CN110563583B - 一种不对称催化合成光学活性2-羟基-3,3-二甲基-4-氧代丁酸酯的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种手性氨基酰胺或其对映异构体催化异丁醛与乙醛酸酯的不对称Aldol反应合成光学活性2‑羟基‑3,3‑二甲基‑4‑氧代丁酸酯的合成方法。本发明的一种不对称催化合成光学活性2‑羟基‑3,3‑二甲基‑4‑氧代丁酸酯的方法如式1所示：

Description

一种不对称催化合成光学活性2-羟基-3,3-二甲基-4-氧代丁 酸酯的方法
技术领域
本发明涉及一种手性氨基酰胺或其对映异构体催化异丁醛与乙醛酸酯的不对称Aldol反应合成光学活性2-羟基-3,3-二甲基-4-氧代丁酸酯的合成方法。
背景技术
光学活性化合物是自然界的普遍现象，在细胞和生物体的生命活动过程中发挥着无可替代的作用。许多药物都是光学活性化合物，手征性是药物的一个重要要素。光学活性2-羟基-3,3-二甲基-4-氧代丁酸酯是旋光活性泛解酸内酯的前体化合物，可以由异丁醛和乙醛酸酯的不对称Aldol反应快速简便地合成。围绕这一不对称Aldol反应，已经有一系列的报道。
氨基酸可以作为手性催化剂催化该不对称Aldol反应，但缺陷是氨基酸的使用量很大，反应的对映选择性都不理想。比如，有的研究人员尽管使用了50 mol %量的氨基酸做催化剂，可是产物的产率和ee值都较低，如：亮氨酸催化的产率为76%，ee值为64%；异亮氨酸的催化产率为81%，ee值为77%；丙氨酸的催化产率为65%，ee值为60%；缬氨酸的催化产率为78%，ee值为74%；苯丙氨酸的催化产率为79%，ee值为72%（Org. Lett. 2012, 14, No. 8,2180-2183）。针对组氨酸的研究相对较多，直接使用组氨酸催化该反应，产率为70%，ee值为77%，使用组氨酸衍生物为催化剂时，产率和对映选择性均大幅降低为35%和 48% ee（J. Am. Chem. Soc.2012, 134, 6286−6295; J. Org. Chem.2012, 77, 2310−2330）。之后也对组氨酸催化的异丁醛和乙醛酸乙酯之间的不对称Aldol反应进行了细致的条件优化，得到了组氨酸催化的最佳对映选择性结果，ee值最高也只是达到了79%（J. Org. Chem.2015, 80, 3387−3396）。除此之外，尚无其它催化剂用于这一反应的报道。因此，该反应的不对称催化效率还远未达到满意的状态，需要许多开创性的工作去提高不对称催化效率。
发明内容
本发明提供一种可克服现有技术不足的、不对称催化合成光学活性2-羟基-3,3-二甲基-4-氧代丁酸酯的方法。
本发明的一种不对称催化合成光学活性2-羟基-3,3-二甲基-4-氧代丁酸酯的方法，其化学反应式如式1所示：
Figure 770184DEST_PATH_IMAGE001
其合成过程是：把异丁醛、乙醛酸酯、手性催化剂Cat、添加剂加入含溶剂的反应容器中搅拌，得到产物光学活性的2-羟基-3,3-二甲基-4-氧代丁酸酯1，其中：
R1是C1 ~ C4的直链或支链烷基、苯甲基；
手性催化剂Cat是如式2所示的手性氨基酰胺或其对映异构体，
Figure 421745DEST_PATH_IMAGE002
其中R2是C1 ~ C6的烷基或取代烷基或芳基或芳甲基，R3是C1 ~ C4的直链或支链烷基或苯基；
添加剂是醋酸、苯甲酸、2,4-二硝基苯酚、三氟乙酸、三氯乙酸、二氯乙酸、丙酸、异丁酸、氯乙酸、苯磺酸、三氟甲磺酸、甲磺酸中的任一种；
溶剂是正己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、***、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二***、二丁醚、二氧六环、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸异戊酯、甲酸乙酯、甲酸甲酯、甲基叔丁基醚、乙腈、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的任一种。
优选地，本发明的一种不对称催化合成光学活性2-羟基-3,3-二甲基-4-氧代丁酸酯的方法中：
R1是C1 ~ C4的直链烷基；
手性催化剂Cat是如式2所示的手性氨基酰胺或其对映异构体，其中R2是C1 ~ C4的烷基或苯甲基，R3是C1 ~ C4的直链烷基；
添加剂是醋酸、苯甲酸、2,4-二硝基苯酚、三氟乙酸、丙酸、异丁酸、氯乙酸中的任一种；
溶剂是正己烷、二氯甲烷、二氯乙烷、***、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、二甲苯、甲醇中的任一种。
更优选地，本发明的一种不对称催化合成光学活性2-羟基-3,3-二甲基-4-氧代丁酸酯的方法中：
R1是甲基或乙基；
手性催化剂Cat是如式3所示的手性氨基酰胺实例中的®任一种或其对映异构体，
Figure 873586DEST_PATH_IMAGE003
。
更优选地，本发明的一种不对称催化合成光学活性2-羟基-3,3-二甲基-4-氧代丁酸酯的方法中：
所用的手性催化剂Cat是式3中的（R）-Cat-1；
添加剂是醋酸或EtCOOH或i-PrCOOH中的任一种；溶剂是二氯甲烷或乙酸乙酯或乙酸甲脂中的任一种。
本发明以手性氨基酰胺或其对映异构体作为有机小分子催化剂，可以绿色、高效率地催化异丁醛与乙醛酸酯的不对称Aldol反应，合成高光学活性2-羟基-3,3-二甲基-4-氧代丁酸酯，为该问题的解决提供一种可行的高效方案。
具体实施方式
以下实施例对本发明进一步做细节描述。然而，以下实施例仅用于说明本发明，本发明的细节不局限于以下实施例。
实施例1
溶剂效应
在装有搅拌磁子的5 mL洁净的圆底烧瓶中，依次加入异丁醛（5 mmol, 0.46 mL）、0.25 mL的溶剂、催化剂(R)-Cat-1 (0.025 mmol, 5.6 mg)和醋酸（0.025 mmol, 14.3 µL），室温下搅拌10.0 min，再加入乙醛酸乙酯（50%的甲苯溶液，0.5 mmol，1.0 mL），室温下搅拌反应，TLC检测至反应完成后加入乙酸乙酯20 mL，用少量饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，用石油醚和乙酸乙酯快速硅胶柱层析制备纯化得到反应产物(R)-1a。
溶剂对该不对称催化反应的ee值影响十分显著，其结果见如下表1所示。
Figure 737637DEST_PATH_IMAGE004
实施例2
添加剂对反应对映选择性的影响
在装有搅拌磁子的5 mL洁净的圆底烧瓶中，依次加入异丁醛（5 mmol, 0.46 mL）、CH2Cl2 (0.25 mL)、催化剂(R)-Cat-1 (0.025 mmol, 5.6 mg)和添加剂（0.025 mmol），rt搅拌10.0 min，再加入乙醛酸乙酯（50%的甲苯溶液，0.5 mmol，1.0 mL），室温下搅拌反应，TLC检测至反应完成后加入乙酸乙酯20 mL，用少量饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，用石油醚和乙酸乙酯快速硅胶柱层析制备纯化得到反应产物(R)-1a。
各种添加剂对不对称催化的Aldol反应ee值的影响如下表2所示。
Figure 20851DEST_PATH_IMAGE005
实施例3
不同的催化剂对映选择性比较。
在装有搅拌磁子的5 mL洁净的圆底烧瓶中，依次加入异丁醛（5 mmol, 0.46 mL）、CH2Cl2 (0.25 mL)、催化剂(R)-Cat (0.025 mmol)和醋酸（0.025 mmol, 14.3 µL），室温搅拌10.0 min，再加入乙醛酸乙酯（50%的甲苯溶液，0.5 mmol，1.0 mL），室温下搅拌反应，TLC检测至反应完成后加入乙酸乙酯20 mL，用少量饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，用石油醚和乙酸乙酯快速硅胶柱层析制备纯化得到反应产物(R)-1a。
三种催化剂的对映选择性催化效果如下表3所示，结果显示催化剂(R)-Cat-1的对映选择性最高。
Figure 312155DEST_PATH_IMAGE006
实施例4
在装有搅拌磁子的5 mL洁净的圆底烧瓶中，依次加入异丁醛（1 mmol, 92 µL）、乙酸乙酯 (1.0 mL)、催化剂(R)-Cat-1 (0.05 mmol，11 mg)，室温搅拌10.0 min，再加入乙醛酸乙酯（50%的甲苯溶液，0.5 mmol，1.0 mL），室温下搅拌反应，TLC检测至反应完成后加入乙酸乙酯20 mL，用少量饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，用石油醚和乙酸乙酯快速硅胶柱层析制备纯化得到反应产物(R)-1a，产率 = 93%，
Figure DEST_PATH_IMAGE007
ee = 93%。1H NMR (400 MHz, ) δ 9.59 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.27 (m,2H), 3.13 (s, 1H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.08 (s, 3H). 13CNMR (100 MHz, ) δ 202.7, 73.6, 62.4, 50.5, 18.3, 16.9, 14.2.。
实施例5
在装有搅拌磁子的5 mL洁净的圆底烧瓶中，依次加入异丁醛（1 mmol, 92 µL）、乙酸乙酯 (1.0 mL)、催化剂(S)-Cat-1 (0.05 mmol，11 mg)，室温搅拌10.0 min，再加入乙醛酸乙酯（50%的甲苯溶液，0.5 mmol，1.0 mL），室温下搅拌反应，TLC检测至反应完成后加入乙酸乙酯20 mL，用少量饱和食盐水洗涤，无水硫酸
Figure 270533DEST_PATH_IMAGE008
钠干燥，减压浓缩后，用石油醚和乙酸乙酯快速硅胶柱层析制备纯化得到反应产物(S)-1a，产率 = 91%，ee = 93%。1H NMR (400 MHz, ) δ 9.59 (s, 1H), 4.35 (s, 1H),4.27 (m, 2H), 3.13 (s, 1H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.08 (s,3H); 13C NMR (100 MHz) δ 202.7, 73.6, 62.4, 50.5, 18.3, 16.9, 14.2.。
实施例6
在装有搅拌磁子的5 mL洁净的圆底烧瓶中，依次加入异丁醛（1 mmol, 92 µL）、乙酸乙酯 (1.0 mL)、催化剂(R)-Cat-1 (0.05 mmol，11 mg)，室温搅拌10.0 min，再加入乙醛酸甲酯（0.5 mmol，45 mg），室温下搅拌反应，TLC检测至反应完成后加入乙酸乙酯20 mL，用少量饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓
Figure DEST_PATH_IMAGE009
缩后，用石油醚和乙酸乙酯快速硅胶柱层析制备纯化得到反应产物(R)-1b，产率= 87%，ee = 78%; 1H NMR (400 MHz, ) δ 9.58 (s, 1H), 4.37 (d, J = 5.9 Hz, 1H),3.81 (s, 3H), 2.96 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 1.16 (s, 3H), 1.08 (s, 3H); 13C NMR(150 MHz, CDCl3) δ202.5,173.3, 73.8, 52.7, 50.3,18.2, 17.1.。
实施例7
在装有搅拌磁子的5 mL洁净的圆底烧瓶中，依次加入异丁醛（1 mmol, 92 µL）、乙酸乙酯 (1.0 mL)、催化剂(S)-Cat-1 (0.05 mmol，11 mg)，室温搅拌10.0 min，再加入乙醛酸甲酯（0.5 mmol，45 mg），室温下搅拌反应，TLC检测至反应完成后加入乙酸乙酯20 mL，用少量饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩
Figure 141537DEST_PATH_IMAGE010
后，用石油醚和乙酸乙酯快速硅胶柱层析制备纯化得到反应产物(S)-1b，产率 =89%，ee = 78%; 1H NMR (400 MHz) δ 9.58 (s, 1H), 4.37 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 2.96 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 1.16 (s, 3H), 1.08 (s, 3H); 13C NMR (150MHz, CDCl3) δ 225.8, 202.5, 73.7, 52.7, 18.2, 17.1.。

Claims (4)

1.一种不对称催化合成光学活性2-羟基-3,3-二甲基-4-氧代丁酸酯的方法，其化学反应式如式1所示：
Figure FDA0003509187900000011
其合成过程是：把异丁醛、乙醛酸酯、式2示化合物为手性催化剂Cat、添加剂加入含溶剂的反应容器中搅拌，得到产物光学活性的2-羟基-3,3-二甲基-4-氧代丁酸酯1，其中：
R1是C1～C4的直链或支链烷基、苯甲基；
R2是C1～C6的烷基或苯甲基；
R3是C1～C4的直链或支链烷基；
添加剂是醋酸、苯甲酸、2,4-二硝基苯酚、三氟乙酸、三氯乙酸、二氯乙酸、丙酸、异丁酸、氯乙酸、苯磺酸、三氟甲磺酸、甲磺酸中的任一种；
溶剂是正己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、***、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二***、二丁醚、二氧六环、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸异戊酯、甲酸乙酯、甲酸甲酯、甲基叔丁基醚、乙腈、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的任一种。
2.如权利要求1所述的一种不对称催化合成光学活性2-羟基-3,3-二甲基-4-氧代丁酸酯的方法，其特征在于：
R1是C1～C4的直链烷基；
手性催化剂Cat是如式2所示的手性氨基酰胺，其中R2是C1～C4的烷基或苯甲基，R3是C1～C4的直链烷基；
添加剂是醋酸、苯甲酸、2,4-二硝基苯酚、三氟乙酸、丙酸、异丁酸、氯乙酸中的任一种；
溶剂是正己烷、二氯甲烷、二氯乙烷、***、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、二甲苯、甲醇中的任一种。
3.如权利要求1或2所述的一种不对称催化合成光学活性2-羟基-3,3-二甲基-4-氧代丁酸酯的方法，其特征在于：
R1是甲基或乙基；
手性催化剂Cat是如式3所示的手性氨基酰胺中的任一种
Figure FDA0003509187900000021
4.根据权利要求3所述的一种不对称催化合成光学活性2-羟基-3,3-二甲基-4-氧代丁酸酯的方法，其特征在于：
所用的手性催化剂Cat是式3中的(R)-Cat-1；
添加剂是醋酸或丙酸或异丁酸中的任一种；
溶剂是二氯甲烷或乙酸乙酯或乙酸甲酯中的任一种。
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"3-羟基-4，4- 二甲基 -1- 苯基-2- 吡咯烷酮的不对称合成";张方林等;《合成化学》;20081231;第16卷(第4期);第438-439页 *
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