CN110548005B - 含有多奈哌齐衍生物的缓释注射制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有多奈哌齐衍生物的悬浮液形式的缓释注射制剂，及应用所述制剂治疗乙酰胆碱酯酶活性异常引起的疾病的用途。

Description

含有多奈哌齐衍生物的缓释注射制剂
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种悬浮液形式的缓释注射制剂，及应用所述制剂治疗乙酰胆碱酯酶活性异常引起的疾病的用途。
背景技术
多奈哌齐是日本卫材制药有限公司开发的一种中枢性的乙酰胆碱酯酶抑制剂，1997年首先在美国上市，1999年在中国上市，目前在世界上多个国家销售。多奈哌齐具有剂量小、毒性低和费用低等优点，是治疗轻、中度阿尔兹海默症(AD)的首先药物，此外，还可治疗记忆功能障碍，减少非老年性情感障碍患者的记忆丧失、口干、便秘；还可用于治疗紫癜性皮疹、血管性痴呆、快动眼睡眠时相的睡眠行为障碍等疾病。
多奈哌齐水溶性好，常规制剂为薄膜衣片，口服吸收好，生物利用度高，但需要每天服药，服用周期长，给药后，其血药浓度快速升高，可能引发例如呕吐、腹泻或失眠的不良反应，给患者带来极大的痛苦和不便。加之老年痴呆病人记忆力差，常有忘吃药、吃错药的现象，还有些AD患者常常不承认自己有病，而拒绝服药，依从性差，导致临床脱失率高，严重影响治疗效果。
因此，有必要开发一种缓释注射制剂，具有一定的稳定性，能够长期保存，且其给药后，血浆中多奈哌齐含量能够长期维持在有效的血药浓度范围内，显著延长药效，减少给药频率，改善患者依从性，且避免血药浓度快速升高引发的副作用。
发明内容
本发明的目的是提供一种多奈哌齐衍生物的悬浮液形式的缓释注射剂，及其在制备用于治疗由乙酰胆碱酯酶活性异常引起的疾病的药物中的用途。所述的疾病包括阿尔兹海默症。
本发明是通过以下技术方案实现的：
本发明提供了一种悬浮液形式的缓释注射制剂，其特征在于，包含式(Ⅰ)结构的化合物，润湿剂和助悬剂，
Figure BDA0001678186740000011
其中:
R是C5-17的烷基。
在一实施例中，本发明的缓释注射制剂中，润湿剂选自聚山梨酯类、聚氧乙烯蓖麻油类、泊洛沙姆类、泰洛沙姆、聚维酮、卵磷脂、聚氧乙烯氢化蓖麻油、胆汁盐或聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物中的一种或多种，优选自聚山梨酯20、聚山梨酯40或聚山梨酯80中的一种或多种。
在一实施例中，本发明的缓释注射制剂中，助悬剂选自天然的高分子助悬剂、合成或半合成高分子助悬剂，优选自胶树类、纤维素类、卡波普、聚维酮、葡聚糖或聚乙二醇中的一种或多种，更优选自羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、甲基纤维素、羟丙基纤维素、***胶、黄原胶、聚维酮或聚乙二醇中的一种或多种，最优选自聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇800、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或聚乙二醇8000中的一种或多种。
在一实施例中，本发明的缓释注射制剂中，润湿剂与助悬剂的配料比(重量)为：1:0.3～1:10，优选自1:0.5～1:6,更优选自1:1，1:3，1:3.75，1:5或1:6。
在一实施例中，本发明的缓释注射制剂中，式(Ⅰ)结构的化合物的含量为8～22g/100ml，润湿剂的含量为0.5～1g/100ml，助悬剂的含量为0.3～5g/100ml。
在另一实施例中，本发明的缓释注射制剂中，式(Ⅰ)结构的化合物的含量为8g/100ml、15g/100ml、17g/100ml、20g/100ml或22g/100ml，润湿剂的含量为0.5g/100ml、0.6g/100ml、0.8g/100ml或1g/100ml，助悬剂的含量为0.3g/100ml，0.5g/100ml或3g/100ml。
在一实施例中，本发明的缓释注射制剂中，当润湿剂选自吐温80时，助悬剂不选自羧甲基纤维素钠，即吐温80和羧甲基纤维素钠不同时存在与本发明的缓释注射制剂中。
在一实施例中，本发明的缓释注射制剂中，当润湿剂选自吐温80，助悬剂选自羧甲基纤维素钠时，润湿剂与助悬剂的比例不大于1：1。
在一实施例中，本发明的缓释注射制剂中，当润湿剂选自吐温80，助悬剂选自羧甲基纤维素钠时，润湿剂的含量小于助悬剂。
在一实施例中，本发明的缓释注射制剂中，当润湿剂选自吐温80，助悬剂选自羧甲基纤维素钠时，润湿剂与助悬剂的比例为1：1。
在一实施例中，本发明的缓释注射制剂，进一步包含缓冲剂。
在另一实施例中，本发明的缓释注射制剂中，缓冲剂为磷酸盐，优选地为磷酸氢二钠、磷酸二氢钠。
在一实施例中，本发明的缓释注射制剂中，R选自正戊烷基、正己烷基、正庚烷基、正辛烷基、正壬烷基、正癸烷基、正十一烷基、正十三烷基、正十五烷基或正十七烷基。
在一实施例中，本发明的缓释注射制剂中，式(Ⅰ)结构的化合物选自：
Figure BDA0001678186740000031
另一方面，本发明提供了一种具有延长的保质期的缓释注射制剂，其特征在于，包含式(Ⅰ)结构的化合物，润湿剂和助悬剂，
Figure BDA0001678186740000032
其中:
R是C5-17的烷基；
在一实施例中，本发明的具有延长的保质期的缓释注射制剂中，助悬剂选自天然的高分子助悬剂、合成或半合成高分子助悬剂，优选自胶树类、纤维素类、卡波普、聚维酮、葡聚糖或聚乙二醇中的一种或多种，更优选自羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、甲基纤维素、羟丙基纤维素、***胶、黄原胶、聚维酮或聚乙二醇中的一种或多种，最优选自聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇800、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或聚乙二醇8000中的一种或多种。
在一实施例中，本发明的具有延长的保质期的缓释注射制剂中，润湿剂选自聚山梨酯类、聚氧乙烯蓖麻油类、泊洛沙姆类、泰洛沙姆、聚维酮、卵磷脂、聚氧乙烯氢化蓖麻油、胆汁盐或聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物中的一种或多种，优选自聚山梨酯20、聚山梨酯40或聚山梨酯80中的一种或多种。
在一实施例中，本发明的具有延长的保质期的缓释注射制剂中，润湿剂与助悬剂的配料比(重量)为：1:0.3～1:10，优选自1:0.5～1:6,更优选自1:1，1:3，1:3.75，1:5或1:6。
在一实施例中，本发明的具有延长的保质期的缓释注射制剂中，式(Ⅰ)结构的化合物的含量为8～22g/100ml，润湿剂的含量为0.5～1g/100ml，助悬剂的含量为0.3～5g/100ml。
在另一实施例中，本发明的具有延长的保质期的缓释注射制剂中，式(Ⅰ)结构的化合物的含量为8g/100ml、15g/100ml、17g/100ml、20g/100ml或22g/100ml，润湿剂的含量为0.5g/100ml、0.6g/100ml、0.8g/100ml或1g/100ml，助悬剂的含量为0.3g/100ml，0.5g/100ml或3g/100ml。
在一实施例中，本发明的具有延长的保质期的缓释注射制剂中，当润湿剂选自吐温80时，助悬剂不选自羧甲基纤维素钠，即吐温80和羧甲基纤维素钠不同时存在与本发明的缓释注射制剂中。
在一实施例中，本发明的具有延长的保质期的缓释注射制剂中，当润湿剂选自吐温80，助悬剂选自羧甲基纤维素钠时，润湿剂与助悬剂的比例不大于1：1。
在一实施例中，本发明的具有延长的保质期的缓释注射制剂中，当润湿剂选自吐温80，助悬剂选自羧甲基纤维素钠时，润湿剂的含量小于助悬剂。
在一实施例中，本发明的具有延长的保质期的缓释注射制剂中，当润湿剂选自吐温80，助悬剂选自羧甲基纤维素钠时，润湿剂与助悬剂的比例为1：1。
在一实施例中，本发明的缓释注射制剂，进一步包含缓冲剂。
在另一实施例中，本发明的缓释注射制剂中，缓冲剂为磷酸盐，优选地为磷酸氢二钠、磷酸二氢钠。
在一实施例中，本发明的缓释注射制剂中，R选自正戊烷基、正己烷基、正庚烷基、正辛烷基、正壬烷基、正癸烷基、正十一烷基、正十三烷基、正十五烷基或正十七烷基。
在一实施例中，本发明的缓释注射制剂中，式(Ⅰ)结构的化合物选自：
Figure BDA0001678186740000041
Figure BDA0001678186740000051
本发明中的磷酸二氢钠包括无水磷酸二氢钠、磷酸二氢钠一水合物、磷酸二氢钠二水合物，所有的形式都可以用于本发明制剂。
本发明中式(Ⅰ)结构的化合物由下列方法制备。
Figure BDA0001678186740000052
R是C5-17的烷基。
用于制备式(Ⅰ)结构化合物的多奈哌齐可以购自商业，或者可以根据已知的方法制备。
本发明还提供了含有多奈哌齐衍生物的缓释注射制剂用于治疗由乙酰胆碱酯酶活性异常引起的疾病的方法，包括将治疗量的上述缓释注射制剂给予需要治疗的患者的步骤，可以经肌肉内给予或皮下被给予。所述疾病是阿尔兹海默症。
本发明中，除特别说明外，所用到的术语代表的含义如下所述。
基团碳原子个数表示方法，例如C1-10，是指该基团可以含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至包含10个碳原子；术语“或”可与术语“和/或”互换使用，除非上下文另有清楚指明。
烷基表示具有所述碳原子的饱和的脂烃基，包括直链和支链烃基，非限制性地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
助悬剂表示能增加分散介质的黏度以降低微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂，包括天然的高分子助悬剂、合成或半合成高分子助悬剂，非限制性地包括胶树类、纤维素类、卡波普、聚维酮、葡聚糖或聚乙二醇中的一种或多种。可选自羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基纤维素、***胶、黄原胶、聚维酮或聚乙二醇中的一种或多种。
润湿剂表示能增加疏水性药物微粒被水湿润的附加剂，包括聚山梨酯类、聚氧乙烯蓖麻油类、泊洛沙姆类、泰洛沙姆、聚维酮、卵磷脂、聚氧乙烯氢化蓖麻油、胆汁盐或聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物中的一种或多种，非限制性地包括聚山梨酯20、聚山梨酯40或聚山梨酯80中的一种或多种。
本发明中所使用的术语“治疗量”指导致任何参数或者临床症状改进的数量。实际的剂量可能随着每个患者的不同而变化，并且不一定指消除所有疾病症状的总量。
本发明中所描述的“延长保质期”指延长多奈哌齐衍生物的缓释注射悬浮液在常温(例如，25℃)或高温(例如，40℃或以上)存放后不会产生颗粒聚集沉降现象的期间。该延长的保质期至少为1个月，优选为至少2-4个月，更优选为至少5-6个月，又更优选为至少6个月。
附图说明
图1显示了庚酸多奈哌齐酯混悬液分别肌肉注射(i.m.)和皮下注射(s.c.)给药后大鼠血浆中多奈哌齐的浓度-时间曲线
具体实施方式
本发明公开了悬浮液形式的缓释注射制剂及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
为了更详细说明本发明。给出下述制备实例。但本发明的范围并非限定于此。
实施例1式(Ⅰ)结构化合物的制备
化合物1庚酸多奈哌齐酯的制备
将多奈哌齐(40.0g,105.4mmol)加入到1000ml三口圆底烧瓶(配备有氩气保护，温度计，机械搅拌，恒压滴液漏斗)中，氮气置换，加入无水四氢呋喃300ml搅拌溶解，然后将体系冷却至-60～-78℃。将双三甲基硅基胺基锂(100ml,1.0mol/L,100mmol)通过双头针加入到恒压滴液漏斗中，一次性快速加入，-60～-78℃下搅拌15～30分钟后，自然升温到0～10℃。随后将体系温度降至-60～-78℃，然后将庚酸酐(38.82g,242.4mmol)用100ml无水四氢呋喃溶解加入到恒压滴液漏斗中，一次性快速加入，-60～-78℃下搅拌30分钟后，自然升温至室温(20～30℃)，TLC检测原料反应完全。将反应体系于冰水浴下，滴加250ml饱和氯化铵溶液，滴加完成后，分液，再用20％氯化钠溶液250ml洗涤一遍，用饱和氯化钠溶液250ml洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到油状物29.3g(收率:93％)。将油状物用225ml正庚烷加热溶解过滤除去不溶物，然后加入22.5ml乙醇，降温析晶，在-5～-10℃下保温1h，过滤，用冷的正庚烷/乙醇(10:1)50ml洗涤，抽干，真空干燥得到灰白色固体42.30g(收率:81.7％)。
HPLC(aera):98.2％。
质谱(m/z):[M+H]+＝492.4.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.32-7.31(4H,d),7.26-7.27(1H,m),6.98(1H,s),6.59(1H,s),3.89(3H,s),3.90(3H,s),3.50(2H,s),3.26(2H,s),2.87-2.89(2H,d),2.60-2.64(2H,t),2.27-2.29(2H,d),1.90-1.93(2H,t),1.80-1.83(2H,t),1.65-1.68(2H,t),1.20-1.60(9H,m),0.90-0.96(3H,t).
实施例2悬浮液的制备
处方
Figure BDA0001678186740000071
Figure BDA0001678186740000081
X％是指每100ml悬浮液中含有Xg，例如0.5％吐温80是指100ml悬浮液中含有0.5g吐温80。
制备方法
1)将润湿剂，助悬剂，缓冲剂(磷酸氢二钠)等辅料溶解于适量注射用水中，必要时用稀磷酸或氢氧化钠调节PH，过滤除菌；
2)向步骤1所得物料中加入化合物1，分散均匀；
3)将步骤2所得物料处理至(球磨或均质)合适粒径，加入注射用水调节至目标浓度。
实施例3悬浮液中化合物1粒径的稳定性及再分散性
悬浮液中微粒的大小不仅关系到悬浮液的质量和稳定性，也会影响悬浮液的药效和生物利用度。所以测定悬浮液中微粒大小及其分布，是评定悬浮液质量的重要指标。
优良的悬浮液经过贮存后再振摇，沉降物应能很快重新分散，这样才能保证服用时的均匀性。
使用马尔文3000激光粒度仪测定样品粒径，以体积粒径表示，D10是指样品的累计粒度分布百分数达到10％时所对应的粒径，粒径单位为微米。D50、D90同理。测量前将样品振摇30秒，使悬浮液中颗粒分散均匀，取样加入样品池(分散介质为纯化水)，遮光度稳定后读取数据(D10/D50/D90)。如果样品无法振摇至完全分散，以“聚集”表示。
25℃下，0时、、30天时测定的悬浮液中化合物1粒径值
Figure BDA0001678186740000082
Figure BDA0001678186740000091
NA表示未检测
40℃下，0时、10、30天时测定的悬浮液中化合物1粒径值
40℃0时 40℃10天 40℃30天
处方1 0.596/1.46/3.18 0.606/1.51/4 0.628/1.71/53.2
处方2 0.596/1.53/3.66 0.598/1.53/3.82 0.609/1.64/5.92
处方3 0.577/1.46/3.27 0.612/1.5/3.26 0.633/1.62/4.01
处方4 0.70/2.24/6.42 0.786/2.38/6.93 0.818/2.44/7.17
处方5 0.70/2.18/6.07 0.78/2.27/6.5 聚集
处方6 0.67/2.01/5.53 0.744/2.2/6.46 0.744/2.20/6.46
处方7 0.68/2.24/6.34 0.753/2.22/6.53 0.771/2.42/8.86
处方8 0.67/1.94/5.14 0.768/2.2/6.01 0.811/2.61/8.68
处方13 0.907/3.22/9.06 0.818/2.66/7.36 0.790/2.53/6.94
60℃下，0时、5、10、30天时测定的悬浮液中化合物1粒径值
60℃0时 60℃10天 60℃30天
处方1 0.596/1.46/3.18 0.620/1.53/3.87 0.703/2.43/166
处方2 0.596/1.53/3.66 0.6/1.5/3.43 0.629/1.79/8.97
处方3 0.577/1.46/3.27 0.698/1.72/3.68 0.732/2/4.58
处方4 0.70/2.24/6.42 0.912/2.82/8.35 1.05/3.95/11
处方5 0.70/2.18/6.07 0.912/2.94/9.49 聚集
处方6 0.67/2.01/5.53 0.956/3.15/7.97 1.19/4.78/15.0
处方7 0.68/2.24/6.34 0.859/2.69/7.91 1.05/4.41/19.1
处方8 0.67/1.94/5.14 0.888/2.68/7.12 1.08/3.75/15.2
处方13 0.907/3.22/9.06 0.890/3.29/9.52 1.39/6.90/17.3
再分散性：由试验结果可知，包括吐温80和CMC-Na的悬浮液易结块形成大颗粒，且震摇后不易分散。
实施例4药动学研究
6只雄性SD大鼠(体重220-230g)，随机分成2组，每组3只，其中一组肌肉注射给与30mg/kg剂量的庚酸多奈哌齐酯混悬液(处方14)，另一组皮下注射给予等剂量的庚酸多奈哌齐酯混悬液(处方14)。给药后在大约0.5h,2h,8h,24h(d2),48h(d3),72h(d4),144h(d7),216h(d10),312h(d14)和480h(d21)各采集血样约0.3mL至预先制备的氟化钠及草酸钾抗凝的1.5mL离心管中，于冰上暂存至离心。全血经离心后收集血浆，转移血浆至96孔板中，于-20℃保存至LC-MS/MS检测。通过测定多奈哌齐对照药在血浆中的标准曲线，测定各取样点的药物浓度。
采用WinNonlin 6.3软件，按统计距理论分别求算SD大鼠i.m.和s.c.给予庚酸多奈哌齐酯化合物后各时间点相应化合物浓度的相关药动学参数，详见表-1。
表1大鼠i.m.与s.c.30mg/kg庚酸多奈哌齐酯混悬注射液后血浆中多奈哌齐的药动学参数
i.m. s.c.
T<sub>1/2</sub>(h) 52.9 53.6
T<sub>max</sub>(h) 11.3 16.7
C<sub>max</sub>(ng/mL) 46.9 32.6
AUC<sub>last</sub>(h*ng/mL) 5270 4146
AUC<sub>INF_obs</sub>(h*ng/mL) 5467 4437
MRT<sub>last</sub>(h) 74.8 92
由试验结果可知，本发明注射制剂在相同的剂量条件下，肌肉注射(i.m.)的AUC高于皮下注射(s.c.)的AUC，大约是皮下注射AUC的1.3倍，肌肉注射相比皮下注射具有更好的吸收能力。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (17)

1.悬浮液形式的缓释注射制剂，包含式(I)结构的化合物，润湿剂和助悬剂，
Figure FDA0003109111190000011
其中：
R是C5-17的烷基；
所述润湿剂是聚山梨酯类；
所述助悬剂是聚乙二醇。
2.如权利要求1所述的缓释注射制剂，其中润湿剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯40或聚山梨酯80中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的缓释注射制剂，其中助悬剂选自聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇800、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或聚乙二醇8000中的一种或多种。
4.如权利要求1所述的缓释注射制剂，其中润湿剂与助悬剂的配料重量比为：1:0.3～1:10。
5.如权利要求4所述的缓释注射制剂，其中润湿剂与助悬剂的配料重量比为1:0.5～1:6。
6.如权利要求5所述的缓释注射制剂，其中润湿剂与助悬剂的配料重量比为1:1，1:3，1:3.75，1:5或1:6。
7.如权利要求1所述的缓释注射制剂，其中式(I)结构的化合物的含量为8～22g/100ml，润湿剂的含量为0.5～1g/100ml，助悬剂的含量为0.3～5g/100ml。
8.如权利要求7所述的缓释注射制剂，其中(I)结构的化合物的含量为8g/100ml、15g/100ml、17g/100ml、20g/100ml或22g/100ml，润湿剂的含量为0.5g/100ml、0.6g/100ml、0.8g/100ml或1g/100ml，助悬剂的含量为0.3g/100ml，0.5g/100ml或3g/100ml。
9.如权利要求1所述的缓释注射制剂，进一步包含缓冲剂。
10.如权利要求9所述的缓释注射制剂，其中该缓冲剂为磷酸盐。
11.如权利要求10所述的缓释注射制剂，其中该缓冲剂磷酸氢二钠、磷酸二氢钠。
12.如权利要求1所述的缓释注射制剂，其中R选自正戊烷基、正己烷基、正庚烷基、正辛烷基、正壬烷基、正癸烷基、正十一烷基、正十三烷基、正十五烷基或正十七烷基。
13.如权利要求1所述的缓释注射制剂，其中式(I)结构的化合物选自：
Figure FDA0003109111190000021
14.权利要求1-13中任意一项所述的缓释注射制剂在制备用于治疗由乙酰胆碱酯酶活性异常引起的疾病的药物中的应用。
15.如权利要求14所述的应用，其特征在于所述疾病是阿尔兹海默症。
16.权利要求14所述的应用，其中所述药物经肌肉内给予或皮下给予。
17.权利要求1所述的缓释注射制剂，所述缓释注射制剂是以肌肉内或皮下给与的方式给药的制剂。
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