KR102227100B1 - 도네페질 에테르 팔미테이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 도네페질 에테르 팔미테이트(donepezil ether palmitate) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이를 주성분으로 포함하는 서방형 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 도네페질 에테르 팔미테이트는 도네페질에 에테르 팔미테이트기를 도입함으로써, 체내 투여시 활성성분인 도네페질의 초기 방출을 감소시켜 약물 독성 등의 부작용에 대한 위험을 감소시키고, 체내에서 도네페질이 장기간 균일하게 방출되어 치매환자의 약물 치료 효과를 향상시킬 수 있다.

Description

도네페질 에테르 팔미테이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 {Donepezil ether palmitate or its pharmaceutically acceptable salt}
본 발명은 신규한 도네페질 에테르 팔미테이트(Donepezil ether palmitate) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이를 주성분으로 포함하는 서방형 약제학적 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 체내 투여시 활성성분인 도네페질의 혈중 농도가 일정하게 유지되며 부작용의 위험 없이 장기간 동안 활성성분을 공급할 수 있는 도네페질 에테르 팔미테이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이를 포함하는 주사용 조성물에 관한 것이다.
치매는 기억상실, 지능의 퇴보, 성격의 변화, 행동이상 등을 나타내는 복합 인지장애 관련 질병을 의미한다. 즉, 치매는 퇴행성 뇌신경질환으로 중추신경계 퇴행성 질환을 유발시키는 서행적인 신경세포의 사멸에 의해 신경회로망에 비가역적인 기능장애를 통해 초래되며, 결국에는 해당 인체 기능의 영구적인 손실을 초래하게 된다.
치매의 발생 기전은 완전히 규명되지 못한 상태이나, 치매 환자들의 뇌에서 정상적인 사람보다 아세틸콜린(Acetylcholine, 이하 ACh)을 합성하는 콜린아세틸트랜스퍼라제(Choline acetyltransferase, 이하 ChAT)가 20~30% 정도 감소되는 것으로 알려졌으며, 신경전달체인 아세틸콜린 농도가 16~30% 정도 감소되는 것으로 알려져 있다. 상기 연구결과로, 간접적인 치료방법인 신경전달체인 아세틸콜린을 가수분해하는 효소인 아세틸콜린에스테라제(Acetylcholinesterase, 이하 AChE)를 억제하는 저해제를 이용하는 연구가 진행되어 오고 있다.
아세틸콜린에스테라제는 체내 부교감 신경의 활성을 매개하는 신경전달물질들 중의 하나인 아세틸콜린을 콜린과 아세테이트로 가수분해하는 효소로서, 소포체 막에서 형성되어 세포막으로 이동하여 그 기능을 수행한다. 상기 효소는 콜린성신경과 그 주위, 특히 근신경 접합부에 가장 많이 분포되어 있고, 혈장, 간 및 다른 조직에서도 발견되는 중요한 효소이다.
현재 사용되고 있는 치매 치료제는 아세틸콜린에스테라제 저해제가 대부분이며, 도네페질(Donepezil, 상품명: 아리셉트), 타크린(Tacrine, 상품명: 코크넥스), 리바스티그민(Rivastigmin, 상품명: 엑셀론), 갈란타민(Galantamine, 상품명: 레미닐) 등이 이에 속한다.
제1세대 아세틸콜린에스테라제 저해제로 타크린이 있으며, 이는 최초의 항치매 치료제로 승인받은 약물이다. 그러나, 타크린의 작용지속 기간이 짧아 하루 4번 투여하여야 하며, 간 독성이 발생하는 문제가 있다.
제2세대 아세틸콜린에스테라제 저해제로는 도네페질이 있으며, 하기의 화학식으로 표시되는 화합물이다. 도네페질은 1996년 미국에서 치매 치료제로 허가를 받았으며, 경증 및 중증 이상의 알츠하이머성 치매 치료제로 알려져 있으며, 대부분 정제 형태로 경구투여되고 있다.
Figure 112020085871162-pat00001
그러나, 도네페질 정제를 경구 투여시 일부 환자에서 설사, 오심, 식욕감퇴, 근경련(muscle convulsion) 등의 위장관 부작용이 발생하는 것으로 알려져 있다. 또한, 현재 시판되는 염산 도네페질 경구 제제는 취침시 5 ㎎을 1일 1회 투여하는 것으로 시작하여 4∼6 주간 사용한 후, 10 ㎎으로 증량시켜 1일 1회 투여하도록 하는 것이 일반적이다. 그러나, 이러한 방식으로 치료를 하는 경우, 특히 치매 환자에서 매일 경구투여를 해야 하는 것에 대한 복약 순응도가 떨어진다는 단점이 있다.
최근에는 삼키는 것이 곤란한 환자들을 위해 구강 내에서 붕해되는 정제가 시판되고 있다. 또한, 경구 투여가 어려운 경우 연고 제제를 경피 투여하는 것이 제안되고 있다(일본공개공보 (평) 제11-315016호). 또한, 치매 증상이 상당히 진전한 상태에서 경구적으로 약을 복용하는 것이 어려운 경우를 해결하기 위한 연고제 및 좌약제 등이 제안되었다. 그러나 이러한 제형들 역시 장기간에 걸쳐 유효성분을 지속적으로 투여해야 하는 문제점을 갖는다.
약물의 투여 빈도수를 줄여 환자의 편의 및 순응도를 개선하면서 약물의 농도를 장기간 지속적으로 안정하게 유지하기 위해서는 서방형 주사제로 제제화하는 방법이 있다. 그러나, 서방형 주사제 투여시, 체내에서 약물이 생물학적 활성을 유지하면서 지속적이고 균일하게 장기간에 걸쳐 방출되도록 하는 것은 매우 어려운 일이다.
특히, 서방형 주사제의 경우, 약물의 높은 초기 방출(initial burst)이 발생하는데, 이는 독성 반응을 비롯한 부작용을 일으킬 수 있기 때문에, 높은 초기 방출을 없애거나 적어도 최소화하는 것이 필요하다.
따라서, 도네페질의 높은 초기 방출을 억제하고 장기간 동안 지속적으로 도네페질을 방출할 수 있는 제제에 대한 개발의 필요성이 요구되고 있다.
이에 본 발명자들은 도네페질에 에테르 팔미테이트기를 도입함으로써, 도네페질의 높은 초기 방출을 감소시키면서 체내에서 도네페질이 지속적이고 균일하게 방출되는 도네페질 에테르 팔미테이트를 개발하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 체내 투여시 부작용의 위험이 적고 치매 환자의 약물 치료 순응도를 향상시킬 수 있는 도네페질 에테르 팔미테이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하고자 한다.
구체적으로, 본 발명은 도네페질의 초기 방출을 감소시켜 약물 독성 등의 부작용에 대한 위험을 감소시키고, 체내에서 도네페질이 장기간 균일하게 방출되어 치매환자의 약물 치료 효과를 향상시킬 수 있는, 도네페질 에테르 팔미테이트 및 이를 포함하는 서방형 약제학적 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112020085871162-pat00002
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 아릴이고; 및
R3은 C12-C16 알킬이다.
또한 본 발명은, 상기 화학식 1 의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 치매의 예방 또는 치료용 서방형 약제학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은, 하기 화학식 2 로 표시되는 2-((1-벤질피페리딘-4-일)메틸)-5,6-디메톡시-1H-인덴-3-일 2-(테트라데실옥시)아세테이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 2]
Figure 112020085871162-pat00003
.
또한 본 발명은, 상기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 치매의 예방 또는 치료용 서방형 약제학적 조성물에 관한 것이다.
상기 화학식 2의 화합물의 화학명은 “2-((1-벤질피페리딘-4-일)메틸)-5,6-디메톡시-1H-인덴-3-일 2-(테트라데실옥시)아세테이트”이며, 본 발명에서 도네페질에 에테르 팔미테이트기를 도입한 상기 화합물을 도네페질 에테르 팔미테이트(DEP)라고 한다.
본 발명의 도네페질 에테르 팔미테이트는 도네페질 유리염기 및 2-(테트라데실옥시)아세틸 클로라이드를 반응시켜 제조될 수 있다.
상기 2-(테트라데실옥시)아세틸 클로라이드는 (i) 1-테트라데칸올, 소디움 클로로아세테이트 및 수산화칼륨을 혼합하여, 소디움 2-(테트라데실옥시)아세테이트를 수득하는 단계; (ii) 상기 소디움 2-(테트라데실옥시)아세테이트를 HCl 수용액과 반응시켜 2-(테트라데실옥시)아세트산을 수득하는 단계; 및 (iii) 상기 2-(테트라데실옥시)아세트산을 염화옥살릴과 반응시키는 단계를 포함하여 제조될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 비경구 투여용, 예를 들어 근육 주사, 정맥 주사, 피하 주사, 피내 주사, 정맥 점적 주사(intravenous drip infusion) 제제로 제형화 될 수 있으며, 바람직하게 근육 주사용 제제로 제형화 될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 2 내지 20 주마다 투여하는 것이 바람직하며, 4 내지 16주마다 투여하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 도네페질 에테르 팔미테이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이를 주성분으로 포함하는 서방형 약제학적 조성물은, 체내 투여 후 도네페질의 초기 방출(initial burst)이 적어 독성 반응을 비롯한 부작용의 위험이 최소화되는 효과가 있고, 도네페질이 혈중에서 장기간 유효농도를 유지하여 단회 투여만으로도 치료효과를 나타내므로 치매 환자의 약물치료 순응도를 향상시키는 효과를 갖는다.
도 1은 도네페질(D)를 래트에 투여한 후 혈중 도네페질의 농도를 측정한 결과이다.
도 2는 도네페질 에테르 팔미테이트(DEP)를 래트에 투여한 후 혈중 도네페질의 농도를 측정한 결과이다.
정의
본 명세서에서 "알킬"은 1차, 2차, 3차 또는 4차 탄소 원자를 갖는 탄화수소이며, 직쇄형, 분지형 또는 환형, 또는 이들의 조합일 수 있는 포화 지방족 기를 포함한다. 예를 들어, 알킬기는 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C1-C20 알킬), 1 내지 10개의 탄소 원자 (즉, C1-C10 알킬), 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C1-C6 알킬)를 가질 수 있다. 적합한 알킬기의 예로는 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3), 및 옥틸 (-(CH2)7CH3)을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
"알콕시"는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기가 산소 원자를 통해 모 화합물에 부착된 것인 화학식 -O-알킬을 갖는 기를 지칭한다. 알콕시 기의 알킬 잔기는 예를 들어, 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C1-C20 알콕시), 1 내지 12개의 탄소 원자 (즉, C1-C12 알콕시), 1 내지 10개의 탄소 원자 (즉, C1-C10 알콕시), 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C1-C6 알콕시)를 가질 수 있다. 적합한 알콕시 기의 예로는 메톡시 (-O-CH3 또는 -OMe), 에톡시 (-OCH2CH3 또는 -OEt), 및 t-부톡시 (-OC(CH3)3 또는 -O-tBu)를 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "할로" 및 "할로겐"은 할로겐을 의미하고, 클로로, 플루오로, 브로모, 및 요오도를 포함한다.
"할로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 알킬 기의 수소 원자 중 1개 이상이 할로겐 원자에 의해 대체된 알킬 기이다. 할로알킬 기의 알킬 잔기는 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C1-C20 할로알킬), 1 내지 12개의 탄소 원자 (즉, C1-C12 할로알킬), 1 내지 10개의 탄소 원자 (즉, C1-C10 할로알킬), 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C1-C6 할로알킬)를 가질 수 있다. 예시적인 할로알킬 기로는 -CF3, -CHF2, -CFH2, 및 -CH2CF3을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
"아릴"은 고리의 원자 각각이 탄소인, 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭인, 치환되거나 또는 비치환된 1가 또는 2가 방향족 탄화수소 기를 포함한다. 바람직하게는, 아릴 고리는 6- 내지 20-원 고리, 6- 내지 14-원 고리, 6- 내지 10-원 고리, 또는 보다 바람직하게는 6-원 고리이다. 아릴 기는 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 시클릭 고리를 갖는 폴리시클릭 고리계일 수 있으며, 여기서 고리 중 1개 이상은 방향족이고, 예를 들어, 다른 시클릭 고리는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로시클로알킬일 수 있다. 아릴 기로는 벤젠, 나프탈렌, 페난트렌, 안트라센, 인덴, 인단, 페놀, 아닐린 등을 들 수 있다.
용어 "Cx-y" 또는 "Cx-Cy"는 알킬, 할로알킬, 알콕시와 같은 화학적 잔기와 함께 사용되는 경우, 사슬 내에 x 내지 y개의 탄소를 함유하는 기를 포함하는 것으로 여겨진다. C0알킬은 기가 말단 위치에 있는 경우에는 수소, 내부에 있는 경우에는 결합을 나타낸다. 예를 들어, C1-C20 알킬기는 사슬 내에 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유한다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 예시의 목적으로 제공된 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
2-(테트라데실옥시)아세틸 클로라이드(EPS-Cl)의 합성
Figure 112020085871162-pat00004
1) 소디움 2-(테트라데실옥시)아세테이트(EPS-Na)의 제조
반응부에 1-테트라데카놀(1-tetradecanol) 400g을 투입하여 60℃에서 용해한 후, 소디움 클로로아세테이트(sodium chloroacetate) 108.7g과 노말 헵탄(n-heptane) 108mL를 투입하였다. 반응액에 수산화칼륨(Potassium hydroxide) 78.5g을 투입하고 85℃로 승온하여 3시간 교반하였다. 반응액에 노말 헵탄(n-heptane) 980mL와 에탄올(EtOH) 2.2 L를 주입하고 60℃에서 1시간 교반한 후, 실온으로 냉각한 다음 여과하여 소디움 2-(테트라데실옥시)아세테이트 화합물 263.3g을 수득하였다.
(1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 3.83 (s, 2H), 3.48 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.65 ~ 1.57 (m, 2H), 1.37 ~ 1.29 (m, 22H), 0.90 (t, J = 6.9 Hz, 3H)).
2) 2-(테트라데실옥시)아세트산(EPS-acid)의 제조
반응부에 상기 1)에서 제조한 소디움 2-(테트라데실옥시)아세테이트 263.3g을 에틸 아세테이트(EtOAc) 2.2L에 투입하여 교반한 후, 2M HCl 수용액 1.45L를 주입하여 상온에서 2시간 교반하였다. 층 분리하여 유기층을 얻은 뒤, 정제수 1.45L로 2회 세척하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액 1.45L로 세척하였다. 유기층을 얻은 뒤 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과 후 감압 농축하였다. 농축된 화합물을 노말 헥산(n-hexane) 1.63L로 용해한 후, 0℃에서 1시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 2-(테트라데실옥시)아세트산 화합물 110.6g을 수득하였다.
(1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4.11 (s, 2H), 3.56 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.66 ~ 1.59 (m, 2H), 1.36 ~ 1.25 (m, 22H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H)).
3) 2-(테트라데실옥시)아세틸 클로라이드(EPS-Cl)의 제조
반응부에 상기 ‘2)’에서 제조된 2-(테트라데실옥시)아세트산 50.0g을 투입한 후, 디클로로메탄(Dicholoromethane) 500mL와 다이메틸포름아미드(Dimethylformamide) 0.5mL를 주입하여 용해하였다. 반응액에 염화옥살릴(oxalyl chloride) 16.5mL를 주입하고 실온에서 3시간 교반하였다. 반응이 완결된 후 감압 증류를 통하여 용매를 제거하여 2-(테트라데실옥시)아세틸 클로라이드 화합물 53.4g을 수득하였다.
(1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4.39 (s, 2H), 3.56 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.64 ~ 1.57 (m, 2H), 1.36 ~ 1.25 (m, 22H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H)).
[실시예 2]
도네페질 에테르 팔미테이트(DEP) [2-((1-벤질피페리딘-4-일)메틸)-5,6-디메톡시-1H-인덴-3-일 2-(테트라데실옥시)아세테이트]의 제조
Figure 112020085871162-pat00005
반응부에 도네페질 유리 염기(free base)(“Jinan Chenghui-Shuangda Chemical Co., Ltd”에서 구매) 63.3g을 투입한 후, THF(tetrahydrofuran) 190mL 및 DMPU(1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinone) 127mL를 주입하여 용해시키고 -20℃까지 냉각하였다. 반응액에 NaHMDS(1.0M THF 용액) 183.5mL를 30분간 주입하고 -20℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 상기 ‘실시예1-3)’에서 제조한 2-(테트라데실옥시)아세틸 클로라이드 53.4g가 -20℃의 THF(tetrahydrofuran) 380mL및 DMPU(1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinone) 253mL에 용해된 용액에 40분 간 주입한 후, 동일온도에서 1시간 교반하였다.
반응액에 포화 염화암모늄 수용액 630mL를 주입하고 셀라이트에 여과한 후 에틸 아세테이트(EtOAc) 630mL 로 세척하여 여과하였다. 층 분리하여 유기층을 얻은 뒤 에틸 아세테이트(EtOAc) 630mL를 사용하여 수층을 역추출 하였다. 모아진 유기층을 5% 염화나트륨 수용액 630mL로 3회 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과 후 감압 농축하였다. 농축액에 노말 헥산(n-hexane) 630mL를 주입하여 40℃에서 교반하고 다시 실온으로 낮추어 1시간 슬러리 교반하였다. 용액을 여과하여 얻어진 여과액을 감압 농축하였다. 농축액을 실리카 컬럼으로 정제한 후, 노말 헵탄(n-heptane) 630mL로 재결정하여 도네페질 에테르 팔미테이트 33.1g을 수득하였다.
(1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.32 ~ 7.21 (m, 5H), 6.96 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.64 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.25 (s, 2H), 2.87 ~ 2.84 (m, 2H), 2.27 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.90 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 1.71 ~ 1.63 (m, 4H), 1.55 ~ 1.44 (m, 1H), 1.41 ~ 1.25 (m, 24H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H)).
[실시예 3]
2-(도데실옥시)아세틸 클로라이드(EMS-Cl)의 합성
Figure 112020085871162-pat00006
1) 소디움 2-(도데실옥시)아세테이트(EMS-Na)의 제조
반응부에 1-도데카놀(1-dodecanol) 96.0g을 투입한 후, 60℃에서 용해한 후, 소디움 클로로아세테이트(sodium chloroacetate) 30.0g과 노말 헵탄(n-heptane) 30mL를 투입하였다. 반응액에 수산화칼륨(Potassium hydroxide) 22.8g을 투입하고 85℃로 승온하여 2시간 교반하였다. 반응액에 노말 헵탄(n-heptane) 270mL와 에탄올(EtOH) 600mL를 주입하고 60℃에서 20분간 교반한 후, 실온으로 냉각한 다음 여과하여 소디움 2-(도데실옥시)아세테이트 화합물 69.2g을 수득하였다.
(1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 3.83 (s, 2H), 3.47 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.64 ~ 1.57 (m, 2H), 1.37 ~ 1.29 (m, 18H), 0.90 (t, J = 6.9 Hz, 3H)).
2) 2-(도데실옥시)아세트산(EMS-acid)의 제조
반응부에 상기 '1)'에서 제조한 소디움 2-(도데실옥시)아세테이트 68.0g을 에틸 아세테이트(EtOAc) 904mL에 투입하여 교반한 후, 2M HCl 수용액 904mL를 주입하여 상온에서 1시간 교반하였다. 층 분리하여 유기층을 얻은 뒤, 정제수 904 mL로 2회 세척하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액 904mL로 세척하였다. 유기층을 얻은 뒤 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과 후 감압 농축하였다. 농축된 화합물을 노말 헥산(n-hexane) 300mL로 용해한 후, 0℃에서 1시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 냉각시킨 노말 헥산(n-hexane) 60mL로 세척하여 2-(도데실옥시)아세트산 화합물 36.2g을 수득하였다.
(1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ4.11 (s, 2H), 3.56 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.66 ~ 1.59 (m, 2H), 1.36 ~ 1.25 (m, 18H), 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 3H)).
3) 2-(도데실옥시)아세틸 클로라이드(EMS-Cl)의 제조
반응부에 상기 ‘2)’에서 제조된 2-(도데실옥시)아세트산 35.4g을 투입한 후, 디클로로메탄(Dicholoromethane) 354mL와 다이메틸포름아미드(Dimethylformamide) 0.35mL를 주입하여 용해하였다. 반응액에 염화옥살릴(oxalyl chloride) 14.9mL를 주입하고 실온에서 2시간 교반하였다. 반응이 완결된 후 감압 증류를 통하여 용매를 제거하여 2-(도데실옥시)아세틸 클로라이드 화합물 38.1g을 수득하였다.
(1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4.39 (s, 2H), 3.57 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.64 ~ 1.57 (m, 2H), 1.36 ~ 1.26 (m, 18H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H)).
[실시예 4]
도네페질 에테르 미리스테이트(DEM) [2-((1-벤질피페리딘-4-일)메틸)-5,6-디메톡시-1H-인덴-3-일 2-(도데실옥시)아세테이트]의 제조
Figure 112020085871162-pat00007
반응부에 도네페질 유리 염기(free base)(“Jinan Chenghui-Shuangda Chemical Co., Ltd”에서 구매) 50.0g을 투입한 후, THF(tetrahydrofuran) 150mL 및 DMPU(1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinone) 100mL를 주입하여 용해시키고 -20℃까지 냉각하였다. 반응액에 NaHMDS(1.0M THF 용액) 145mL를 30분간 주입하고 -20℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 상기 ‘실시예3-3)’에서 제조한 2-(도데실옥시)아세틸 클로라이드 38.1g가 -20℃의 THF(tetrahydrofuran) 500mL에 용해된 용액에 30분동안 주입한 후, 동일온도에서 30분간 교반하였다.
반응액에 포화 염화암모늄 수용액 500mL를 주입하고 셀라이트 100g을 투입하여 10분간 교반하였다. 반응액을 여과한 후 에틸 아세테이트(EtOAc) 500mL로 세척하여 여과하였다. 층 분리하여 유기층을 얻은 뒤 에틸 아세테이트(EtOAc) 500mL를 사용하여 수층을 역추출 하였다. 모아진 유기층을 5% 염화나트륨 수용액 500mL로 3회 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과 후 감압 농축하였다. 농축액에 노말 헥산(n-hexane) 500mL를 주입하여 슬러리 교반하였다. 용액을 여과하여 얻어진 여과액을 감압 농축하였다. 농축액을 실리카 컬럼으로 정제한 후, 노말 헵탄(n-heptane) 750mL로 재결정하여 도네페질 에테르 미리스테이트 26.7g을 수득하였다.
(1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.32 ~ 7.21 (m, 5H), 6.96 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.64 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.25 (s, 2H), 2.87 ~ 2.84 (m, 2H), 2.27 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.91 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.71 ~ 1.63 (m, 4H), 1.55 ~ 1.44 (m, 1H), 1.41 ~ 1.25 (m, 20H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H)).
[실시예 5]
2-(트리데실옥시)아세틸 클로라이드(EPDS-Cl)의 합성
Figure 112020085871162-pat00008
1) 소디움 2-(트리데실옥시)아세테이트(EPDS-Na)의 제조
반응부에 1-트리데카놀(1-tridecanol) 100.0g을 투입하고, 60℃에서 용해한 후, 소디움 클로로아세테이트(sodium chloroacetate) 29.1g과 노말 헵탄(n-heptane) 30mL를 투입하였다. 반응액에 수산화칼륨(Potassium hydroxide) 21.0g을 투입하고 85℃로 승온하여 3시간 교반하였다. 반응액에 노말 헵탄(n-heptane) 262mL와 에탄올(EtOH) 581mL를 주입하고 실온으로 냉각한 다음 16시간동안 교반하였다. 용액을 여과하여 소디움 2-(트리데실옥시)아세테이트 화합물 73.1g을 수득하였다.
(1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 3.83 (s, 2H), 3.47 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.64 ~ 1.57 (m, 2H), 1.37 ~ 1.29 (m, 20H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H)).
2) 2-(트리데실옥시)아세트산(EPDS-acid)의 제조
반응부에 상기 '1)'에서 제조한 소디움 2-(트리데실옥시)아세테이트 72.2g을 에틸 아세테이트(EtOAc) 386mL에 투입하여 교반한 후, 2M HCl 수용액 386mL를 주입하여 상온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 에틸 아세테이트(EtOAc) 145mL를 추가 주입하여 상온에서 2 시간 교반하였다. 층 분리하여 유기층을 얻은 뒤, 정제수 386mL로 2회 세척하였다. 얻어진 유기층을 10% 염화나트륨 수용액 386mL로 세척하였다. 유기층을 얻은 뒤 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과 후 감압 농축하였다. 농축물을 노말 헥산(n-hexane) 290mL로 40℃에서 용해한 후, 상온에서 1시간 교반하고 다시 0~5℃에서 1시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 냉각시킨 노말 헥산(n-hexane) 60mL로 세척하여 2-(트리데실옥시)아세트산 화합물 41.3g을 수득하였다.
(1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4.10 (s, 2H), 3.56 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.66 ~ 1.59 (m, 2H), 1.37 ~ 1.26 (m, 20H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H)).
3) 2-(트리데실옥시)아세틸 클로라이드(EPDS-Cl)의 제조
반응부에 상기 ‘2)’에서 제조된 2-(트리데실옥시)아세트산 41.0g을 투입한 후, 디클로로메탄(Dicholoromethane) 410mL와 다이메틸포름아미드(Dimethylformamide) 0.4mL를 주입하여 용해하였다. 반응액에 염화옥살릴(oxalyl chloride) 16.3mL를 주입하고 실온에서 2시간 교반하였다. 반응이 완결된 후 감압 증류를 통하여 용매를 제거하여 2-(트리데실옥시)아세틸 클로라이드 화합물 43.9g을 수득하였다.
(1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4.39 (s, 2H), 3.57 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.64 ~ 1.57 (m, 2H), 1.36 ~ 1.26 (m, 20H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H)).
[실시예 6]
도네페질 에테르 펜타데카노에이트(DEPD) [2-((1-벤질피페리딘-4-일)메틸)-5,6-디메톡시-1H-인덴-3-일 2-(트리데실옥시)아세테이트]의 제조
Figure 112020085871162-pat00009
반응부에 도네페질 유리 염기(free base)(“Jinan Chenghui-Shuangda Chemical Co., Ltd”에서 구매) 54.8g을 투입한 후, THF(tetrahydrofuran) 164mL 및 DMPU(1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinone) 110mL를 주입하여 용해시키고 -20℃까지 냉각하였다. 반응액에 NaHMDS(1.0M THF 용액) 159mL를 30분간 주입하고 -20℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 상기 ‘실시예5-3)’에서 제조한 2-(트리데실옥시)아세틸 클로라이드 43.9g이 -20℃의 THF(tetrahydrofuran) 548mL에 용해된 용액에 30분동안 주입한 후, 동일온도에서30분간 교반하였다.
반응액에 포화 염화암모늄 수용액 548mL를 주입하고 셀라이트 110g을 투입하여 10분간 교반하였다. 반응액을 여과한 후 에틸 아세테이트(EtOAc) 548mL로 세척하여 여과하였다. 층 분리하여 유기층을 얻은 뒤 에틸 아세테이트(EtOAc) 548mL를 사용하여 수층을 역추출 하였다. 모아진 유기층을 5% 염화나트륨 수용액 548mL로 3회 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과 후 감압 농축하였다. 농축액에 노말 헥산(n-hexane) 548mL를 주입하여 슬러리 교반하였다. 용액을 여과하여 얻어진 여과액을 감압 농축하였다. 농축액을 실리카 컬럼으로 정제한 후, 노말 헵탄(n-heptane) 1.37L로 재결정하여 도네페질 에테르 펜타데카노에이트 27.2g을 수득하였다.
(1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.32 ~ 7.21 (m, 5H), 6.96 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.64 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.25 (s, 2H), 2.87 ~ 2.84 (m, 2H), 2.27 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.91 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.71 ~ 1.63 (m, 4H), 1.55 ~ 1.44 (m, 1H), 1.43 ~ 1.25 (m, 22H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H)).
[실시예 7]
2-(펜타데실옥시)아세틸 클로라이드(EHDS-Cl)의 합성
Figure 112020085871162-pat00010
1) 소디움 2-(펜타데실옥시)아세테이트(EHDS-Na)의 제조
반응부에 1-펜타데카놀(1-pentadecanol) 200g을 투입한 후 70℃ 내지 80℃에서 용해하고, 노말 헵탄(n-heptane) 51mL를 주입하였다. 반응액에 소디움 클로로아세테이트(sodium chloroacetate) 51.0g과 수산화칼륨(potassium hydroxide) 36.8g을 투입하였다. 반응액을90℃로 승온하여 4시간 교반하였다. 반응액에 에탄올(EtOH) 1L와 노말 헵탄(n-heptane) 450mL를 주입하고 60℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 다시 상온으로 냉각시키고 15시간 교반하였다. 반응액을 여과하고 에탄올(EtOH) 150mL 및 노말 헵탄(n-heptane) 75mL의 혼합액으로 세척하여 소디움 2-(펜타데실옥시)아세테이트 화합물 130.7g을 수득하였다.
(1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 3.83 (s, 2H), 3.47 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.64 ~ 1.57 (m, 2H), 1.37 ~ 1.29 (m, 24H), 0.90 (t, J = 6.9 Hz, 3H)).
2) 2-(펜타데실옥시)아세트산(EHDS-acid)의 제조
반응부에 상기 '1)'에서 제조한 소디움 2-(펜타데실옥시)아세테이트 130.4g을 에틸 아세테이트(EtOAc) 678mL에 투입하여 교반한 후, 2M HCl 수용액 678mL를 주입하여 상온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 추가의 에틸 아세테이트(EtOAc) 255mL를 주입하여 상온에서 1시간 교반하였다. 층 분리하여 유기층을 얻은 뒤, 정제수 678mL로 2회 세척하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액 678mL로 세척하였다. 유기층을 얻은 뒤 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과 후 감압 농축하였다. 농축된 화합물을 노말 헥산(n-hexane) 800mL로 40℃에서 용해한 후, 상온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 다시 0℃에서 1시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 냉각시킨 노말 헥산(n-hexane) 150mL로 세척하여 2-(펜타데실옥시)아세트산 화합물 72.6을 수득하였다.
(1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ4.11 (s, 2H), 3.56 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.69 ~ 1.56 (m, 2H), 1.37 ~ 1.25 (m, 24H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H)).
3) 2-(펜타데실옥시)아세틸 클로라이드(EHDS-Cl)의 제조
반응부에 상기 '2)'에서 제조된 2-(펜타데실옥시)아세트산 72.0g을 투입한 후, 디클로로메탄(Dicholoromethane) 720mL와 다이메틸포름아미드(Dimethylformamide) 0.7mL를 주입하여 용해하였다. 반응액에 염화옥살릴(oxalyl chloride) 25.9mL를 주입하고 실온에서 2시간 교반하였다. 반응이 완결된 후 감압 증류를 통하여 용매를 제거하여 2-(도데실옥시)아세틸 클로라이드 화합물 76.6g을 수득하였다.
(1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4.39 (s, 2H), 3.57 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.64 ~ 1.57 (m, 2H), 1.39 ~ 1.25 (m, 24H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H)).
[실시예 8]
도네페질 에테르 헵타데카노에이트(DEHD) [2-((1-벤질피페리딘-4-일)메틸)-5,6-디메톡시-1H-인덴-3-일 2-(펜타데실옥시)아세테이트]의 제조
Figure 112020085871162-pat00011
반응부에 도네페질 유리 염기(free base)(“Jinan Chenghui-Shuangda Chemical Co., Ltd”에서 구매) 86.7g을 투입한 후, THF(tetrahydrofuran) 260mL 및 DMPU(1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinone) 173mL를 주입하여 용해시키고 -20℃까지 냉각하였다. 반응액에 NaHMDS(1.0M THF 용액) 251mL를 30분간 주입하고 -20℃에서 1시간 교반한 다음 상온으로 승온하였다. 반응액을 상기 ‘실시예7-3)’에서 제조한 2-(펜타데실옥시)아세틸 클로라이드 76.6g가 -20℃의 THF(tetrahydrofuran) 870mL에 용해된 용액에 30분 간 주입한 후, 동일온도에서 30분간 교반하였다.
반응액에 포화 염화암모늄 수용액 867mL를 주입하고 셀라이트에 여과한 후 에틸 아세테이트(EtOAc) 867mL로 세척하여 여과하였다. 층 분리하여 유기층을 얻은 뒤 에틸 아세테이트(EtOAc) 867mL를 사용하여 수층을 역추출 하였다. 모아진 유기층을 5% 염화나트륨 수용액 867mL로 3회 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과 후 감압 농축하였다. 농축액에 노말 헥산(n-hexane) 867mL를 주입하여 40℃에서 교반하고 다시 실온으로 낮추어 1시간 슬러리 교반하였다. 용액을 여과하여 얻어진 여과액을 감압 농축하였다. 농축액을 실리카 컬럼으로 정제한 후, 노말 헵탄(n-heptane) 2.6L로 재결정하여 도네페질 에테르 헵타데카노에이트 55.2g을 수득하였다.
(1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.32 ~ 7.21 (m, 5H), 6.96 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.64 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.25 (s, 2H), 2.87 ~ 2.84 (m, 2H), 2.27 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.91 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.71 ~ 1.63 (m, 4H), 1.53 ~ 1.45 (m, 1H), 1.41 ~ 1.25 (m, 26H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H)).
[실시예 9]
2-(헥사데실옥시)아세틸 클로라이드(ESS-Cl)의 합성
Figure 112020085871162-pat00012
1) 소디움 2-(헥사데실옥시)아세테이트(ESS-Na)의 제조
반응부에 1-헥사데카놀(1-hexadecanol) 104.1g을 투입한 후 60℃에서 용해하고, 소디움 클로로아세테이트(sodium chloroacetate) 25.0g를 투입하였다. 반응액을 10분간 교반한 다음, 노말 헵탄(n-heptane) 25mL와 수산화칼륨(potassium hydroxide) 19.0g을 투입하였다. 반응액을 80℃ 내지 90℃로 승온하여 3시간 교반하였다. 반응액에 에탄올(EtOH) 333mL와 노말 헵탄(n-heptane) 167mL를 주입하고 60℃에서 20분간 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각시키고 여과하고 에탄올(EtOH) 167mL 및 노말 헵탄(n-heptane) 37mL의 혼합액으로 세척하여 소디움 2-(헥사데실옥시)아세테이트 화합물 70.9g을 수득하였다.
(1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 3.83 (s, 2H), 3.47 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.64 ~ 1.57 (m, 2H), 1.37 ~ 1.29 (m, 26H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H)).
2) 2-(헥사데실옥시)아세트산(ESS-acid)의 제조
반응부에 상기 '1)'에서 제조한 소디움 2-(헥사데실옥시)아세테이트 70.0g을 에틸 아세테이트(EtOAc) 1.4L에 투입하여 교반한 후, 2M HCl 수용액 931mL를 주입하여 상온에서 1시간 교반하였다. 층 분리하여 유기층을 얻은 뒤, 정제수 931mL로 2회 세척하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액 931mL로 세척하였다. 유기층을 얻은 뒤 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과 후 감압 농축하였다. 농축된 화합물을 노말 헥산(n-hexane) 900mL로 40℃에서 용해한 후, 상온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 다시 0℃에서 1시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 냉각시킨 노말 헥산(n-hexane) 210mL로 세척하여 2-(헥사데실옥시)아세트산 화합물 44.7g을 수득하였다.
(1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ4.10 (s, 2H), 3.57 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.66 ~ 1.59 (m, 2H), 1.37 ~ 1.26 (m, 26H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H)).
3) 2-(헥사데실옥시)아세틸 클로라이드(ESS-Cl)의 제조
반응부에 상기 '2)'에서 제조된 2-(헥사데실옥시)아세트산 44.3g을 투입한 후, 디클로로메탄(Dicholoromethane) 880mL와 다이메틸포름아미드(Dimethylformamide) 0.5mL를 주입하여 용해하였다. 반응액에 염화옥살릴(oxalyl chloride) 15.2mL를 주입하고 실온에서 2시간 교반하였다. 반응이 완결된 후 감압 증류를 통하여 용매를 제거하여 2-(헥사데실옥시)아세틸 클로라이드 화합물 47.0g을 수득하였다.
(1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4.39 (s, 2H), 3.56 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.64 ~ 1.57z (m, 2H), 1.36 ~ 1.25 (m, 26H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H)).
[실시예 10]
도네페질 에테르 스테아레이트(DES) [2-((1-벤질피페리딘-4-일)메틸)-5,6-디메톡시-1H-인덴-3-일 2-(헥사데실옥시)아세테이트]의 제조
Figure 112020085871162-pat00013
반응부에 도네페질 유리 염기(free base)(“Jinan Chenghui-Shuangda Chemical Co., Ltd”에서 구매) 50.9g을 투입한 후, THF(tetrahydrofuran) 152mL 및 DMPU(1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinone) 102mL를 주입하여 용해시키고 -20℃까지 냉각하였다. 반응액에 NaHMDS(1.0M THF 용액) 147mL를 30분간 주입하고 -20℃에서 1시간 교반한 다음 상온으로 승온하였다. 반응액을 상기 ‘실시예9-3)’에서 제조한 2-(헥사데실옥시)아세틸 클로라이드 47.0g가 -20℃의 THF(tetrahydrofuran) 508mL에 용해된 용액에 30분 간 주입한 후, 동일온도에서 30분간 교반하였다.
반응액에 포화 염화암모늄 수용액 509mL를 주입하고 셀라이트를 투입하여 여과한 후 에틸 아세테이트(EtOAc) 500mL로 세척하여 여과하였다. 층 분리하여 유기층을 얻은 뒤 에틸 아세테이트(EtOAc) 500mL를 사용하여 수층을 역추출 하였다. 모아진 유기층을 5% 염화나트륨 수용액 509mL로 3회 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과 후 감압 농축하였다. 농축액에 노말 헥산(n-hexane) 509mL를 주입하여 40℃에서 교반하고 다시 실온으로 낮추어 1시간 슬러리 교반하였다. 용액을 여과하여 얻어진 여과액을 감압 농축하였다. 농축액을 실리카 컬럼으로 정제한 후, 노말 헵탄(n-heptane) 1.5L로 재결정하여 도네페질 에테르 스테아레이트 28.7g을 수득하였다.
(1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.32 ~ 7.21 (m, 5H), 6.96 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.64 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.25 (s, 2H), 2.87 ~ 2.84 (m, 2H), 2.27 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.91 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 1.71 ~ 1.63 (m, 4H), 1.52 ~ 1.45 (m, 1H), 1.41 ~ 1.25 (m, 28H), 0.88 (t, J = 6.7 Hz, 3H)).
[실시예 11]
도네페질 조성물의 제조
하기 표 1의 구조를 갖는, 도네페질 (D), 실시예 2(DEP), 실시예 4(DEM), 실시예 6(DEPD), 실시예 8(DEHD) 및 실시예 10(DES)를 이용하여 용액상의 조성물을 제조하였다.
종류 구조
Donepezil (D),2-((1-benzylpiperidin-4-yl)methyl)-5,6-dimethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-one
Figure 112020085871162-pat00014
실시예2 (DEP)
Figure 112020085871162-pat00015
실시예4 (DEM)
Figure 112020085871162-pat00016
실시예6 (DEPD)
Figure 112020085871162-pat00017
실시예8 (DEHD)
Figure 112020085871162-pat00018
실시예10 (DES)
Figure 112020085871162-pat00019
하기 표 2 의 조성 및 함량으로 상기 표 1 의 주성분, 캐스터오일(castor oil) 및 벤질벤조에이트(benzyl benzoate)를 혼합하고 상온에서 0.5~3시간 동안 교반하여 용액상의 조성물을 제조하였다.
(단위: mg) D DEP DEM DEPD DEHD DES
주성분 * 137 229 219 224 234 239
캐스터 오일
(Castor oil)		 1,200 1,200 1,200 1,200 1,200 1,200
벤질 벤조에이트
(Benzyl benzoate)		 1,800 1,800 1,800 1,800 1,800 1,800
*도네페질로서 동등한 용량에 해당함
[실험예 1]
약물동태 평가
평균 300 g의 수컷 SD래트(rat) 4마리에, 도네페질(D) 제형은 도네페질로서 4 mg/kg 용량으로, DEP, DEM, DEPD, DEHD, 및 DES 제형은 각각 도네페질로서 40 mg/kg에 해당하는 용량으로 근육 주사하고, SD래트의 혈장 샘플에서 도네페질의 농도를 LC-MS/MS를 사용하여 분석하였다.
분석 결과, DEP, DEM, DEPD, DEHD 및 DES 제형 중 DEP를 투여하였을 때의 방출 패턴이 서방형 조성에 가장 바람직하였으며, 도네페질 및 DEP에 대한 결과를 하기 표 3, 및 도 1 및 2에 나타내었다.
D DEP
Cmax (ng/mL) 27.5 7.9
AUClast (ng·h/mL) 367.6 6290.0
상기 표 3 및 도 1에 나타낸 바와 같이, 도네페질(D) 조성물을 투여한 경우, 투여 직후 약물이 빠르게 방출되며, Cmax가 27.5 ng·h/mL으로 높아, 부작용 또는 독성을 유발할 가능성이 높은 것을 확인하였다. 그리고 3일 이내에 약물의 방출이 종료되어, 서방형 조성물로 적합하지 않은 것을 확인하였다.
반면, 표 3 및 도 2에 나타낸 바와 같이, 실시예2(DEP)의 조성물을 투여한 경우, 도네페질로서 약 10배에 해당하는 양을 투여하였음에도 불구하고, 투여 후 급격한 약물 방출 없이 Cmax가 7.9 ng·h/mL로 낮았으며 Cmax와 유지 농도 간의 차이가 적은 것을 확인하였다. 또한 도네페질(D) 조성물을 투여한 경우와 달리, DEP 조성물은 단회 투여로도 8주 이상의 기간 동안 유효한 혈중 농도를 유지하는 것을 확인하였다.
결국, 도네페질 에테르 팔미테이트(DEP)는 도네페질보다 더 우수한 방출패턴을 나타내는 것을 알 수 있다. 도네페질 팔미테이트(DEP)를 체내에 투여 시, 투여 후 급격한 약물 방출 없이 장기간 서방성의 유지가 가능하여, 독성 반응을 비롯한 부작용의 위험을 최소화하면서도, 단회 투여만으로도 장시간 동안 유효한 치료약물농도를 유지할 수 있는 우수한 특성을 갖는 것을 알 수 있다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112021012935164-pat00026

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 수소이고
    R3은 C12-C16 알킬이다.
  2. 하기 화학식 2로 표시되는 2-((1-벤질피페리딘-4-일)메틸)-5,6-디메톡시-1H-인덴-3-일 2-(테트라데실옥시)아세테이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 2]
    Figure 112020085871162-pat00021
    .
  3. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 치매의 예방 또는 치료용 서방형 약제학적 조성물.
    [화학식 1]
    Figure 112021012935164-pat00027

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 수소이고
    R3은 C12-C16 알킬이다.
  4. 하기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 치매의 예방 또는 치료용 서방형 약제학적 조성물.
    [화학식 2]
    Figure 112020085871162-pat00023
    .
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 조성물이 2 내지 20주마다 투여되는 주사용인 것을 특징으로 하는 치매의 예방 또는 치료용 서방형 약제학적 조성물.
  6. 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 조성물이 근육 주사용인 것을 특징으로 하는 치매의 예방 또는 치료용 서방형 약제학적 조성물.
  7. 도네페질 유리염기 및 2-(테트라데실옥시)아세틸 클로라이드를 반응시키는 단계를 포함하는 2-((1-벤질피페리딘-4-일)메틸)-5,6-디메톡시-1H-인덴-3-일 2-(테트라데실옥시)아세테이트의 제조 방법.
  8. 제7항에 있어서, 2-(테트라데실옥시)아세틸 클로라이드는,
    (i) 1-테트라데칸올, 소디움 클로로아세테이트 및 수산화칼륨을 혼합하여, 소디움 2-(테트라데실옥시)아세테이트를 수득하는 단계;
    (ii) 상기 소디움 2-(테트라데실옥시)아세테이트를 HCl 수용액과 반응시켜 2-(테트라데실옥시)아세트산을 수득하는 단계; 및
    (iii) 상기 2-(테트라데실옥시)아세트산을 염화옥살릴과 반응시키는 단계를 포함하여 제조되는 것을 특징으로 하는, 2-((1-벤질피페리딘-4-일)메틸)-5,6-디메톡시-1H-인덴-3-일 2-(테트라데실옥시)아세테이트의 제조 방법.
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