CN110505920A - 用于接触计量液体的方法和计量装置 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于接触式计量液体的方法，包括以下步骤：向至少一个细长空心体中装填第一液体；将包含于所述细长空心体中的第一液体的一部分作为接触体积从细长空心体的下端部压出，从而所述接触体积形成挂在细长空心体的下端部上的液滴；使所述液滴的至少一部分沉入目标器皿中的第二液体中；以及将由接触体积和包含在所述细长空心体中的剩余体积组成的确定的计量体积输出到第二液体中。

Description

用于接触计量液体的方法和计量装置
技术领域
本发明涉及一种用于接触计量液体的方法和一种接触计量液体的方法的计量装置。
背景技术
接触计量液体特别是在医学、生物学、生物化学和化学的实验室中使用。
在接触计量中，以下部的开口向移液针、圆柱形小管或其他细长空心体中吸收第一液体，将所述细长空心体沉入目标器皿中的第二液体中，并将第一液体从细长空心体中输出到目标器皿中的第二液体中。优选通过细长空心体从源器皿中提取第一液体。为此，所述细长空心体以下部开口沉入第一液体中并将第一液体吸入细长空心体中。备选地，第一液体通过上部的开口送入细长空心体中。
在分配(英文：multidispense)时，将第一液体分成多个部分从细长空心体输出到多个目标器皿中。为此，向细长空心体中吸收一定量的第一液体，所述量足以向多个目标器皿中输出多个部分。在稀释(Diluieren)时，在第一液体的各部分之间存在气垫，从而在输出第一液体的每个部分之后可以通过气垫排出剩余量。为此，可以交替地向细长空心体中吸入第一液体的部分和气垫。在移液时，将第一液体输入单一的目标器皿中。此时，细长空心体吸收的全部液体都输出到一个单一的目标器皿中。通常第一液体和第二液体是不同的液体。
移液针是这样的小管，所述小管在上部开口处保持在计量装置上并且多数具有锥形的形状。通过所述小管下部的开口吸收和输出液体。由塑料制成的移液针在使用后可以更换，以便避免出现拖带，例如在更换第一液体或第二液体时出现拖带。塑料制成的移液针在其上部开口上夹紧在计量装置的套口上，或者以其上端部夹紧在计量装置的盲孔中。此外还已知由玻璃或金属制成的移液针，这种移液针确定为用于重复使用。由金属制成的圆柱形小管被确定为用于持久地使用并且必须为了避免拖带而进行清洁。
为了将液体吸入细长空心体中和从细长空心体中排出，使用气垫***或直接排压***。在气垫***中，通过能在缸体中移动的活塞或其他排压装置使气垫移入细长空心体中。在直接排压***中，使活塞在细长空心体中移动，所述活塞直接与细长空心体中的液体接触。特别是已知具有由塑料或玻璃制成的小管和由金属或塑料制成的活塞的移液针。
在吸入第一液体时，附加于至少一个计量体积还吸收反向行程体积和剩余行程体积。在吸收第一液体之后，活塞执行反向行程，此时，以自由射流从细长空心体向源器皿中回输反向行程体积。由此，可以消除计量装置的驱动机构中的间隙，从而所述间隙不会影响计量体积的后续输出。在输出全部计量体积之后，从细长空心体中将剩余行程体积以自由射流输出到源容器中。剩余行程体积确保了，对于输出至少一个确定的计量体积，在细长空心体存在足够量的液体。
备选地，第一液体可以通过微泵或其他泵或通过包括缸体和能在缸体中移动的活塞的活塞-缸单元通过细长空心体的上部开口送入细长空心体中。
接触计量使得可以精确地输出小液量。不利之处是，在分配液体时可能在目标器皿之间发生拖带。用自由射流进行计量则没有这个缺点，此时，从细长空心体的下部开口以自由射流将液体输出到目标器皿中，而细长空心体不会沉入第二液体中。但对于小的计量体积，用自由射流进行计量精度较差。
在接触分配中，对于低于1μl的计量体积，精度明显下降，而在接触移液中，对于低于0.2μl的计量体积，精度明显下降。
US 2012/180579 A1和US 4,917,274 A记载了用于输出小计量体积的移液针的具体几何设计。
US 2015/0238966 A1记载了一种用于向缓冲液体中配给试样的***和方法，所述***和方法用于通过电动喷射在质谱仪中进行试样分析。在压力腔中，在缓冲液体的过压下，在重输入毛细管溢流到输出毛细管中时，通过分配器供应试样。为此，分配器以一个分配器端部设置在压力腔中，从而在进入输出毛细管时，要分配的试样可以从分配器端部进入缓冲液体中。这里试样构成到缓冲液体的液体桥，所述液体桥进入输出毛细管的入口端中。所述分配器端部设置成与入口毛细管和出口毛细管之间的间隙隔开间距并且由试样液体组成的液滴发生生长，直至所述液滴形成到缓冲液体的液体桥。试样和分配器没有沉入缓冲液体中。在构成液体桥之后，所述液体桥断开并且在分配其上保留小的剩余液滴。
发明内容
由此出发，本发明的目的是，实现一种用于接触计量液体的方法和装置，所述方法或装置使得明显减小了能可靠操控的计量体积并且对于以传统方式能可靠操控的计量体积实现了明显提高精度。
根据本发明，所述目的通过根据权利要求1的用于接触计量液体的方法来实现。所述方法有利的设计方案在从属权利要求中给出。
根据本发明的用于接触式计量液体的方法包括以下步骤：
向至少一个细长空心体中装填第一液体；
将包含于所述细长空心体中的第一液体的一部分作为接触体积从细长空心体的下端部压出，从而所述接触体积构成挂在细长空心体的下端部上的液滴；
使所述液滴的至少一部分沉入目标器皿中的第二液体中；以及
将由接触体积和包含在细长空心体中的剩余体积组成的确定的计量体积输出到第二液体中。
在根据本发明的方法中，通过细长空心体输出的确定的计量体积(期望体积)分成接触体积和剩余体积。接触体积在沉入第二液体之前从细长空心体中压出，从而形成挂在细长空心体的下端部上的液滴。此后，液滴的至少一部分沉入目标器皿中的第二液体中并将由接触体积和剩余体积组成的整个计量体积输出到第二液体中。出人意料地已经证实，以这种方式能以可靠的方式操控比传统的接触计量小的计量体积。这里，接触分配涉及目前为止可控制的下限1.0μl以下的计量体积，而接触移液涉及目前为止可控制的下限0.2μl以下的计量体积。此外，对于接触分配在输出1μl和以上的计量体积时以及对于接触移液在输出0.2μl和以上的计量体积时，可以提高精度。
在具有电机驱动的排压装置和程序控制的用于控制驱动电机的电控制装置(例如微计算机)的计量装置中，所述方法能够通过控制装置的程序设置简单地实施。适用于此的计量装置是已知的。本发明既适用于对已知的计量装置进行简单的改装，也适用于构成新的计量装置。
申请人在本发明的范围内进行的内部分析表明，在传统的以接触形式并且没有接触体积进行的分配中，在相继的输出中，在例外情况下，会交替地出现低于计量体积的不足输出和超过计量体积的过度输出。申请人已经认识到，在交替出现不足输出和过度输出时，不足输出所缺少的体积作为液滴留在细长空心体的下侧上并且在后面的过度输出中作为附加的体积被一同输出。申请人认为，成功输出计量体积的原因在挂着的液滴。根据申请人的进一步深入的考虑，将计量体积从一开始就分成挂着的具有接触体积的液滴和设置在细长空心体中的剩余体积。对于由此能控制小的计量体积并且改进传统计量体积的精度的推测的正确性已经通过试验得到证实。所述效果的原因还没有得到完全的解释。根据目前的思考结果，以传统方式，接触计量液体受到在沉入第二液体中时存留在细长空心体下部开口上的气泡的浮力以及受到细长空心体、第一和第二液体之间的界面效应影响。根据本发明的接触计量避免了这些干扰影响因素。
在本申请中“精度”是指根据ISO 35 34-1和5725-1的精度。
根据本发明的一个实施形式，第一液体和第二液体是不同的液体。根据另一个实施形式，第一液体和第二液体是相同的液体。
在本申请中，术语“液体”是指液态的物质和液态的物质混合物。根据一个优选的实施形式，物质混合物是溶液。根据另一个实施形式，液体混合物是多相物质混合物，其中一个或多个相是液态的。根据另一个实施形式，多相的物质混合物是乳状液或悬浮液。
所述细长空心体具有下部和上部的开口，通过下部的开口吸入或排出液体或气体。表述“下部的开口”和“上部的开口”的出发点在于，所述细长空心体在吸收和/或输出液体时这样定向，使得“下部的开口”位于下面，而“上部的开口”位于上面，就是说上部的开口设置成高于“下部的开口”。
在气垫***中，上部的开口与排压装置连接，而在直接排压***中，设置在细长空心体中的活塞通过朝上部的开口延伸或延伸穿过所述开口的活塞杆在空心体中移动。这个实施形式特别是可以用于移液、分配或稀释。
根据本发明的一个实施形式，将液体装填到细长空心体中，其方式是，将至少一个细长空心体以其下端部沉入源器皿的第一液体中，此时吸入的第一液体的体积包含至少一个确定的计量体积，并且将带有包含在其中的第一液体的细长空心体从源器皿中取出。
在这个实施形式中，所述用于接触计量液体的方法包括以下步骤：
将至少一个细长空心体以其下端部沉入源器皿中的第一液体中；
向所述细长空心体中吸入第一液体，吸入的第一液体的体积包含至少一个确定的计量体积；
将带有包含在其中的第一液体的细长空心体从源器皿中取出；
将包含在细长空心体中的第一液体的一部分作为接触体积从移液针的下端部挤出，从而接触体积形成挂在移液针的下端部上的液滴；
将所述液滴的至少一部分沉入目标器皿中的第二液体中；以及
向第二液体中输出由接触体积和包含在细长空心体中的剩余体积组成的所述确定的计量体积。
在一个备选的实施形式中，细长空心体的上部开口与包括缸体和能在缸体中移动的活塞的活塞-缸单元连接或与其他排压装置连接，或者与微泵或其他泵连接，以便通过排压装置或泵通过上部的开口使第一液体移入细长空心体中。在这个实施形式中，通过上部开口将液体填充到细长空心体中。活塞-缸单元可以同时构成用于第一液体的储液器或源器皿。备选地，排压装置或泵与储液器或源器皿连接。特别是在排压装置设计成活塞-缸单元时，活塞-缸单元可以通过至少一个能切换的阀有选择地与储液器或源器皿或者细长空心体的上部开口连接。这个实施形式特别是可以用于移液和分配。此外，排压装置或泵可以附加地通过至少一个能切换的阀与空气入口连接，以便为了稀释交替地通过空心体输出第一液体的部分和气垫。
根据另一个实施形式，细长空心体是移液针。根据一个优选的实施形式，所述移液针是由塑料、玻璃或金属制成的移液针。根据另一个实施形式，所述移液针具有锥形和/或圆柱形的形状。根据另一个实施形式，所述细长空心体是(圆)柱形的例如由金属制成的小管、例如由玻璃制成的毛细管或例如由硅橡胶或其他可弯曲的、优选软弹性材料制成的软管。根据另一个实施形式，(圆)柱形的小管在下端部上具有尖，例如以便刺穿器皿覆盖件。这个实施形式也称为“空心针”。例如由金属制成的柱形小管例如通过螺纹连接固定在计量装置上并且为此可以在上端部上具有外螺纹。根据另一个实施形式，所述细长空心体是由塑料、玻璃或金属制成的移液针，而所述活塞是由塑料或金属制成的活塞。
所述源器皿根据一个优选实施形式是储液器、试剂容器或微滴定板或比色皿。根据一个优选的实施形式，目标器皿具有空腔，所述空腔在下面和侧面通过至少一个壁部包围。所述目标器皿在上面具有器皿开口，所述细长空心体能以下端部在前通过所述器皿开口导入。所述目标器皿构造成，使得当器皿开口设置在上面时，所装填的第二液体不会流出。在接触计量时，目标器皿用第二液体装填，此时，第二液体在下面支承在底壁上而在侧面由侧壁包围。所述细长空心体以挂在下端部上的液滴从上面通过器皿开口沉入第二液体中。只有液滴部分或完整地沉入第二液体，或者液滴和细长空心体的下端部都沉入第二液体中。根据一个优选的实施形式，液滴或者液滴以及细长空心体的下端部通过所述细长空心体向下移动而沉入第二液体中。根据一个优选的实施形式，所述目标器皿是试剂容器或微滴定板或比色皿。
根据另一个实施形式，多次向细长空心体中装填以及再次输出第一液体，此后重新装填第一液体，并且在输出多个分别对应于所述确定的计量体积的预输出体积之后，以与输出所述确定的计量体积相同的方式向第二液体中输出所述确定的计量体积至少一次。
在这个实施形式中，通过前面进行的多次填充和清空，对细长空心体进行预处理，以便计量所述确定的计量体积。根据另一个实施形式，为了预处理而填充到所述细长空心体中的体积等于应计量供应的所述确定的计量体积或者等于应计量供应的各确定的计量体积的和，必要时加上附加的剩余输出体积。根据一个优选的实施形式，为此，多次从源器皿或从储液器中向所述细长空心体装填第一液体，并将其回输到源器皿或储液器中。根据一个优选的实施形式，执行四次或五次或者更多次。根据另一个实施形式，为此细长空心体以下端部沉入源器皿中的第一液体中，将第一液体吸入细长空心体中并从细长空心体中将其重新排出到源器皿中。
通过多次输出预输出体积避免了出现不精确性，这种不精确性在接触分配时在前面几个分配步骤中可以观察到。预输出体积的体积量以与确定的计量体积相同的方式输出，其方式是，首先以挂在细长空心体下端部上的液滴的形式形成接触体积，将该液滴的至少一部分沉入第一液体并且将由接触体积和包含在细长空心体中的剩余体积组成的确定的预输出体积输出到第一液体中。根据另一个实施形式，将预输出体积输出到包含第一液体的源器皿或储液器中。根据另一个实施形式，输出四个预输出体积、五个预输出体积或多于五个预输出体积。
根据另一个实施形式，在进行预处理之后将细长空心体以下端部沉入第一液体中并且向细长空心体中吸入多个预输出体积加上至少一个确定的计量体积和优选一个剩余输出体积。在输出预输出体积之后，输出所述确定的计量体积至少一次，该确定的计量体积也是由液滴状挂在细长空心体的下端部上的接触体积和包含在细长空心体中的剩余体积组成。只有单次输出确定的计量体积则称为移液。多次输出确定的计量体积称为分配。
根据另一个实施形式，将剩余输出体积从细长空心体排出，其方式是，将所述剩余输出体积输出到源器皿或储液器中。
根据另一个实施形式，向细长空心体中吸入第一液体，所述第一液体包括至少一个确定的计量体积、反向行程体积和剩余输出体积。所述反向行程体积用于实施反向行程，以便消除计量装置的排压装置的驱动机构中的间隙对输出的计量体积的影响。通过剩余输出体积确保了，向细长空心体中吸入对于输出确定的计量体积足够的第一液体量。
根据另一个实施形式，在吸入第一液体之前并且当细长空心体的下端部没有沉入第一液体时，向细长空心体中吸入下行程体积的空气并且在输出确定的计量体积之后以及将细长空心体的下端部从第二液体中取出之后，使下行程体积的空气从细长空心体中排出，以便从细长空心体中去除剩余的第一液体。这对于移液以及对于分配和稀释都是有利的。
根据另一个实施形式，通过一个单一的细长空心体计量液体。根据另一个实施形式，同时通过多个细长空心体计量液体，例如通过8、12、16、24、48或96个细长空心体进行计量。这种通过多个细长空心体进行的同时计量可以通过多通道计量装置实现。已知具有用于多个移液针或空心针的计量头的计量装置。
根据另一个实施形式，细长空心体在从源器皿中吸收第一液体之后朝目标器皿移动，并且当相比于源器皿细长空心体更为靠近目标器皿时，在细长空心体的下端部上形成液滴。当相比于源器皿细长空心体处于更靠近目标器皿的位置时，才形成液滴，由此防止在通过细长空心体进行运送时第一液体蒸发和液滴丢失。优选液滴在沉入第二液体之前尽可能晚地在细长空心体的下端部上形成。
根据另一个实施形式，在从源器皿中取出细长空心体之后，将第一液体抽回到细长空心体中并且此后在细长空心体的下端部上形成液滴。通过将液体吸回细长空心体中，可以进一步减少在运送期间第一液体的蒸发并进一步降低第一液体发生丢失的风险。
根据另一个实施形式，仅输出唯一一个确定的计量体积。根据这个实施形式，所述方法用于移液。所述方法可以重复任意多次，以便执行多次移液。
根据另一个实施形式，在输出所述确定的计量体积之后，将所述细长空心体从目标器皿中取出，在细长空心体的下端部上形成具有接触体积的液滴，将所述液滴的至少一部分沉入另一个目标器皿中的第二液体中并向所述另一个目标器皿中的第二液体中输出由接触体积和存在于细长空心体中的剩余体积组成的所述确定的计量体积。根据这个实施形式，所述方法用于分配。根据一个优选的实施形式，按所述的方式多次由所述细长空心体向不同的目标器皿输出确定的计量体积。
根据另一个实施形式，向所述细长空心体中吸入多个确定的计量体积并且在确定的计量体积之间吸入气垫。如前面所述在分配中输出所述确定的计量体积，在输出每个确定的计量体积之后排出气垫。由此所述方法用于稀释。
根据另一个实施形式，在输出确定的计量体积之后，将细长空心体从目标器皿中取出，此后使细长空心体朝另一个目标器皿移动，并且在相比于当前目标器皿细长空心体更为靠近所述另一个目标器皿时，在细长空心体的下端部上形成液滴。由此可以在运送中减少第一液体的蒸发并且降低液滴丢失的风险。为了这个目的，根据另一个实施形式，在将细长空心体从目标器皿中抽出之后并且在移动到另一个目标器皿之前，将第一液体吸回到细长空心体中。
根据另一个实施形式，使细长空心体移动到所述目标器皿或所述另一个目标器皿上方，然后在细长空心体的下端部上形成液滴。由于在细长空心体设置在目标器皿上方之后才形成液滴，进一步降低了蒸发和液滴丢失的风险。
根据另一个实施形式，在形成液滴期间，细长空心体是静止的，或者在形成液滴期间，使细长空心体朝目标容器中的第二液体移动。由此可以直接在沉入第二液体之前实现液滴的形成，由此在运送中进一步减少了蒸发并降低了液滴丢失的风险。
根据另一个实施形式，使液滴和细长空心体的下端部都沉入所述目标器皿或所述另一个目标器皿中的第二液体中，并且此后输出所述确定的计量体积。由此进一步降低了界面效应对计量体积输出的影响。这使得可以实现特别小的计量体积和特别高的计量精度。
根据另一个实施形式，所述接触体积在0.5至0.001μl、优选在0.2至0.05μl之间的范围内、优选为0.1μl。
根据另一个实施形式，具有接触体积的液滴是球体或截球体，所述截球体小于半球体、与半球体同样大小或大于半球体。但在本发明中，液滴也可以具有与理想得的球体或截球或半球形状不同的形状。液滴形状特别是取决于细长空心体的材料特性以及取决于所使用的液体。
根据另一个实施形式，所述确定的计量体积为0.05至100μl、优选为0.1至1μl、优选为0.2至0.5μl。本发明既可以用于传统可控制的计量体积的范围，也可以用于低于可控制的计量体积的传统范围的情况。
根据另一个实施形式，所述细长空心体沉入目标器皿中的第二液体0.5至5mm深，优选1至4mm深，优选3mm深。
根据另一个实施形式，通过利用缸体中的活塞或利用其他排压装置使气垫移动或者通过细长空心体中的直接与第一液体接触的活塞的移动，第一液体能够在细长空心体中移动。根据这个实施形式，可以通过气垫***或通过直接排压***来实施所述方法。利用气垫***或直接排压***也可以执行用于吸收和排出空气的下行程体积的下行程。
在所述方法中，使细长空心体、源器皿和目标器皿相对于彼此移动，以便将细长空心体沉入源器皿、从源器皿中取出、朝源器皿移动、至少使液滴沉入以及必要时进行其他移动。
根据一个优选的实施形式，使得细长空心体移动，此时源器皿和目标器皿使静止的。根据另一个实施形式，使源器皿和目标器皿移动，此时细长空心体静止。根据另一个实施形式，细长空心体和源器皿和/或目标器皿都移动。
此外，所述目的通过根据权利要求14的计量装置来实现。计量装置有利的实施形式在从属权利要求中给出。
根据本发明的用于接触计量液体的计量装置包括用于实施根据权利要求1至13之一所述的方法的器件。
用于实施所述方法的器件特别是用于保持至少一个细长空心体的保持装置(例如用于夹紧移液针的套口)、用于液体的排压装置(例如缸体中的活塞)、用于驱动排压装置(例如缸体中的活塞)的电机式驱动装置、电动的控制装置(例如微计算机)和电能供应装置(例如电压供应装置)。根据另一个实施形式，电气的控制装置这样设置程序，使得所述控制装置控制所述电机式的驱动装置，使得所述排压装置能根据所述方法向细长空心体中吸收第一液体并将第一液体从细长空心体排出。
根据另一个实施形式，用于实施所述方法的器件是XYZ机器人或者是其他具有第二保持装置的定位设备，所述第二保持装置用于保持计量装置的计量头和/或源器皿和/或目标器皿，所述机器人或定位设备与所述电动的控制装置连接。计量头包括第一保持装置和排压装置。根据另一个实施形式，所述电气的控制装置这样设置程序，使得所述控制装置这样控制所述XYZ机器人或其他定位设备，使得计量头相对于源器皿和目标器皿移动，从而可以从源器皿中吸收第一液体并将其输出到目标器皿中。根据一个优选的实施形式，所述电气的控制装置这样设置程序，使得计量头这样在工作面上方移动，使得可以从定位在工作面上的源器皿中吸收第一液体并将其输出到定位在工作面上的目标器皿中。
根据另一个实施形式，所述计量装置是电动或手动驱动的手持计量装置、自动计量设备或试验室自动设备，所述计量装置是单通道或多通道计量装置。
附图说明
下面参考一个实施例的附图和研究结果来详细说明本发明。在图中：
图1用侧视图示出微滴定板上方的具有接触体积的移液针；
图2示出根据图1的移液针的放大的细部；
图3用剖视图示出图1的移液针的另一个放大的细部；
图4示出对于传统的接触计量在沉入目标器皿中时的移液针；
图5示出图4的移液针的方法的细部；
图6用图线关于时间示出在有接触体积进行接触分配时在从源器皿中吸收第一液体时的活塞移动和移液针的移动；
图7用图线关于时间示出在有接触体积进行接触分配时在向目标器皿输出第一液体时的活塞移动和移液针的移动；
图8用图线关于时间示出在有接触体积进行接触分配时在向源器皿输出剩余输出体积时的活塞移动和移液针的移动；
图9用图线关于时间示出在有接触体积进行接触移液时在从源器皿吸收第一液体时的活塞移动和移液针的移动；
图10用图线关于时间示出在以接触体积进行接触移液时在向目标器皿输出第一液体时的活塞移动和移液针的移动；
图11用图线示出在有和没有接触体积的情况下接触分配时在依次进行的计量步骤中输出的计量体积；
图12用图线示出在有和没有接触体积的情况下接触分配时在依次进行的计量步骤中输出的计量体积；
图13用图线示出对于两种不同的期望体积在有接触体积的情况下接触分配时在依次进行的计量步骤中输出的计量体积；
图14用图线示出在有和没有接触体积的情况下接触分配时在依次进行的计量步骤中输出的计量体积。
具体实施方式
根据图1至3，根据本发明的方法使用由塑料制成的移液针1。所述移液针是基本上为锥形和/或圆柱形的小管2，所述小管在下端部3上具有下部开口4并且在上端部5上具有上部开口6，上部开口的直径优选大于小开口4的直径。移液针1夹紧在计量装置8的锥形和/或圆柱形的套口7上。移液针1是部分剖开的，以便对此进行显示。在该示例中涉及一种单通道计量装置。
计量装置8包括排压装置，所述排压装置通过计量装置内部的通道与套口7下端部上的孔连接。
此外，所述方法还使用了源器皿9和目标器皿10。所述源器皿9例如是储液器。目标器皿10是微滴定板11中的一个凹部，所述微滴定板的其它凹部形成其他目标器皿。
源器皿9装填有第一液体12，在目标器皿10中存在第二液体13。
在所述方法中，将移液针1沉入源器皿9中的第一液体12中，然后通过计量装置的排压装置将第一液体吸入移液针1中。
向移液针1中吸入的第一液体的量包括至少一个确定的计量体积、一个反向行程体积和一个剩余输出体积。
此后通过计量装置8将移液针1向上从源器皿9中抽出并使其水平移动，直到移液针沿竖直方向设置在目标器皿10的上方。此后，通过计量装置8使移液针1降低，直至移液针的下部开口4设置在目标器皿10中的第二液体13上方不远处。
移液针1短时间地停留在这个位置中并且通过排压装置将第一液体的一部分从移液针1的下部开口4中压出，从而这部分形成挂在移液针1的下端部上的液滴14。这在图2和3中示出。液滴14的体积就是接触体积15。此外在移液针1中至少还存在一个剩余体积16，所述剩余体积与接触体积15一起构成所述确定的计量体积17。
此后将移液针1的下端部3连同挂着的液滴14沉入第二液体13。移液针1的下端部3的沉入深度例如为3mm。
在这个位置中，通过排压装置将剩余体积16从移液针1中压出，从而所述剩余体积与接触体积15一起输出到第二液体13中。
此后通过计量装置8使移液针1竖直向上从目标器皿10中抽出并且必要时为了输出另外的确定的计量体积17而向微滴定板11的另一个目标器皿10移动。
由此实现了低于1μl的小计量体积的精确输出和1μl以及更大计量体积的更为精确的输出。
在传统的没有接触体积的接触计量中，在将已装填的移液针沉入目标器皿中的第二液体中时，看上去有小气泡18停留在移液针1的下端部3处并位于下部开口4的前面。这在图4和5中示出。移液针1中的第一液体12、气泡18中的空气和目标器皿10中的第二液体13之间的界面效应对精确输出确定的计量体积17起反作用。
根据图6，在有接触体积地进行接触分配时，当移液针尚未沉入第一液体时，首先吸入下行程体积的空气。在移液针沉入之后，使排压装置的活塞移动，从而移液针吸收包括数量为n的计量体积、一个剩余行程体积和一个反向行程体积的总计量体积。由于移液针沉入源器皿中的第一液体中，移液针设置在第一液体上侧上的弯液面的下方。
此后，活塞静止，并且将移液针从第一液体中抽出。
当移液针处于弯液面的上方时，使活塞向下移动，由此实施反向行程。这里以自由射流将反向行程体积输出到源器皿中。
可选地，可以将活塞回拉一个低于方向行程的回吸，以便将第一液体吸入移液针中。
将以这种方式填充的移液针向目标器皿移动。根据图7，移液针停在目标器皿中的第二液体的弯液面上一段距离处并且此后使排压装置的活塞移动，从而使可能进行的回吸逆转，并且向下将第一液体从移液针中压出。压出的液体量对应于确定的接触体积。所述接触体积挂装移液针的下端部上。
此后，将移液针的下端部沉入目标器皿中的第二液体中，例如直至所述下端部3低于第二液体表面的弯液面3mm。接着，通过移动活塞将第一液体的剩余体积从移液针中压出。由此，将由接触体积和剩余体积组成的确定的计量体积输出到第二液体中。
接着，将移液针从第二液体中抽出，直至移液针位于第二液体的弯液面上方。此后，将活塞拉回一小段距离，以便将第一液体吸入移液针中。
接着，将移液针向另一个目标器皿移动，并且在另一个目标器皿上重复在图7中示出的过程。
由此，由移液针向每个目标器皿输出一个部分体积，所述部分体积具有一个确定的计量体积。
在从移液针中输出全部部分体积之后，根据图8，使移液针向源器皿移动，从而移液针的下端部位于第一液体的弯液面上方。活塞实施剩余行程，由此将仍存在于移液针中的液体以自由射流从移液针排出到目标器皿(源器皿)中。可选地，可以附加地通过移动活塞排出(喷出)下行程体积，以便从移液针中去除剩余液体。
根据图9，在接触移液中，首先将移液针定位在第一液体的弯液面的上方一定距离处并且活塞实施下行程。
此后，将移液针的下端部沉入第一液体中并且吸收确定的计量体积。
当吸收了计量体积时，将移液针从第一液体中抽出并停在弯液面的上方。让后实施回吸，由此将液体更深入地吸入移液针中。
此后，将移液针向目标器皿移动。使移液针以下端部停在第二液体的弯液面的上方并且使活塞这样移动，使得回吸逆转并且从移液针的下端部压出接触体积，以便形成挂在下端部上的液滴。
此后，将移液针沉入第二液体中，例如沉入3mm深。此后使活塞这样移动，使得从移液针中压出剩余体积。由此将由接触体积和剩余体积组成的要输出的总计量体积输出到第二液体中。最后，在移液针沉入的状态下使下行程反转。下行程选择成，使得这里在移液针的下端部上形成半球形的气泡，所述气泡将全部第一液体从移液针中排出，而不必松开移液针。
此后，将移液针从液体中抽出并且移液结束。
为了有接触体积或没有接触体积地进行接触分配，在申请人在汉堡的总部进行了对比试验。为此使用了Eppendorf AG的带有三个结构相同的单通道计量工具TS-10的试验室自动设备epMotion 5075。使用了标称容积为10μl的型号为Eppendorf 10μl Reload/Standard，Art.-Nr.0030014.545的移液针(自动设备移液针)。作为第一和第二计量液体使用了根据DIN 8655质量等级为3的水，这个标准又引用了DIN 3696。在有空调的试验室中在温度恒定和相对湿度恒定的条件下进行测试。为了通过重量分析测定输出的计量体积，使用了型号为WZS 26HC和WZA 26NC的高精度称重器。将目标器皿放置在所述高精度称重器上。移液针通过蒸发捕集器导入目标容器中。
对于有接触体积的接触分配以及对于没有接触体积的接触分配，都利用三个工具中的每个执行10个测量系列，其中，每个测量系列都包括9次计量，就是说九个分配步骤。
在有接触体积和没有接触体积的对比测量中，要输出的确定体积(期望体积)为0.5μl。
在没有接触体积的测量结果中可以看到三个基本模式。
在正常情况下，在一个测量系列的第一次计量中，没有输出液体(零计量)，在相同测量系列的第二次计量中输出明显超过期望体积的计量体积，在相同测量系列后面的计量中输出略低于期望体积的计量体积。
在几个例外情况下，分别交替地确认存在不足输出(通常是零输出)和过度输出，此时，输出的计量体积大致为期望体积的两倍。
仅在两个测量系列中实现了正确的计量，即，所输出的计量体积足够接近期望体积。
属于正常情况的测量系列在图11中示出，而属于例外情况的测量系列在图12中示出。在图11和12中，对于没有接触体积的接触分配，测量结果的平均值用虚线相互连接。对于全部平均值给出误差条。0.5μl的期望体积分别用实线标注。
根据图11和12，在有接触体积的接触分配中，全部输出的计量体积都要比没有接触体积的计量分配中更为精确。
此外，在有接触体积的接触分配中利用所述三个工具分别以0.5和0.2μl的期望体积分别执行了10个测量系列。测量结果在图13中示出。
0.5μl的期望体积用实线标注。0.2μl的期望体积用短划线示出。
这些测量系列的测量结果的平均值在期望体积为0.5μl时通过虚线相互连接。在期望体积为0.2μl的测量系列中，测量结果的平均值用实线相互连接。对于所有平均值都给出误差条。
据此，以好的精度符合0.5μl的期望体积。
对于0.2μl的期望体积，在第一计量步骤中，计量体积明显不同于期望体积，而在第二个计量步骤中，与期望体积的偏差更为明显。在后续的计量步骤中实现了足够精确的计量。这个发现可以这样用于接触分配中，即弃用前两个计量步骤，并且从第三个计量步骤起开始使用所述计量体积。
此外，分别利用0.2μl的期望体积没有接触体积的计量分配中与有接触体积的接触分配中的测量结果的比较得出，有接触体积的计量的测量值的离散程度明显小于没有接触体积的计量的测量值。因此，在有接触体积的接触移液中也相对于没有接触体积的接触移液实现了改善精度。
在作为图14基础的对比试验中，替代单通道计量工具TS-10采用了新开发的具有不同转换方式的工具，从而能以更高的分辨率控制活塞的推进。此外采用了与前面描述的对比试验相同的设备配置和试验条件。
在这个对比试验中对于有接触体积的接触分配和没有接触体积的接触分配都执行的40个测量系列。在两种测量系列中，要输出的确定的计量体积都是0.5μl(50nl)。
在这个对比试验的全部测量系列中，首先对移液针进行处理，其方式是多次(5次)从源器皿中向移液针中吸收第一液体，并将其回送到源器皿中。这里，每次吸收到移液针中并从移液针中输出的第一液体的体积等于要输出的计量体积加上剩余输出体积。
此后，向移液针中吸收15倍的确定的计量体积和一个剩余输出体积。在15个分配步骤中分别将所述确定的计量体积输出到相应的目标器皿中并最终将剩余输出体积输出到源器皿中。
在这个对比试验中，确定液体从称重器皿中蒸发的程度并相应地修正测量结果。
在图14中，在没有接触体积的接触分配中，对于不同的分配步骤将测量结果的平均值用黑点表示，所述黑点通过灰色的线相互连接。在有接触体积的接触分配中，对于不同的分配步骤，测量结果的平均值用浅灰色的点表示，这些点通过灰色的线相互连接。对于所有平均值都给出误差条。
在没有接触体积的接触分配中，平均值首先明显与确定的计量体积存在偏差，从第十个计量步骤开始才接近确定的计量体积。这些测量值的离散程度首先非常大，并且从第十个计量步骤开始才明显减小。
在有接触体积的接触分配中，平均值开始时就较为接近确定的计量体积并且仅有很小的离散度。从第五个计量步骤开始，测量结果就非常接近确定的计量体积。在这个背景下，根据本发明的方法的一个实施形式，在前四个分配步骤中输出计量体积作为预输出体积被弃用，优选输出到源器皿中。后面的分配步骤被评估为实际的计量步骤。
这个对比试验显示，利用根据本发明的方法可以精确地计量非常小的确定的计量体积。
附图标记列表
1 移液针
2 小管
3 下端部
4 下部开口
5 上端部
6 上部开口
7 套口
8 计量装置
9 源器皿
10 目标器皿
11 微滴定板
12 第一液体
13 第一液体
14 液滴
15 接触体积
16 剩余体积
17 计量体积
18 气泡

Claims (17)

1.用于接触式计量液体的方法，包括以下步骤：
向至少一个细长空心体中装填第一液体；
将包含于所述细长空心体中的第一液体的一部分作为接触体积从细长空心体的下端部压出，从而所述接触体积形成挂在细长空心体的下端部上的液滴；
使所述液滴的至少一部分沉入目标器皿中的第二液体中；以及
将由接触体积和包含在所述细长空心体中的剩余体积组成的确定的计量体积输出到第二液体中。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，将液体装填到所述细长空心体中，其方式是，将所述至少一个细长空心体以其下端部沉入源器皿的第一液体中，并向所述细长空心体中吸入第一液体，此时，吸入的第一液体的体积包含至少一个确定的计量体积，并且将带有包含在其中的第一液体的细长空心体从源器皿中取出。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，多倍地向细长空心体中装填以及从所述细长空心体中输出第一液体，向细长空心体中装填第一液体并且首先以与在输出所述确定的计量体积时相同的方式输出多个分别对应于所述确定的计量体积的预输出体积，并最终输出所述确定的计量体积至少一次。
4.根据权利要求1至3之一所述的方法，其中，向所述细长空心体中吸入第一液体，所述第一液体包括至少一个确定的计量体积、一个反向行程体积和一个剩余输出体积。
5.根据权利要求1至4之一所述的方法，其中，在吸入第一液体之前并且当细长空心体的下端部尚未处于第一液体中时，向细长空心体中吸入一个下行程体积的空气，并且在向第二液体中输出所述计量体积之后，通过排出所述下行程体积的空气从细长空心体中除去剩余的第一液体。
6.根据权利要求1至5之一所述的方法，其中，在吸收第一液体之后，使所述细长空心体离开源器皿朝目标器皿移动，并且当相比于源器皿细长空心体更为靠近目标器皿时，在所述细长空心体的下端部上形成液滴。
7.根据权利要求1至6之一所述的方法，其中，在将所述细长空心体从源器皿中抽出之后，将第一液体吸回到细长空心体中并且此后在细长空心体的下端部上形成液滴。
8.根据权利要求1至7之一所述的方法，其中，在输出所述确定的计量体积之后，将细长空心体从目标器皿中抽出，在所述细长空心体的下端部上形成具有所述接触体积的液滴，将所述液滴的至少一部分沉入另一个目标容器中的第二液体中，并将由所述接触体积和存在于细长空心体中的剩余体积组成的所述确定的计量体积输出到第二液体中，并且必要时重复上述步骤。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，在输出所述确定的计量体积之后，将所述细长空心体从目标器皿中抽出，此后使细长空心体朝另一个目标器皿移动，并且在相比于前一个目标器皿细长空心体更为靠近所述另一个目标器皿时，在细长空心体的下端部上形成液滴。
10.根据权利要求1至9之一所述的方法，其中，将所述细长空心体移动到目标器皿上方，然后在细长空心体的下端部上形成液滴。
11.根据权利要求1至10之一所述的方法，其中，在形成液滴期间，细长空心体是静止的或者朝目标容器中的第二液体移动。
12.根据权利要求1至11之一所述的方法，其中，使液滴和细长空心体的下端部都沉入目标器皿中的第二液体中，并且此后输出所述确定的计量体积。
13.根据权利要求1至12之一所述的方法，其中，所述接触体积在0.5至0.001μl、优选在0.2至0.05μl的范围内、优选为0.1μl，和/或所述确定的计量体积为0.05至100μl、优选为0.1至1μl、优选为0.2至0.5μl。
14.根据权利要求1至13之一所述的方法，其中，具有接触体积的所述液滴是球体或截球体，所述截球体小于半球体、与半球体同样大小或大于半球体。
15.根据权利要求1至14之一所述的方法，其中，通过利用缸体中的活塞或利用其他排压装置实现的气垫移动或者通过细长空心体中的直接与第一液体接触的活塞的移动，第一液体能够在细长空心体中移动。
16.用于接触计量液体的计量装置，所述计量装置包括用于实施根据权利要求1至15之一所述的方法的器件。
17.根据权利要求16所述的计量装置，所述计量装置是电动或手动驱动的手持计量装置、自动计量设备或试验室自动设备，所述计量装置是单通道或多通道计量装置。
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