甲基、氢原子中的一种；R4选自卤素原子、苯基、杂环芳基、取代苯基的一种；R5选自烷基、环戊基、苯基、取代苯基、杂环芳基、环烯基的一种。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：在合成目标产物(I)过程所述三氟甲基吲哚噻吩醇类化合物的结构式如式(II)所示：
式(II)中R1、R2、R3、R4同式(I)中R1、R2、R3、R4对应一致。
5.根据权利1所述含三氟甲基噻吩基非对称双吲哚类化合物的绿色合成方法，其特征在于，所述2-取代吲哚的结构式如式(III)所示：
式(III)中R5同式(I)中R5对应一致。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述反应温度为80℃，反应时间为24小时。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：反应中所述三氟甲基吲哚噻吩醇类化合物与2-取代吲哚的摩尔比为1∶1.2，DBSA/H2O溶液的用量为每毫摩尔醇类化合物对应2mL。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述柱层析，其是采用200～300目硅胶，展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝100∶10～100∶20。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112920220A (zh) * | 2021-02-03 | 2021-06-08 | 南京林业大学 | 一种水相合成含三氟甲基c-2膦酰基吲哚的方法 |
| CN116283899A (zh) * | 2022-12-28 | 2023-06-23 | 南京林业大学 | 一种3-全氟烷基苯并噻吩[b]环戊烯酮化合物及其合成方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009120589A (ja) * | 2007-10-23 | 2009-06-04 | Meiji Univ | オリゴヘテロアレーン又はポリヘテロアレーンの製造方法 |
| CN109293550A (zh) * | 2018-11-23 | 2019-02-01 | 南京林业大学 | 一种含三氟甲基3,6’-非对称双吲哚化合物及其合成方法 |
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009120589A (ja) * | 2007-10-23 | 2009-06-04 | Meiji Univ | オリゴヘテロアレーン又はポリヘテロアレーンの製造方法 |
| CN109293550A (zh) * | 2018-11-23 | 2019-02-01 | 南京林业大学 | 一种含三氟甲基3,6’-非对称双吲哚化合物及其合成方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| TERUHISA TSUCHIMOTO ET AL.: "Indium-Catalyzed Heteroaryl-Heteroaryl Bond Formation through Nucleophilic Aromatic Substitution", 《ANGEW.CHEM.INT.ED.》 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112920220A (zh) * | 2021-02-03 | 2021-06-08 | 南京林业大学 | 一种水相合成含三氟甲基c-2膦酰基吲哚的方法 |
| CN112920220B (zh) * | 2021-02-03 | 2021-11-02 | 南京林业大学 | 一种水相合成含三氟甲基c-2膦酰基吲哚的方法 |
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