CN110577475A - 一种氨溴索衍生物及其制方、药物组合物与用途 - Google Patents

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CN110577475A CN201810584093.5A CN201810584093A CN110577475A CN 110577475 A CN110577475 A CN 110577475A CN 201810584093 A CN201810584093 A CN 201810584093A CN 110577475 A CN110577475 A CN 110577475A
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Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类氨溴索衍生物或其药学上可接受的盐，其制备方法，其药物组合物及其在医学上的用途，所述氨溴索衍生物为以下结构所示的化合物，具体结构如式I，其中R如要求书所定义。

Description

一种氨溴索衍生物及其制方、药物组合物与用途
技术领域
本发明具体涉及一种氨溴索衍生物、这类氨溴索衍生物的制备方法，，含有这类氨溴索衍生物的药物组合物，以及这类氨溴索衍生物的，属于药物化学领域，
技术背景
氨溴索(Ambroxol)，化学名为反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲基)氨基]环己醇，化合物结构如式A所示，由德国勃林格殷格翰大药厂研究开发，其药用形式是盐酸氨溴索，商品名为“沐舒坦”，是目前常用的祛痰药物，其毒性低，疗效确切，祛痰作用比溴己新强，临床上常用于伴有呼吸道异常分泌的急慢性支气管炎、支气管哮喘及排痰功能不良的急性、慢性肺部疾病，手术后肺部并发症的预防性治疗，早产儿及新生儿的婴儿呼吸窘迫综合症的治疗。
CN 105693764和CN 101544572等报道了羟基端进行酯化反应，得到改性氨溴索，主要是为了解决氨溴索溶解性问题。CN 105693764公开的化合物结构如式B所示，是将羟基端接入磷酸基团，通过改变R1和R2为不同的碱性离子或基团达到增加其水溶解问题。CN101544572公开的化合物结构如式C所示，则是将羟基端接入氨基酸，得到氨基酸酯，适当增加水溶性问题。
虽然上述方案能增加氨溴索的水溶性，但对药效方面无改进。
US5352703A报道了氨溴索氨基端修饰化合物如式D所示，并发现具有一定的止咳及痰液调节活性。EP0150787A2也报道了氨溴索氨基端修饰化合物如E所示，发现其对呼吸***疾病有一定的药效。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种药效更强，生物利用度更高的氨溴索衍生物。具体的，该氨溴索衍生物特征在于：所述氨溴索衍生物为以下结构所示的化合物，具体结构如下：
其中，R选自H、C1-6直链或支链烷基、C1-6直链或支链烷酰基。
优选H、C1-4烷基、C1-4烷酰基。
更优选H、C1-2烷基、C1-2烷酰基。
最优选H、甲基、乙基或乙酰基。
本发明的C1-6直链或支链烷基，优选的是C1-5直链或支链烷基或C2-6直链或支链烷基；再优选的是C1-4直链或支链烷基、C2-5直链或支链烷基、C3-6直链或支链烷基；更优选的是C1-3直链或支链烷基、C2-4直链或支链烷基、C3-5直链或支链烷基、C4-6直链或支链烷基；进一步优选的是C1-2直链或支链烷基、C2-3直链或支链烷基、C3-4直链或支链烷基、C4-5直链或支链烷基、C5-6直链或支链烷基。
所述的C1-6直链或支链烷基选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基。
优选的C1-4直链或支链烷基选自甲基、乙基、丙基、丁基。
更优选的C1-2烷基选自甲基、乙基。
所述的丙基包括正丙基、异丙基；
所述的丁基包括正丁基、异丁基、第二丁基、叔丁基；
所述的戊基包括正戊基、异戊基、新戊基。
本发明的C1-6直链或支链烷基，优选的是C1-5直链或支链烷基或C2-6直链或支链烷酰基；再优选的是C1-4直链或支链烷酰基、C2-5直链或支链烷酰基、C3-6直链或支链烷酰基；更优选的是C1-3直链或支链烷酰基、C2-4直链或支链烷酰基、C3-5直链或支链烷酰基、C4-6直链或支链烷酰基；进一步优选的是C1-2直链或支链烷酰基、C2-3直链或支链烷酰基、C3-4直链或支链烷酰基、C4-5直链或支链烷酰基、C5-6直链或支链烷酰基。
所述的C1-6直链或支链烷酰基选自甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基。
优选的C1-4直链或支链烷酰基选自甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基。
更优选的C1-2烷酰基选自甲酰基、乙酰基。
所述的丙酰基包括正丙酰基、异丙酰基；
所述的丁酰基包括正丁酰基、异丁酰基、第二丁酰基、叔丁酰基；
所述的戊酰基包括正戊酰基、异戊酰基、新戊酰基。
本发明的化合物还包括氨溴索衍生物药学上可接受的盐，所述的盐包括所述的无机酸盐或所述的有机酸盐。
所述的无机酸盐为盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐或硫酸盐；
所述的有机酸盐选自乙酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、枸杞酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐或乳酸盐。
本发明的第二方面提供了的本发明氨溴索衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，该方法包括如下步骤：
1)以化合物2为起始原料，利用羰基保护试剂将醛基保护得化合物3；
2)化合物3与化合物6反应，再利用脱保护剂脱去保护基得化合物4；
3)化合物4与反式4-氨基环己醇反应制得西弗碱化合物5；
4)化合物5经还原剂还原后得到化合物I；
其中，PG为羰基保护基；
R′选自C1-6直链或支链烷基、C1-6直链或支链烷酰基；
R选自H、C1-6直链或支链烷基、C1-6直链或支链烷酰基。
步骤1)中所述的羰基保护试剂选自醇。优选的羰基保护试剂选自：甲醇、乙醇、异丙醇、1，2-乙二醇、1，3-丙二醇。更优选羰基保护试剂选自1，2-乙二醇。
步骤2)中所述的脱保护剂选自酸。优选的脱保护剂选自：三氟乙酸、冰醋酸、醋酸水溶液、盐酸、硫酸。更优选的脱保护剂选自醋酸水溶液。
步骤4)中所述的还原剂选自硼氢化试剂。优选的还原剂选自：硼氢化钠、硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钠。更优选的还原剂选自硼氢化钠。
其中，化合物6制备的方法是以化合物8为起始原料，氧化生成化合物7，再经氯代制得，反应路线如下：
R′选自C1-6直链或支链烷基、C1-6直链或支链烷酰基。
化合物I还可以用常规的方法进行成盐，酸化试剂为无机酸或有机酸。
所述的无机酸选自盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸；
所述的有机酸选自乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、枸杞酸、马来酸、酒石酸、富马酸、柠檬酸或乳酸。
本发明的第三方面还提供了一种药物组合物，含有作为活性成分的治疗有效剂量的氨溴索衍生物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
本发明还涉及以本发明化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、***、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药***。
例如，为了将本发明化合物制成固体口服制剂，可以制成片剂，胶囊剂和颗粒剂。处方中除了有效剂量的活性成分化合物I外还加入常规的功能性辅料如崩解剂，填充剂，粘合剂，润滑剂和助流剂。制备工艺为常规的活性成分于各辅料混合后采用湿法制粒整粒后，在与润滑剂或助流剂混合，再填充胶囊或直接灌装小袋或者是压制成素片，素片可以包衣或不包衣。
例如，为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、***胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
例如，为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
本发明化合物也制成可以制成液体口服制剂，例如为了制成口服混悬剂，制剂处方中除了活性成分化合物I外还有作为溶剂的纯化水，以及可选择性的含有矫味剂甘露醇或山梨醇，助悬剂羟丙甲纤维素或甲基纤维素，防腐剂尼泊金甲酯和丙酯或苯甲酸钠，助溶剂十二烷基硫酸钠。需要的话还可以加入着色剂。
为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/Kg体重，优选为0.01-100mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
本发明的第四方面还提供了本发明的氨溴索衍生物或其药学上可接受的盐的制药用途。
例如本发明的氨溴索衍生物或其药学上可接受的盐在制备祛痰药物中的应用。
例如本发明的氨溴索衍生物或其药学上可接受的盐在制备预防、治疗、或缓解呼吸***疾病的药物中的应用。所述的呼吸***疾病选自排痰功能不良的急性、慢性肺部疾病、伴有呼吸道异常分泌的急慢性支气管炎、支气管哮喘、手术后肺部并发症、早产儿及新生儿的婴儿呼吸窘迫综合症。
有益技术效果
因此，本发明通过将苯胺基进行酰胺化修饰即得到另一种氨溴索改性药物，其在体内迅速水解成氨溴索，经过在动物药理毒理学实验实验发现，该氨溴索改性药物的安全性良好，生物利用度较现已上市的盐酸氨溴索以及US5352703A中的化合物D和EP0150787A2中的化合物E均得到了极大提高。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
制备例1
参照专利US5352703A合成方法制备化合物D盐酸盐：苯甲酰氯9.2mL加入至氨溴索的甲苯溶液中，并滴加吡啶6.5mL，搅拌反应3h。然后用纯化水萃取，硫酸镁干燥并浓缩至干，乙醇重结晶后，溶于丙酮中用盐酸调节pH，室温搅拌析晶2h，过滤得到化合物D盐酸盐。
制备例2
参照专利EP0150787A2合成方法制备化合物E盐酸盐：39g氨溴索的甲苯溶液中，加入三乙胺14mL，搅拌下滴加2-噻吩甲酰氯，室温反应过夜，用纯化水萃取，浓缩至干，溶于乙醇并用盐酸调节pH得到化合物E盐酸盐。
实施例1
化合物Ia的制备
制备例：3-甲氧基-4-乙酰氧基苯甲酰氯的制备
制备路线如下所示：
40g3-甲氧基-4-乙酰氧基苯甲酸、200g甲苯加入反应瓶中，加入氯化亚砜31.2g。升温搅拌2h，减压浓缩至干，得3-甲氧基-4-乙酰氧基苯甲酰氯35.6g。
步骤1：2，4-二溴-6-(1，3-二氧环戊烷)苯胺的制备
制备路线如下所示：
2-氨基-3，5-二溴苯甲醛100.0g、乙二醇500.0g加入至反应瓶中，搅拌升温至100℃，反应过夜，冷却，过滤出固体，鼓风干燥4h，得白色固体粉末92.5g。
H1 NMR(600MHz，d6-DMSO)：δ3.96(m，2H)，4.05(m，2H)，5.79(s，1H)，6.27(s，2H)，7.21(s，1H)，7.68(s，1H)
步骤2：4-乙酰氧基-N-(2，4-二溴-6-醛基-苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺的制备
制备路线如下所示：
52.5g2，4-二溴-6-(1，3-二氧环戊烷)苯胺、50.0g吡啶、200mL三氯甲烷，加入反应瓶中，滴加67.6g3-甲氧基-4-乙酰氧基苯甲酰氯的三氯甲烷溶液，反应4h。用10％盐酸、5％碳酸钠溶液、纯化水萃取，无水Na2SO4干燥，减压浓缩至干，得类白色固体，加入冰醋酸400.0g、纯化水100g，搅拌水解4h，过滤干燥，得白色固体51.6g。
H1 NMR(600MHz，d6-DMSO)：δ2.28(s，3H)，3.83(s，3H)，7.36(s，1H)，7.57(s，1H)，7.69(s，1H)，8.06(s，1H)，8.25(s，1H)，10.36(s，1H)
步骤3：4-((2，4-二溴-6-((E)-((4-羟基环己基)亚胺)甲基)苯基)氨基甲酰)-2-甲氧苯基乙酯的制备
制备路线如下：
4-乙酰氧基-N-(2，4-二溴-6-醛基-苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺51.6g、反式4-氨基环己醇30.0g和500mL无水乙醇加入反应瓶中，搅拌反应5h，反应结束，降温至0℃析晶2h，过滤出固体，真空干燥5h，得淡黄色固体65.6g。
步骤4：化合物Ia的制备
制备路线如下：
将步骤3所得化合物溶于400mL无水甲醇中，搅拌溶清后，加入硼氢化钠搅拌反应1h，用冰醋酸调节pH至7左右，过滤干燥，得白色固体粉末51.6g。
H1 NMR(600MHz，d6-DMSO)：δ1.35(m，2H)，1.47(m，2H)，1.60(m，2H)，1.72(m，2H)，2.57(m，1H)，3.58(s，2H)，3.76(s，2H)，3.86(s，3H)，5.35(s，1H)，7.22(s，1H)，7.30(s，1H)，7.43(s，1H)，7.55(s，1H)，7.76(s，1H)，9.18(s，1H)
实施例2
化合物Ib的制备
制备路线如下：
将实施例1步骤3所得化合物溶于500mL1，2-二氯乙烷中，加三乙酰氧基硼氢化钠搅拌反应2h，过滤，浓缩至干，经柱层析分离得到白色固体化合物。
H1 NMR(600MHz，d6-DMSO)：δ1.35(m，2H)，1.47(m，2H)，1.61(m，2H)，1.72(m，2H)，2.28(s，3H)，2.57(m，1H)，3.17(m，1H)，3.58(s，1H)，3.76(s，2H)，3.83(s，3H)，7.30(s，1H)，7.36(s，1H)，7.56(s，1H)，7.69(s，1H)，7.79(s，1H)，9.15(s，1H)
实施例3
制备例：3，4-二甲氧基苯甲酰氯的制备
制备路线如下所示：
30g3，4-二甲氧基苯甲酸、200g甲苯加入反应瓶中，加入氯化亚砜31.2g。升温搅拌2h，减压浓缩至干，得3，4-二甲氧基苯甲酰氯31.6g。
步骤1：2，4-二溴-6-(1，3-二氧环戊烷)苯胺的制备
制备路线如下所示：
2-氨基-3，5-二溴苯甲醛100.0g、乙二醇500.0g加入至反应瓶中，搅拌升温至100℃，反应过夜，冷却，过滤出固体，鼓风干燥4h，得白色固体粉末92.5g。
H1 NMR(600MHz，d6-DMSO)：δ3.96(m，2H)，4.05(m，2H)，5.79(s，1H)，6.27(s，2H)，7.21(s，1H)，7.68(s，1H)
步骤2：N-(2，4-二溴-6-醛基-苯基)-3，4-二甲氧基苯甲酰胺的制备
制备路线如下所示：
22.5g2，4-二溴-6-(1，3-二氧环戊烷)苯胺、50.0g吡啶、200mL三氯甲烷，加入反应瓶中，滴加27.6g3，4-二甲氧基苯甲酰氯的三氯甲烷溶液，反应6h。用10％盐酸、5％碳酸钠溶液、纯化水萃取，无水Na2SO4干燥，减压浓缩至干，得类白色固体，加入冰醋酸300.0g、纯化水100g，搅拌水解7h，过滤干燥，得白色固体31.6g。
H1 NMR(600MHz，d6-DMSO)：3.88(s，6H)，7.16(s，1H)，7.47(s，1H)，7.69(s，1H)，8.00(s，1H)，8.28(s，1H)，9.15(s，1H)，10.38(s，1H)
步骤3：N-(2，4-二溴-6-((E)-((4-羟基环己基)亚胺)甲基)苯基)-3，4-二甲氧基苯甲酰胺的制备
制备路线如下：
N-(2，4-二溴-6-醛基-苯基)-3，4-二甲氧基苯甲酰胺30.6g、反式4-氨基环己醇20.0g和500mL无水乙醇加入反应瓶中，搅拌反应5h，反应结束，降温至0℃析晶2h，过滤出固体，真空干燥5h，得淡黄色固体45.6g。
步骤4：化合物Ic的制备
制备路线如下：
将步骤3所得化合物溶于400mL无水乙醇中，搅拌溶清后，加入硼氢化钠搅拌反应1h，用冰醋酸调节pH至7左右，过滤干燥，得白色固体粉末31.9g。
H1 NMR(600MHz，d6-DMSO)：δ1.38(m，2H)，1.51(m，2H)，1.64(m，2H)，1.77(m，2H)，2.51(m，1H)，3.18(m，1H)，3.78(s，1H)，3.86(d，6H)，7.12(s，1H)，7.33(s，1H)，7.48(s，1H)，7.65(s，1H)，7.76(s，1H)，9.10(s，1H)
实施例4
制备例：3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酰氯的制备
制备路线如下所示：
50g3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸、200g甲苯加入反应瓶中，加入氯化亚砜31.2g。升温搅拌2h，减压浓缩至干，得3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酰氯51.6g。
步骤1：2，4-二溴-6-(1，3-二氧环戊烷)苯胺的制备
制备路线如下所示：
2-氨基-3，5-二溴苯甲醛100.0g、乙二醇500.0g加入至反应瓶中，搅拌升温至100℃，反应过夜，冷却，过滤出固体，鼓风干燥4h，得白色固体粉末92.5g。
H1 NMR(600MHz，d6-DMSO)：δ3.96(m，2H)，4.05(m，2H)，5.79(s，1H)，6.27(s，2H)，7.21(s，1H)，7.68(s，1H)
步骤2：3-乙氧基-N-(2，4-二溴-6-醛基-苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺的制备
制备路线如下所示：
32.5g2，4-二溴-6-(1，3-二氧环戊烷)苯胺、50.0g吡啶、200mL三氯甲烷，加入反应瓶中，滴加37.6g3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酰氯的三氯甲烷溶液，反应8h。用10％盐酸、5％碳酸钠溶液、纯化水萃取，无水Na2SO4干燥，减压浓缩至干，得类白色固体，加入冰醋酸300.0g、纯化水100g，搅拌水解7h，过滤干燥，得白色固体41.6g。
H1 NMR(600MHz，d6-DMSO)：1.32(s，3H)，3.88(s，3H)，7.17(s，1H)，7.49(s，1H)，7.64(s，1H)，8.10(s，1H)，8.21(s，1H)，9.19(s，1H)，10.31(s，1H)
步骤3：3-乙氧基-N-(2，4-二溴-6-((E)-((4-羟基环己基)亚胺)甲基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺的制备
制备路线如下：
3-乙氧基-N-(2，4-二溴-6-醛基-苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺40.1g、反式4-氨基环己醇40.0g和400mL无水乙醇加入反应瓶中，搅拌反应8h，反应结束，降温至0℃析晶2h，过滤出固体，真空干燥5h，得淡黄色固体65.6g。
步骤4：化合物Id的制备
制备路线如下：
将步骤3所得化合物溶于400mL无水乙醇中，搅拌溶清后，加入硼氢化钠搅拌反应1h，用冰醋酸调节pH至7左右，过滤干燥，得白色固体粉末48.9g。
H1 NMR(600MHz，d6-DMSO)：δ1.32(m，3H)，1.35(m，2H)，1.44(m，2H)，1.61(m，2H)，1.71(m，2H)，2.59(m，1H)，3.17(m，1H)，3.78(s，2H)，3.86(d，3H)，4.16(dd，2H)，7.17(s，1H)，7.30(s，1H)，7.44(s，1H)，7.61(s，1H)，7.77(s，1H)，9.17(s，1H)
实施例5
化合物Ia片剂的制备
将化合物Ia、预胶化淀粉、十二烷基硫酸钠混合均匀，加5％聚维酮K30 90％乙醇溶液制成软材，用16目筛制粒，60℃±5℃干燥，加羟丙纤维素、硬脂酸镁，二氧化硅混匀，30目筛整粒，压片机压片，即得。
实施例6
化合物Ia口服混悬剂的制备
将各辅料加入纯化水溶解，加入化合物Ia溶解，制成混悬液，灌装西林瓶，每瓶4ml。
药理试验
试验例1
化合物Ia和盐酸氨溴索，制备例1中的化合物D盐酸盐，制备例2中的化合物E盐酸盐的药理毒理试验结果比较
在大鼠和小鼠中通过口服给药途径比较了化合物Ia和盐酸氨溴索，化合物D盐酸盐，化合物E盐酸盐的急性毒性情况，结果如下：
试验结果显示化合物Ia的急性毒性与盐酸氨溴索，化合物D盐酸盐，化合物E盐酸盐是相当的。
试验例2
镇咳作用的比较
采用文献“Screening methods in pharmacology-antitussive agents”Academic Press.New York-chapt.23～219，1965的方法及S.Malandrino等报道的对该方法的进行变更后的方法(Arezneim.Forsch.Drug.REs 38，1141，1988)比较了化合物Ia和盐酸氨溴索，制备例1中的化合物D盐酸盐，制备例2中的化合物E盐酸盐的镇咳作用，该方法采用枸橼酸诱导豚鼠的咳嗽为试验模型，结果见下表：
试验结果显示化合物Ia的镇咳作用较盐酸氨溴索，化合物D盐酸盐，化合物E盐酸盐均有极大的提高。
试验例3
化合物Ia和盐酸氨溴索的生物利用度试验结果比较
在大鼠中比较了口服化合物Ia和盐酸氨溴索30mg(以氨溴索计)，制备例1中的化合物D盐酸盐，制备例2中的化合物E盐酸盐的生物利用度，测定血液中的氨溴索浓度，结果见下表：
化合物 AUC<sub>0-t</sub>(h*ng/ml)
化合物Ia 885
盐酸氨溴索 364
化合物D盐酸盐 432
化合物E盐酸盐 418
试验结果显示化合物Ia的生物利用度较盐酸氨溴索，化合物D盐酸盐，化合物E盐酸盐均有极大的提高。
以上所述仅为本发明的优选实施例和试验例，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (14)

1.一种氨溴索衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的氨溴索衍生物的结构如通式I所示
其中，R选自H、C1-6直链或支链烷基、C1-6直链或支链烷酰基。
2.根据权利要求1的氨溴索衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的R选自优选H、C1-4烷基、C1-4烷酰基。
3.根据权利要求2的氨溴索衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的R选自H、甲基、乙基或乙酰基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的氨溴索衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的药学上可接受的盐选自无机盐或有机盐。
5.根据权利要求2所述，其特征在于，
所述的无机盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐或硫酸盐；
所述的有机盐选自乙酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、枸杞酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐或乳酸盐。
6.权利要求1-5中任一项所述的氨溴索衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：
1)以化合物2为起始原料，利用羰基保护试剂将醛基保护得化合物3；
2)化合物3与化合物6反应，再利用脱保护剂脱去保护基得化合物4；
3)化合物4与反式4-氨基环己醇反应制得西弗碱化合物5；
4)化合物5经还原剂还原后得到化合物I；
其中，PG为羰基保护基；
R′为C1-6直链或支链烷基、C1-6直链或支链烷酰基；
R的定义和权利要求1-5中任一项相同。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述的羰基保护试剂选自：甲醇、乙醇、异丙醇、1，2-乙二醇、1，3-丙二醇。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤2)中所述的脱保护剂选自：三氟乙酸、冰醋酸、醋酸水溶液、盐酸水溶液、硫酸水溶液。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤4)中所述的还原剂选自：硼氢化钠、硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钠。
10.一种药物组合物，其特征在于，含有作为活性成分的如权利要求1-5任一项所述的氨溴索衍生物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
11.如权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，其制剂形式包括片剂，胶囊剂，颗粒剂，口服混悬剂，注射剂。
12.权利要求1-5任一项所述的氨溴索衍生物或其药学上可接受的盐在制备祛痰药物中的应用。
13.权利要求1-5任一项所述的氨溴索衍生物或其药学上可接受的盐在制备预防、治疗、或缓解呼吸***疾病的药物中的应用。
14.根据权利要求13的应用，其特征在于，所述的呼吸***疾病选自排痰功能不良的急性、慢性肺部疾病、伴有呼吸道异常分泌的急慢性支气管炎、支气管哮喘、手术后肺部并发症、早产儿及新生儿的婴儿呼吸窘迫综合症。
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