CN110475560A - 组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明尤其涉及用于预防或治疗癌症的方法和用途，并涉及用于治疗或预防癌症的组合物、组合和药盒。在一个实施方案中，本发明提供一种治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有相应需要的患者施用免疫检查点调节剂诸如PD‑1抑制剂纳武单抗以及式(I)的化合物：其中X是SO3M或H，其中M是任何药学上可接受的阳离子；并且其中至少70％的X基团是SO3M，所述式(I)的化合物诸如化合物PG‑545(pixatimod)。

Description

组合物及其用途
技术领域
本发明尤其涉及用于预防或治疗癌症的方法和用途，并涉及用于治疗或预防癌症的组合物、组合和药盒。
背景技术
将清楚理解的是，如果本文提及现有技术出版物，则该提及并不构成对该出版物形成澳大利亚或任何其他国家中的本领域公知常识的一部分的承认。
免疫***可以有效对抗人体中产生的恶性肿瘤细胞。如果恶性肿瘤细胞可以逃避免疫***，则它们可以增殖并扩散，发展为危及生命的癌症。许多癌症已经发展出逃避免疫***的能力，其中的一些是非常严重的疾病，所述疾病影响健康并减少全世界很多人的预期寿命。
使用特异性靶向被癌细胞使用以逃避免疫***的过程的治疗剂已经在癌症治疗中取得了成功。一个关键过程涉及检查点靶(例如检查点受体和检查点配体)。在健康组织中，检查点靶在防止免疫***的过度刺激方面是重要的，所述免疫***的过度刺激否则可能导致自身免疫性疾病。然而，许多类型的癌细胞与这些检查点靶中的一个或更多个相互作用，从而允许它们使免疫应答减轻或失活。检查点调节剂(modulator)是调节免疫细胞表面的检查点靶的治疗剂，防止癌细胞选择性地接合这些检查点靶以使免疫细胞失活。
靶向检查点受体例如PD-1和CTLA-4的药物最近已经被批准用于治疗多种癌症。纳武单抗(nivolumab)和派姆单抗(pembrolizumab)是PD-1的抑制剂，并且伊匹单抗(ipilimumab)抑制CTLA-4。已批准将这些剂(agent)用于其的癌症包括黑色素瘤(伊匹单抗、纳武单抗、派姆单抗；Franklin 2016)、非小细胞肺癌(NSCLC)(纳武单抗、派姆单抗；Chen 2016)，肾细胞癌(RCC)(纳武单抗；Mennitto 2016)和霍奇金淋巴瘤(纳武单抗；USFDA 2016)。然而，即使在这些癌症中，也存在从治疗中获有限益处或未获得益处的许多患者。
PG545是一种胆甾烷醇-磺酸基四糖缀合的小分子化合物，特别地用于治疗癌症。PG545已被描述为乙酰肝素酶(heparanase)抑制剂(Dredge et al,2010，Hammond et al,2013)，但同时具有免疫调节性质。该化合物的使用已经被证明导致肿瘤微环境(TME)中免疫抑制性促癌症(pro-cancer)免疫细胞诸如肿瘤相关巨噬细胞(TAM)和髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cell；MDSC)的耗竭，如通过临床前胰腺癌模型(Ostapoffet al,2013)和化学诱导的皮肤癌模型(Boyango et al,2014)所证明的。
然而，PG545还经由MyD88依赖性toll样受体9(TLR9)途径和随后的自然杀伤(NK)细胞的激活，产生针对树突状细胞(DC)(另一种髓源性细胞)的强免疫刺激活性(Brennanet al,2016)。作者还发现，PG545的免疫刺激作用在乙酰肝素酶敲除小鼠中再现，但另一种乙酰肝素酶抑制剂，muparfostat(PI-88)在正常小鼠中则不具有该活性谱(未公开的数据)。综上所述，这些结果表明PG545对DC的作用是乙酰肝素酶非依赖性的。此外，PG545对DC的作用导致NK细胞而不是T细胞的有效激活(Brennan et al,2016)。如Brennan et al,2016中所示出的，施用单独的PG545不会激活空白小鼠(mice)中的T细胞(参见图3C)，也不会激活具有A20淋巴瘤肿瘤的小鼠中的T细胞(参见补充材料的图2C和E)。因此，PG545的免疫调节活性未示出与T细胞或适应性免疫(adaptive immunity)的任何相互作用或对T细胞或适应性免疫的任何影响。
发明概述
本发明尤其涉及可以改善针对癌细胞的免疫应答或者可以为消费者提供有用的或商业的选择的方法、组合物或药盒。
鉴于上述情况，本发明的一些形式广泛存在于用于治疗或预防癌症的方法、用途、组合、药盒和组合物中。
在第一方面，本发明提供治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有相应需要的患者施用免疫检查点调节剂以及式(I)的化合物：
其中X是SO3M或H，其中M是任何药学上可接受的阳离子；并且其中至少70％的X基团是SO3M。
有利地，已经发现式(I)的化合物和免疫检查点调节剂、特别是T细胞免疫检查点抑制剂具有在肿瘤中积累T细胞的协同作用。考虑到式(I)的化合物已显示出与T细胞没有相互作用或对T细胞没有影响(Brennan et al,2016)，这种作用尤其令人惊讶。此外，在一些研究中，当被单独施用时，免疫检查点调节剂已显示出对肿瘤中T细胞的积累提供有限的影响(例如，参见Spranger 2016)。认为这种协同作用使患者的免疫***能够提供特异性针对癌细胞的增强的免疫应答。
在一个实施方案中，式(I)的化合物中至少9个X基团是SO3M。在另一个实施方案中，式(I)的化合物中至少10个X基团是SO3M；特别地，式(I)的化合物中至少11个X基团是SO3M；更特别地，式(I)的化合物中至少12个X基团是SO3M；最特别地，式(I)的化合物中13个或者所有X基团是SO3M。在一个实施方案中，至少75％的X基团是SO3M；特别地，至少80％的X基团是SO3M；更特别地，至少90％的X基团是SO3M；最特别地，100％的X基团是SO3M。
在式(I)化合物中，M可以是任何药学上可接受的阳离子。示例性阳离子包括钠、钙、钾、镁或铵；特别地，钠或钾；更特别地，钠。
在一个实施方案中，式(I)的化合物可以是式(II)的化合物：
在另一个实施方案中，式(I)的化合物可以是式(III)的化合物：
在另一个实施方案中，式(I)的化合物可以是式(IV)的化合物：
在另一个实施方案中，式(I)的化合物可以是式(V)的化合物：
在另一个实施方案中，式(I)的化合物可以是式(VI)的化合物：
在另一个实施方案中，式(I)的化合物可以是式(VII)的化合物：
式(II)至(VII)的化合物具有不对称中心。这些化合物可以在一个或更多个所述中心处呈基本上纯的异构形式，例如大于约90％对映体过量(ee)或非对映体过量(de)，诸如大于95％ee或de，或大于97％ee或de，或大于99％ee或de。这些异构体可以通过不对称合成进行制备，例如使用手性起始原料或中间体或通过手性拆分进行制备。
如果式(I)的化合物是式(VII)的化合物，并且X是SO3Na,则该化合物是PG545。在一个实施方案中，式(I)的化合物是PG545。PG545是3β,5α-胆甾烷醇2,3,4,6-四-O-钠磺酸根-α-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-2,3,6-三-O-钠磺酸根-α-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-2,3,6-三-O-钠磺酸根-α-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-2,3,6-三-O-钠磺酸根-β-D-吡喃葡萄糖苷，并在WO2009/049370中被描述。
在一个实施方案中，免疫检查点调节剂是免疫检查点抑制剂或免疫检查点激活剂；特别地是免疫检查点抑制剂。在另一个实施方案中，免疫检查点调节剂靶向以下的一种或更多种：T细胞、抗原呈递细胞(APC)/肿瘤细胞、自然杀伤(NK)细胞、自然杀伤T细胞(NKT)、γδT细胞、恒定(invariant)T细胞或恒定自然杀伤T细胞(NKT)。免疫检查点调节剂特别地靶向T细胞；并且特别地为T细胞免疫检查点抑制剂。免疫检查点调节剂可靶向CD8T细胞、特别地效应记忆性CD8T细胞或中枢记忆性CD8T细胞。免疫检查点调节剂可以靶向CD4T细胞。
免疫检查点调节剂可以靶向CTLA-4、PD-1、PD-L1、LAG3、B7-H3、B7-H4、TIM3、Galectin9、BTLA、HVEM、A2aR、VISTA、KIR、TIGIT、IDO、CD47、CD28、ICOS、CD137(4-1BB)、CD137L、CD40、CD40L、OX40、OX40L、GITR和CD27中的一种或更多种。免疫检查点调节剂可以靶向CTLA-4、PD-1、LAG3、TIM3、BTLA、A2aR、CD28、ICOS、CD137(4-1BB)、CD40L、OX40、GITR和CD27中的一种或更多种。免疫检查点调节剂可以靶向PD-1、CTLA-4或PD-L1中的一种或更多种。免疫检查点调节剂可以靶向PD-1。免疫检查点调节剂可以是PD-1抑制剂。
免疫检查点调节剂可以是以下的一种或更多种：伊匹单抗、Tremelimumab、纳武单抗(Nivolumab)、派姆单抗(Pembrolizumab)、Pidilizumab、阿特珠单抗(Atezolizumab)、阿维鲁单抗(Avelumab)、德瓦鲁单抗(Durvalumab)、Enoblituzumab、Lirilumab、Epacadostat、Indoximod、Urelumab、Utomilumab、Lucatumumab、Dacetuzumab、Oxelumab和Varlilumab。免疫检查点调节剂特别地可以是纳武单抗、派姆单抗或Pidilizumab。
示例性免疫检查点靶、细胞类型和剂在表1中提供。
表1:免疫检查点靶和剂
APC–抗原呈递细胞
NK–自然杀伤细胞
N/A–不可得
患者可以是哺乳动物，特别地是人。然而，患者可以是灵长类动物或兽医患者，例如狗、猫或马。
癌症可以是恶性癌症或良性癌症，特别地是恶性癌症。癌症可以是实体肿瘤或血液肿瘤。血液肿瘤可以是血液恶性肿瘤，诸如例如淋巴瘤、骨髓瘤或白血病。实体肿瘤可以选自由以下组成的组：黑素瘤、结肠癌、乳腺癌、***癌、肝癌、肺癌(包括非小细胞肺癌、小细胞肺癌或间皮瘤)、头颈癌、皮肤癌、肾癌、胰腺癌、食道癌、胆管癌、胃癌、尿路上皮癌或膀胱癌、肉瘤、子宫癌、子宫内膜癌、卵巢癌、***和脑癌(包括神经胶质瘤和星形细胞瘤)。癌症可以是乳腺癌。
癌症可以是富含T细胞的肿瘤。在另一个实施方案中，癌症可以是基本上不包含T细胞的肿瘤，或者是对T细胞的积累具有耐受性的肿瘤。基本上不包含T细胞的肿瘤，或者对T细胞的积累或浸润具有耐受性的肿瘤有时被称为“冷”肿瘤或“非发炎(non-inflamed)”肿瘤，并且这些术语是技术人员已知的(例如参见Spranger 2016,Woo 2015)。认为式(I)的化合物和免疫检查点调节剂可以使这样的“冷”肿瘤发炎或转化为富含T细胞的“热”肿瘤或“发炎”肿瘤，从而改善对肿瘤的免疫应答。
作为施用免疫检查点调节剂和式(I)的化合物的结果，可以更有效地治疗或预防癌症，和/或可以提供针对肿瘤的医学上有益的作用。施用免疫检查点调节剂和式(I)的化合物可以启动免疫细胞针对癌症的活性、使免疫细胞针对癌症的活性能够发生、提高、增强或延长免疫细胞针对癌症的活性和/或可以提供抗肿瘤适应性免疫应答。
施用免疫检查点调节剂和式(I)的化合物可以提高在肿瘤中积累的免疫细胞的数目。施用免疫检查点调节剂和式(I)的化合物可以导致淋巴细胞在肿瘤中的积累；特别地，T细胞在肿瘤中的积累；更特别地，效应记忆性CD8+T细胞、中枢记忆性CD8+T细胞和CD4+T细胞在肿瘤中的积累。
如本文所使用的，术语“治疗(treatment)”(或“治疗(treating)”)和“预防(prevention)”(或“预防(preventing)”)应以其最广泛的背景被考虑。例如，术语“治疗”不一定意味着患者被治疗直至完全恢复。术语“治疗”包括改善疾病或病况的症状，或降低疾病或病况的严重程度。类似地，“预防”并不一定意味着受试者将永远不会感染疾病或病况。“预防”可以被认为降低疾病或病况发作的可能性，或预防或以其他方式降低发展疾病或病况的风险。
方法可以包括施用有效量的免疫检查点调节剂和/或有效量的式(I)的化合物。“有效量”的式(I)的化合物意指至少部分地获得所期望的响应或延迟癌症的发作或进展所必需的量。量可以取决于诸如以下的因素而变化：化合物被施用至其的个体的健康和身体状况、化合物被施用至其的个体的分类组(taxonomic group)、所期望的治疗/预防的程度、组合物的配制以及对医疗情况的评估。预期“有效量”将落入可通过常规试验确定的宽范围内。例如，与人类患者相关的有效量可以在约0.1ng/kg体重至1g/kg体重/剂量的范围，或者在约100ng至100mg/kg体重/剂量的范围。剂量方案可以被调整以提供最佳治疗响应。例如，可以每天、每两周或每周或以其他合适的时间间隔施用若干剂量，或者剂量可以依据情况所指示的按比例减少。关于剂量等的决定将在负责护理患者的执业医师或兽医的技能范围内。
式(I)的化合物和免疫检查点调节剂可以被顺序地、同时地或基本上同时地施用。式(I)的化合物可以在免疫检查点调节剂之前或之后被施用。式(I)的化合物和免疫检查点调节剂中的任一种或两者可以作为治疗方案或周期性剂量的一部分被施用。免疫检查点调节剂和式(I)的化合物可以随时间的推移在患者中累积，并因此免疫检查点调节剂和式(I)的化合物可以间隔数小时或数天被施用，但仍然协同地起作用。
尽管可能的是，式(I)的化合物和免疫检查点调节剂可以作为纯化学品被施用，但它们可以作为药物组合物的一部分被施用，所述药物组合物包含载体或赋形剂。式(I)的化合物和免疫检查点调节剂可以在单一药物组合物中被一起提供。可选地，式(I)的化合物和免疫检查点调节剂可以在各自的药物组合物中被提供。如果式(I)的化合物和免疫检查点调节剂在不同时间或以不同剂量被施用，则在各自的药物组合物中提供式(I)的化合物和免疫检查点调节剂可以是有利的。
任何所述药物组合物可包含活性剂(即式(I)的化合物和/或免疫检查点调节剂)和药学上可接受的载体或赋形剂。任何药学上可接受的载体或赋形剂从与组合物中的其他组分相容并且对患者无害的意义上说必需是可接受的。
药物组合物的类型可以取决于活性剂的吸收、分布、代谢和***(ADME)谱。例如，胃肠外施用、特别地静脉内施用式(I)的化合物和/或免疫检查点抑制剂可能是最合适的，并因此药物组合物可以被配制用于肠胃外施用或静脉内施用。然而，如果可能，药物组合物可以包括适于口服或直肠施用的那些药物组合物，或用于通过非静脉内途径施用的那些药物组合物。
肠胃外施用可以包括通过以下途径中的一种或更多种的施用：静脉内、鞘内、经皮、皮下、鼻内、肌内、眼内、经上皮、***内、腹膜内和局部。局部施用包括口腔、舌下、真皮、眼部、直肠、鼻以及通过吸入或通过气溶胶方式的施用。对于静脉内、经皮或皮下注射或在期望治疗的部位的注射，活性剂可以呈肠胃外可接受的水性溶液的形式，所述水性溶液是无热原的并且具有合适的pH、等渗性和稳定性。本领域技术人员将能够制备合适的溶液。
药物组合物和载体或赋形剂的性质将取决于施用途径和病况的性质以及待治疗的患者。认为本领域技术人员可以容易地确定特定载体、赋形剂或递送***的选择和施用途径。在某些情况下，可能需要通过本领域已知的方法(如通过微胶囊化)保护活性剂。还应对施用途径进行选择，使得活性剂到达其作用部位。药物组合物可以包含与待使用的预期剂量范围相称的任何合适有效量的活性剂。
药物组合物可以呈固体形式(包括片剂、经填充的胶囊、粉末、扁囊剂、胶囊、锭剂(troche)、栓剂、糯米纸囊剂(wafers)、可分散颗粒和***栓剂)或液体形式(包括溶液、悬液、糖浆、乳液(emulsion)、胶体、酏剂、乳状物(cream)、凝胶和泡沫)。在一个实施方案中，药物组合物可以呈用于肠胃外使用的无菌可注射溶液的形式。
药学上可接受的载体或赋形剂可以是固体或液体。载体或赋形剂可以作为稀释剂、缓冲剂、稳定剂、等渗剂(isotonicising agent)、调味剂、抗氧化剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或囊材(encapsulating material)起作用。合适的载体和赋形剂是技术人员已知的。关于缓冲剂，水性组合物可以包含缓冲剂，以将组合物维持在接近生理pH或至少在约pH6.0至9.0的范围内。
如果药物组合物是粉末，则活性剂和载体或赋形剂二者可以是细分的粉末,所述细分的粉末被混合在一起。
如果药物组合物是片剂，则可以将活性组分与合适量的具有必需结合能力(binding capacity)的载体或赋形剂混合在一起，然后将其压制为具有所期望的形状和尺寸的片剂。
粉末或片剂可以包含任何合适量的活性剂，并且粉末或片剂中活性剂的示例性量的范围可以为约5％或10％至约70％。用于粉末和片剂的示例性载体或赋形剂可以包括例如碳酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、低熔点蜡、可可脂等。
液体形式的制品可以包括例如水、盐水、水-右旋糖、水-丙二醇、石油或油(包括动物、植物、矿物或合成油)溶液。例如，肠胃外注射液制品可以被配制为聚乙二醇水溶液中的溶液。此类液体形式制品可含有至少0.1wt％的活性化合物。
液体药物组合物可以被配制为单位剂量形式。例如，组合物可以存在于安瓿、预填充的注射器、小体积输注容器或多剂量容器中。此类组合物可以包含防腐剂。组合物还可以包含配制剂(formulatory agent)诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。组合物也可以呈粉末形式，所述粉末形式用于在使用前用合适的媒介物(诸如无菌水)进行构成。液体载体和赋形剂可包括着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂、悬浮剂等。
用于口服使用的水性溶液可以通过将活性剂溶解在水中并根据需要添加着色剂、增稠剂、调味剂和稳定剂来制备。用于口服使用的水性悬液可以通过将活性剂与粘性材料诸如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素或其他悬浮剂一起分散在水中来制备。
对于向表皮的局部施用，可以将化合物配制作为软膏、乳膏或洗剂(lotion)，或作为透皮贴剂(transdermal patch)。
组合物还可以以气溶胶喷雾形式从加压式分配器或容器中通过吸入被施用，所述加压式分配器或容器含有推进剂诸如二氧化碳气体、二氯二氟甲烷、氮气、丙烷或其他适合的气体或气体组合。药物组合物可以呈适于通过吸入或吹入施用的形式。
药物组合物可以被调整以提供活性剂的持续释放。
药物组合物可以呈单位剂型的形式。在这样的形式中，药物组合物可以被制备作为含有适量活性剂的单位剂量。单位剂型可以是包装的制品，该包装物含有离散量的制品，例如包装的片剂、胶囊和小瓶或安瓿中的粉末。此外，单位剂型本身可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂(lozenge)，或者它可以是呈包装形式的适当数目的这些剂型中的任一种。
除了式(I)的化合物和/或免疫检查点调节剂之外，药物组合物还可以包含至少一种另外的活性成分。此类成分可具有如抗癌、抗血管生成、抗转移、抗炎、抗凝血、抗微生物或抗血栓形成的剂的功效，以及有效对抗升高的血液甘油三酯水平和心血管疾病的剂的功效。然而，药物组合物可以包含任何合适的另外的活性成分。
在第二方面，本发明提供了式(I)的化合物在制备用于治疗或预防癌症的药物中的用途，
其中，式(I)的化合物是：
其中X是SO3M或H，其中M是任何药学上可接受的阳离子；并且其中至少70％的X基团是SO3M；
并且其中所述药物被配制用于与免疫检查点调节剂一起施用。
在第三方面，本发明提供了免疫检查点调节剂在制备用于治疗或预防癌症的药物中的用途，
其中所述药物被配制用于与式(I)的化合物一起施用：
其中X是SO3M或H，其中M是任何药学上可接受的阳离子；并且其中至少70％的X基团是SO3M。
在第四方面，本发明提供了免疫检查点调节剂和式(I)的化合物在制备用于治疗或预防癌症的药物中的用途，
其中，式(I)的化合物是：
其中X是SO3M或H，其中M是任何药学上可接受的阳离子；并且其中至少70％的X基团是SO3M。
在第五方面，本发明提供了免疫检查点调节剂和式(I)的化合物，用于治疗或预防癌症；
其中，式(I)的化合物是：
其中X是SO3M或H，其中M是任何药学上可接受的阳离子；并且其中至少70％的X基团是SO3M。
在第六方面，本发明提供药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物和免疫检查点调节剂；其中式(I)的化合物为：
其中X是SO3M或H，其中M是任何药学上可接受的阳离子；并且其中至少70％的X基团是SO3M。
本发明第二方面至第六方面的特征可以如针对本发明第一方面所描述的。本发明第二方面至第四方面的药物可以是药物组合物，如以上所描述的。
在第七方面，本发明提供了药盒，所述药盒包括式(I)的化合物和免疫检查点调节剂；其中式(I)的化合物为：
其中X是SO3M或H，其中M是任何药学上可接受的阳离子；并且其中至少70％的X基团是SO3M。
本发明第七方面的特征可以如针对本发明第一方面至第六方面所描述的。药盒可以包括单一药物组合物或至少两种药物组合物。药盒可以包括在同一药物组合物或在各自的药物组合物中的免疫检查点调节剂和式(I)的化合物。
在第八方面，本发明提供药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物和免疫检查点调节剂；其中式(I)的化合物为：
其中X是SO3M或H，其中M是任何药学上可接受的阳离子；并且其中至少70％的X基团是SO3M。
第八方面的特征可以如针对本发明第一方面至第七方面所描述的。药物组合可以是一种药物组合物，或药物组合可以包括至少两种药物组合物。药物组合物可以包括在同一药物组合物或在各自的药物组合物中的免疫检查点调节剂和式(I)的化合物。
在第九方面，本发明提供增强患者中的免疫应答的方法，所述方法包括向有相应需要的患者施用免疫检查点调节剂以及式(I)的化合物：
其中X是SO3M或H，其中M是任何药学上可接受的阳离子；并且其中至少70％的X基团是SO3M。
本发明第九方面的特征可以如针对本发明第一方面至第八方面所描述的。
本文描述的任何特征可以与本文描述的任何一个或更多个其他特征以任何组合方式被组合，其在本发明的范围内。
附图简述
现在将参考附图通过示例性的方式描述本发明的实施例，在附图中：
图1显示了处理对具有4T1.2肿瘤的小鼠体重的影响。在第1、8和15天(垂直线)腹膜内施用PG545，且在第1、4、8、11和15天施用抗体；
图2显示了PD-1抗体和PG545，单独地以及组合起来，对抗4T1.2肿瘤的体内抗肿瘤活性；
图3显示了在实施例2的研究过程中小鼠的平均肿瘤体积和平均重量变化；
图4显示了来自每个处理组的大量(bulk)肿瘤培养物的流式细胞术分析；
图5显示了治疗诱导的4T1.2肿瘤和脾相关CD8T细胞频率的变化；
图6A和6B显示了用于分析4T1.2乳腺肿瘤中针对治疗的CD8T响应的门控策略；
图7显示了直方图，示出每个处理组中肿瘤相关效应子和中枢记忆性CD8T细胞群体的颗粒酶B状态；
图8显示了治疗诱导的4T1.2肿瘤和脾相关CD4T细胞频率的变化；
图9显示了流式细胞术分析，示出每个处理组内CD4T细胞区室中的肿瘤相关变化(显示了每个处理组的并置(concatenated)结果(4个肿瘤/组))；
图10显示了治疗诱导的4T1.2肿瘤和脾相关NK细胞频率的变化；
图11A和11B显示了用于分析4T1.2乳腺肿瘤中针对治疗的NK细胞响应的门控策略；
图12显示了治疗诱导的4T1.2肿瘤髓系细胞频率的变化；
图13A显示了用于分析4T1.2乳腺肿瘤中针对治疗的髓系细胞响应(第1组-媒介物+对照抗体)的门控策略；
图13B显示了用于分析4T1.2乳腺肿瘤中针对治疗的髓系细胞响应(第2组-PG545+对照抗体)的门控策略；
图13C显示了用于分析4T1.2乳腺肿瘤中针对治疗的髓系细胞响应(第3组-媒介物+抗PD-1)的门控策略；
图13D显示了用于分析4T1.2乳腺肿瘤中针对治疗的髓系细胞响应(第4组-PG545+抗PD-1)的门控策略；以及
图14显示了治疗诱导的4T1.2肿瘤相关髓系细胞上PD-L1表达的变化。
本发明的优选特征、实施方案和变化形式可从以下实施例中清楚看出，这些实施例为本领域技术人员提供了实施本发明的充分信息。以下实施例不应被视为以任何方式限制本发明前述发明概述的范围。
实施例
现在将参考图1至14描述本发明的实施例。
使用的化合物
PG545(或3β,5α-胆甾烷醇2,3,4,6-四-O-钠磺酸根-α-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-2,3,6-三-O-钠磺酸根-α-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-2,3,6-三-O-钠磺酸根-α-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-2,3,6-三-O-钠磺酸根-β-D-吡喃葡萄糖苷)具有以下结构。PG545已被世界卫生组织分配了提议的国际非专有名称(International Nonproprietary Name；INN)，pixatimod(对于酸)。该化合物在WO2009/049370中被描述。PG545可以如Ferro et al 2012或WO2009/049370中提供的进行合成。
抗PD-1抗体(RMP1-14)购自Bio-X-Cell(NH,USA)。
同种型对照抗体(2A3)购自Bio-X-Cell(NH,USA)。
实施例1-在4T1.2肿瘤模型中的研究
将磷酸盐缓冲盐水中的1x 105个4T1.2细胞接种到雌性Balb/c小鼠(8周龄；Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research(WEHI),Victoria Australia)的***内脂肪垫中。4T1.2是小鼠乳腺肿瘤模型。
对小鼠进行称重，并使用电子卡尺每周2-3次测量肿瘤。将肿瘤体积(mm3)计算为长度(mm)/2x宽度(mm)2。植入后一周，将具有类似尺寸的肿瘤(平均肿瘤体积56mm3)的小鼠随机分成4组，每组6只动物(第1天)。处理组为盐水+对照抗体、PG545+对照抗体、盐水+抗PD-1和PG545+抗PD-1。
将PG545以每周15mg/kg(0.1ml/10g体重)给予3周，并且在第1、4、8、11和15天腹膜内给予抗PD-1或对照抗体(200μg；100μL的2mg/mL溶液)。使小鼠每天接收含有食品补充剂(确保与食物粉末(food dust)混合)的小份餐。鉴于在这些小鼠中以20mg/kg PG545观察到的体重问题(即在20mg/kg PG545情况下具有最大耐受剂量的问题。最大耐受药物剂量(MTD)被定义为导致10％体重减轻并且动物在7-10天内从中恢复体重至基线水平的剂量)，选择15mg/kg PG545的剂量。
实验在第18天结束，或如果符合道德终点(ethical endpoint)，则更早结束。经由心脏出血收集血液，并制备血清并在-80℃冷冻。
处理后的平均体重变化如图1所示。在图1中，数据代表每组从第1天起的平均体重变化百分比；误差条是平均值的标准误差(SEM)。在第15天，发现盐水+对照抗体组中的一只小鼠死亡。在第18天：(i)在PG545+抗PD-1组中，发现一只小鼠死亡，并且其余小鼠显示出病痛的迹象(皱褶的皮毛)；以及(ii)在PG545+对照抗体组中，六只小鼠中的四只肿胀并显示出病痛的迹象(褶皱的皮毛)。决定在第18天收集实验结果。
根据下式确定肿瘤生长抑制百分比：100x(1-ΔT/ΔC)，其中ΔC和ΔT通过从分析当天的平均肿瘤体积中减去处理第1天的每组中的平均肿瘤体积来计算。使用Graph PadPrism Version 6.0(Graph Pad La Jolla，CA)进行体内数据的统计分析。进行ANOVA分析，然后进行Dunnett事后检验，以将处理组中的肿瘤生长与媒介物对照进行比较。
图2总结了处理对4T1.2肿瘤生长的影响。在第18天，PG545+对照抗体组、盐水(或媒介物)+抗PD-1组和PG545+抗PD-1组中的肿瘤生长分别被抑制68％、44％和84％。与盐水(或媒介物)+对照抗体组相比，PG545+对照抗体组和PG545+抗PD-1组中的肿瘤生长被显著抑制(对于两者，P<0.01)。未观察到任何其他组之间的显著差异。在图2中，肿瘤体积被表示为平均肿瘤体积(±SEM)；**＝P<0.01，与媒介物+对照抗体相比。
实施例2-评估肿瘤浸润性白细胞的研究
将来自上述实施例1中经植入的群组(cohort)的16只小鼠在接种后1周随机分为4组，每组4只小鼠，如针对实施例1的情况(平均肿瘤体积＝77mm3)。在第1天和第8天腹膜内给予15mg/kg(0.1ml/10g体重)的PG545，并在第1、4和8天腹膜内给予抗PD-1或对照抗体(100μl)。
在第11天，对小鼠实施安乐死并收获肿瘤。将肿瘤通过机械方式解聚，并然后在胶原酶IV和DNA酶1中消化，然后通过细胞过滤器(cell strainer)过滤，得到单细胞悬液。同时取出脾,并用作背景染色对照。在适当的情况下，将细胞进行固定并透化[Ebioscience或BD Pharmingen Fixation/Permeabilisation Kits；另请参见从www.bdbiosciences.com可得的BD Cytofix/CytopermTM技术数据表中提供的程序]。然后将细胞与表2中概述的抗体混合物一起孵育。在LSR II分析仪(BD Biosciences)上进行流式细胞术分析。
表2：免疫染色混合物
染色1 染色2 染色3 染色4
CD45.2-eFluor450 CD45.2-APC CD45.2-PEcy7 CD45.2-eFluor450
TCRb-APC-cy7 TCRb-PE CD49b-APC Ly6C-PEcy7
CD8b-PEcy7 CD4-eFluor450 CD27-PE CD11b-APCcy7
CD44-FITC FoxP3-FITC CD11b-APCcy7 Ly6G-BV711
CD62L-BV510 CD8-PEcy7 CD69-FITC CD11c-FITC
CD69-PE 无DAPI CD335-eFluor450 MHCII-APC
颗粒酶B DAPI PD-L1-PE
无DAPI DAPI
染色组概述：
染色1(由颗粒酶B细胞内染色得到的固定组)。对于所有组，针对CD45.2设置停止收集的门控以消除与肿瘤尺寸相关的任何偏差。
染色2.未产生明确的数据集并被排除在进一步分析之外。
染色3和染色4.对于所有组，针对DAPI阴性细胞设置停止收集的门控(存活细胞收集日期)以消除与肿瘤尺寸相关的任何偏差。
在该研究中，使用Mann Whitney U检验进行统计分析。
图3中提供了该研究中小鼠的平均肿瘤体积和体重变化。
相对于单一的剂和对照处理的肿瘤，在PG545+抗PD-1处理的肿瘤内观察到淋巴细胞频率的显著增加(图4)。4T1.2肿瘤相关淋巴细胞频率的该增加与PG545+抗PD-1处理的肿瘤中CD45.2阴性细胞的减少相关；突出了组合疗法对肿瘤和/或基质细胞存活的影响。在图4中，数据显示了每组中4只小鼠的并置(合并的)结果。第1组＝媒介物(盐水)+对照抗体(CIg)；第2组＝PG545+对照抗体；第3组＝媒介物(盐水)+抗PD-1；第4组＝PG545+抗PD-1。第1行显示CD45.2对FSC的并置荧光激活细胞分选(FAC)印迹(blot)。第2行显示了SSC对FSC(形态图)的针对CD45+白细胞门控的并置FAC印迹。
响应PG545+抗PD-1处理的肿瘤相关淋巴细胞的增加与CD8(TCRb+CD8+)和CD4(TCRb+CD8-)T细胞的显著增加相关(图5；针对染色2收集的FACS数据被认为是不间断的(uninterruptible)，因此针对CD4+T效应细胞和T调节细胞的处理相关作用未被准确定量)。用于分析染色1的门控策略显示在图6中(其中显示了每个处理组(4个肿瘤/组)的并置结果)。值得注意的是，在脾中未观察到这些疗法诱导的T细胞频率变化(图5)；突出这些作用的肿瘤特异性性质。在图5中，每个符号代表一个个体肿瘤。每个处理组中显示的水平线代表4只小鼠组的肿瘤相关CD8T细胞的平均频率。将来自每个处理组的脾进行合并用于分析。每个水平条代表每个处理组的平均脾相关CD8T细胞频率。
在肿瘤相关CD8+T细胞区室内，观察到中枢记忆性CD8+T细胞(CD62L+CD44+细胞)频率的显著增加(图5)。在PG545+抗PD-1处理的肿瘤内，效应记忆性CD8+T细胞的频率相对于对照和抗PD-1处理组升高(图5)。然而，CD69+颗粒酶B+效应CD8+T细胞的频率表现出在四个处理组之间是相当的(图6和7)。在图7中，显示了每个处理组(四个肿瘤/组)的并置结果。
与单一的剂的组和对照组相比，PG545+抗PD-1组中肿瘤相关CD4+CD44+CD62L+和CD4+CD44+CD62L-T细胞的频率升高(图8、图9)。PG545+抗PD-1处理的肿瘤的CD4T细胞区室中的这些变化在这些小鼠的脾中不明显(图8)，再次突出了这些作用的肿瘤特异性性质。在图8中，每个符号代表一个个体肿瘤。每个处理组中显示的水平线代表4只小鼠组的肿瘤相关CD4T细胞的平均频率。将来自每个处理组的脾进行合并用于分析。每个水平条代表每个处理组的平均脾相关CD4T细胞频率。
在4T1.2肿瘤中NK细胞频率是低的。与单一的剂处理和对照处理相比，用PG545+抗PD-1的共处理显著增加了肿瘤相关CD69+NK细胞的频率(图10、图11A-11B)。值得注意的是，在这些小鼠的脾中未观察到PG545+抗PD-1处理的这种作用。未检测到NK细胞表达中CD335表达的治疗相关变化(图10、图11A-11B)。在图10中，每个符号代表一个个体肿瘤。每个处理组中显示的水平线代表4只小鼠组的肿瘤相关NK细胞的平均频率。将来自每个处理组的脾进行合并用于分析。每个水平条代表每个处理组的平均脾相关NK细胞频率。在图11A-11B中，显示了每个处理组(四个肿瘤/组)的并置结果。
4T1.2肿瘤相关髓系群体中的药物相关变化仅在嗜中性粒细胞亚群(Ly6CintCD11b+CD11-Ly6G+细胞)中观察到(图12；图13A-13D(其中显示了每个处理组(四个肿瘤/组)的并置结果))。抗PD-1处理是观察到的肿瘤相关嗜中性粒细胞减少的主要介导物(图12)。在图12中，每个符号代表一个个体肿瘤，并且每个处理组中显示的水平线代表4只小鼠组的肿瘤相关髓系细胞的平均频率。
未检测到4T1.2肿瘤相关髓系区室内PD-L1表达的药物相关变化(图14；图13A-13D)。在图14中，每个符号代表个体肿瘤内PD-L1表达的平均荧光强度(MFI)。每个处理组中显示的水平线代表PD-L1表达的平均MFI。
结论
与媒介物+抗PD1抗体组(44％)相比，PG545和抗PD-1组的TGI％(84％)几乎为其2倍高，且PG545和抗PD-1组的TGI％(84％)高于PG545+对照抗体组(68％)。
免疫分析显示PG545和抗PD-1在切除的4T1.2乳腺肿瘤中显著的协同作用。观察到肿瘤相关淋巴细胞的显著增加，以及4T1.2肿瘤中效应记忆性CD8+T细胞、中枢记忆性CD8+T细胞和CD4+T细胞的积累。
PG445和抗PD-1针对4T1.2肿瘤相关NK细胞的协同作用也是明显的。在PG545+抗PD-1处理的4T1.2肿瘤中观察到肿瘤相关NK细胞频率和NK细胞区室内CD69表达的显著增加。
与单独的抗PD1相比，PG545和抗PD1抗体组合使TGI增强至几乎两倍。此外，在用PG545和抗PD1治疗处理的4T1.2肿瘤中鉴定出肿瘤相关CD8+T细胞、CD4+T细胞和NK细胞的协同增加。
在本说明书和权利要求书(如果有的话)中，词“包括/包含(comprising)”及其衍生词包括“包括/包含(comprises)”和“包括/包含(comprise)”，包括每个所述整数，但不排除包括一个或多个另外的整数。
贯穿本说明书对“一个实施方案”或“实施方案”的提及意指结合该实施方案描述的特定特征、结构或特性被包括在本发明的至少一个实施方案中。因此，贯穿本说明书在各个地方出现的短语“在一个实施方案中”或“在实施方案中”不必然都指代同一实施方案。此外，特定特征、结构或特性可以以任何合适的方式、以一种或更多种组合被组合。
根据法规，已经用或多或少特定于结构或方法特征的语言描述了本发明。应理解，本发明不限于所示或所描述的具体特征，因为本文所描述的方法/手段包括使本发明生效的优选形式。因此，本发明以本领域技术人员适当解释的所附权利要求(如果有的话)的适当范围内其形式或修改形式的任一种寻求保护。
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Claims (21)

1.一种治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有相应需要的患者施用免疫检查点调节剂以及式(I)的化合物：
其中X是SO3M或H，其中M是任何药学上可接受的阳离子；并且其中至少70％的X基团是SO3M。
2.如权利要求1所述的方法，其中至少90％的X基团是SO3M。
3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述式(I)的化合物为式(VI)的化合物：
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述免疫检查点调节剂是免疫检查点抑制剂。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述免疫检查点调节剂靶向以下的一种或更多种：T细胞、抗原呈递细胞(APC)/肿瘤细胞、自然杀伤(NK)细胞、自然杀伤T细胞(NKT)、γδT细胞、恒定T细胞或恒定自然杀伤T细胞(NKT)。
6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述免疫检查点调节剂是T细胞免疫检查点抑制剂。
7.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述免疫检查点调节剂是PD-1抑制剂。
8.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述免疫检查点调节剂是纳武单抗。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述癌症是实体肿瘤。
10.式(I)的化合物在制备用于治疗或预防癌症的药物中的用途，
其中，所述式(I)的化合物为：
其中X是SO3M或H，其中M是任何药学上可接受的阳离子；并且其中至少70％的X基团是SO3M；
并且其中所述药物被配制用于与免疫检查点调节剂一起施用。
11.免疫检查点调节剂在制备用于治疗或预防癌症的药物中的用途，
其中所述药物被配制用于与式(I)的化合物一起施用：
其中X是SO3M或H，其中M是任何药学上可接受的阳离子；并且其中至少70％的X基团是SO3M。
12.如权利要求10或权利要求11所述的用途，其中至少90％的X基团是SO3M。
13.如权利要求10至12中任一项所述的用途，其中所述式(I)的化合物为式(VI)的化合物：
14.如权利要求10至13中任一项所述的用途，其中所述免疫检查点调节剂是免疫检查点抑制剂。
15.如权利要求10至14中任一项所述的用途，其中所述免疫检查点调节剂靶向以下的一种或更多种：T细胞、抗原呈递细胞(APC)/肿瘤细胞、自然杀伤(NK)细胞、自然杀伤T细胞(NKT)、γδT细胞、恒定T细胞或恒定自然杀伤T细胞(NKT)。
16.如权利要求10至15中任一项所述的用途，其中所述免疫检查点调节剂是T细胞免疫检查点抑制剂。
17.如权利要求10至14中任一项所述的用途，其中所述免疫检查点调节剂是PD-1抑制剂。
18.如权利要求10至13中任一项所述的用途，其中所述免疫检查点调节剂是纳武单抗。
19.一种免疫检查点调节剂和一种式(I)的化合物，用于治疗或预防癌症；
其中，所述式(I)的化合物为：
其中X是SO3M或H，其中M是任何药学上可接受的阳离子；并且其中至少70％的X基团是SO3M。
20.一种药物组合物或药物组合，所述药物组合物或药物组合包含式(I)的化合物和免疫检查点调节剂；其中所述式(I)的化合物为：
其中X是SO3M或H，其中M是任何药学上可接受的阳离子；并且其中至少70％的X基团是SO3M。
21.一种药盒，所述药盒包含式(I)的化合物和免疫检查点调节剂；其中所述式(I)的化合物为：
其中X是SO3M或H，其中M是任何药学上可接受的阳离子；并且其中至少70％的X基团是SO3M。
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