CN110483640A - 白介素-6r的人源化单克隆抗体、其编码基因及应用 - Google Patents

白介素-6r的人源化单克隆抗体、其编码基因及应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种抗白介素‑6受体(IL‑6 receptor，IL‑6R)的抗体、包括其的药物组合物或试剂盒，及其用途。

Description

白介素-6R的人源化单克隆抗体、其编码基因及应用
技术领域
本发明涉及抗体技术领域，具体涉及一种白介素-6R的人源化单克隆抗体、其编码基因及应用。
发明背景
白介素-6(IL-6)(还称为干扰素-β2、B细胞分化因子、B细胞刺激因子-2、肝细胞刺激因子、杂交瘤生长因子)是一种由多种不同细胞类型生成的参与许多生物过程的多功能细胞因子，所述生物过程包括调节急性炎症应答、调节特异性免疫应答(包括B细胞和T细胞分化)、骨代谢、血小板生成、表皮细胞增殖、月经、神经细胞分化、神经保护、衰老、癌症和阿尔茨海默病中出现的炎症反应。参见A.Papassotiropoulos et al.(2001)，Neurobiologyof Aging，22：863-871。
IL-6的生物学功能是由广泛表达于多种细胞表面的IL-6受体(IL-6 receptor，IL-6R)所介导的。IL-6可以通过其受体活化细胞内的一系列信号蛋白分子，实现IL-6反应基因的诱导表达。参见E.Sanz et al.(2008)，Glia，56：190-199。
人IL-6受体(hIL-6R)的cDNA全长约为5.0kb，编码区为1.4kb，编码468个氨基酸的跨膜糖蛋白，其中含有19个氨基酸残基的疏水信号肽。参见Yamasakik，et al.(1988)，Science，241：825-828。IL-6R属于Class I细胞因子受体家族成员，是免疫球蛋白(Ig)超家族的一员，与其它细胞因子受体存在很高的同源性，其种间同源性亦较高。
IL-6受体***是由两条不同的跨膜糖蛋白链组成：高亲和力的特异性配基结合链IL-6Rα(gp80)和作为信号转导子的非配基结合链糖蛋白130(gp130，IL-6Rβ亚基)组成。IL-6Rα的表达只限于某些特定的组织细胞，如肝细胞、中性粒细胞、巨噬细胞及某些淋巴细胞等，而gp130则几乎表达于所有细胞表面。IL-6Rα是一种相对分子量为80kDa的分子，可直接与IL-6相结合，形成IL-6/IL-6Rα复合物后才能与gp130形成高亲和力复合物。IL-6Rα胞质区较短，无酪氨酸激活酶活性，不具备IL-6信号转导的功能，它需要其他蛋白因子gp130作为IL-6***中的信号转导分子。当胞外的IL-6和IL-6Rα相互作用，引起gp130/IL-6Rα蛋白复合物形成，继而被激活。单独的gp130无法与IL-6结合，但是在IL-6/IL-6R启动的信号转导中发挥重要的作用。参见Rotter V，et al.(2003)，J Biol Chem.278：45777-45784.
此外，还有分布于体液中可溶形式IL-6R(即sIL-6R)的存在。sIL-6R即可来源于膜结合型IL-6R的限制性水解，又可来自于mRNA剪接的改变。IL-6R的限制性水解致使IL-6R从膜上脱落，凋亡的中性粒细胞是sIL-6R的主要来源之一。参见Montero-Julian，FA，et al.(2001)，Cell Mol Biol，47：583-597。因而，IL-6与受体相互作用的机制除了上述的经典途径外，还有另外一种是通过sIL-6R转导的途径，即sIL-6Rα与IL-6结合形成复合物，再与细胞膜表面的gpl30的细胞结合，调节细胞内信号转导。扩大了IL-6作用范围(如内皮、滑膜细胞等不表达IL-6Rα但表达gp130，这样在sIL-6Rα存在时就能对IL-6发生反应)。参见DavidS Hong，et al.(2007)，110：1911-1928。而且研究表明了IL-6的许多效应均是由sIL-6Rα介导的。同样的，可溶性的gp130(sgp130)也存在于人血清中，为IL-6/sIL-6Rα复合物的抑制剂，sgp130与IL-6/sIL-6Rα复合物结合可竞争性抑制IL-6/sIL-6Rα与膜gp130的结合，从而抑制了IL-6的效应，具有拮抗IL-6生物学的活性。参见Maini RN,et al.(2006)，ArthritisRheum，54：2817-2829。IL-6的多种生物学活性是通过IL-6R介导的，IL-6/IL-6R介导的信号转导主要通过3条途径：JAK/STAT途径；Ras/Erk途径；P13K介导的信号通路。IL-6是一种多效促炎细胞因子，可调节急性期反应和从先天性到适应性免疫应答的转变。IL-6促进参与急性期反应蛋白的肝脏合成，导致发烧、发冷和疲劳等症状。它刺激B细胞分化和抗体分泌，并防止活化B细胞的凋亡。IL-6激活并诱导T细胞增殖，并且在IL-2存在下，诱导成熟和未成熟CD8 T细胞分化成细胞毒性T细胞。IL-6还参与Th17细胞的分化和IL-17的产生，并抑制调节性T细胞(Treg)分化。IL-6还激活破骨细胞，滑膜细胞，中性粒细胞和其他造血细胞。参见Park，et al.(2007)，Bulletin of the NYU Hospital for Joint Diseases65(suppl1)：S4-10；Guerne，et al.(1989)，J Clin Invest，83(2)：585-92；Houssiau，et al.(1988)，Arthritis Rheum.31(6)：784-8；Nishimotor，et al.(2006)，Nat Clin Pract Rheumatol，2(11)：619-26；Kishimoto(1989)，Blood，74(1)：1-10；Van Snick(1990)，Annu RevImmunol，8：253-78。IL-6的功能不仅限于免疫反应，它在造血、血小板生成、破骨细胞形成、诱导肝急性期反应中起作用，导致C-反应蛋白(CRP)和血清淀粉样蛋白A(SAA)蛋白升高。它还是表皮角质形成细胞、肾小球系膜细胞、骨髓瘤和浆细胞瘤细胞的生长因子。参见Grossman，et al.(1989)，Prot Natl Acad Sci，86(16)：6367-6371；Horii，et al.(1989)，J Immunol，143(12)：3949-3955；Kawano，et al.(1988)，Nature，332：83-85。在体内，受到刺激的单核细胞、成纤维细胞、和内皮细胞是IL-6的主要来源。其它细胞诸如巨噬细胞、T和B淋巴细胞、粒细胞、角质形成细胞、肥大细胞、成骨细胞、软骨细胞、神经胶质细胞、和平滑肌细胞也在刺激后生成IL-6(Kishimoto T.(1989)，Blood，74：1-10和Kurihara，N.et al.(1990)，J Immunology，144：4226-4230)。数种肿瘤细胞也生成IL-6，而且已经表明IL-6是***癌进展的预后因子。除组成型产生IL-6的肿瘤细胞外，除非适当刺激，否则正常细胞不表达IL-6。IL-6生成能被IL-6自身调节，而且取决于细胞类型，IL-6能刺激或抑制自身的合成。
IL-6/IL-6R体系具有多种生物学活性，已发现IL-6/IL-6R的表达和调节与许多肿瘤的发生发展相关，已经证实与IL-6相关的疾病如多发性骨髓瘤、白血病、肾癌、***癌、淋巴瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌、食管癌等肿瘤中，观察到IL-6水平升高，此外还伴有IL-6R的表达异常或亲和力的改变。此外，研究还发现白血病患者血清IL-6水平远高于对照组，缓解期则有明显下降，这提示IL-6可作为判定肿瘤疾病预后和复发的指标。IL-6/IL-6R两者相互协调，共同作用于机体，IL-6/IL-6R的异常会影响整个内环境的稳定，进而导致免疫、造血和内分泌***功能的紊乱。参见Lobo catti L，et al.(2005)，Clin Exp Med，5：112-116.Chopra，et al.(2004)，MJAFI，60：45-49；Songur，et al.(2004)，Tumori，90：196-200；Blay，et al.(1992)，Cancer Research，52：3317-3322；Nikiteas，et al.(2005)，WorldJ.Gasterenterol.，11：1639-1643；Heikkila，et al.(2008)，Eur J Cancer，44：937-945。
IL-6/IL-6R被认为在许多疾病和病症的发展中起作用，包括但不限于疲劳，恶病质，炎性疾病，自身免疫疾病，骨骼***疾病，发热，癌症，心脏病，肥胖症，糖尿病，哮喘，阿尔茨海默病疾病，多中心性Castleman病，多发性硬化症和类风湿性关节炎。参见，例如，WO2011/066374，WO2011/066371，WO2011/066378和WO2011/066369。到目前为止，除了罗氏的Tocilizumab和赛洛菲/再生元Kevzara(sarilumab)IL-6R单克隆抗体药相继获得批准上市外，目前还没有针对IL-6R靶点的单克隆抗体药上市。
发明内容
本发明涉及以下方面：
1.抗体或其抗原结合片段，特别地，所述抗体或其抗原结合片段结合IL-6R，优选人IL-6R，其中所述抗体包含：
HCDR1，其包含SEQ ID NO：6所示的序列，与所述序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或多个(优选2个或3个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，或由其组成，
HCDR2，其包含SEQ ID NO：7所示的序列，与所述序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或多个(优选2个或3个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，或由其组成，和
HCDR3，其包含SEQ ID NO：8所示的序列，与所述序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或多个(优选2个或3个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，或由其组成，
并且所述抗体还包含：
LCDR1，其包含SEQ ID NO：9所示的氨基酸，或与所述序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或多个(优选2个或3个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，或由其组成，
LCDR2，其包含SEQ ID NO：10所示的氨基酸序列，与所述序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或多个(优选2个或3个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，或由其组成，和
LCDR3，其包含SEQ ID NO：11所示的序列，与所述序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或多个(优选2个或3个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，或由其组成。
在一个实施方案中，所述抗体包括：
(1)(i)重链可变区，其包含下述序列或由下述序列组成：
SEQ ID NO：4所示的氨基酸序列，或
与SEQ ID NO：4所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或
与SEQ ID NO：4所示的氨基酸序列相比具有一个或多个(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，和
(ii)轻链可变区，其包含下述序列或由下述序列组成：
SEQ ID NO：5所示的氨基酸序列，或
与SEQ ID NO：5所示的序列具有至少80％，优选至少81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或
与SEQ ID NO：5所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列；
(2)(i)重链可变区，其包含下述序列或由下述序列组成：
SEQ ID NO：26所示的氨基酸序列，或
与SEQ ID NO：26所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或
与SEQ ID NO：26所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，和
(ii)轻链可变区，其包含下述序列或由下述序列组成：
SEQ ID NO：27所示的氨基酸序列，或
与SEQ ID NO：27所示的序列具有至少80％，优选至少81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或
与SEQ ID NO：27所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列；
(3)(i)重链可变区，其包含下述序列或由下述序列组成：
SEQ ID NO：26所示的氨基酸序列，或
与SEQ ID NO：26所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或
与SEQ ID NO：26所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，和
(ii)轻链可变区，其包含下述序列或由下述序列组成：
SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列，或
与SEQ ID NO：41所示的序列具有至少80％，优选至少81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或
与SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列；或(4)(i)重链可变区，其包含下述序列或由下述序列组成：
SEQ ID NO：26所示的氨基酸序列，或
与SEQ ID NO：26所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或
与SEQ ID NO：26所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，和
(ii)轻链可变区，其包含下述序列或由下述序列组成：
SEQ ID NO：49所示的氨基酸序列，或
与SEQ rD NO：49所示的序列具有至少80％，优选至少81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或
与SEQ ID NO：49所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列。
在一个实施方案中，所述重链可变区和轻链可变区分别由以下核苷酸序列所编码：
(1)(i)SEQ ID NO：22所示的核苷酸序列，或
与SEQ ID NO：22所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或
与SEQ ID NO：22所示的核苷酸序列相比具有一个或多个(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守突变(优选置换，***或缺失)的核苷酸序列，和
(ii) SEQ ID NO：23所示的核苷酸序列，或
与SEQ ID NO：23所示的序列具有至少80％，优选至少81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或
与SEQ ID NO：23所示的核苷酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守突变(优选置换，***或缺失)的核苷酸序列；
(2)(i)SEQ ID NO：38所示的核苷酸序列，或
与SEQ ID NO：38所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或
与SEQ ID NO：38所示的核苷酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守突变(优选置换，***或缺失)的核苷酸序列，和
(ii)SEQ ID NO：39所示的核苷酸序列，或
与SEQ ID NO：39所示的序列具有至少80％，优选至少81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或
与SEQ ID NO：39所示的核苷酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守突变(优选置换，***或缺失)的核苷酸序列；
(3)(i)SEQ ID NO：38所示的核苷酸序列，或
与SEQ ID NO：38所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或
与SEQ ID NO：38所示的核苷酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守突变(优选置换，***或缺失)的核苷酸序列，和
(ii) SEQ ID NO：47所示的核苷酸序列，或
与SEQ ID NO：47所示的序列具有至少80％，优选至少81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或
与SEQ ID NO：47所示的核苷酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守突变(优选置换，***或缺失)的核苷酸序列；或
(4)(i)SEQ ID NO：38所示的核苷酸序列，或
与SEQ ID NO：38所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或
与SEQ ID NO：38所示的核苷酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守突变(优选置换，***或缺失)的核苷酸序列，和
(ii)SEQ ID NO：55所示的核苷酸序列，或
与SEQ ID NO：55所示的序列具有至少80％，优选至少81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或
与SEQ ID NO：55所示的核苷酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守突变(优选置换，***或缺失)的序列。
在一个实施方案中，所述抗体还包含重链可变区的框架区FR-H1，FR-H2，FR-H3和FR-H4，和轻链可变区的框架区FR-L1，FR-L2，FR-L3和FR-L4，其中
(1)FR-H1包含SEQ ID NO：12的氨基酸序列，或与SEQ ID NO：12所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与SEQ ID NO：12所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，或由其列组成；
FR-H2包含SEQ ID NO：13的氨基酸序列或与SEQ ID NO：13所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与SEQ ID NO：13所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，或由其组成；
FR-H3包含SEQ ID NO：14的氨基酸序列或与SEQ ID NO：14所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与SEQ ID NO：14所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，或由其组成；
FR-H4包含SEQ ID NO：15的氨基酸序列，或与SEQ ID NO：15所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与SEQ ID NO：15所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列或由其组成；和
FR-L1包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列或与SEQ ID NO：16所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与SEQ ID NO：16所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，或由其组成；FR-L2包含SEQ IDNO：17的氨基酸序列或与SEQ ID NO：17所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与SEQ ID NO：17所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，或由其组成；FR-L3包含SEQ ID NO：18的氨基酸序列或与SEQ ID NO：18所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与SEQ ID NO：18所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，或由其组成；FR-L4包含SEQ ID NO：19的氨基酸序列或与SEQ ID NO：19所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与SEQ ID NO：19所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，或由其组成；
(2)FR-H1包含SEQ ID NO：28的氨基酸序列或与SEQ ID NO：28所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与SEQ ID NO：28所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，或由其组成；
FR-H2包含SEQ ID NO：29的氨基酸序列或与SEQ ID NO：29所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与SEQ ID NO：29所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，或由其组成；
FR-H3包含SEQ ID NO：30的氨基酸序列或与SEQ ID NO：30所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与SEQ ID NO：30所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，或由其组成；
FR-H4包含SEQ ID NO：31的氨基酸序列或与SEQ ID NO：31所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与SEQ ID NO：31所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，或由其组成；和
FR-L1包含SEQ ID NO：32的氨基酸序列或与SEQ ID NO：32所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与SEQ ID NO：32所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，或由其组成；
FR-L2包含SEQ ID NO：33的氨基酸序列或与SEQ ID NO：33所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与SEQ ID NO：33所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，或由其组成；
FR-L3包含SEQ ID NO：34的氨基酸序列或与SEQ ID NO：34所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与SEQ ID NO：30所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，或由其组成；
FR-L4包含SEQ ID NO：34的氨基酸序列或与SEQ ID NO：34所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与SEQ ID NO：34所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，或由其组成；
(3)FR-H1包含SEQ ID NO：28的氨基酸序列或与SEQ ID NO：28所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与SEQ ID NO：28所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，或由其组成；
FR-H2包含SEQ ID NO：29的氨基酸序列或与SEQ ID NO：29所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与SEQ ID NO：29所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，或由其组成；
FR-H3包含SEQ ID NO：30的氨基酸序列或与SEQ ID NO：30所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与SEQ ID NO：30所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，或由其组成；
FR-H4包含SEQ ID NO：31的氨基酸序列或与SEQ ID NO：31所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与SEQ ID NO：31所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，或由其组成；和
FR-L1包含SEQ ID NO：42的氨基酸序列，或与SEQ ID NO：42所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与SEQ ID NO：42所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列或由其组成；
FR-L2包含SEQ ID NO：43的氨基酸序列，或与SEQ ID NO：43所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与SEQ ID NO：43所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列或由其组成；
FR-L3包含SEQ ID NO：44的氨基酸序列，或与SEQ ID NO：44所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与SEQ ID NO：44所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列或由其组成；
FR-L4包含SEQ ID NO：45的氨基酸序列，或与SEQ ID NO：45所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与SEQ ID NO：45所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列或由其组成；或
(4)FR-H1包含SEQ ID NO：28的氨基酸序列，或与SEQ ID NO：28所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与SEQ ID NO：28所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列或由其组成；
FR-H2包含SEQ ID NO：29的氨基酸序列，或与SEQ ID NO：29所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与SEQ ID NO：29所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列或由其组成；
FR-H3包含SEQ ID NO：30的氨基酸序列，或与SEQ ID NO：30所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与SEQ ID NO：30所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列或由其组成；
FR-H4包含SEQ ID NO：31的氨基酸序列，或与SEQ ID NO：31所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与SEQ ID NO：31所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列或由其组成，和
FR-L1包含SEQ ID NO：50的氨基酸序列，或与SEQ ID NO：50所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与SEQ ID NO：50所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列或由其组成；
FR-L2包含SEQ ID NO：51的氨基酸序列，或与SEQ ID NO：51所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与SEQ ID NO：51所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列或由其组成；
FR-L3包含SEQ ID NO：52的氨基酸序列，或与SEQ ID NO：52所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与SEQ ID NO：52所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列或由其组成；
FR-L4包含SEQ ID NO：53的氨基酸序列，或与SEQ ID NO：53所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与SEQ ID NO：53所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列或由其组成。
在一个实施方案中，所述抗体包含选自以下重链和轻链组合的氨基酸序列，或由其组成：
(1)SEQ ID NO：2的氨基酸序列和SEQ ID NO：3的氨基酸序列；
(2)SE ID NO：24的氨基酸序列和SEQ ID NO：25的氨基酸序列；
(3)SEQ ID NO：24的氨基酸序列和SEQ ID NO：40的氨基酸序列；或
(4)SEQ ID NO：24的氨基酸序列和SEQ ID NO：48的氨基酸序列。
在一个实施方案中，所述重链和轻链分别由以下核苷酸序列所编码：
(1)SEQ ID NO：20的核苷酸序列和SEQ ID NO：21的核苷酸序列；
(2)SE ID NO：36的核苷酸序列和SEQ ID NO：37的核苷酸序列；
(3)SEQ ID NO：36的核苷酸序列和SEQ ID NO：46的核苷酸序列；或
(4)SEQ ID NO：36的核苷酸序列和SEQ ID NO：54的核苷酸序列。
在一个实施方案中，所述抗体是人源化抗体、嵌合抗体或多特异性抗体(例如双特异性抗体)。
在一个实施方案中，所述抗体的恒定区是人源化的，优选来自人IgG，更优选IgGl或IgG4。
在一个实施方案中，所述抗体的重链恒定区采用Ig gamma-1或Ig gamma-4链C区，优选采用Ig gamma-1链C区；轻链恒定区采用Ig kappa链C区，更优选GenBank登记号为ACCESSION：P01834的Ig kappa链C区。
在一个实施方案中，所述抗原结合片段选自Fab，Fab′，F(ab′)2，Fd，Fv，dAb，Fab/c，互补决定区(CDR)片段，单链抗体(例如，scFv)，双价抗体或结构域抗体。
在一个方面，本发明涉及分离的多肽，其选自以下各项组成的组：
(1)分离的多肽，其包含SEQ ID NO：6，7和8所示的序列，其中所述多肽作为抗人IL-6R的抗体的一部分，特异性结合人IL-6R，所述抗体还包含SEQ ID NO：9，10和11所示的序列；
(2)分离的多肽，其包含SEQ ID NO：9，10和11所示的序列，其中所述多肽作为抗人IL-6R的抗体的一部分，特异性结合人IL-6R，所述抗体还包含SEQ ID NO：6，7和8所示的序列；
(3)分离的多肽，其包含选自SEQ ID NO：4所示的序列或与所述序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，其中所述多肽作为抗人IL-6R的抗体的一部分，特异性结合人IL-6R，所述抗体还分别对应包含选自SEQ ID NO：5所示的序列或与所述序列具有至少80％，优选至少81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列；
(4)分离的多肽，其包含SEQ ID NO：5所示的序列或与所述序列具有至少80％，优选至少81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，其中所述多肽作为抗人IL-6R的抗体的一部分，特异性结合人IL-6R，所述抗体还包含选自SEQID NO：4所示的序列或与所述序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列；
(5)分离的多肽，其包含选自SEQ ID NO：26所示的序列或与所述序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，其中所述多肽作为抗人IL-6R的抗体的一部分，特异性结合人IL-6R，所述抗体还对应包含选自SEQ ID NO：27所示的序列或与所述序列具有至少80％，优选至少81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列；
(6)分离的多肽，其包含选自SEQ ID NO：27所示的序列或与所述序列具有至少80％，优选至少81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，其中所述多肽作为抗人IL-6R的抗体的一部分，特异性结合人IL-6R，所述抗体还包含选自SEQ ID NO：26所示的序列或与所述序列具有至少90％，优选至少90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列；
(7)分离的多肽，其包含选自SEQ ID NO：26所示的序列或与所述序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，其中所述多肽作为抗人IL-6R的抗体的一部分，特异性结合人IL-6R，所述抗体还对应包含选自SEQ ID NO：41所示的序列或与所述序列具有至少80％，优选至少81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列；
(8)分离的多肽，其包含选自SEQ ID NO：41所示的序列或与所述序列具有至少80％，优选至少81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，其中所述多肽作为抗人IL-6R的抗体的一部分，特异性结合人IL-6R，所述抗体还包含选自SEQ ID NO：26所示的序列或与所述序列具有至少90％，优选至少90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列；
(9)分离的多肽，其包含选自SEQ ID NO：26所示的序列或与所述序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，其中所述多肽作为抗人IL-6R的抗体的一部分，特异性结合人IL-6R，所述抗体还对应包含选自SEQ ID NO：49所示的序列或与所述序列具有至少80％，优选至少81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列；或
(10)分离的多肽，其包含选自SEQ ID NO：49所示的序列或与所述序列具有至少80％，优选至少81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，其中所述多肽作为抗人IL-6R的抗体的一部分，特异性结合人IL-6R，所述抗体还包含选自SEQ ID NO：26所示的序列或与所述序列具有至少90％，优选至少90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列；
(11)分离的多肽，其包含选自SEQ ID NO：2所示的序列或与所述序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，其中所述多肽作为抗人IL-6R的抗体的一部分，特异性结合人IL-6R，所述抗体还对应包含选自SEQ ID NO：3所示的序列或与所述序列具有至少80％，优选至少81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列；
(12)分离的多肽，其包含选自SEQ ID NO：3所示的序列或与所述序列具有至少80％，优选至少81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，其中所述多肽作为抗人IL-6R的抗体的一部分，特异性结合人IL-6R，所述抗体还包含选自SEQ ID NO：2所示的序列或与所述序列具有至少90％，优选至少90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列；
(13)分离的多肽，其包含选自SEQ ID NO：24所示的序列或与所述序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，其中所述多肽作为抗人IL-6R的抗体的一部分，特异性结合人IL-6R，所述抗体还对应包含选自SEQ ID NO：25所示的序列或与所述序列具有至少80％，优选至少81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列；
(14)分离的多肽，其包含选自SEQ ID NO：25所示的序列或与所述序列具有至少80％，优选至少81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，其中所述多肽作为抗人IL-6R的抗体的一部分，特异性结合人IL-6R，所述抗体还包含选自SEQ ID NO：24所示的序列或与所述序列具有至少90％，优选至少90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列；
(15)分离的多肽，其包含选自SEQ ID NO：24所示的序列或与所述序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，其中所述多肽作为抗人IL-6R的抗体的一部分，特异性结合人IL-6R，所述抗体还对应包含选自SEQ ID NO：40所示的序列或与所述序列具有至少80％，优选至少81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列；
(16)分离的多肽，其包含选自SEQ ID NO：40所示的序列或与所述序列具有至少80％，优选至少81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，其中所述多肽作为抗人IL-6R的抗体的一部分，特异性结合人IL-6R，所述抗体还包含选自SEQ ID NO：24所示的序列或与所述序列具有至少90％，优选至少90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列；
(17)分离的多肽，其包含选自SEQ ID NO：24所示的序列或与所述序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，其中所述多肽作为抗人IL-6R的抗体的一部分，特异性结合人IL-6R，所述抗体还对应包含选自SEQ ID NO：48所示的序列或与所述序列具有至少80％，优选至少81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列；或
(18)分离的多肽，其包含选自SEQ ID NO：48所示的序列或与所述序列具有至少80％，优选至少81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，其中所述多肽作为抗人IL-6R的抗体的一部分，特异性结合人IL-6R，所述抗体还包含选自SEQ ID NO：24所示的序列或与所述序列具有至少90％，优选至少90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列。
在另一方面，本发明涉及分离的多核苷酸，其编码本发明所述的分离的多肽。
在另一方面，本发明涉及载体，其包含本发明所述的分离的多核苷酸。
在另一方面，本发明涉及宿主细胞，其包含本发明所述的分离的多核苷酸或本发明所述的载体。
在另一方面，本发明涉及制备本发明所述抗体或其抗原结合片段的方法，包括培养本发明所述的宿主细胞。
在另一方面，本发明涉及抗体偶联物，其包含本发明所述的抗体或其抗原结合片段以及与其偶联的偶联部分，优选地，所述偶联部分选自纯化标签(如His标签)、细胞毒性剂，可检测的标记，放射性同位素、化学发光物质、显色物质、酶或聚乙二醇。
在另一方面，本发明涉及多特异性抗体，优选双特异性抗体，其包括本发明所述的抗体或其抗原结合片段，以及针对其他抗原和/或其他抗原表位的抗体或抗原结合片段。
在另一方面，本发明涉及融合蛋白，其包含本发明所述的抗体或其抗原结合片段。
在另一方面，本发明涉及药物组合物，包含本发明所述的抗体或其抗原结合片段，所述的抗原偶联物，所述的多特异性抗体或所述的融合蛋白，任选地，还包括药学上可接受的载体和/或赋形剂。
在一个实施方案中，所述药物组合物为适合于通过注射施用的剂型，例如适于静脉内注射的剂型。
在另一方面，本发明涉及试剂盒，其包括本发明所述的抗体或其抗原结合片段，所述的抗原偶联物，所述的多特异性抗体或所述的融合蛋白，优选地，所述试剂盒还包括第二抗体，其特异性识别本发明所述的抗体或其抗原结合片段，所述的抗原偶联物，所述的多特异性抗体或所述的融合蛋白；任选地，所述第二抗体还包括可检测的标记，例如放射性同位素、化学发光物质、显色物质、酶。
在另一方面，本发明涉及所述的抗体或其抗原结合片段，所述的抗原偶联物，所述的多特异性抗体或所述的融合蛋白在制备试剂盒中的用途，所述试剂盒用于检测人IL-6R在样品中的存在或其水平。
在另一方面，本发明涉及所述的抗体或其抗原结合片段，所述的抗原偶联物，所述的多特异性抗体或所述的融合蛋白在制备如下药物中的用途：
阻断人IL-6与人IL-6R结合的药物，
阻断人IL-6R活性或下调其水平的药物，
抑制gp130信号转导，降低其下游信号蛋白p-Stat3(Tyr705)的磷酸化水平的药物，或者
阻断人IL-6与IL-6R结合所介导的细胞学生物学反应的药物。
在另一方面，本发明涉及所述的抗体或其抗原结合片段，所述的抗原偶联物，所述的多特异性抗体或所述的融合蛋白在制备预防和/或治疗和/或辅助治疗和/或诊断疲劳，恶病质，炎性疾病，自身免疫疾病，骨骼***疾病，发热，癌症，心脏病，肥胖症，糖尿病，哮喘，阿尔茨海默病疾病，多中心性Castleman病，多发性硬化症和类风湿性关节炎的药物中的应用。
在另一方面，本发明涉及所述的抗体或其抗原结合片段，所述的抗原偶联物，所述的多特异性抗体或所述的融合蛋白，其用于预防和/或治疗和/或辅助治疗和/或诊断与IL-6R有关的疾病，如肥胖症，免疫相关疾病，心血管疾病，传染病，恶性病，神经疾病，创伤、外伤或组织损害或有关的慢性病症，
其中优选地，
所述IL-6R有关的免疫相关疾病包括但不限于至少一种的
(1)呼吸道疾病
阻塞性气道疾病；哮喘；支气管炎；急性、变应性、萎缩性鼻炎和慢性鼻炎；膜性鼻炎；季节性鼻炎；结节病、农民肺和相关疾病、成人呼吸窘迫综合征、过敏性肺炎、纤维化肺和特发性间质性肺炎；新生儿慢性肺病；
(2)骨和关节
类风湿性关节炎、儿童类风湿性关节炎、全身发作的青少年类风湿性关节炎、青少年慢性关节炎、血清阴性脊椎关节炎(包括银屑病关节炎、强直性脊椎炎和莱特病)、贝切特病、舍格伦综合征、全身性硬化症、骨关节炎、痛风、骨质溶解；
(3)皮肤
银屑病、变应性接触性皮炎、接触性皮炎、特应性皮炎，其他湿疹性皮肤病、脂溢性皮炎、扁平苔藓、硬皮病、天疱疮、大疱性类天疱疮、大疱性表皮松解症、荨麻疹、风疹、干皮病(angiodermas)、血管炎、红斑、皮肤嗜酸性细胞增多、葡萄膜炎、斑秃、变应性结膜炎和春季结膜炎(vernal vemal conjunctivitis)；
(4)胃肠道
胃溃疡、炎性肠病、溃疡性结肠炎、腹部疾病、直肠炎、嗜酸性肠胃炎、肥大细胞增生病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、抗磷脂综合征、产生远离内脏的影响，如偏头痛、鼻炎和湿疹的食品相关性***反应；
(5)移植物排斥移植物、移植物抗宿主病、任何器官或组织的同种异体移植物排斥(肾脏、心脏、肝脏、胰腺、肺、骨髓、皮肤、软骨、骨、小肠、胎儿胸腺、甲状旁腺、角膜)、任何器官或组织的异种移植物排斥
(6)其他组织和全身性疾病
恶病质、全身性红斑狼疮、皮肤红斑狼疮、狼疮肾炎、抗磷脂综合征、虹膜睫状体炎/葡萄膜炎/视神经炎、***性血管炎/韦格内氏肉芽肿症、肉样瘤病、***/输精管切除术逆转过程、变应性/特应性疾病、过敏性接触性皮炎、全身炎症反应综合征、败血病综合征、革兰氏阳性败血症、革兰氏阴性败血症、培养物阴性败血症、真菌败血症、中性白细胞减少症发热、尿败血症、脑膜炎球菌血症，创伤/出血、烧伤、电离辐射暴露、急性胰腺炎、酒精诱导的肝炎、慢性炎症性病理、外科埋植剂的无菌松弛、肉样瘤病、镰状细胞性贫血、糖尿病、肾病、特应性疾病、超敏反应、花粉热、子宫内膜异位、全身过敏、恶性贫血、溶血性疾病、血小板减少(症)、抗受体超敏反应、格雷夫斯病、雷诺(氏)病、B型胰岛素抵抗性糖尿病、重症肌无力、抗体介导的细胞毒性、III型超敏反应、POEMS综合征(多发性神经病、器官巨大症、内分泌病、单克隆丙种球蛋白病和皮肤变化综合征)、多发性神经病、器官巨大症、内分泌病、单克隆丙种球蛋白病、皮肤变化综合征、抗磷脂综合征、混合性***病、原发性阿狄森(氏)病、慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬变、白斑病、血管炎、MI后心切开术综合征、IV型过敏症、胞内生物体引起的肉芽肿、药物过敏、代谢病/自发病、威尔逊氏病、血色素沉着症、α-1-抗胰蛋白酶缺乏、糖尿病性视网膜病、桥本甲状腺炎、下丘脑-垂体-肾上腺轴评估、原发性胆汁性肝硬变、甲状腺炎、脑脊髓炎、纤维囊泡症、家族性噬血细胞淋巴组织细胞增多病(familial hematophagocytic lymphohistiocytosis)、皮肤用药病症、肾病综合征、肾炎、肾小球肾炎、急性肾功能衰竭、血液透析、***、中毒、先兆子痫、okt3疗法、抗cd3疗法、脱发、细胞因子疗法、化学疗法、放射疗法(如包括但不限于乏力、贫血、恶病质等)、慢性水杨酸盐中毒；
所述心血管疾病包括但不限于至少一种的心脏stun综合征(cardiacstunsyndrome)、心肌梗塞、充血性心力衰竭、中风、缺血性发作、出血、急性冠状动脉综合征、动脉硬化、动脉粥样硬化、再狭窄、糖尿病、糖尿病型黄斑水肿、糖尿病粥样硬化病(diabeticaterosclerotic disease)、高血压、动脉性高血压、肾血管性高血压、晕厥、休克，心血管***梅毒、心力衰竭、肺(原)性心脏病、原发性肺动脉高压、心律失常、心房异位性博动、心房扑动、心房颤动(持续性或突发性)、灌注后综合征、心肺分流术炎症反应、紊乱性或多源性房性心动过速、规律性窄QRS心动过速、特殊心律失常、心室颤动、希氏束心律失常(Hisbundle arrythmias)、房室性传导阻滞、束支传导阻滞、心肌局部缺血性病症、冠状动脉疾病、心绞痛、心肌梗塞、心肌病、扩张性充血性心肌病、限制性心肌病、心脏瓣膜疾病、心内膜炎、心包疾病、心脏肿瘤、主动脉和周围性动脉瘤、主动脉壁夹层形成、主动脉炎症、腹主动脉及其分支闭塞、外周血管病症、闭塞性动脉病症、周围动脉粥样硬化疾病(peripheralatherlosclerotic disease)、血栓闭塞性脉管炎、机能性周围动脉病症、雷诺氏现象和疾病、手足发绀、红斑性肢痛、静脉疾病、血栓静脉炎、曲张静脉、动静脉瘘、淋巴水肿、脂肪水肿、不稳定心绞痛、再灌注损伤、泵后综合征(post pumpsyndrome)、缺血-再灌注损伤；
所述IL-6R有关的传染病包括但不限于至少一种的：急性或慢性细菌感染、急性或慢性寄生或传染过程、包括细菌、病毒和真菌感染、HTV感染/HIV神经病变、脑膜炎、肝炎(如甲型、乙型或丙型等)、败血性关节炎、腹膜炎、肺炎、会厌炎、大肠杆菌0157：h7、溶血性***综合征/溶栓性血小板减少性紫癜、疟疾、登革出血热、利什曼病、麻风病、中毒性休克综合征、链球菌肌炎、气性坏疽、结核分支杆菌、鸟分枝杆菌胞内寄生菌、卡氏肺囊虫性肺炎、***症性疾病、***/***、军团杆菌、莱姆病、甲型流感、EB病毒、病毒相关的噬血细胞综合征、病毒性脑炎/无菌脑膜炎、肠道病毒71型手足口病；
所述IL-6R有关的恶性病包括但不限于至少一种的：白血病、急性白血病、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性淋巴细胞性白血病、B-细胞、T-细胞或FAB ALL、急性骨髓性白血病(AML)、急性髓性白血病、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、毛细胞白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、淋巴瘤、霍奇金病、恶性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、多发性骨髓瘤、卡波济氏肉瘤、结肠直肠癌、胰腺癌、鼻咽癌、恶性组织细胞增多症、瘤外综合征/恶性高钙血(特发性)综合征、实体瘤、膀胱癌、乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、头癌、颈癌、遗传性非息肉癌、何杰金(氏)淋巴瘤、肝癌、肺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、胰癌、***癌、肾细胞癌、睾丸癌、腺癌、肉瘤、恶性黑色素瘤、血管瘤、肿瘤转移性疾病，癌有关的骨吸收、癌有关的骨痛等；癌症转移的抑制；癌症恶病质的改进；
所述IL-6有关的神经疾病包括但不限于至少一种的：神经变性疾病、多发性硬化症、偏头痛、AIDS痴呆综合征、脱髓鞘性病，例如多发性硬化和急性横贯性脊髓炎；锥体束外和小脑病症，例如皮质脊髓***损害；基底神经节病症；运动机能亢进的运动障碍，例如亨廷顿氏舞蹈病和老年性舞蹈病；药物诱发的运动障碍，例如为阻断CNS多巴胺受体的药物所诱发的那些病症；运动机能减退的运动障碍，例如帕金森病；进行性前核麻痹(Progressivesupranucleo Palsy)；小脑结构损害；脊髓小脑变性，例如脊髓性共济失调，弗里德赖希(氏)共济失调，小脑皮质变性，多***变性病(Mencel，Dejerine-Thomas，Shi-Drager和Machado-Joseph)；全身性病症(雷弗素姆(氏)病，abetalipoprotemia，共济失调，毛细血管扩张和线粒体多***病症)；脱髓鞘核病症(demyelinating core disorders)，例如多发性硬化，急性横贯性脊髓炎；以及运动单元病症例如神经性肌萎缩(前角细胞变性，例如肌萎缩性(脊髓)侧索硬化、婴儿型脊髓性肌萎缩和青少年脊髓性肌萎缩)；阿尔茨海默氏病；中年人中的唐氏综合征；弥漫性Lewy体疾病；Lewy体型老年性痴呆；韦尼克-科尔萨科夫综合征；慢性醇中毒；克罗伊茨费尔特-雅各布病；亚急性硬化性全脑炎、Hallerrorden-Spatz病；拳击员痴呆；神经外伤(如脊髓损伤、脑损伤、脑震荡、重复性脑震荡)；疼痛；炎性痛；孤独症；抑郁症和重度抑郁症；中风；认知障碍；癫痫；
所述IL-6R有关的创伤、外伤或组织损害或有关的慢性病症包括但不限于，至少一种的：与包括牙周外科手术、拔牙、牙髓治疗、牙齿植入物的***、牙齿修复术的应用和使用的口腔外科手术有关的身体损伤或外伤；或其中创伤为选自无菌创伤、挫伤、割伤、裂伤、非穿透伤、开放性创伤、贯通创伤、穿破创伤、刺伤、染毒创伤、梗塞形成和皮下创伤；或其中创伤为选自缺血性溃疡、缺血性溃疡、瘘管、严重咬伤、热灼伤和供体部位创伤；或其中创伤为口疮创伤、外伤性创伤或疱疹有关的创伤。
在另一方面，本发明涉及一种在体内或体外方法，包括施加包含所述的抗体或其抗原结合片段，所述的抗原偶联物，所述的多特异性抗体或所述的融合蛋白的细胞的步骤，或给予有需求的受试者以有效量的所述的抗体或其抗原结合片段，所述的抗原偶联物，的多特异性抗体或所述的融合蛋白的步骤，所述方法选自如下各项：
阻断人IL-6与人IL-6R结合，
阻断人IL-6R活性或下调其水平，
抑制gp130信号转导，降低其下游信号蛋白p-Stat3(Tyr705)的磷酸化水平，或者
阻断人IL-6与IL-6R结合所介导的细胞学生物学反应。
在另一方面，本发明涉及预防和/或治疗和/或辅助治疗和/或诊断与IL-6R有关的疾病，如肥胖症，免疫相关疾病，心血管疾病，传染病，恶性病，神经疾病，创伤、外伤或组织损害或有关的慢性病症的方法，包括给需要的受试者施用所述的抗体或其抗原结合片段，所述的抗原偶联物，所述的多特异性抗体或所述的融合蛋白，
其中优选地，
所述IL-6R有关的免疫相关疾病包括但不限于至少一种的
(1)呼吸道疾病
阻塞性气道疾病；哮喘；支气管炎；急性、变应性、萎缩性鼻炎和慢性鼻炎；膜性鼻炎；季节性鼻炎；结节病、农民肺和相关疾病、成人呼吸窘迫综合征、过敏性肺炎、纤维化肺和特发性间质性肺炎；新生儿慢性肺病；
(2)骨和关节
类风湿性关节炎、儿童类风湿性关节炎、全身发作的青少年类风湿性关节炎、青少年慢性关节炎、血清阴性脊椎关节炎(包括银屑病关节炎、强直性脊椎炎和莱特病)、贝切特病、舍格伦综合征、全身性硬化症、骨关节炎、痛风、骨质溶解；
(3)皮肤
银屑病、变应性接触性皮炎、接触性皮炎、特应性皮炎，其他湿疹性皮肤病、脂溢性皮炎、扁平苔藓、硬皮病、天疱疮、大疱性类天疱疮、大疱性表皮松解症、荨麻疹、风疹、干皮病(angiodermas)、血管炎、红斑、皮肤嗜酸性细胞增多、葡萄膜炎、斑秃、变应性结膜炎和春季结膜炎(vernal vemal conjunctivitis)；
(4)胃肠道
胃溃疡、炎性肠病、溃疡性结肠炎、腹部疾病、直肠炎、嗜酸性肠胃炎、肥大细胞增生病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、抗磷脂综合征、产生远离内脏的影响，如偏头痛、鼻炎和湿疹的食品相关性***反应；
(5)移植物排斥移植物、移植物抗宿主病、任何器官或组织的同种异体移植物排斥(肾脏、心脏、肝脏、胰腺、肺、骨髓、皮肤、软骨、骨、小肠、胎儿胸腺、甲状旁腺、角膜)、任何器官或组织的异种移植物排斥
(6)其他组织和全身性疾病
恶病质、全身性红斑狼疮、皮肤红斑狼疮、狼疮肾炎、抗磷脂综合征、虹膜睫状体炎/葡萄膜炎/视神经炎、***性血管炎/韦格内氏肉芽肿症、肉样瘤病、***/输精管切除术逆转过程、变应性/特应性疾病、过敏性接触性皮炎、全身炎症反应综合征、败血病综合征、革兰氏阳性败血症、革兰氏阴性败血症、培养物阴性败血症、真菌败血症、中性白细胞减少症发热、尿败血症、脑膜炎球菌血症，创伤/出血、烧伤、电离辐射暴露、急性胰腺炎、酒精诱导的肝炎、慢性炎症性病理、外科埋植剂的无菌松弛、肉样瘤病、镰状细胞性贫血、糖尿病、肾病、特应性疾病、超敏反应、花粉热、子宫内膜异位、全身过敏、恶性贫血、溶血性疾病、血小板减少(症)、抗受体超敏反应、格雷夫斯病、雷诺(氏)病、B型胰岛素抵抗性糖尿病、重症肌无力、抗体介导的细胞毒性、III型超敏反应、POEMS综合征(多发性神经病、器官巨大症、内分泌病、单克隆丙种球蛋白病和皮肤变化综合征)、多发性神经病、器官巨大症、内分泌病、单克隆丙种球蛋白病、皮肤变化综合征、抗磷脂综合征、混合性***病、原发性阿狄森(氏)病、慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬变、白斑病、血管炎、MI后心切开术综合征、IV型过敏症、胞内生物体引起的肉芽肿、药物过敏、代谢病/自发病、威尔逊氏病、血色素沉着症、α-1-抗胰蛋白酶缺乏、糖尿病性视网膜病、桥本甲状腺炎、下丘脑-垂体-肾上腺轴评估、原发性胆汁性肝硬变、甲状腺炎、脑脊髓炎、纤维囊泡症、家族性噬血细胞淋巴组织细胞增多病(familial hematophagocytic lymphohistiocytosis)、皮肤用药病症、肾病综合征、肾炎、肾小球肾炎、急性肾功能衰竭、血液透析、***、中毒、先兆子痫、okt3疗法、抗cd3疗法、脱发、细胞因子疗法、化学疗法、放射疗法(如包括但不限于乏力、贫血、恶病质等)、慢性水杨酸盐中毒；
所述心血管疾病包括但不限于至少一种的心脏stun综合征(cardiacstunsyndrome)、心肌梗塞、充血性心力衰竭、中风、缺血性发作、出血、急性冠状动脉综合征、动脉硬化、动脉粥样硬化、再狭窄、糖尿病、糖尿病型黄斑水肿、糖尿病粥样硬化病(diabeticaterosclerotic disease)、高血压、动脉性高血压、肾血管性高血压、晕厥、休克，心血管***梅毒、心力衰竭、肺(原)性心脏病、原发性肺动脉高压、心律失常、心房异位性博动、心房扑动、心房颤动(持续性或突发性)、灌注后综合征、心肺分流术炎症反应、紊乱性或多源性房性心动过速、规律性窄QRS心动过速、特殊心律失常、心室颤动、希氏束心律失常(Hisbundle arrythmias)、房室性传导阻滞、束支传导阻滞、心肌局部缺血性病症、冠状动脉疾病、心绞痛、心肌梗塞、心肌病、扩张性充血性心肌病、限制性心肌病、心脏瓣膜疾病、心内膜炎、心包疾病、心脏肿瘤、主动脉和周围性动脉瘤、主动脉壁夹层形成、主动脉炎症、腹主动脉及其分支闭塞、外周血管病症、闭塞性动脉病症、周围动脉粥样硬化疾病(peripheralatherlosclerotic disease)、血栓闭塞性脉管炎、机能性周围动脉病症、雷诺氏现象和疾病、手足发绀、红斑性肢痛、静脉疾病、血栓静脉炎、曲张静脉、动静脉瘘、淋巴水肿、脂肪水肿、不稳定心绞痛、再灌注损伤、泵后综合征(post pumpsyndrome)、缺血-再灌注损伤；
所述IL-6R有关的传染病包括但不限于至少一种的：急性或慢性细菌感染、急性或慢性寄生或传染过程、包括细菌、病毒和真菌感染、HTV感染/HIV神经病变、脑膜炎、肝炎(如甲型、乙型或丙型等)、败血性关节炎、腹膜炎、肺炎、会厌炎、大肠杆菌0157：h7、溶血性***综合征/溶栓性血小板减少性紫癜、疟疾、登革出血热、利什曼病、麻风病、中毒性休克综合征、链球菌肌炎、气性坏疽、结核分支杆菌、鸟分枝杆菌胞内寄生菌、卡氏肺囊虫性肺炎、***症性疾病、***/***、军团杆菌、莱姆病、甲型流感、EB病毒、病毒相关的噬血细胞综合征、病毒性脑炎/无菌脑膜炎、肠道病毒71型手足口病；
所述IL-6R有关的恶性病包括但不限于至少一种的：白血病、急性白血病、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性淋巴细胞性白血病、B-细胞、T-细胞或FAB ALL、急性骨髓性白血病(AML)、急性髓性白血病、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、毛细胞白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、淋巴瘤、霍奇金病、恶性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、多发性骨髓瘤、卡波济氏肉瘤、结肠直肠癌、胰腺癌、鼻咽癌、恶性组织细胞增多症、瘤外综合征/恶性高钙血(特发性)综合征、实体瘤、膀胱癌、乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、头癌、颈癌、遗传性非息肉癌、何杰金(氏)淋巴瘤、肝癌、肺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、胰癌、***癌、肾细胞癌、睾丸癌、腺癌、肉瘤、恶性黑色素瘤、血管瘤、肿瘤转移性疾病，癌有关的骨吸收、癌有关的骨痛等；癌症转移的抑制；癌症恶病质的改进；
所述IL-6R有关的神经疾病包括但不限于至少一种的：神经变性疾病、多发性硬化症、偏头痛、AIDS痴呆综合征、脱髓鞘性病，例如多发性硬化和急性横贯性脊髓炎；锥体束外和小脑病症，例如皮质脊髓***损害；基底神经节病症；运动机能亢进的运动障碍，例如亨廷顿氏舞蹈病和老年性舞蹈病；药物诱发的运动障碍，例如为阻断CNS多巴胺受体的药物所诱发的那些病症；运动机能减退的运动障碍，例如帕金森病；进行性前核麻痹(Progressivesupranucleo Palsy)；小脑结构损害；脊髓小脑变性，例如脊髓性共济失调，弗里德赖希(氏)共济失调，小脑皮质变性，多***变性病(Mencel，Deierine-Thomas，Shi-Drager和Machado-Joseph)；全身性病症(雷弗素姆(氏)病，abetalipoprotemia，共济失调，毛细血管扩张和线粒体多***病症)；脱髓鞘核病症(demyelinating core disorders)，例如多发性硬化，急性横贯性脊髓炎；以及运动单元病症例如神经性肌萎缩(前角细胞变性，例如肌萎缩性(脊髓)侧索硬化、婴儿型脊髓性肌萎缩和青少年脊髓性肌萎缩)；阿尔茨海默氏病；中年人中的唐氏综合征；弥漫性Lewy体疾病；Lewy体型老年性痴呆；韦尼克-科尔萨科夫综合征；慢性醇中毒；克罗伊茨费尔特-雅各布病；亚急性硬化性全脑炎、Hallerrorden-Spatz病；拳击员痴呆；神经外伤(如脊髓损伤、脑损伤、脑震荡、重复性脑震荡)；疼痛；炎性痛；孤独症；抑郁症和重度抑郁症；中风；认知障碍；癫痫；
所述IL-6有关的创伤、外伤或组织损害或有关的慢性病症包括但不限于，至少一种的：与包括牙周外科手术、拔牙、牙髓治疗、牙齿植入物的***、牙齿修复术的应用和使用的口腔外科手术有关的身体损伤或外伤；或其中创伤为选自无菌创伤、挫伤、割伤、裂伤、非穿透伤、开放性创伤、贯通创伤、穿破创伤、刺伤、染毒创伤、梗塞形成和皮下创伤；或其中创伤为选自缺血性溃疡、缺血性溃疡、瘘管、严重咬伤、热灼伤和供体部位创伤；或其中创伤为口疮创伤、外伤性创伤或疱疹有关的创伤。
具体地，本发明涉及以下序列：
SEQ ID NO：2鼠源单克隆抗体重链H的氨基酸序列；
SEQ ID NO：3鼠源单克隆抗体轻链L的氨基酸序列；
SEQ ID NO：4鼠源单克隆抗体重链H的可变区氨基酸序列；
SEQ ID NO：5鼠源单克隆抗体轻链L的可变区氨基酸序列；
SEQ ID NO：6：鼠源单克隆抗体重链H的CDR1序列；
SEQ ID NO：7鼠源单克隆抗体重链H的CDR2序列；
SEQ ID NO：8鼠源单克隆抗体重链H的CDR3序列；
SEQ ID NO：9鼠源单克隆抗体轻链L的CDR1序列；
SEQ ID NO：10鼠源单克隆抗体轻链L的CDR2序列；
SEQ ID NO：11鼠源单克隆抗体轻链L的CDR3序列。
SEQ ID NO：12鼠源单克隆抗体重链H的FR1序列
SEQ ID NO：13鼠源单克隆抗体重链H的FR2序列
SEQ ID NO：14鼠源单克隆抗体重链H的FR3序列
SEQ ID NO：15鼠源单克隆抗体重链H的FR4序列
SEQ ID NO：16鼠源单克隆抗体轻链L的FR1序列
SEQ ID NO：17鼠源单克隆抗体轻链L的FR2序列
SEQ ID NO：18鼠源单克隆抗体轻链L的FR3序列
SEQ ID NO：19鼠源单克隆抗体轻链L的FR4序列
SEQ ID NO：20鼠源单克隆抗体重链H的核苷酸序列
SEQ ID NO：21鼠源单克隆抗体轻链L的核苷酸序列
SEQ ID NO：22鼠源单克隆抗体重链H的可变区核苷酸序列
SEQ ID NO：23鼠源单克隆抗体轻链L的可变区核苷酸序列
SEQ ID NO：24人源化单克隆抗体重链H3的氨基酸序列；
SEQ ID NO：25人源化单克隆抗体轻链L1的氨基酸序列；
SEQ ID NO：26人源化单克隆抗体重链H3的可变区氨基酸序列；
SEQ ID NO：27人源化单克隆抗体轻链L1的可变区氨基酸序列；
SEQ ID NO：28人源化单克隆抗体重链H3的FR1序列
SEQ ID NO：29人源化单克隆抗体重链H3的FR2序列
SEQ ID NO：30人源化单克隆抗体重链H3的FR3序列
SEQ ID NO：31人源化单克隆抗体重链H3的FR4序列
SEQ ID NO：32人源化单克隆抗体轻链L1的FR1序列
SEQ ID NO：33人源化单克隆抗体轻链L1的FR2序列
SEQ ID NO：34人源化单克隆抗体轻链L1的FR3序列
SEQ ID NO：35人源化单克隆抗体轻链L1的FR4序列
SEQ ID NO：36人源化单克隆抗体重链H3的核苷酸序列
SEQ ID NO：37人源化单克隆抗体轻链L1的核苷酸序列
SEQ ID NO：38人源化单克隆抗体重链H3的可变区核苷酸序列
SEQ ID NO：39人源化单克隆抗体轻链L1的可变区核苷酸序列
SEQ ID NO：40人源化单克隆抗体轻链L2的氨基酸序列；
SEQ ID NO：41人源化单克隆抗体轻链L2的可变区氨基酸序列；
SEQ ID NO：42人源化单克隆抗体轻链L2的FR1序列
SEQ ID NO：43人源化单克隆抗体轻链L2的FR2序列
SEQ ID NO：44人源化单克隆抗体轻链L2的FR3序列
SEQ ID NO：45人源化单克隆抗体轻链L2的FR4序列
SEQ ID NO：46人源化单克隆抗体轻链L2的核苷酸序列
SEQ ID NO：47人源化单克隆抗体轻链L2的可变区核苷酸序列
SEQ ID NO：48人源化单克隆抗体轻链L3的氨基酸序列；
SEQ ID NO：49人源化单克隆抗体轻链L3的可变区氨基酸序列；
SEQ ID NO：50人源化单克隆抗体轻链L3的FR1序列
SEQ ID NO：51人源化单克隆抗体轻链L3的FR2序列
SEQ ID NO：52人源化单克隆抗体轻链L3的FR3序列
SEQ ID NO：53人源化单克隆抗体轻链L3的FR4序列
SEQ ID NO：54人源化单克隆抗体轻链L3的核苷酸序列
SEQ ID NO：55人源化单克隆抗体轻链L2的可变区核苷酸序列
IL-6/IL-6R被认为在许多疾病和病症的发展中起作用，包括但不限于疲劳，恶病质，炎性疾病，自身免疫疾病，骨骼***疾病，发热，癌症，心脏病，肥胖症，糖尿病，哮喘，阿尔茨海默病疾病，多中心性Castleman病，多发性硬化症和类风湿性关节炎。
区别于已上市的Tocilizumab作用机理，本发明的单克隆抗体是通过抑制IL-6/IL-6R/gp130三元复合物发挥作用，而Tocilizumab则通过抑制IL-6/IL-6R元复合物发挥作用。
附图说明：
图1：杂交瘤细胞株降低下游信号蛋白p-Stat3(Tyr705)的磷酸化水平的WesternBlot图。
图2：人源化单克隆抗体对于人IL-6R的亲和力。
图3：人源化抗体抑制IL-6与IL-6R的结合。
图4：人源化单克隆抗体抑制DS-1细胞的增殖。
图5：人源化单克隆抗体HZ-0412a和b抑制IL-6刺激的p-Stat3(Tyr705)的磷酸化western图。
图6：人源化单克隆抗体HZ-0412c抑制IL-6刺激的p-Stat3(Tyr705)的磷酸化western图。
图7：人源化单克隆抗体抑制IL-6刺激的p-Stat3(Tyr705)的磷酸化ELISA图。
图8：人源化抗体抑制rhIL-6刺激的HepG2细胞的SAA分泌。
图9：人源化抗体与各种属IL-6R的交叉反应，其中左图为人源化抗体对恒河猴IL-6R的交叉反应；右图为人源化抗体对大鼠IL-6R的交叉反应
具体实施方式
下面通过实施例详细描述本发明。本领域的普通技术人员可以理解，下述实施例仅是用于举例说明的目的。本发明的精神和范围由权利要求所限定。
实施例1.人IL-6R的制备
通过构建人IL-6R真核表达载体，转染293F细胞，培养上清通过Protein A柱纯化制备人IL-6R蛋白，用于小鼠免疫、克隆筛选及功能鉴定。
①人IL-6R真核表达载体的构建
人源IL-6R序列从自然人IL-6R的1位Met开始，到372位Met共372个氨基酸(SEQ IDNO：1)，在C端增加鼠Fc片段(mFc)(Accession number：AJ487681，Allele or Gene：IGHG1*01，SEQ ID NO：56)，可以与protein A柱中的重组蛋白A结合，从而可以通过亲和层析进行纯化，并在两端增加HindIII和Not I两个酶切位点，获得rhIL-6R-mFc(核苷酸序列为SEQID NO：57，氨基酸序列为SEQ ID NO：58)。将人源rhIL-6R-mFc和表达载体pcDNA3.1(+)(V790-20，Thermo)均通过HindIII和Not I进行双酶切，回收人源rhIL-6R-mFc目的片段和表达载体片段，进行连接，转化，通过PCR和酶切方法鉴定阳性克隆，最后通过测序验证表达载体的正确性，命名为pcDNA3.1(+)-rhIL-6R-mFc。采用质粒提取试剂盒抽提质粒用于转化。
②rhIL-6R-mFc融合基因在293F细胞中的表达
转染前24小时，用293培养基(珠海凯瑞，K03252)将293F(珠海凯瑞)稀释至密度为3，0×106个细胞/ml。于恒温摇床130转/分，37℃，5％CO2条件下培养，使得转染当天的细胞密度(血球板计数法)为4.0-6.0×106个细胞/ml。为确保最佳转染效果，细胞活力(台盼蓝染色法)应大于97％。
(以转染100ml细胞悬液为例)，准备两支15ml的无菌离心管，在其中一支加入5mlKPM(珠海凯瑞，K03125L)和100μg无菌质粒(pcDNA3.1(+)-rhIL-6R-mFc)DNA，轻轻吹打混匀；取另一支加入5ml KPM和500μl TA-293(珠海凯瑞，K20001)转染试剂，轻轻吹打混匀；将含有转染试剂的离心管中所有液体转移至含质粒的离心管中，轻轻吹打混匀；室温下静置10分钟制备出质粒-载体复合物；从恒温摇床中取出细胞，边摇边加入制备好的质粒-载体复合物，放回CO2恒温摇床中培养。转染24小时后可加入600μl 293细胞蛋白表达增强剂(KE-293)(珠海凯瑞，K30001)和瞬时转染营养添加剂(KT-Feed 50×)(珠海凯瑞，K40001)以增加产物表达量；转染后第5天左右收集上清液，冷冻离心机9000转/分离心20分钟，收集上清液进行下一步蛋白纯化。
③rhIL-6R-mFc的纯化
上述含抗原的293F细胞上清液，经离心后使用蛋白A(Protein A)柱(GEHealthcare Bio-Sciences，17-5080-02)捕获，用50mM柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液(pH＝3.0)洗脱，收集洗脱物(1.0ml/管)，加入50μl 1M Tris-HCl缓冲液(pH＝8.0)中和至中性，经10K透析膜(Generay，M1915)在磷酸盐缓冲液PBS中透析后，OD280nm测定蛋白含量。过滤除菌后-80℃保存。
实施例2.小鼠免疫和血清中抗体效价测定
使用rhIL-6R-mFc作为抗原对Balb/c小鼠进行免疫。免疫用抗原(rhIL-6R-mFc)来自实施例1，Balb/c小鼠购自北京唯通利华实验动物技术有限公司。免疫途径为皮下多点注射，免疫剂量为50μg/200μl/只小鼠，共免疫了6只小鼠。首次免疫将50μg rhIL-6R-mFc与100μl弗氏完全佐剂(Sigma，F5881)混合，第二次免疫和第三次免疫将50μg rhIL-6R-mFc与100μl弗氏不完全佐剂(Sigma，F5506)混合，第四次(加强)免疫用100μg rhIL-6R-mFc，不含佐剂。四次免疫时间分别是第0、14、28、42天。
6只小鼠分别在第三次免疫后(第35天)，眼球采血，通过ELISA的方法测定免疫小鼠血清中抗人IL-6R抗体的效价。首先，用包被缓冲液(0.05M Na2CO3-NaHCO3，pH 9.6)(CB)稀释rhIL-6R-hFc(由北京汇智和源生物技术有限公司表达合成，核苷酸序列为SEQ ID NO：59，氨基酸序列为SEQ ID NO：60)至1μg/ml，100μl/孔加入96孔ELISA板(Costar，2592)，4度过夜。次日，用PBST(0.5‰)洗板2次，加入封闭液(3％BSA in 1×PBS)室温封闭2小时。洗板1次，将上述小鼠血清用PBS从1：1000开始3倍稀释，空白孔为PBS和阴性鼠血清，100μl/孔加入ELISA板中，室温孵育1小时，洗板3次，加入终浓度为1μg/ml的羊抗鼠IgG(H+L)-HRP(ProteinTech，SA00001-1)，室温孵育1小时。洗板4次，加入TMB(Zuman Bio，ZD311)显色液室温显色10-20分钟，加入终止液，在酶标仪(BioTek，ELx808)上450nm波长下读取吸光值。OD值大于空白孔的2倍定义为阳性克隆，血清在最高稀释倍数时，OD值越高，表明对人IL-6R的免疫反应性越强。
第四次免疫后，选择小鼠血清最高滴度的3号鼠进行后面的杂交瘤细胞的制备。
实施例3.杂交瘤的制备
在最后一针加强免疫后(第42天)，取3号小鼠的脾脏，在生理盐水中碾磨后取富含B细胞的悬浮液，在融合剂PEG(Sigma，P7181)的作用下与骨髓瘤细胞SP2/0进行细胞融合。将融合细胞分至15块96孔细胞培养板中，在含有HAT(Sigma，H0262)的20％胎牛血清RPMI-1640全培养基(Thermo，31800089)中置于5％CO2，37℃条件下培养一周。
实施例4.杂交瘤阳性克隆的筛选
①酶联免疫吸附法(ELISA)筛选与抗原hIL-6R的结合活性强的杂交瘤阳性克隆
用重组蛋白人rhIL-6R-hFc包被ELISA板进行第一轮阳性细胞株的筛查。第一轮筛选后，选择OD值＞1.0的80株阳性杂交瘤单克隆。
②蛋白质免疫印迹(Western Blot)筛选与rhIL-6R中和活性强的杂交瘤阳性克隆
取不同杂交瘤阳性克隆的细胞上清，分别加入DLD-1细胞CCL-221TM，37℃孵育2小时，再每孔分别加入10ng/ml rhIL-6-His(由北京汇智和源生物技术有限公司表达合成，核苷酸序列为SEQ ID NO：61，氨基酸序列为SEQ ID NO：62)37℃孵育30分钟，去除细胞上清，以PBS洗涤3次后，加入RIPA裂解液裂解细胞，收集蛋白。蛋白样品经SDS-PAGE电泳后，Western Blot检测p-STAT3(Tyr705)(Cell Signaling，52075)磷酸化水平，β肌动蛋白作为对照(参见图1)。
由图1可见，我们筛选到一株具有强中和活性的杂交瘤阳性克隆，该克隆可阻碍IL-6与受体IL-6R结合，抑制gp130信号转导，降低其下游信号蛋白p-Stat3(Tyr705)的磷酸化水平。
实施例5.rhIL-6R鼠源单克隆抗体的获得
将实施例4中同时具有结合和中和活性的杂交瘤细胞总数量培养到107个细胞，1000rpm离心10分钟收集细胞，并以Trizol试剂盒(CWBio，CW0580S)提取总RNA。以所述RNA为模板，合成第一链cDNA(CWBio，CW0744M)后，以第一链cDNA为后续模板扩增杂交瘤细胞所对应的可变区DNA序列。扩增反应中所使用的引物序列与抗体可变区第一框架区和恒定区互补，参考(Larrick，J.W.，et al.(1990)，Scand.J.Immunol.，32：121-128和Coloma，J.J.et al.，(1991)BioTechniques，11，152-156)。所用Taq酶(NEB，M0491S)。
该杂交瘤阳性克隆分泌的鼠源单克隆抗体序列如下：
SEQ ID NO：2鼠源单克隆抗体重链H的氨基酸序列；
SEQ ID NO：3鼠源单克隆抗体轻链L的氨基酸序列；
SEQ ID NO：4鼠源单克隆抗体重链H的可变区氨基酸序列；
SEQ ID NO：5鼠源单克隆抗体轻链L的可变区氨基酸序列；
SEQ ID NO：6：鼠源单克隆抗体重链H的CDR1序列；
SEQ ID NO：7鼠源单克隆抗体重链H的CDR2序列；
SEQ ID NO：8鼠源单克隆抗体重链H的CDR3序列；
SEQ ID NO：9鼠源单克隆抗体轻链L的CDR1序列；
SEQ ID NO：10鼠源单克隆抗体轻链L的CDR2序列；
SEQ ID NO：11鼠源单克隆抗体轻链L的CDR3序列。
SEQ ID NO：12鼠源单克隆抗体重链H的FR1序列
SEQ ID NO：13鼠源单克隆抗体重链H的FR2序列
SEQ ID NO：14鼠源单克隆抗体重链H的FR3序列
SEQ ID NO：15鼠源单克隆抗体重链H的FR4序列
SEQ ID NO：16鼠源单克隆抗体轻链L的FR1序列
SEQ ID NO：17鼠源单克隆抗体轻链L的FR2序列
SEQ ID NO：18鼠源单克隆抗体轻链L的FR3序列
SEQ ID NO：19鼠源单克隆抗体轻链L的FR4序列
SEQ ID NO：20鼠源单克隆抗体重链H的核苷酸序列
SEQ ID NO：21鼠源单克隆抗体轻链L的核苷酸序列
SEQ ID NO：22鼠源单克隆抗体重链H的可变区核苷酸序列
SEQ ID NO：23鼠源单克隆抗体轻链L的可变区核苷酸序列
同时，取6-8周龄Balb/c小鼠，腹腔注射0.5ml弗氏不完全佐剂(Sigma，F5506)，注射7天后，注射实施例4中同时具有结合和中和活性的杂交瘤细胞，培养到对数生长期，用PBS调整细胞浓度为1X106～2X106个细胞/ml，腹腔注射(0.5ml/只)，在小鼠腹腔内生长杂交瘤，并产生腹水。注射杂交瘤细胞7-10天后可见小鼠腹腔肿大，收集小鼠腹水，并用proteinA柱亲和纯化腹水，获得相应的鼠源抗体。
实施例6.鼠源抗体的人源化改造及性能验证
根据上述获得的杂交瘤细胞分泌的抗体的可变区序列，进行人源化改造，获得具体序列如下：
SEQ ID NO：24人源化单克隆抗体重链H3的氨基酸序列；
SEQ ID NO：25人源化单克隆抗体轻链L1的氨基酸序列；
SEQ ID NO：26人源化单克隆抗体重链H3的可变区氨基酸序列；
SEQ ID NO：27人源化单克隆抗体轻链L1的可变区氨基酸序列；
SEQ ID NO：28人源化单克隆抗体重链H3的FR1序列
SEQ ID NO：29人源化单克隆抗体重链H3的FR2序列
SEQ ID NO：30人源化单克隆抗体重链H3的FR3序列
SEQ ID NO：31人源化单克隆抗体重链H3的FR4序列
SEQ ID NO：32人源化单克隆抗体轻链L1的FR1序列
SEQ ID NO：33人源化单克隆抗体轻链L1的FR2序列
SEQ ID NO：34人源化单克隆抗体轻链L1的FR3序列
SEQ ID NO：35人源化单克隆抗体轻链L1的FR4序列
SEQ ID NO：36人源化单克隆抗体重链H3的核苷酸序列
SEQ ID NO：37人源化单克隆抗体轻链L1的核苷酸序列
SEQ ID NO：38人源化单克隆抗体重链H3的可变区核苷酸序列
SEQ ID NO：39人源化单克隆抗体轻链L1的可变区核苷酸序列
SEQ ID NO：40人源化单克隆抗体轻链L2的氨基酸序列；
SEQ ID NO：41人源化单克隆抗体轻链L2的可变区氨基酸序列；
SEQ ID NO：42人源化单克隆抗体轻链L2的FR1序列
SEQ ID NO：43人源化单克隆抗体轻链L2的FR2序列
SEQ ID NO：44人源化单克隆抗体轻链L2的FR3序列
SEQ ID NO：45人源化单克隆抗体轻链L2的FR4序列
SEQ ID NO：46人源化单克隆抗体轻链L2的核苷酸序列
SEQ ID NO：47人源化单克隆抗体轻链L2的可变区核苷酸序列
SEQ ID NO：48人源化单克隆抗体轻链L3的氨基酸序列；
SEQ ID NO：49人源化单克隆抗体轻链L3的可变区氨基酸序列；
SEQ ID NO：50人源化单克隆抗体轻链L3的FR1序列
SEQ ID NO：51人源化单克隆抗体轻链L3的FR2序列
SEQ ID NO：52人源化单克隆抗体轻链L3的FR3序列
SEQ ID NO：53人源化单克隆抗体轻链L3的FR4序列
SEQ ID NO：54人源化单克隆抗体轻链L3的核苷酸序列
SEQ ID NO：55人源化单克隆抗体轻链L2的可变区核苷酸序列
将上述轻链和重链的核苷酸序列基于无缝克隆连入pcDNA3.1(+)载体质粒中，构建重组表达载体。其中轻链和重链的组合如下：L1/H3，L2/H3和L3/H3。
人源化改造的抗体质粒在293细胞中的表达和纯化步骤同前实施例1②和③。获得3个有中和活性的抗体，分别命名为HZ-0412a，HZ-0412b和HZ-0412c。
实施例7.酶联免疫吸附法(ELISA)测定人源化抗体的亲和力
rhIL-6R-mFc抗原用CB(pH＝9.6)稀释至1μg/ml，按照100μl/孔加入酶标板中，4℃包被过夜。PBST洗板2次后加入3％BSA 200μl/孔，37℃封闭2小时。再用PBST洗板1次，分别加入100μl/孔不同浓度的人源化抗体及Tocilizumab(Roche)(40μg/ml起始，5倍梯度稀释至0.0001024μg/ml)，在37℃孵育2小时。PBST洗板3次，加入HRP(辣根过氧化物酶)标记的山羊抗人IgG抗体(ProteinTech，SA00001-1)，37℃孵育1小时。PBST洗板4次，加入100μl/孔TMB显色液(Zuman Bio，ZD311)，37℃孵育15分钟显色后加入50μl/孔终止液(1M硫酸)，在酶标仪(BioTek，ELx808)上450nm波长下读取吸光值(参见图2)。
图2显示，三个单克隆抗体HZ-0412a、b和c对于人IL-6R的亲和力均明显高于Tocilizumab，其EC50值如下表1所示。
抗体名称 EC<sub>50</sub>(μg/mL)
HZ-0412a 0.015
HZ-0412b 0.023
HZ-0412c 0.026
Tocilizumab 0.031
实施例8.酶联免疫吸附法(ELISA)测定人源化抗体抑制IL-6与IL-6R的结合
gp130-His(RayBiotech，230-30084)抗原用PBS(pH＝8.6)稀释至4.0μg/ml，分别按照100μl/孔加入酶标板中，4℃包被过夜。PBST洗板4次后加入3％BSA 300μl/孔，37℃封闭2小时。PBST洗1次酶标板，加入不同浓度的人源化抗体及Tocilizumab(Roche)50μl/孔(60μg/ml起始，3倍梯度稀释至0.0824μg/ml)，rhIL-6-hFc(由北京汇智和源生物技术有限公司表达合成，核苷酸序列为SEQ ID NO：63，氨基酸序列为SEQ ID NO：64)(8μg/ml)及rhIL-6R-mFc(8μg/ml)混合物50μl/孔，在37℃条件下孵育1小时。PBST洗4次酶标板，加入100μl/孔HRP(辣根过氧化物酶)标记的山羊抗小鼠IgG抗体(ProteinTech，SA00001-1)，37℃孵育1小时。PBST洗板4次，加入100μl/孔TMB显色液(Zuman Bio，ZD311)37℃孵育15分钟显色，加入50μl/孔终止液(1M硫酸)，在酶标仪(BioTek，ELx808)上450nm波长下读取吸光值。
图3显示，三个单克隆抗体HZ-0412a、HZ-0412b、HZ-0412c对于IL-6/IL-6R复合物结合gp130的抑制作用均明显高于Tocilizumab。说明HZ-0412a、b和c是通过抑制IL-6/IL-6R/gp130三元复合物发挥作用，而Tocilizumab是通过抑制IL-6/IL-6R二元复合物发挥作用。
实施例9.人源化单克隆抗体抑制DS-1细胞的增殖
将(10％胎牛血清的RPMI-1640培养基+Hepes+丙酮酸钠)培养基稀释DS-1细胞(CRL-11102TM)至4×104～8×104/ml，接种96孔板100μl/孔，饥饿24小时。用(10％胎牛血清的RPMI-1640培养基+-Hepes+丙酮酸钠+20ng/ml IL-6)梯度稀释人源化抗体及Tocilizumab(Roche)(50μg/ml起始，5倍梯度稀释至2.56E-05μg/ml)，加入DS-1细胞100μl/孔。培养72-96小时，加10μl CCK-8试剂，显色2～4小时，A450测吸光度值。
在450nm处的吸光度与培养基中活细胞的数量呈线性关系，活细胞数可以使用对应的吸光度值和标准曲线确定，实验结果如图4所示，在浓度为0～50μg/ml的范围内，三种人源化抗体和Tocilizumab的浓度与活细胞数目均成负相关性，均能抑制了DS-1细胞的增殖。在(0.00064～2μg/ml)低浓度范围内，三种人源化抗体HZ-0412a、b和c的抑制效果强于Tocilizumab。
实施例10.人源化抗体对IL-6刺激的DLD-1细胞STAT-3磷酸化的抑制
取相同浓度的人源化抗体及Tocilizumab(0.2、0.4、1和5μg/ml)分别加入DLD-1细胞CCL-221TM，37℃孵育2小时，在每孔加入10ng/ml rhIL-6-His，孵育30min后，弃培养基上清，以PBS洗涤3次后，加入RIPA裂解液裂解细胞，收集蛋白。收集的蛋白，经SDS-PAGE电泳后，Western Blot检测人源化抗体对IL-6刺激的DLD-1细胞STAT-3磷酸化抑制水平。
进一步，将一定浓度的人源化抗体(3.3333μg/ml起始，3倍梯度稀释至0.0015μg/ml)和Tocilizumab(30μg/ml起始，3倍梯度稀释至0.0137μg/ml)，经上述步骤，ELISA检测检测p-STAT3(Tyr705)(Cell Signaling，52075)与总STAT3的磷酸化水平。
实验结果如图5和图6所示，从Western Blot图可以看出3株IL-6R人源化抗体中和活性均优于Tocilizumab；中和活性上均呈现出梯度效应；根据灰度值初步分析实验结果：3株人源化抗体中，HZ-0412a的效果最好，抑制效果约为Tocilizumab的100倍左右，另两株稍弱，约为Tocilizumab的20倍左右。
进一步的，图7的ELISA结果可见，3株人源化抗体HZ-0412a，HZ-0412b和HZ-0412c均强于Tocilizumab，其中HZ-0412a，HZ-0412b效果较好，抑制效果约为Tocilizumab的5-10倍。
图5-图7的结果表明了3株人源化抗体HZ-0412a，HZ-0412b和HZ-0412c均可阻碍IL-6与受体IL-6R结合，抑制gp130信号转导，降低其下游信号蛋白p-Stat3(Tyr705)的磷酸化水平，抑制效果均强于Tocilizumab。
实施例11.人源化抗体抑制rhIL-6刺激的HepG2细胞的SAA分泌
人肝癌细胞HepG2(中国医学科学院基础医学研究所基础医学细胞中心，3111C0001CCC000802)以2×105细胞/孔接种至48孔板，置于MEM NEAA培养基(Thermo，41500034)中培养约24小时。将一定浓度的人源化抗体和Tocilizumab(50μg/ml起始，3倍梯度稀释至0.0025μg/ml)与100ng/mL rhIL-6-His和200ng/mL rhIL-6R(义翘神州，10398-H02H)混合37℃孵育2小时，加入25ng/ml IL-1β(义翘神州，10139-HNAE)混匀。将上述混合液加入HepG2细胞，培养48小时，收集培养液上清。使用ELISA试剂盒(R&D，DY3019-05)测定上清中SAA。
实验结果如图8所示，三株人源化抗体HZ-0412a、HZ-0412b、HZ-0412c和Tocilizumab均能够以浓度依赖的方式抑制rhIL-6刺激的HepG2细胞的SAA分泌。HZ-0412a中和效果略优于Tocilizumab，HZ-0412b和HZ-0412c中和活性与Tocilizumab相当。
实施例12人源化抗体的亲和力常数测定
ForteBio Blitz生物分子相互作用分析(ForteBio)仪检测HZ-0412a、HZ-0412b和HZ-0412c以及Tocilizumab对于人IL-6R的亲和力。测定的亲和力常数见下表2。
抗体名称 KD(M) Ka(1/Ms) kd(1/s)
HZ-0412a 8.205E-9 1.403E4 1.151E-4
HZ-0412b 1.957E-8 1.801E4 3.526E-4
HZ-0412c 2.026E-8 8.890E3 1.801E-4
Tocilizumab 9.825E-8 3.516E3 3.454E-4
实施例13.人源化抗体与大鼠猴及人IL-6R的交叉反应
恒河猴IL-6R(义翘神州，90197-CNAE)、大鼠IL-6R(义翘神州，80076-RNAE)分别用CB稀释至2μg/ml，按照100μl/孔加入酶标板中，4℃包被过夜。PBST洗板2次后加入3％BSA300μl/孔，37℃封闭2小时。再用PBST洗板1次，加入100μl/孔不同浓度的人源化抗体(40μg/ml起始，5倍梯度稀释至0.0001024μg/ml)，在37℃条件下孵育2小时。PBST洗板3次，加入HRP(辣根过氧化物酶)标记的山羊抗人IgG抗体(Proteintech，SA00001-1)，37℃孵育1小时。PBST洗板4次，加入100μl/孔TMB显色液(Zuman Bio，ZD311)37℃孵育15分钟显色，在酶标仪(Bio-Rad，Model 680 Micro reader)上450nm波长下读取吸光值。
结果见图9(左图：人源化抗体对恒河猴IL-6R的交叉反应；右图：人源化抗体对大鼠IL-6R的交叉反应)。对比人源化抗体对于人IL-6R的亲和力值，人源化抗体对于恒河猴IL-6R的亲和力值更接近。

Claims (27)

1.抗体或其抗原结合片段，特别地，所述抗体或其抗原结合片段结合IL-6R，优选人IL-6R，其中所述抗体包含：
HCDR1，其包含SEQ ID NO：6所示的序列，与所述序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或多个(优选2个或3个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，或由其组成，
HCDR2，其包含SEQ ID NO：7所示的序列，与所述序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或多个(优选2个或3个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，或由其组成，和
HCDR3，其包含SEQ ID NO：8所示的序列，与所述序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或多个(优选2个或3个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，或由其组成，
并且所述抗体还包含：
LCDR1，其包含SEQ ID NO：9所示的氨基酸，或与所述序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或多个(优选2个或3个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，或由其组成，
LCDR2，其包含SEQ ID NO：10所示的氨基酸序列，与所述序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或多个(优选2个或3个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，或由其组成，和
LCDR3，其包含SEQ ID NO：11所示的序列，与所述序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或多个(优选2个或3个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，或由其组成。
2.权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体包括：(1)(i)重链可变区，其包含下述序列或由下述序列组成：
SEQ ID NO：4所示的氨基酸序列，或
与SEQ ID NO：4所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或
与SEQ ID NO：4所示的氨基酸序列相比具有一个或多个(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，和
(ii)轻链可变区，其包含下述序列或由下述序列组成：
SEQ ID NO：5所示的氨基酸序列，或
与SEQ ID NO：5所示的序列具有至少80％，优选至少81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或
与SEQ ID NO：5所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列；
(2)(i)重链可变区，其包含下述序列或由下述序列组成：
SEQ ID NO：26所示的氨基酸序列，或
与SEQ ID NO：26所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或
与SEQ ID NO：26所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，和
(ii)轻链可变区，其包含下述序列或由下述序列组成：
SEQ ID NO：27所示的氨基酸序列，或
与SEQ ID NO：27所示的序列具有至少80％，优选至少81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或
与SEQ ID NO：27所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列；
(3)(i)重链可变区，其包含下述序列或由下述序列组成：
SEQ ID NO：26所示的氨基酸序列，或
与SEQ ID NO：26所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或
与SEQ ID NO：26所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，和
(ii)轻链可变区，其包含下述序列或由下述序列组成：
SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列，或
与SEQ ID NO：41所示的序列具有至少80％，优选至少81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或
与SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列；或
(4)(i)重链可变区，其包含下述序列或由下述序列组成：
SEQ ID NO：26所示的氨基酸序列，或
与SEQ ID NO：26所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或
与SEQ ID NO：26所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，和
(ii)轻链可变区，其包含下述序列或由下述序列组成：
SEQ ID NO：49所示的氨基酸序列，或
与SEQ ID NO：49所示的序列具有至少80％，优选至少81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或
与SEQ ID NO：49所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列。
3.权利要求1-2任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链可变区和轻链可变区分别由以下核苷酸序列所编码：
(1)(i)SEQ ID NO：22所示的核苷酸序列，或
与SEQ ID NO：22所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或
与SEQ ID NO：22所示的核苷酸序列相比具有一个或多个(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守突变(优选置换，***或缺失)的核苷酸序列，和
(ii)SEQ ID NO：23所示的核苷酸序列，或
与SEQ ID NO：23所示的序列具有至少80％，优选至少81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或
与SEQ ID NO：23所示的核苷酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守突变(优选置换，***或缺失)的核苷酸序列；
(2)(i)SEQ ID NO：38所示的核苷酸序列，或
与SEQ ID NO：38所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或
与SEQ ID NO：38所示的核苷酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守突变(优选置换，***或缺失)的核苷酸序列，和
(ii)SEQ ID NO：39所示的核苷酸序列，或
与SEQ ID NO：39所示的序列具有至少80％，优选至少81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或
与SEQ ID NO：39所示的核苷酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守突变(优选置换，***或缺失)的核苷酸序列；
(3)(i)SEQ ID NO：38所示的核苷酸序列，或
与SEQ ID NO：38所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或
与SEQ ID NO：38所示的核苷酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守突变(优选置换，***或缺失)的核苷酸序列，和
(ii)SEQ ID NO：47所示的核苷酸序列，或
与SEQ ID NO：47所示的序列具有至少80％，优选至少81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或
与SEQ ID NO：47所示的核苷酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守突变(优选置换，***或缺失)的核苷酸序列；或
(4)(i)SEQ ID NO：38所示的核苷酸序列，或
与SEQ ID NO：38所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或
与SEQ ID NO：38所示的核苷酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守突变(优选置换，***或缺失)的核苷酸序列，和
(ii)SEQ ID NO：55所示的核苷酸序列，或
与SEQ ID NO：55所示的序列具有至少80％，优选至少81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或
与SEQ ID NO：55所示的核苷酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守突变(优选置换，***或缺失)的序列。
4.权利要求1-2任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体还包含重链可变区的框架区FR-H1，FR-H2，FR-H3和FR-H4，和轻链可变区的框架区FR-L1，FR-L2，FR-L3和FR-L4，其中
(1)FR-H1包含SEQ ID NO：12的氨基酸序列，或与SEQ ID NO：12所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与SEQ ID NO：12所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，或由其列组成；
FR-H2包含SEQ ID NO：13的氨基酸序列或与SEQ ID NO：13所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与SEQ ID NO：13所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，或由其组成；
FR-H3包含SEQ ID NO：14的氨基酸序列或与SEQ ID NO：14所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与SEQ ID NO：14所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，或由其组成；
FR-H4包含SEQ ID NO：15的氨基酸序列，或与SEQ ID NO：15所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与SEQ ID NO：15所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列或由其组成；和
FR-L1包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列或与SEQ ID NO：16所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与SEQ ID NO：16所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，或由其组成；FR-L2包含SEQ ID NO：17的氨基酸序列或与SEQ ID NO：17所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与SEQ ID NO：17所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，或由其组成；FR-L3包含SEQ ID NO：18的氨基酸序列或与SEQ IDNO：18所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与SEQ ID NO：18所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，或由其组成；FR-L4包含SEQ ID NO：19的氨基酸序列或与SEQ ID NO：19所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与SEQ ID NO：19所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，或由其组成；
(2)FR-H1包含SEQ ID NO：28的氨基酸序列或与SEQ ID NO：28所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与SEQ ID NO：28所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，或由其组成；
FR-H2包含SEQ ID NO：29的氨基酸序列或与SEQ ID NO：29所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与SEQ ID NO：29所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，或由其组成；
FR-H3包含SEQ ID NO：30的氨基酸序列或与SEQ ID NO：30所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与SEQ ID NO：30所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，或由其组成；
FR-H4包含SEQ ID NO：31的氨基酸序列或与SEQ ID NO：31所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与SEQ ID NO：31所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，或由其组成；和
FR-L1包含SEQ ID NO：32的氨基酸序列或与SEQ ID NO：32所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与SEQ ID NO：32所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，或由其组成；
FR-L2包含SEQ ID NO：33的氨基酸序列或与SEQ ID NO：33所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与SEQ ID NO：33所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，或由其组成；
FR-L3包含SEQ ID NO：34的氨基酸序列或与SEQ ID NO：34所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与SEQ ID NO：30所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，或由其组成；
FR-L4包含SEQ ID NO：34的氨基酸序列或与SEQ ID NO：34所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与SEQ ID NO：34所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，或由其组成；
(3)FR-H1包含SEQ ID NO：28的氨基酸序列或与SEQ ID NO：28所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与SEQ ID NO：28所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，或由其组成；
FR-H2包含SEQ ID NO：29的氨基酸序列或与SEQ ID NO：29所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与SEQ ID NO：29所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，或由其组成；
FR-H3包含SEQ ID NO：30的氨基酸序列或与SEQ ID NO：30所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与SEQ ID NO：30所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，或由其组成；
FR-H4包含SEQ ID NO：31的氨基酸序列或与SEQ ID NO：31所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与SEQ ID NO：31所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，或由其组成；和
FR-L1包含SEQ ID NO：42的氨基酸序列，或与SEQ ID NO：42所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与SEQ ID NO：42所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列或由其组成；
FR-L2包含SEQ ID NO：43的氨基酸序列，或与SEQ ID NO：43所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与SEQ ID NO：43所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列或由其组成；
FR-L3包含SEQ ID NO：44的氨基酸序列，或与SEQ ID NO：44所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与SEQ ID NO：44所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列或由其组成；
FR-L4包含SEQ ID NO：45的氨基酸序列，或与SEQ ID NO：45所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与SEQ ID NO：45所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列或由其组成；或
(4)FR-H1包含SEQ ID NO：28的氨基酸序列，或与SEQ ID NO：28所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与SEQ ID NO：28所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列或由其组成；
FR-H2包含SEQ ID NO：29的氨基酸序列，或与SEQ ID NO：29所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与SEQ ID NO：29所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列或由其组成；
FR-H3包含SEQ ID NO：30的氨基酸序列，或与SEQ ID NO：30所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与SEQ ID NO：30所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列或由其组成；
FR-H4包含SEQ ID NO：31的氨基酸序列，或与SEQ ID NO：31所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与SEQ ID NO：31所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列或由其组成，和
FR-L1包含SEQ ID NO：50的氨基酸序列，或与SEQ ID NO：50所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与SEQ ID NO：50所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列或由其组成；
FR-L2包含SEQ ID NO：51的氨基酸序列，或与SEQ ID NO：51所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与SEQ ID NO：51所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列或由其组成；
FR-L3包含SEQ ID NO：52的氨基酸序列，或与SEQ ID NO：52所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与SEQ ID NO：52所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列或由其组成；
FR-L4包含SEQ ID NO：53的氨基酸序列，或与SEQ ID NO：53所示的序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与SEQ ID NO：53所示的氨基酸序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列或由其组成。
5.权利要求1-4任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体包含选自以下重链和轻链组合的氨基酸序列，或由其组成：
(1)SEQ ID NO：2的氨基酸序列和SEQ ID NO：3的氨基酸序列；
(2)SEID NO：24的氨基酸序列和SEQ ID NO：25的氨基酸序列；
(3)SEQ ID NO：24的氨基酸序列和SEQ ID NO：40的氨基酸序列；或
(4)SEQ ID NO：24的氨基酸序列和SEQ ID NO：48的氨基酸序列。
6.权利要求5所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链和轻链分别由以下核苷酸序列所编码：
(1)SEQ ID NO：20的核苷酸序列和SEQ ID NO：21的核苷酸序列；
(2)SEID NO：36的核苷酸序列和SEQ ID NO：37的核苷酸序列；
(3)SEQ ID NO：36的核苷酸序列和SEQ ID NO：46的核苷酸序列；或
(4) SEQ ID NO：36的核苷酸序列和SEQ ID NO：54的核苷酸序列。
7.权利要求1-6任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体是人源化抗体、嵌合抗体或多特异性抗体(例如双特异性抗体)。
8.权利要求7所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体的恒定区是人源化的，优选来自人IgG，更优选IgG1或IgG4。
9.权利要求8所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体的重链恒定区采用Iggamma-1或Ig gamma-4链C区，优选采用Ig gamma-1链C区；轻链恒定区采用Ig kappa链C区，更优选GenBank登记号为ACCESSION：P01834的Ig kappa链C区。
10.权利要求1-8任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗原结合片段选自Fab，Fab′，F(ab′)2，Fd，Fv，dAb，Fab/c，互补决定区(CDR)片段，单链抗体(例如，scFv)，双价抗体或结构域抗体。
11.分离的多肽，其选自以下各项组成的组：
(1)分离的多肽，其包含SEQ ID NO：6，7和8所示的序列，其中所述多肽作为抗人IL-6R的抗体的一部分，特异性结合人IL-6R，所述抗体还包含SEQ ID NO：9，10和11所示的序列；
(2)分离的多肽，其包含SEQ ID NO：9，10和11所示的序列，其中所述多肽作为抗人IL-6R的抗体的一部分，特异性结合人IL-6R，所述抗体还包含SEQ ID NO：6，7和8所示的序列；
(3)分离的多肽，其包含选自SEQ ID NO：4所示的序列或与所述序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，其中所述多肽作为抗人IL-6R的抗体的一部分，特异性结合人IL-6R，所述抗体还分别对应包含选自SEQ ID NO：5所示的序列或与所述序列具有至少80％，优选至少81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列；
(4)分离的多肽，其包含SEQ ID NO：5所示的序列或与所述序列具有至少80％，优选至少81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，其中所述多肽作为抗人IL-6R的抗体的一部分，特异性结合人IL-6R，所述抗体还包含选自SEQ IDNO：4所示的序列或与所述序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列；
(5)分离的多肽，其包含选自SEQ ID NO：26所示的序列或与所述序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，其中所述多肽作为抗人IL-6R的抗体的一部分，特异性结合人IL-6R，所述抗体还对应包含选自SEQ ID NO：27所示的序列或与所述序列具有至少80％，优选至少81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列；
(6)分离的多肽，其包含选自SEQ ID NO：27所示的序列或与所述序列具有至少80％，优选至少81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，其中所述多肽作为抗人IL-6R的抗体的一部分，特异性结合人IL-6R，所述抗体还包含选自SEQID NO：26所示的序列或与所述序列具有至少90％，优选至少90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列；
(7)分离的多肽，其包含选自SEQ ID NO：26所示的序列或与所述序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，其中所述多肽作为抗人IL-6R的抗体的一部分，特异性结合人IL-6R，所述抗体还对应包含选自SEQ ID NO：41所示的序列或与所述序列具有至少80％，优选至少81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列；
(8)分离的多肽，其包含选自SEQ ID NO：41所示的序列或与所述序列具有至少80％，优选至少81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，其中所述多肽作为抗人IL-6R的抗体的一部分，特异性结合人IL-6R，所述抗体还包含选自SEQID NO：26所示的序列或与所述序列具有至少90％，优选至少90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列；
(9)分离的多肽，其包含选自SEQ ID NO：26所示的序列或与所述序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，其中所述多肽作为抗人IL-6R的抗体的一部分，特异性结合人IL-6R，所述抗体还对应包含选自SEQ ID NO：49所示的序列或与所述序列具有至少80％，优选至少81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列；或
(10)分离的多肽，其包含选自SEQ ID NO：49所示的序列或与所述序列具有至少80％，优选至少81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，其中所述多肽作为抗人IL-6R的抗体的一部分，特异性结合人IL-6R，所述抗体还包含选自SEQ ID NO：26所示的序列或与所述序列具有至少90％，优选至少90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列；
(11)分离的多肽，其包含选自SEQ ID NO：2所示的序列或与所述序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，其中所述多肽作为抗人IL-6R的抗体的一部分，特异性结合人IL-6R，所述抗体还对应包含选自SEQ ID NO：3所示的序列或与所述序列具有至少80％，优选至少81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列；
(12)分离的多肽，其包含选自SEQ ID NO：3所示的序列或与所述序列具有至少80％，优选至少81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，其中所述多肽作为抗人IL-6R的抗体的一部分，特异性结合人IL-6R，所述抗体还包含选自SEQID NO：2所示的序列或与所述序列具有至少90％，优选至少90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列；
(13)分离的多肽，其包含选自SEQ ID NO：24所示的序列或与所述序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，其中所述多肽作为抗人IL-6R的抗体的一部分，特异性结合人IL-6R，所述抗体还对应包含选自SEQ ID NO：25所示的序列或与所述序列具有至少80％，优选至少81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列；
(14)分离的多肽，其包含选自SEQ ID NO：25所示的序列或与所述序列具有至少80％，优选至少81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，其中所述多肽作为抗人IL-6R的抗体的一部分，特异性结合人IL-6R，所述抗体还包含选自SEQ ID NO：24所示的序列或与所述序列具有至少90％，优选至少90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列；
(15)分离的多肽，其包含选自SEQ ID NO：24所示的序列或与所述序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，其中所述多肽作为抗人IL-6R的抗体的一部分，特异性结合人IL-6R，所述抗体还对应包含选自SEQ ID NO：40所示的序列或与所述序列具有至少80％，优选至少81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列；
(16)分离的多肽，其包含选自SEQ ID NO：40所示的序列或与所述序列具有至少80％，优选至少81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，其中所述多肽作为抗人IL-6R的抗体的一部分，特异性结合人IL-6R，所述抗体还包含选自SEQ ID NO：24所示的序列或与所述序列具有至少90％，优选至少90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列；
(17)分离的多肽，其包含选自SEQ ID NO：24所示的序列或与所述序列具有至少90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，其中所述多肽作为抗人IL-6R的抗体的一部分，特异性结合人IL-6R，所述抗体还对应包含选自SEQ ID NO：48所示的序列或与所述序列具有至少80％，优选至少81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列；或
(18)分离的多肽，其包含选自SEQ ID NO：48所示的序列或与所述序列具有至少80％，优选至少81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列，其中所述多肽作为抗人IL-6R的抗体的一部分，特异性结合人IL-6R，所述抗体还包含选自SEQ ID NO：24所示的序列或与所述序列具有至少90％，优选至少90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列，或与所述序列相比具有一个或(优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)保守氨基酸突变(优选置换，***或缺失)的氨基酸序列。
12.分离的多核苷酸，其编码权利要求11中所述的分离的多肽。
13.载体，其包含权利要求12所述的分离的多核苷酸。
14.宿主细胞，其包含权利要求12所述的分离的多核苷酸或权利要求13所述的载体。
15.制备权利要求1-10任一项所述抗体或其抗原结合片段的方法，包括培养权利要求14所述的宿主细胞。
16.抗体偶联物，其包含权利要求1-10任一项所述的抗体或其抗原结合片段以及与其偶联的偶联部分，优选地，所述偶联部分选自纯化标签(如His标签)、细胞毒性剂，可检测的标记，放射性同位素、化学发光物质、显色物质、酶或聚乙二醇。
17.多特异性抗体，优选双特异性抗体，其包括权利要求1-10任一项所述的抗体或其抗原结合片段，以及针对其他抗原和/或其他抗原表位的抗体或抗原结合片段。
18.融合蛋白，其包含权利要求1-10任一项所述的抗体或其抗原结合片段。
19.药物组合物，包含权利要求1-10任一项所述的抗体或其抗原结合片段，权利要求16所述的抗原偶联物，权利要求17所述的多特异性抗体或权利要求18所述的融合蛋白，任选地，还包括药学上可接受的载体和/或赋形剂。
20.权利要求19所述的药物组合物，所述药物组合物为适合于通过注射施用的剂型，例如适于静脉内注射的剂型。
21.试剂盒，其包括权利要求1-10任一项所述的抗体或其抗原结合片段，权利要求16所述的抗原偶联物，权利要求17所述的多特异性抗体或权利要求18所述的融合蛋白，优选地，所述试剂盒还包括第二抗体，其特异性识别权利要求1-10任一项所述的抗体或其抗原结合片段，权利要求16所述的抗原偶联物，权利要求17所述的多特异性抗体或权利要求18所述的融合蛋白；任选地，所述第二抗体还包括可检测的标记，例如放射性同位素、化学发光物质、显色物质、酶。
22.权利要求1-10任一项所述的抗体或其抗原结合片段，权利要求16所述的抗原偶联物，权利要求17所述的多特异性抗体或权利要求18所述的融合蛋白在制备试剂盒中的用途，所述试剂盒用于检测人IL-6R在样品中的存在或其水平。
23.权利要求1-10任一项所述的抗体或其抗原结合片段，权利要求16所述的抗原偶联物，权利要求17所述的多特异性抗体或权利要求18所述的融合蛋白在制备如下药物中的用途：
阻断人IL-6与人IL-6R结合的药物，
阻断人IL-6R活性或下调其水平的药物，
抑制gp130信号转导，降低其下游信号蛋白p-Stat3(Tyr705)的磷酸化水平的药物，或者
阻断人IL-6与IL-6R结合所介导的细胞学生物学反应的药物。
24.权利要求1-10任一项所述的抗体或其抗原结合片段，权利要求16所述的抗原偶联物，权利要求17所述的多特异性抗体或权利要求18所述的融合蛋白在制备预防和/或治疗和/或辅助治疗和/或诊断疲劳，恶病质，炎性疾病，自身免疫疾病，骨骼***疾病，发热，癌症，心脏病，肥胖症，糖尿病，哮喘，阿尔茨海默病疾病，多中心性Castleman病，多发性硬化症和类风湿性关节炎的药物中的应用。
25.权利要求1-10任一项所述的抗体或其抗原结合片段，权利要求16所述的抗原偶联物，权利要求17所述的多特异性抗体或权利要求18所述的融合蛋白，其用于预防和/或治疗和/或辅助治疗和/或诊断与IL-6R有关的疾病，如肥胖症，免疫相关疾病，心血管疾病，传染病，恶性病，神经疾病，创伤、外伤或组织损害或有关的慢性病症，
其中优选地，
所述IL-6R有关的免疫相关疾病包括但不限于至少一种的
(1)呼吸道疾病
阻塞性气道疾病；哮喘；支气管炎；急性、变应性、萎缩性鼻炎和慢性鼻炎；膜性鼻炎；季节性鼻炎；结节病、农民肺和相关疾病、成人呼吸窘迫综合征、过敏性肺炎、纤维化肺和特发性间质性肺炎；新生儿慢性肺病；
(2)骨和关节
类风湿性关节炎、儿童类风湿性关节炎、全身发作的青少年类风湿性关节炎、青少年慢性关节炎、血清阴性脊椎关节炎(包括银屑病关节炎、强直性脊椎炎和莱特病)、贝切特病、舍格伦综合征、全身性硬化症、骨关节炎、痛风、骨质溶解；
(3)皮肤
银屑病、变应性接触性皮炎、接触性皮炎、特应性皮炎，其他湿疹性皮肤病、脂溢性皮炎、扁平苔藓、硬皮病、天疱疮、大疱性类天疱疮、大疱性表皮松解症、荨麻疹、风疹、干皮病(angiodermas)、血管炎、红斑、皮肤嗜酸性细胞增多、葡萄膜炎、斑秃、变应性结膜炎和春季结膜炎(vernal vemal conjunctivitis)；
(4)胃肠道
胃溃疡、炎性肠病、溃疡性结肠炎、腹部疾病、直肠炎、嗜酸性肠胃炎、肥大细胞增生病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、抗磷脂综合征、产生远离内脏的影响，如偏头痛、鼻炎和湿疹的食品相关性***反应；
(5)移植物排斥
移植物、移植物抗宿主病、任何器官或组织的同种异体移植物排斥(肾脏、心脏、肝脏、胰腺、肺、骨髓、皮肤、软骨、骨、小肠、胎儿胸腺、甲状旁腺、角膜)、任何器官或组织的异种移植物排斥
(6)其他组织和全身性疾病
恶病质、全身性红斑狼疮、皮肤红斑狼疮、狼疮肾炎、抗磷脂综合征、虹膜睫状体炎/葡萄膜炎/视神经炎、***性血管炎/韦格内氏肉芽肿症、肉样瘤病、***/输精管切除术逆转过程、变应性/特应性疾病、过敏性接触性皮炎、全身炎症反应综合征、败血病综合征、革兰氏阳性败血症、革兰氏阴性败血症、培养物阴性败血症、真菌败血症、中性白细胞减少症发热、尿败血症、脑膜炎球菌血症，创伤/出血、烧伤、电离辐射暴露、急性胰腺炎、酒精诱导的肝炎、慢性炎症性病理、外科埋植剂的无菌松弛、肉样瘤病、镰状细胞性贫血、糖尿病、肾病、特应性疾病、超敏反应、花粉热、子宫内膜异位、全身过敏、恶性贫血、溶血性疾病、血小板减少(症)、抗受体超敏反应、格雷夫斯病、雷诺(氏)病、B型胰岛素抵抗性糖尿病、重症肌无力、抗体介导的细胞毒性、III型超敏反应、POEMS综合征(多发性神经病、器官巨大症、内分泌病、单克隆丙种球蛋白病和皮肤变化综合征)、多发性神经病、器官巨大症、内分泌病、单克隆丙种球蛋白病、皮肤变化综合征、抗磷脂综合征、混合性***病、原发性阿狄森(氏)病、慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬变、白斑病、血管炎、MI后心切开术综合征、IV型过敏症、胞内生物体引起的肉芽肿、药物过敏、代谢病/自发病、威尔逊氏病、血色素沉着症、α-1-抗胰蛋白酶缺乏、糖尿病性视网膜病、桥本甲状腺炎、下丘脑-垂体-肾上腺轴评估、原发性胆汁性肝硬变、甲状腺炎、脑脊髓炎、纤维囊泡症、家族性噬血细胞淋巴组织细胞增多病(familial hematophagocytic lymphohistiocytosis)、皮肤用药病症、肾病综合征、肾炎、肾小球肾炎、急性肾功能衰竭、血液透析、***、中毒、先兆子痫、okt3疗法、抗cd3疗法、脱发、细胞因子疗法、化学疗法、放射疗法(如包括但不限于乏力、贫血、恶病质等)、慢性水杨酸盐中毒；
所述心血管疾病包括但不限于至少一种的心脏stun综合征(cardiacstun syndrome)、心肌梗塞、充血性心力衰竭、中风、缺血性发作、出血、急性冠状动脉综合征、动脉硬化、动脉粥样硬化、再狭窄、糖尿病、糖尿病型黄斑水肿、糖尿病粥样硬化病(diabeticaterosclerotic disease)、高血压、动脉性高血压、肾血管性高血压、晕厥、休克，心血管***梅毒、心力衰竭、肺(原)性心脏病、原发性肺动脉高压、心律失常、心房异位性博动、心房扑动、心房颤动(持续性或突发性)、灌注后综合征、心肺分流术炎症反应、紊乱性或多源性房性心动过速、规律性窄QRS心动过速、特殊心律失常、心室颤动、希氏束心律失常(Hisbundle arrythmias)、房室性传导阻滞、束支传导阻滞、心肌局部缺血性病症、冠状动脉疾病、心绞痛、心肌梗塞、心肌病、扩张性充血性心肌病、限制性心肌病、心脏瓣膜疾病、心内膜炎、心包疾病、心脏肿瘤、主动脉和周围性动脉瘤、主动脉壁夹层形成、主动脉炎症、腹主动脉及其分支闭塞、外周血管病症、闭塞性动脉病症、周围动脉粥样硬化疾病(peripheralatherlosclerotic disease)、血栓闭塞性脉管炎、机能性周围动脉病症、雷诺氏现象和疾病、手足发绀、红斑性肢痛、静脉疾病、血栓静脉炎、曲张静脉、动静脉瘘、淋巴水肿、脂肪水肿、不稳定心绞痛、再灌注损伤、泵后综合征(post pumpsyndrome)、缺血-再灌注损伤；
所述IL-6R有关的传染病包括但不限于至少一种的：急性或慢性细菌感染、急性或慢性寄生或传染过程、包括细菌、病毒和真菌感染、HTV感染/HIV神经病变、脑膜炎、肝炎(如甲型、乙型或丙型等)、败血性关节炎、腹膜炎、肺炎、会厌炎、大肠杆菌0157：h7、溶血性***综合征/溶栓性血小板减少性紫癜、疟疾、登革出血热、利什曼病、麻风病、中毒性休克综合征、链球菌肌炎、气性坏疽、结核分支杆菌、鸟分枝杆菌胞内寄生菌、卡氏肺囊虫性肺炎、***症性疾病、***/***、军团杆菌、莱姆病、甲型流感、EB病毒、病毒相关的噬血细胞综合征、病毒性脑炎/无菌脑膜炎、肠道病毒71型手足口病；
所述IL-6R有关的恶性病包括但不限于至少一种的：白血病、急性白血病、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性淋巴细胞性白血病、B-细胞、T-细胞或FAB ALL、急性骨髓性白血病(AML)、急性髓性白血病、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、毛细胞白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、淋巴瘤、霍奇金病、恶性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、多发性骨髓瘤、卡波济氏肉瘤、结肠直肠癌、胰腺癌、鼻咽癌、恶性组织细胞增多症、瘤外综合征/恶性高钙血(特发性)综合征、实体瘤、膀胱癌、乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、头癌、颈癌、遗传性非息肉癌、何杰金(氏)淋巴瘤、肝癌、肺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、胰癌、***癌、肾细胞癌、睾丸癌、腺癌、肉瘤、恶性黑色素瘤、血管瘤、肿瘤转移性疾病，癌有关的骨吸收、癌有关的骨痛等；癌症转移的抑制；癌症恶病质的改进；
所述IL-6有关的神经疾病包括但不限于至少一种的：神经变性疾病、多发性硬化症、偏头痛、AIDS痴呆综合征、脱髓鞘性病，例如多发性硬化和急性横贯性脊髓炎；锥体束外和小脑病症，例如皮质脊髓***损害；基底神经节病症；运动机能亢进的运动障碍，例如亨廷顿氏舞蹈病和老年性舞蹈病；药物诱发的运动障碍，例如为阻断CNS多巴胺受体的药物所诱发的那些病症；运动机能减退的运动障碍，例如帕金森病；进行性前核麻痹(Progressivesupranucleo Palsy)；小脑结构损害；脊髓小脑变性，例如脊髓性共济失调，弗里德赖希(氏)共济失调，小脑皮质变性，多***变性病(Mencel，Dejerine-Thomas，Shi-Drager和Machado-Joseph)；全身性病症(雷弗素姆(氏)病，abetalipoprotemia，共济失调，毛细血管扩张和线粒体多***病症)；脱髓鞘核病症(demyelinating core disorders)，例如多发性硬化，急性横贯性脊髓炎；以及运动单元病症例如神经性肌萎缩(前角细胞变性，例如肌萎缩性(脊髓)侧索硬化、婴儿型脊髓性肌萎缩和青少年脊髓性肌萎缩)；阿尔茨海默氏病；中年人中的唐氏综合征；弥漫性Lewy体疾病；Lewy体型老年性痴呆；韦尼克-科尔萨科夫综合征；慢性醇中毒；克罗伊茨费尔特-雅各布病；亚急性硬化性全脑炎、Hallerrorden-Spatz病；拳击员痴呆；神经外伤(如脊髓损伤、脑损伤、脑震荡、重复性脑震荡)；疼痛；炎性痛；孤独症；抑郁症和重度抑郁症；中风；认知障碍；癫痫；
所述IL-6R有关的创伤、外伤或组织损害或有关的慢性病症包括但不限于，至少一种的：与包括牙周外科手术、拔牙、牙髓治疗、牙齿植入物的***、牙齿修复术的应用和使用的口腔外科手术有关的身体损伤或外伤；或其中创伤为选自无菌创伤、挫伤、割伤、裂伤、非穿透伤、开放性创伤、贯通创伤、穿破创伤、刺伤、染毒创伤、梗塞形成和皮下创伤；或其中创伤为选自缺血性溃疡、缺血性溃疡、瘘管、严重咬伤、热灼伤和供体部位创伤；或其中创伤为口疮创伤、外伤性创伤或疱疹有关的创伤。
26.一种在体内或体外方法，包括施加包含权利要求1-10任一项所述的抗体或其抗原结合片段，权利要求16所述的抗原偶联物，权利要求17所述的多特异性抗体或权利要求18所述的融合蛋白的细胞的步骤，或给予有需求的受试者以有效量的权利要求1-10任一项所述的抗体或其抗原结合片段，权利要求16所述的抗原偶联物，权利要求17所述的多特异性抗体或权利要求18所述的融合蛋白的步骤，所述方法选自如下各项：
阻断人IL-6与人IL-6R结合，
阻断人IL-6R活性或下调其水平，
抑制gp130信号转导，降低其下游信号蛋白p-Stat3(Tyr705)的磷酸化水平，或者
阻断人IL-6与IL-6R结合所介导的细胞学生物学反应。
27.预防和/或治疗和/或辅助治疗和/或诊断与IL-6R有关的疾病，如肥胖症，免疫相关疾病，心血管疾病，传染病，恶性病，神经疾病，创伤、外伤或组织损害或有关的慢性病症的方法，包括给需要的受试者施用权利要求1-10任一项所述的抗体或其抗原结合片段，权利要求16所述的抗原偶联物，权利要求17所述的多特异性抗体或权利要求18所述的融合蛋白，
其中优选地，
所述IL-6R有关的免疫相关疾病包括但不限于至少一种的
(1)呼吸道疾病
阻塞性气道疾病；哮喘；支气管炎；急性、变应性、萎缩性鼻炎和慢性鼻炎；膜性鼻炎；季节性鼻炎；结节病、农民肺和相关疾病、成人呼吸窘迫综合征、过敏性肺炎、纤维化肺和特发性间质性肺炎；新生儿慢性肺病；
(2)骨和关节
类风湿性关节炎、儿童类风湿性关节炎、全身发作的青少年类风湿性关节炎、青少年慢性关节炎、血清阴性脊椎关节炎(包括银屑病关节炎、强直性脊椎炎和莱特病)、贝切特病、舍格伦综合征、全身性硬化症、骨关节炎、痛风、骨质溶解；
(3)皮肤
银屑病、变应性接触性皮炎、接触性皮炎、特应性皮炎，其他湿疹性皮肤病、脂溢性皮炎、扁平苔藓、硬皮病、天疱疮、大疱性类天疱疮、大疱性表皮松解症、荨麻疹、风疹、干皮病(angiodermas)、血管炎、红斑、皮肤嗜酸性细胞增多、葡萄膜炎、斑秃、变应性结膜炎和春季结膜炎(vernal vemal conjunctivitis)；
(4)胃肠道
胃溃疡、炎性肠病、溃疡性结肠炎、腹部疾病、直肠炎、嗜酸性肠胃炎、肥大细胞增生病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、抗磷脂综合征、产生远离内脏的影响，如偏头痛、鼻炎和湿疹的食品相关性***反应；
(5)移植物排斥
移植物、移植物抗宿主病、任何器官或组织的同种异体移植物排斥(肾脏、心脏、肝脏、胰腺、肺、骨髓、皮肤、软骨、骨、小肠、胎儿胸腺、甲状旁腺、角膜)、任何器官或组织的异种移植物排斥
(6)其他组织和全身性疾病
恶病质、全身性红斑狼疮、皮肤红斑狼疮、狼疮肾炎、抗磷脂综合征、虹膜睫状体炎/葡萄膜炎/视神经炎、***性血管炎/韦格内氏肉芽肿症、肉样瘤病、***/输精管切除术逆转过程、变应性/特应性疾病、过敏性接触性皮炎、全身炎症反应综合征、败血病综合征、革兰氏阳性败血症、革兰氏阴性败血症、培养物阴性败血症、真菌败血症、中性白细胞减少症发热、尿败血症、脑膜炎球菌血症，创伤/出血、烧伤、电离辐射暴露、急性胰腺炎、酒精诱导的肝炎、慢性炎症性病理、外科埋植剂的无菌松弛、肉样瘤病、镰状细胞性贫血、糖尿病、肾病、特应性疾病、超敏反应、花粉热、子宫内膜异位、全身过敏、恶性贫血、溶血性疾病、血小板减少(症)、抗受体超敏反应、格雷夫斯病、雷诺(氏)病、B型胰岛素抵抗性糖尿病、重症肌无力、抗体介导的细胞毒性、III型超敏反应、POEMS综合征(多发性神经病、器官巨大症、内分泌病、单克隆丙种球蛋白病和皮肤变化综合征)、多发性神经病、器官巨大症、内分泌病、单克隆丙种球蛋白病、皮肤变化综合征、抗磷脂综合征、混合性***病、原发性阿狄森(氏)病、慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬变、白斑病、血管炎、MI后心切开术综合征、IV型过敏症、胞内生物体引起的肉芽肿、药物过敏、代谢病/自发病、威尔逊氏病、血色素沉着症、α-1-抗胰蛋白酶缺乏、糖尿病性视网膜病、桥本甲状腺炎、下丘脑-垂体-肾上腺轴评估、原发性胆汁性肝硬变、甲状腺炎、脑脊髓炎、纤维囊泡症、家族性噬血细胞淋巴组织细胞增多病(familial hematophagocytic lymphohistiocytosis)、皮肤用药病症、肾病综合征、肾炎、肾小球肾炎、急性肾功能衰竭、血液透析、***、中毒、先兆子痫、okt3疗法、抗cd3疗法、脱发、细胞因子疗法、化学疗法、放射疗法(如包括但不限于乏力、贫血、恶病质等)、慢性水杨酸盐中毒；
所述心血管疾病包括但不限于至少一种的心脏stun综合征(cardiacstun syndrome)、心肌梗塞、充血性心力衰竭、中风、缺血性发作、出血、急性冠状动脉综合征、动脉硬化、动脉粥样硬化、再狭窄、糖尿病、糖尿病型黄斑水肿、糖尿病粥样硬化病(diabeticaterosclerotic disease)、高血压、动脉性高血压、肾血管性高血压、晕厥、休克，心血管***梅毒、心力衰竭、肺(原)性心脏病、原发性肺动脉高压、心律失常、心房异位性博动、心房扑动、心房颤动(持续性或突发性)、灌注后综合征、心肺分流术炎症反应、紊乱性或多源性房性心动过速、规律性窄QRS心动过速、特殊心律失常、心室颤动、希氏束心律失常(Hisbundle arrythmias)、房室性传导阻滞、束支传导阻滞、心肌局部缺血性病症、冠状动脉疾病、心绞痛、心肌梗塞、心肌病、扩张性充血性心肌病、限制性心肌病、心脏瓣膜疾病、心内膜炎、心包疾病、心脏肿瘤、主动脉和周围性动脉瘤、主动脉壁夹层形成、主动脉炎症、腹主动脉及其分支闭塞、外周血管病症、闭塞性动脉病症、周围动脉粥样硬化疾病(peripheralatherlosclerotic disease)、血栓闭塞性脉管炎、机能性周围动脉病症、雷诺氏现象和疾病、手足发绀、红斑性肢痛、静脉疾病、血栓静脉炎、曲张静脉、动静脉瘘、淋巴水肿、脂肪水肿、不稳定心绞痛、再灌注损伤、泵后综合征(post pumpsyndrome)、缺血-再灌注损伤；
所述IL-6R有关的传染病包括但不限于至少一种的：急性或慢性细菌感染、急性或慢性寄生或传染过程、包括细菌、病毒和真菌感染、HTV感染/HIV神经病变、脑膜炎、肝炎(如甲型、乙型或丙型等)、败血性关节炎、腹膜炎、肺炎、会厌炎、大肠杆菌0157：h7、溶血性***综合征/溶栓性血小板减少性紫癜、疟疾、登革出血热、利什曼病、麻风病、中毒性休克综合征、链球菌肌炎、气性坏疽、结核分支杆菌、鸟分枝杆菌胞内寄生菌、卡氏肺囊虫性肺炎、***症性疾病、***/***、军团杆菌、莱姆病、甲型流感、EB病毒、病毒相关的噬血细胞综合征、病毒性脑炎/无菌脑膜炎、肠道病毒71型手足口病；
所述IL-6R有关的恶性病包括但不限于至少一种的：白血病、急性白血病、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性淋巴细胞性白血病、B-细胞、T-细胞或FAB ALL、急性骨髓性白血病(AML)、急性髓性白血病、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、毛细胞白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、淋巴瘤、霍奇金病、恶性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、多发性骨髓瘤、卡波济氏肉瘤、结肠直肠癌、胰腺癌、鼻咽癌、恶性组织细胞增多症、瘤外综合征/恶性高钙血(特发性)综合征、实体瘤、膀胱癌、乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、头癌、颈癌、遗传性非息肉癌、何杰金(氏)淋巴瘤、肝癌、肺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、胰癌、***癌、肾细胞癌、睾丸癌、腺癌、肉瘤、恶性黑色素瘤、血管瘤、肿瘤转移性疾病，癌有关的骨吸收、癌有关的骨痛等；癌症转移的抑制；癌症恶病质的改进；
所述IL-6R有关的神经疾病包括但不限于至少一种的：神经变性疾病、多发性硬化症、偏头痛、AIDS痴呆综合征、脱髓鞘性病，例如多发性硬化和急性横贯性脊髓炎；锥体束外和小脑病症，例如皮质脊髓***损害；基底神经节病症；运动机能亢进的运动障碍，例如亨廷顿氏舞蹈病和老年性舞蹈病；药物诱发的运动障碍，例如为阻断CNS多巴胺受体的药物所诱发的那些病症；运动机能减退的运动障碍，例如帕金森病；进行性前核麻痹(Progressivesupranucleo Palsy)；小脑结构损害；脊髓小脑变性，例如脊髓性共济失调，弗里德赖希(氏)共济失调，小脑皮质变性，多***变性病(Mencel，Dejerine-Thomas，Shi-Drager和Machado-Joseph)；全身性病症(雷弗素姆(氏)病，abetalipoprotemia，共济失调，毛细血管扩张和线粒体多***病症)；脱髓鞘核病症(demyelinating core disorders)，例如多发性硬化，急性横贯性脊髓炎；以及运动单元病症例如神经性肌萎缩(前角细胞变性，例如肌萎缩性(脊髓)侧索硬化、婴儿型脊髓性肌萎缩和青少年脊髓性肌萎缩)；阿尔茨海默氏病；中年人中的唐氏综合征；弥漫性Lewy体疾病；Lewy体型老年性痴呆；韦尼克-科尔萨科夫综合征；慢性醇中毒；克罗伊茨费尔特-雅各布病；亚急性硬化性全脑炎、Hallerrorden-Spatz病；拳击员痴呆；神经外伤(如脊髓损伤、脑损伤、脑震荡、重复性脑震荡)；疼痛；炎性痛；孤独症；抑郁症和重度抑郁症；中风；认知障碍；癫痫；
所述IL-6有关的创伤、外伤或组织损害或有关的慢性病症包括但不限于，至少一种的：与包括牙周外科手术、拔牙、牙髓治疗、牙齿植入物的***、牙齿修复术的应用和使用的口腔外科手术有关的身体损伤或外伤；或其中创伤为选自无菌创伤、挫伤、割伤、裂伤、非穿透伤、开放性创伤、贯通创伤、穿破创伤、刺伤、染毒创伤、梗塞形成和皮下创伤；或其中创伤为选自缺血性溃疡、缺血性溃疡、瘘管、严重咬伤、热灼伤和供体部位创伤；或其中创伤为口疮创伤、外伤性创伤或疱疹有关的创伤。
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