CN114835694B - 一种在水介质中合成手性3，4-二氢-2h-吡喃类化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种在水介质中合成手性3，4‑二氢‑2H‑吡喃类化合物的方法，包括以下步骤：在式C1和/或C2所示的手性铜配合物催化剂存在的条件下，将式I所示的β,γ不饱和酮酯类化合物和式II所示的2‑乙烯基吡咯混合，以水为溶剂进行反应，得到式Ⅲ所示的3，4‑二氢‑2H‑吡喃类化合物。本发明首次发现该类手性铜配合物催化剂能够在水中高效地催化2‑乙烯基吡咯与β,γ不饱和酮酯类化合物的直接不对称[4+2]环加成反应，该反应能够以高对映选择性和高非对映选择性得到手性3，4‑二氢‑2H‑吡喃类化合物。而且，此类水相不对称[4+2]环加成反应放大到克级规模时，产物的立体选择性和产率可以得到保持。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种在水介质中合成手性3，4-二氢-2H-吡喃类化合物的方法。
背景技术
过去，大多数有机反应是在有机溶剂中进行的。然而，许多有机溶剂是有毒的。近年来，化学工作者开始关注水介质中有机反应的研究。水作为一种安全、廉价、易得的溶剂引起了化学家们的广泛关注。在有机合成中，水作为反应介质有许多优点。例如，它可以消除许多冗余的步骤，如对活动官能团的保护和去保护。此外，水的加入还可以加快反应速度，提高化学选择性和立体选择性，减少反应过程中一些副产物的产生。
近年来，路易斯酸催化的不对称有机反应得到了迅速发展，并在天然产物的合成和医药工业中得到了广泛的应用。然而，许多路易斯酸催化剂对水分非常敏感，当暴露在水中时很容易分解。随着水相有机反应的发展，发现有一些路易斯酸催化剂在水中是稳定的，并能促进水相的不对称反应。2018年，Kobayashi的团队开发了一种新的结合手性路易斯酸和单壁碳纳米管的催化体系，并成功地实现了醛肟与水中缺电子烯烃的不对称1,4-加成。
手性3,4-二氢-2H吡喃类化合物广泛存在于天然产物、食品调味料和香料中。近年来，许多课题组通过[4+2]环加成反应合成了这种六元环结构。然而，它们大多是在有机溶剂中进行的。在水相中合成此类化合物结构仍需要进一步研究。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种在水介质中合成手性3，4-二氢-2H-吡喃类化合物的方法。
本发明提供了一种在水介质中合成手性3，4-二氢-2H-吡喃类化合物的方法，包括以下步骤：
在式C1和/或C2所示的手性铜配合物催化剂存在的条件下，将式I所示的β,γ不饱和酮酯类化合物和式II所示的2-乙烯基吡咯混合，以水为溶剂进行反应，得到式Ⅲ所示的3，4-二氢-2H-吡喃类化合物；
其中，Ar选自芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基；
R选自烷基、取代烷基、芳基或取代芳基。
本发明中，Ph表示苯基。
优选的，所述Ar选自取代或非取代的苯基，萘基，噻吩基或呋喃基。
上述m＝0表示Ar直接和母核相连接。
上述基团的取代基优选为烷基、卤素、卤代烷基、烯基、烷氧基和硝基中的一种或多种。
优选的，所述烷基、卤代烷基、烯基、烷氧基的碳原子个数为1～6个，更优选为1～3个。
优选的，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、甲氧基、乙氧基、硝基和三氟甲基中的一个或多个。
所述R优选为烷基、取代烷基、芳基或取代芳基。
优选的，所述烷基或取代烷基中的烷基的碳原子个数为1～6个，更优选为1～3个。
优选的，所述取代烷基的取代基选自卤素、苯基中的一种或多种。
优选的，所述取代芳基的取代基选自卤素、烷基中的一种或多种。
优选的，所述烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或正己基。
优选的，所述R选自烷基、苯基、被烷基取代的苯基或被苯基取代的烷基。上述烷基的碳原子个数优选为1～6个，更优选为1～3个。该烷基也指被烷基取代的苯基中的烷基，或被苯基取代的烷基中的烷基。
本发明对上述手性铜配合物催化剂的制备方法并无特殊限定，可以为本领域技术人员熟知的一般方法，优选按照以下方法制备：
将二价铜盐、碱与式L1或L2所示的配体在水中混合反应，得到包含式C1或C2所示的手性铜配合物催化剂的反应混合物；
所述二价铜盐优选为三氟甲基磺酸铜。
所述碱优选为三乙胺、N-乙基吗啉、N,N-二异丙基乙胺、碳酸铯、三乙烯二胺、叔丁醇钾中的任意一种或多种。
然后在制备的手性铜配合物催化剂的存在下，将式I所示的β,γ不饱和酮酯类化合物和式II所示的2-乙烯基吡咯在水中混合反应，得到手性3，4-二氢-2H-吡喃类化合物。
其中所述手性铜配合物可以是未经提纯的化合物，即三氟甲基磺酸铜、式L1或L2的配体和碱在水中混合反应而得到的反应产物。
具体的，本发明提供的在水介质中合成手性3，4-二氢-2H-吡喃类化合物的方法包括以下步骤：
A)将二价铜盐、碱与式L1或L2所示的配体在水中混合，得到包含式C1或C2所示的手性铜配合物催化剂的反应混合物；
B)将式I所示的β,γ不饱和酮酯类化合物和式II所示的2-乙烯基吡咯与步骤A)得到的反应混合物混合进行反应，得到式Ⅲ所示的3，4-二氢-2H-吡喃类化合物。
进一步优选的，所述方法具体包括以下步骤：
S1)：将三氟甲基磺酸铜、碱(优选为叔丁醇钾)与配体在水中混合搅拌2h而得到反应混合物，该混合物即为所述的手性铜配合物；
S2)：将式I所示β,γ不饱和酮酯类化合物加入到上述反应混合物中，搅拌20分钟；随后，将式II所示2-乙烯基吡咯加入其中。
优选的，所述催化剂的用量为β,γ不饱和酮酯类化合物和2-乙烯基吡咯的总摩尔量的1％～10％。
优选的，所述β,γ不饱和酮酯类化合物和2-乙烯基吡咯的摩尔比为1：(1～5)。
优选的，所述β,γ不饱和酮酯类化合物的起始浓度为0.1～0.3mol/L，更优选为0.1mol/L。
优选的，所述反应的温度为0～25℃。
优选的，所述反应的时间为24～48h。
优选的，所述反应结束后，进行分离纯化；
所述分离纯化的方法优选包括柱层析、重结晶和蒸馏中的一种或多种。
具体的，反应结束后将混合反应后的溶液用乙酸乙酯萃取后，用饱和食盐水反萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，残留物柱层析分离得到3，4-二氢-2H-吡喃类化合物。
本申请首次采用水作溶剂，上述式C1或C2所示手性铜配合物做催化剂，通过2-乙烯基吡咯与β,γ不饱和酮酯类化合物的不对称[4+2]环加成反应得到高对映选择性和高非对映选择性的产物。
与现有技术相比，本发明提供了一种在水介质中合成手性3，4-二氢-2H-吡喃类化合物的方法，包括以下步骤：在式C1和/或C2所示的手性铜配合物催化剂存在的条件下，将式I所示的β,γ不饱和酮酯类化合物和式II所示的2-乙烯基吡咯混合，以水为溶剂进行反应，得到式Ⅲ所示的3，4-二氢-2H-吡喃类化合物。本发明首次发现该类手性铜配合物催化剂能够在水中高效地催化2-乙烯基吡咯与β,γ不饱和酮酯类化合物的直接不对称[4+2]环加成反应，该反应能够以高对映选择性和高非对映选择性得到手性3，4-二氢-2H-吡喃类化合物。而且，此类水相不对称[4+2]环加成反应放大到克级规模时，产物的立体选择性和产率可以得到保持。
附图说明
图1为本发明实施例1中目标产物(2R,4R)-3a的核磁共振氢谱图；
图2为本发明实施例1中目标产物(2R,4R)-3a的核磁共振碳谱图；
图3为本发明实施例2中目标产物(2R,4R)-3b的核磁共振氢谱图；
图4为本发明实施例2中目标产物(2R,4R)-3b的核磁共振碳谱图；
图5为本发明实施例3中目标产物(2R,4R)-3c的核磁共振氢谱图；
图6为本发明实施例3中目标产物(2R,4R)-3c的核磁共振碳谱图；
图7为本发明实施例4中目标产物(2R,4R)-3d的核磁共振氢谱图；
图8为本发明实施例4中目标产物(2R,4R)-3d的核磁共振碳谱图；
图9为本发明实施例5中目标产物(2R,4R)-3e的核磁共振氢谱图；
图10为本发明实施例5中目标产物(2R,4R)-3e的核磁共振碳谱图；
图11为本发明实施例6中目标产物(2R,4R)-3f的核磁共振氢谱图；
图12为本发明实施例6中目标产物(2R,4R)-3f的核磁共振碳谱图；
图13为本发明实施例7中目标产物(2R,4R)-3g的核磁共振氢谱图；
图14为本发明实施例7中目标产物(2R,4R)-3g的核磁共振碳谱图；
图15为本发明实施例8中目标产物(2R,4R)-3h的核磁共振氢谱图；
图16为本发明实施例8中目标产物(2R,4R)-3h的核磁共振碳谱图；
图17为本发明实施例9中目标产物(2R,4R)-3i的核磁共振氢谱图；
图18为本发明实施例9中目标产物(2R,4R)-3i的核磁共振碳谱图；
图19为本发明实施例1中目标产物(2R,4R)-3a的X-射线单晶衍射图
(CCDC-2156149)。
具体实施方式
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的在水介质中合成手性3，4-二氢-2H-吡喃类化合物的方法进行详细描述。
以下实施例中，溶剂购自国药集团；药品原料购自上海毕得医药科技有限公司；色谱纯的正己烷和异丙醇为TEDIA公司生产。
实施例1
在一个25mL的圆底烧瓶中依次加入三氟甲基磺酸铜(3.6mg,0.01mmol)，配体(L1,4.3mg,0.01mmol),叔丁醇钾(1.1mg,0.01mmol),水(10.0mL)在室温下搅拌2h。然后在搅拌状态下用注射器吸取1.0mL上述反应混合物到10mL的反应管中，然后在0℃下加入β,γ不饱和酮酯2a(19mg,0.1mmol),在此温度下搅拌20分钟，然后加入2-乙烯基吡咯(18.6mg,0.2mmol),反应完成后(TLC跟踪监测)，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩有机相，残留物用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂，体积比为10/1过柱得到白色固体(2R,4R)-3a(26.6mg,94％收率，97％ee)。
利用核磁共振(Bruker AC-300FT)对实施例1中所得产物(2R,4R)-3a进行分析，得到其核磁共振氢谱图，如图1所示。1H NMR(500MHz,Acetone)δ10.24(s,1H),7.36-7.34(m,2H),7.32-7.23(m,3H),6.79(dd,J＝4.1,2.6Hz,1H),6.16(s,1H),6.06(dd,J＝3.7,1.7Hz,1H),6.05-6.03(m,1H),5.16(dd,J＝11.5,1.3Hz,1H),3.93(ddd,J＝11.1,6.5,2.3Hz,1H),3.72(s,3H),2.42(ddt,J＝13.5,6.4,1.6Hz,1H),2.14(dt,J＝13.4,11.5Hz,1H).
利用核磁共振对实施例1中所得产物(2R,4R)-3a进行分析，得到其核磁共振碳谱图，如图2所示。13C NMR(125MHz,Acetone)δ162.8,144.9,143.8,130.1,128.7,127.2,126.7,118.2,113.7,107.5,106.5,72.8,51.2,39.2,36.5.
利用质谱仪(WatersTM Q-TOF Premier)对实施例1中所得产物(2R,4R)-3a进行分析，得到结果HRMS(ESI)m/z[M+Na]+计算值C17H17NNaO3 306.1101,测定值：306.1113.
实施例2
在一个25mL的圆底烧瓶中依次加入三氟甲基磺酸铜(3.6mg,0.01mmol)，配体(L1,4.3mg,0.01mmol),叔丁醇钾(1.1mg,0.01mmol),水(10.0mL)在室温下搅拌2h。然后在搅拌状态下用注射器吸取10mL上述反应混合物到1.0mL的反应管中，然后在25℃下加入β,γ不饱和酮酯2b(20.4mg,0.1mmol),在此温度下搅拌20分钟，然后加入2-乙烯基吡咯(18.6mg,0.2mmol),反应完成后(TLC跟踪监测)，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩有机相，残留物用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂，体积比为10/1过柱得到黄色油状液体(2R,4R)-3b(28.8mg,87％收率，94％ee)。
利用核磁共振(Bruker AC-300FT)对实施例2中所得产物(2R,4R)-3b进行分析，得到其核磁共振氢谱图，如图3所示。1H NMR(500MHz,Acetone)δ10.23(s,1H),7.37-7.32(m,2H),7.30-7.28(m,2H),7.27-7.22(m,1H),6.79-6.78(m,1H),6.15(t,J＝3.6Hz,1H),6.06-6.05(m,1H),6.04(m,1H),5.15(dd,J＝11.6,1.6Hz,1H),4.25-4.13(m,2H),3.92(ddd,J＝11.2,6.5,2.4Hz,1H),2.41(ddt,J＝13.6,6.5,1.7Hz,1H),2.14(dt,J＝13.6,11.4Hz,1H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H).
利用核磁共振对实施例2中所得产物(2R,4R)-3b进行分析，得到其核磁共振碳谱图，如图4所示。13C NMR(125MHz,Acetone)δ162.3,145.1,143.8,130.2,128.7,127.2,126.7,118.2,113.6,107.5,106.5,72.8,60.5,39.2,36.5,13.6.
利用质谱仪(WatersTM Q-TOF Premier)对实施例2中所得产物(2R,4R)-3b进行分析，得到结果HRMS(ESI)m/z[M+Na]+计算值：C18H19NNaO3 320.1257,测量值：320.1264.
实施例3
在一个25mL的圆底烧瓶中依次加入三氟甲基磺酸铜(3.6mg,0.01mmol)，配体(L1,4.3mg,0.01mmol),叔丁醇钾(1.1mg,0.01mmol),水(10.0mL)在室温下搅拌2h。然后在搅拌状态下用注射器吸取1.0mL上述反应混合物到10mL的反应管中，然后在25℃下加入β,γ不饱和酮酯2c(21.8mg,0.1mmol),在此温度下搅拌20分钟，然后加入2-乙烯基吡咯(18.6mg,0.2mmol),反应完成后(TLC跟踪监测)，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩有机相，残留物用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂，体积比为10/1过柱得到黄色油状液体(2R,4R)-3c(28.3mg,91％收率，97％ee)。
利用核磁共振(Bruker AC-300FT)对实施例3中所得产物(2R,4R)-3c进行分析，得到其核磁共振氢谱图，如图5所示。1H NMR(500MHz,Acetone)δ10.23(s,1H),7.37-7.35(m,2H),7.31-7.23(m,3H),6.80-6.78(m,1H),6.16(t,J＝3.5Hz,1H),6.05-6.03(m,2H),5.15(dd,J＝11.5,1.5Hz,1H),5.08-5.01(m,1H),3.92(ddd,J＝11.2,6.5,2.4Hz,1H),2.41(ddt,J＝13.5,6.5,1.7Hz,1H),2.14(dt,J＝13.5,11.5Hz,1H),1.24(dd,J＝6.3,0.9Hz,6H).
利用核磁共振对实施例3中所得产物(2R,4R)-3c进行分析，得到其核磁共振碳谱图，如图6所示。13C NMR(125MHz,Acetone)δ161.8,145.3,143.9,130.2,128.7,127.2,126.7,118.2,113.4,107.45,106.5,72.7,68.1,39.2,36.6,21.1,21.1.
利用质谱仪(WatersTM Q-TOF Premier)对实施例3中所得产物(2R,4R)-3b进行分析，得到结果HRMS(ESI)m/z[M+Na]+计算值：C19H21NNaO3 334.1414,测量值：334.1417.
实施例4
在一个25mL的圆底烧瓶中依次加入三氟甲基磺酸铜(3.6mg,0.01mmol)，配体(L1,4.3mg,0.01mmol),叔丁醇钾(1.1mg,0.01mmol),水(10.0mL)在室温下搅拌2h。然后在搅拌状态下用注射器吸取1.0mL上述反应混合物到10mL的反应管中，然后在25℃下加入β,γ不饱和酮酯2d(23.2mg,0.1mmol),在此温度下搅拌20分钟，然后加入2-乙烯基吡咯(18.6mg,0.2mmol),反应完成后(TLC跟踪监测)，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水反萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩有机相，残留物用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂，体积比为10/1过柱得到黄色油状液体(2R,4R)-3d(24.1mg,74％收率，96％ee)。
利用核磁共振(Bruker AC-300FT)对实施例4中所得产物(2R,4R)-3d进行分析，得到其核磁共振氢谱图，如图7所示。1H NMR(500MHz,Acetone)δ10.20(s,1H),7.36-7.31(m,2H),7.30-7.20(m,3H),6.77(td,J＝2.6,1.6Hz,1H),6.16-6.12(m,1H),6.03(dd,J＝5.8,2.7Hz,1H),6.00-5.97(m,1H),5.12(dd,J＝11.5,1.5Hz,1H),3.88(ddd,J＝11.2,6.5,2.4Hz,1H),2.39(ddt,J＝13.5,6.4,1.6Hz,1H),2.10(dt,J＝13.5,11.5Hz,1H),1.47(s,9H).
利用核磁共振对实施例4中所得产物(2R,4R)-3d进行分析，得到其核磁共振碳谱图，如图8所示。13C NMR(125MHz,Acetone)δ161.5,145.8,144.0,130.3,128.7,127.2,126.7,118.2,112.9,107.5,106.4,80.7,72.7,39.2,36.6,27.4.
利用质谱仪(WatersTM Q-TOF Premier)对实施例4中所得产物(2R,4R)-3d进行分析，得到结果HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算结果：C20H24NO3326.1751,测量值：326.1759.
实施例5
在一个25mL的圆底烧瓶中依次加入三氟甲基磺酸铜(3.6mg,0.01mmol)，配体(L1,4.3mg,0.01mmol),叔丁醇钾(1.1mg,0.01mmol),水(10.0mL)在室温下搅拌2h。然后在搅拌状态下用注射器吸取1.0mL上述反应混合物到10mL的反应管中，然后在0℃下加入β,γ不饱和酮酯2e(26.6mg,0.1mmol),在此温度下搅拌20分钟，然后加入2-乙烯基吡咯(18.6mg,0.2mmol),反应完成后(TLC跟踪监测)，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩有机相，残留物用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂，体积比为10/1过柱得到黄色油状液体(2R,4R)-3e(32.3mg,90％收率，97％ee)。
利用核磁共振(Bruker AC-300FT)对实施例5中所得产物(2R,4R)-3e进行分析，得到其核磁共振氢谱图，如图9所示。1H NMR(500MHz,Acetone)δ10.23(s,1H),7.43-7.38(m,2H),7.39-7.30(m,5H),7.30-7.21(m,3H),6.79-6.77(m,1H),6.17-6.13(m,1H),6.11(t,J＝1.9Hz,1H),6.03(dd,J＝5.8,2.7Hz,1H),5.22(q,J＝12.4Hz,2H),5.16(dd,J＝11.6,1.5Hz,1H),3.92(ddd,J＝11.2,6.5,2.4Hz,1H),2.41(ddt,J＝13.6,6.5,1.7Hz,1H),2.15(dt,J＝13.5,11.4Hz,1H).
利用核磁共振对实施例5中所得产物(2R,4R)-3e进行分析，得到其核磁共振碳谱图，如图10所示。13C NMR(125MHz,Acetone)δ162.1,144.9,143.7,136.4,130.1,128.7,128.5,128.3,128.1,127.2,126.8,118.3,114.2,107.5,106.5,72.8,66.1,39.3,36.5.
利用质谱仪(WatersTM Q-TOF Premier)对实施例5中所得产物(2R,4R)-3e进行分析，得到结果HRMS(ESI)m/z[M+Na]+计算值：C23H21NNaO3 382.1414,测量值：382.1418.
实施例6
在一个25mL的圆底烧瓶中依次加入三氟甲基磺酸铜(3.6mg,0.01mmol)，配体(L1,4.3mg,0.01mmol),叔丁醇钾(1.1mg,0.01mmol),水(10.0mL)在室温下搅拌2h。然后在搅拌状态下用注射器吸取1.0mL上述反应混合物到10mL的反应管中，然后在0℃下加入β,γ不饱和酮酯2f(23.6mg,0.1mmol),在此温度下搅拌20分钟，然后加入2-乙烯基吡咯(18.6mg,0.2mmol),反应完成后(TLC跟踪监测)，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水反萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩有机相，残留物用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂，体积比为10/1过柱得到黄色油状液体(2R,4R)-3f(32.3mg,92％收率，98％ee)。
利用核磁共振(Bruker AC-300FT)对实施例6中所得产物(2R,4R)-3f进行分析，得到其核磁共振氢谱图，如图11所示。1H NMR(500MHz,Acetone)δ10.24(s,1H),7.35-7.29(m,2H),7.13-7.07(m,2H),6.80-6.77(m,1H),6.17-6.14(m,1H),6.04(dd,J＝5.8,2.7Hz,1H),6.02(t,J＝2.0Hz,1H),5.14(dd,J＝11.5,1.5Hz,1H),5.04(hept,J＝6.3Hz,1H),3.94(ddd,J＝11.2,6.5,2.4Hz,1H),2.41(ddt,J＝13.5,6.5,1.7Hz,1H),2.12(dt,J＝13.5,11.4Hz,1H),1.24(dd,J＝6.3,1.2Hz,6H).
利用核磁共振对实施例6中所得产物(2R,4R)-3f进行分析，得到其核磁共振碳谱图，如图12所示。13C NMR(125MHz,Acetone)δ162.6，160.7(d,1J＝242.8Hz),161.8,145.4,139.90-139.87(d,4J＝3.3Hz),130.1,129.05-128.99(d,3J＝8.1Hz),118.3,115.39-115.22(d,2J＝21.7Hz),113.1,107.5,106.5,72.7,68.2,38.5,36.6,21.1,21.1.
利用质谱仪(WatersTM Q-TOF Premier)对实施例6中所得产物(2R,4R)-3f进行分析，得到结果HRMS(ESI)m/z[M+Na]+计算值：C19H20FNNaO3 352.1319,测量值：352.1326.
实施例7
在一个25mL的圆底烧瓶中依次加入三氟甲基磺酸铜(3.6mg,0.01mmol)，配体(L1,4.3mg,0.01mmol),叔丁醇钾(1.1mg,0.01mmol),水(10.0mL)在室温下搅拌2h。然后在搅拌状态下用注射器吸取1.0mL上述反应混合物到10mL的反应管中，然后在0℃下加入β,γ不饱和酮酯2g(26.8mg,0.1mmol),在此温度下搅拌20分钟，然后加入2-乙烯基吡咯(18.6mg,0.2mmol),反应完成后(TLC跟踪监测)，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水反萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩有机相，残留物用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂，体积比为10/1过柱得到黄色油状液体(2R,4R)-3g(28.9mg,80％收率，91％ee)。
利用核磁共振(Bruker AC-300FT)对实施例7中所得产物(2R,4R)-3g进行分析，得到其核磁共振氢谱图，如图13所示。1H NMR(500MHz,Acetone)δ10.27(s,1H),7.93-7.84(m,3H),7.79(s,1H),7.53-7.42(m,3H),6.84-6.77(m,1H),6.20-6.13(m,2H),6.05(dd,J＝5.5,2.7Hz,1H),5.23-5.19(m,1H),5.11-5.02(m,1H),4.10(ddd,J＝11.0,6.4,2.2Hz,1H),2.53-2.46(m,1H),2.32-2.22(m,1H),1.25(d,J＝6.3Hz,6H).
利用核磁共振对实施例7中所得产物(2R,4R)-3g进行分析，得到其核磁共振碳谱图，如图14所示。13C NMR(125MHz,Acetone)δ161.9,145.4,141.3,133.8,132.7,130.3,128.4,127.6,127.6,126.2,125.8,125.6,125.5,118.2,113.3,107.5,106.5,72.8,68.2,39.4,36.4,21.1
利用质谱仪(WatersTM Q-TOF Premier)对实施例7中所得产物(2R,4R)-3g进行分析，得到结果HRMS(ESI)m/z[M+Na]+计算值：C23H23NNaO3 384.1570,测量值：384.1571.
实施例8
在一个25mL的圆底烧瓶中依次加入三氟甲基磺酸铜(3.6mg,0.01mmol)，配体(L1,4.3mg,0.01mmol),叔丁醇钾(1.1mg,0.01mmol),水(10.0mL)在室温下搅拌2h。然后在搅拌状态下用注射器吸取1.0mL上述反应混合物到10mL的反应管中，然后在0℃下加入β,γ不饱和酮酯2h(24.4mg,0.1mmol),在此温度下搅拌20分钟，然后加入2-乙烯基吡咯(18.6mg,0.2mmol),反应完成后(TLC跟踪监测)，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水反萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩有机相，残留物用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂，体积比为10/1过柱得到黄色油状液体(2R,4R)-3h(27.3mg,81％收率，98％ee)。
利用核磁共振(Bruker AC-300FT)对实施例8中所得产物(2R,4R)-3h进行分析，得到其核磁共振氢谱图，如图15所示。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.79(s,1H),7.31-7.21(m,4H),7.17-7.13(m,1H),6.68(dd,J＝4.0,2.2Hz,1H),6.47-6.40(m,1H),6.10-6.05(m,2H),6.06-5.99(m,1H),5.97-5.94(m,1H),5.08-5.01(m,1H),5.01-4.96(m,1H),3.35-3.27(m,1H),2.39-2.29(m,1H),1.86(dt,J＝13.6,11.1Hz,1H),1.21(d,J＝6.2Hz,6H).
利用核磁共振对实施例8中所得产物(2R,4R)-3h进行分析，得到其核磁共振碳谱图，如图16所示。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ161.5,143.2,135.9,129.9,129.6,129.1,127.6,126.5,125.2,117.2,112.3,107.1,104.4,71.5,67.9,35.5,32.9,20.8
利用质谱仪(WatersTM Q-TOF Premier)对实施例8中所得产(2R,4R)-3h进行分析，得到结果HRMS(ESI)m/z[M+Na]+计算值：C21H23NNaO3 360.1570,测量值：360.1577.
实施例9
在一个25mL的圆底烧瓶中依次加入三氟甲基磺酸铜(3.6mg,0.01mmol)，配体(L1,4.3mg,0.01mmol),叔丁醇钾(1.1mg,0.01mmol),水(10.0mL)在室温下搅拌2h。然后在搅拌状态下用注射器吸取1.0mL上述反应混合物到10mL的反应管中，然后在0℃下加入β,γ不饱和酮酯2i(22.4mg,0.1mmol),在此温度下搅拌20分钟，然后加入2-乙烯基吡咯(18.6mg,0.2mmol),反应完成后(TLC跟踪监测)，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩有机相，残留物用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂，体积比为10/1过柱得到黄色油状液体(2R,4R)-3i(28.9mg,91％收率，99％ee)。
利用核磁共振(Bruker AC-300FT)对实施例9中所得产物(2R,4R)-3i进行分析，得到其核磁共振氢谱图，如图17所示。1H NMR(500MHz,Acetone)δ10.23(s,1H),7.30(dd,J＝4.9,1.4Hz,1H),7.00-6.96(m,2H),6.79(td,J＝2.7,1.6Hz,1H),6.19-6.15(m,1H),6.07(t,J＝2.0Hz,1H),6.06-6.04(m,1H),5.15(dd,J＝11.6,1.6Hz,1H),5.04(hept,J＝6.3Hz,1H),4.28-4.22(m,1H),2.50(ddt,J＝13.5,6.4,1.7Hz,1H),2.23(dt,J＝13.5,11.4Hz,1H),1.24(d,J＝6.3Hz,6H).
利用核磁共振对实施例9中所得产物(2R,4R)-3i进行分析，得到其核磁共振碳谱图，如图18所示。13C NMR(125MHz,Acetone)δ161.7,146.8,144.8,129.9,126.9,124.0,123.7,118.4,112.9,107.5,106.6,72.7,68.2,36.8,34.5,21.1.
利用质谱仪(WatersTM Q-TOF Premier)对实施例9中所得产(2R,4R)-3i进行分析，得到结果HRMS(ESI)m/z[M+Na]+计算值C17H19NNaO3S 340.0978,测量值：340.0981.
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (10)
1.一种在水介质中合成手性3，4-二氢-2H-吡喃类化合物的方法，包括以下步骤：
在式C1所示的手性铜配合物催化剂存在的条件下，将式I所示的β,γ不饱和酮酯类化合物和式II所示的2-乙烯基吡咯混合，以水为溶剂进行反应，得到式Ⅲ所示的3，4-二氢-2H-吡喃类化合物；
其中，Ar选自芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基；
R选自烷基、取代烷基、芳基或取代芳基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述Ar选自苯基，萘基，噻吩基，呋喃基，或者选自被烷基、卤素、卤代烷基、烯基、烷氧基和硝基中的一种或多种取代的苯基，萘基，噻吩基或呋喃基。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述烷基、卤代烷基、烯基、烷氧基的碳原子个数为1～6个。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述R选自烷基、苯基、被烷基取代的苯基或苯基取代的烷基。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述烷基的碳原子个数为1～6个。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，包括以下步骤：
A)将二价铜盐、碱与式L1所示的配体在水中混合反应，得到包含式C1所示的手性铜配合物催化剂的反应混合物；
B)将式I所示的β,γ不饱和酮酯类化合物和式II所示的2-乙烯基吡咯与步骤A)得到的反应混合物混合进行反应，得到式Ⅲ所示的3，4-二氢-2H-吡喃类化合物。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述二价铜盐选自三氟甲基磺酸铜；
所述碱选自三乙胺、N-乙基吗啉、N,N-二异丙基乙胺、碳酸铯、三乙烯二胺、叔丁醇钾中的任意一种或多种。
8.根据权利要求1或6所述的方法，其特征在于，所述催化剂的用量为β,γ不饱和酮酯类化合物和2-乙烯基吡咯的总摩尔量的1％～10％；
所述β,γ不饱和酮酯类化合物和2-乙烯基吡咯的摩尔比为1：(1～5)；
所述β,γ不饱和酮酯类化合物的起始浓度为0.1～0.3mol/L。
9.根据权利要求1或6所述的方法，其特征在于，所述反应的温度为0～25℃。
10.根据权利要求1或6所述的方法，其特征在于，所述反应结束后，进行分离纯化；
所述分离纯化的方法包括柱层析、重结晶和蒸馏中的一种或多种。
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