CN110461374A - 电化学气体递质生成组合物及其使用方法和敷料以及包含其的治疗*** - Google Patents

Abstract

公开了组合物，其包含有机电化学介质和气体递质盐，所述气体递质盐经由电子转移转化为气体递质。还公开了包含本发明气体递质的绷带和伤口敷料，和制备气体递质的方法，包括使组合物暴露于足以还原水溶性有机介质的电压。进一步公开了通过向其应用治疗有效量的至少一种气体递质来治疗各种创伤和疾病状态的方法，和生成有效剂量的气体递质的方法，所述气体递质由涉及气体递质生成组合物的电解反应生成。

Description

电化学气体递质生成组合物及其使用方法和敷料以及包含其 的治疗***

相关申请数据

本申请要求于2017年2月9日提交的美国临时申请序列号62/457,039的优先权，其通过引用整体并入本文。

技术领域

本发明涉及组合物以及应用其的治疗方法，和用于将其应用于靶组织部位的敷料制品和***，所述组合物包含生成一种或多种气体递质(尤其是一氧化氮和硫化氢)的一种或多种电化学介质。

背景技术

在过去的二十年中，已经认识到气体递质在生物过程中的重要性，尤其是一氧化氮(NO)和硫化氢，其涉及许多生物调节过程，包括血压的正常生理控制、巨噬细胞破坏外来病原体、缺血再灌注损伤、失血性休克、血小板聚集和神经传递。最近的研究已经进一步证明它们具有广谱的抗微生物和抗病毒活性，并且可以作为常规抗生素的替代物用于耐药性细菌。此外，气体递质也可以用于缓解炎症和促进伤口愈合。

然而，气体递质在环境温度和大气压下为气体，在生理环境中具有短的半衰期，已经证明以受控和靶向的方式递送气体递质相对具有挑战性。在生物***(如伤口愈合)中常见的时间依赖性浓度分布使得气体递质的使用进一步复杂化。为了利用气体递质并模拟它们的生物调节功能，必须以允许通量(浓度)以时间依赖性方式变化的方式递送它们。

本公开大致涉及气体递质递送制剂和装置。在本文公开的发明中，可以控制生成的气体递质的量，从而在特定应用中具有期望的作用。作为一个示例，周期性的气体递质生成可以用于分散生物膜和杀死细菌。作为另一个示例，可以生成稳定的生理相关通量的气体递质持续预定的一段时间，以减少血栓形成并防止感染。作为又一个示例，可以生成可变通量的气体递质，以递送生理学相关的时间依赖性气体递质浓度分布，以帮助例如伤口愈合。

在过去的二十年中，已经认识到气体递质在生物过程中的重要性。显而易见的是，这些气态信号分子在广泛的生物学过程中是至关重要的^1,2,3。内源性气体递质及其对哺乳动物生理学的深远作用在治疗应用中具有潜在的重要意义⁴。已经在一氧化氮^5,6,7和硫化氢^8-10治疗神经病变，组织^11,12、血小板¹³和血液保存¹⁴，再灌注损伤^13-18，伤口愈合^21-25和控制细菌感染^26-29方面研究了气体递质的潜力。这些研究已经清楚地证明了气体递质的治疗价值。

为了在临床环境中应用气体递质，需要将其递送到作用部位。US20070065473A1和PCT/US2012/058564描述了作为化妆品和伤口愈合剂的气态一氧化氮的递送。该方法具有明显的缺点，即递送需要将待处理的区域密封。为了克服这个问题，已经尝试在作用的位置生成一氧化氮。US20110104240A1描述了一种在伤口敷料内通过用酶或活细胞还原亚硝酸盐来生成一氧化氮的方法。US20150297782A1描述了在接触伤口的敷料或制品内通过柠檬酸和亚硝酸根离子的反应原位生成一氧化氮。以受控和靶向的方式递送一氧化氮的另一种尝试是如Edixomed在WO/2014/188175A中所述通过亚硝酸盐的酸分解。这些方法从固体制剂中递送一氧化氮，但对释放曲线的控制有限。

US6737447B1使用另一种方法在作用部位生成一氧化氮。一氧化氮与形成敷料一部分的聚合物结合。释放是由伤口的渗出物引发的。WO2000030658A1描述了由天然聚合物壳聚糖递送一氧化氮。在BASF的美国申请US13975930和Novan Inc.的US20140134321和US20140171395中描述了另一种方法。虽然这些聚合物使得一氧化氮作为固体递送，但对释放曲线的控制有限。

以受控和靶向的方式递送一氧化氮的另一种尝试是如US9480785中所描述通过将亚硝酸盐电化学还原为一氧化氮。通过在电极处生成铜(I)来实现一氧化氮的电化学生成。与本文所描述的发明一样，该方法将亚硝酸盐电化学还原为一氧化氮。与US9480785相比，本发明使用有机介质，从而避免了电极钝化和开放性伤口相容性的问题。

由于缺乏受控和靶向的递送方法或材料，一氧化氮的应用相对有限。因此，需要一种气体递质递送***，其可以以时间、空间和靶向的方式递送这些物质。气体递质为内源性生成的气体分子。

发明内容

本发明涉及组合物，其包含有机电化学介质和气体递质生成盐，所述气体递质生成盐在还原(如通过电解池的作用)时生成气体递质，尤其是一氧化氮或硫化氢。

气体递质是气态信号分子，其在生物体、组织或细胞内部(内源)合成，或通过生物体、组织或细胞从外部接收；并且其传递化学信号，诱导生物体、组织或细胞中的某些生理或生物化学变化。该术语适用于例如氧气、二氧化碳、一氧化氮、一氧化碳、硫化氢、二氧化硫、一氧化二氮、氰化氢、氨气、甲烷、氢气、乙烯等。

本发明还涉及组合物，其包含有机电化学介质和可溶性亚硝酸盐或硝酸盐。

本发明还涉及组合物，其包含有机电化学介质和亚硫酸盐、硫代硫酸盐、硫代亚硫酸盐或硫酸盐。

本发明还涉及通过将靶组织部位暴露于气体递质生成组合物的反应产物，典型地通过在靶组织部位的治疗距离内引起气体递质生成电解反应来向受试者提供一种或多种健康益处的方法。如本文所使用，术语“组织部位”包括但不限于位于任何组织之上或之内的伤口或缺损，所述任何组织包括但不限于骨组织、脂肪组织、肌肉组织、神经组织、皮肤组织、血管组织、***、软骨、肌腱或韧带。术语“组织部位”可以进一步指任何组织中不一定受伤或缺损但是希望引起气体递质作用(如增加或促进额外组织的生长)的组织区域。例如，可以在某些组织区域中使用减压组织处理以生长额外组织，可以将所述额外组织收集并移植到另一个组织位置。组织可以是任何哺乳动物的组织，如小鼠、大鼠、兔、猫、狗、猪或灵长类动物(包括当作患者治疗的人)的组织。此外，组织部位的伤口可以源于多种原因，包括创伤、手术、变性和其他疾病状态。

本发明还涉及通过向气体递质生成组合物施加电压来在作用部位生成气体递质。例如，本发明包括一种通过施用治疗有效量的至少一种气体递质来治疗各种创伤和疾病状态的方法，即，通过使根据本发明的组合物进入受疾病影响的或受创伤的组织的治疗距离内(意思是能够有效施用由涉及气体递质生成组合物的电解反应生成的气体递质的足够距离内)使组合物暴露于电压下。

在一些实施方案中，通过调节制剂和/或电流来调节气体递质释放的量和速率。

本发明还包括用于使一种或多种气体递质在组织部位实现治疗接触或影响的治疗***。这样的***包括敷料、绷带等，所述敷料、绷带等适合于在组织部位生成和应用一种或多种气体递质，任选地具有气体递质生成的主动控制。

本发明进一步包括治疗敷料和含有其的绷带，其包含：(a)气体递质生成组合物；(b)适合于含有气体递质生成组合物的载体；和(c)与气体递质生成组合物电接触的电流源，任选优选地具有控制来自电流源的电流的电压控制器。本发明的绷带大致包含(a)敷料，其大致包含：(i)有机电化学介质；和(ii)转化为气体递质的气体递质盐；(b)阳极和阴极，其与敷料电接触以向敷料施加电流，从而将气体递质盐转化为气体递质；(c)与阳极和阴极电接触的电源(如电池)；和(d)控制来自电源的电流的电压控制器。

本发明进一步包含一种绷带***，其包含(a)包含敷料的绷带，所述敷料包含：(i)有机电化学介质；和(ii)转化为气体递质的气体递质盐；(b)阳极和阴极，其与敷料电接触以向敷料施加电流，从而将气体递质盐转化为气体递质；和(c)与阳极和阴极电接触且位于绷带外部的电源；和(d)控制来自电源的电流的电压控制器。

敷料和绷带可以任选地包含具有编程指令的微处理器，所述编程指令适合于控制电压控制器，从而能够改变从所述电源施加的电流的电流量和/或持续时间。

通过阅读以下优选实施方案的详细描述，本领域普通技术人员将理解本发明的目的，这些描述仅仅是对本发明的说明。

附图说明

图1显示整合本发明的气体递质组合物且体现本发明一个实施方案的气体递质释放***的伤口敷料的平面图。

图2显示整合本发明的气体递质组合物且体现本发明一个实施方案的气体递质释放***的伤口敷料的正视图。

图3显示整合本发明的气体递质组合物且体现本发明另一个实施方案的气体递质释放***的伤口敷料的平面图。

图4为一氧化氮(NO)随时间变化的图，显示在人伤口愈合的多个阶段中一氧化氮的使用。

图5为一氧化氮(NO)随时间变化的图，显示根据本发明方法的一个实施方案在伤口部位应用的一氧化氮水平的变化。

图6为一氧化氮(NO)随时间变化的图，显示在伤口部位一氧化氮生成的变化，展示根据本发明方法的一个实施方案的一氧化氮产生/浓度的离散实时控制。

具体实施方式

现在，将根据本文提供的描述和方法学更详细地描述本发明的前述和其他方面。应理解，本发明可以以不同的形式实施，并且不应被解释为限于本文所述的实施方案。相反，提供这些实施方案是为了使本公开彻底且完整，并且向本领域技术人员充分传达本发明的范围。

在本文中在本发明的描述中使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，而非旨在限制本发明。术语气体递质盐是指当在本发明中使用时生成气体递质的盐。如在本发明的实施方案和所附权利要求的描述中所使用，单数形式“一(a)”、“一个(an)”和“该(the)”还旨在包括复数形式，除非上下文另有明确说明。此外，如本文所使用，“和/或”是指并涵盖一个或多个相关所列项目的任何和所有可能的组合。此外，当提及可测量的值如化合物的量、剂量、时间、温度等时，如本文所使用的术语“约”意味着涵盖指定量的20％、10％、5％、1％、0.5％或甚至0.1％的变化。将进一步理解，当在本说明书中使用时，术语“包含(comprise)”和/或“包括(comprising)”说明存在所描述的特征、整数、步骤、操作、元件和/或组分，但不排除存在或加入一个或多个其他特征、整数、步骤、操作、元件、组分和/或其组。除非另外定义，所有术语(包括在说明书中使用的技术和科学术语)具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。

本发明涉及电化学介导的组合物，其包含电化学介质和亚硝酸盐、硝酸盐、亚硫酸盐、硫代硫酸盐、硫代亚硫酸盐或硫酸盐。更进一步地，本发明还涉及通过将靶部位暴露于气体递质生成组合物来向受试者提供一种或多种健康益处的方法。在一些实施方案中，可以通过调节制剂和/或施加的电流来调节气体递质释放的量和速率。

电化学介质

电化学介质包含：(1)有机氧化还原部分和(2)增溶部分。在一个实施方案中，氧化还原部分为有机部分，其在电极处以约-0.1V至约-2.0V，优选约-0.5V至约-1.7V，优选约-0.75V至约-1.5V的电位还原。在还原时，氧化还原介质形成单电子还原物质，其在水溶液中扩散并经由电子转移将气体递质生成盐还原。为了将气体递质生成盐还原，介质在其还原状态时的还原电位应大于将盐还原成气体递质(例如，将硝酸盐还原成一氧化氮)所需的还原电位。

本发明的电化学介质的氧化还原部分可以是功能上适合于进行所述氧化还原介导功能的任何部分，如选自酮、二苯甲酮、醌、荧光素、氧杂蒽酮和噻吨酮及其衍生物的那些。

在一个实施方案中，本发明的电化学介质可溶于水。

如果期望水溶性，本发明的电化学介质可以掺入极性官能团，如醇、胺、酰胺、羧酸、磺酸和磷酸盐基团，其是离子化的或能够与水形成相对较强的分子间吸引力(氢键合)，通常会产生具有增加的水溶性的类似物。酸性和碱性基团是特别有用的。对于本发明的目的，术语“水增溶部分”是指被水吸引并溶解在水中形成均匀溶液的部分。在一个实施方案中，水增溶部分选自醇、胺、酰胺、羧酸、磺酸和磷酸盐基团。在另一个实施方案中，亲水部分选自水溶性低聚物、水溶性聚合物和水溶性共聚物。在一个优选的实施方案中，亲水部分可以选自羧酸和磺酸。在另一个优选的实施方案中，亲水基团选自环氧烷低聚物、环氧烷聚合物、环氧烷共聚物、乙二醇、乙烯醇、乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰胺、纤维素、羧甲基纤维素、壳聚糖、葡聚糖、2-乙基-2-噁唑啉、甲基丙烯酸羟乙酯、乙烯基吡啶-N-氧化物、二烯丙基二甲基氯化铵、马来酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、异丙基丙烯酰胺、苯乙烯磺酸、乙烯基甲基醚、乙烯基膦酸、乙烯亚胺及其混合物。在一个尤其优选的实施方案中，亲水部分可选自环氧烷低聚物聚合物、环氧烷低聚物共聚物、乙烯醇、乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸、丙烯酰胺、纤维素及其混合物。

对于本发明的目的，术语“氧化还原部分”是指能够在电极处还原以形成自由基阴离子的有机部分，所述自由基阴离子又将气体递质盐还原。

电化学组合物

本发明涉及一种电化学组合物，其包含如上面进一步详细描述的电化学介质和气体递质盐。

电化学组合物可以为水溶液、乳剂、固体、凝胶、水凝胶、有机凝胶，或者可以将电化学组合物掺入材料如薄膜中。在另一个实施方案中，可以将电化学组合物的各个组分掺入组合物和材料如薄膜中。在一个实施方案中，电化学介质可以包含在薄膜中，电子给体和/或亚硝酸盐可以包含在组合物中。应理解，在该特别的实施方案中，可以将包含电化学介质的薄膜应用于表面上，并且可以分开应用包含气体递质盐的组合物。

然而，如果电化学介质在水性组合物中，则组合物可以包含以组合物重量计0.1％至99％的水。因此应理解，电化学介质可以为浓缩的或稀释的形式。进一步预期全部或部分水可以用另一种溶剂替代，如乙醇、乙二醇、乙二醇醚、甘油、水溶性乙酸酯醚和醇。

如上面所指出，本发明涉及电化学组合物，其包含电化学介质和气体递质盐。在这样的实施方案中，应理解，电化学介质在电极处被还原，然后以还原的形式与气体递质盐反应以生成气体递质。还应理解，在电极处的电子转移后，当通过电化学介质触发时，可以将气体递质盐转化为气体递质。应理解，在不被电极活化的情况下，电化学介质基本上不与亚硝酸盐反应。

在本实施方案中，在电极处电子转移至电化学介质使得反应进行以产生气体递质。在一些实施方案中，气体递质可以用于控制血压、外来病原体的巨噬细胞破坏和神经传递，提供广谱的抗微生物活性和减轻炎症并促进伤口愈合。

气体递质盐

本发明的电化学组合物包含气体递质盐。当在本发明的电化学组合物中使用时，气体递质盐通过还原被转化为气体递质。

在本发明的一个方面，气体递质盐为亚硝酸盐或硝酸盐，其具有下式：

A[NO_x]_m

其中x为2或3，A选自一价阳离子、二价阳离子和三价阳离子；优选A选自铝、钡、钙、钴、铬、铜、铁、锂、钾、铷、镁、锰、钼、镍、钠、钛、钒、锌、铵、烷基铵、芳基铵及其混合物；更优选A选自锂、钠、钾、镁、钙、铵及其混合物。

在另一个方面，气体递质盐为硫酸盐、亚硫酸盐或硫代硫酸盐，其具有下式：

A[SaOb]y

其中A选自一价阳离子、二价阳离子和三价阳离子；优选A选自铝、钡、钙、钴、铬、铜、铁、锂、钾、铷、镁、锰、钼、镍、钠、钛、钒、锌、铵、烷基铵、芳基铵及其混合物；更优选A选自锂、钠、钾、镁、钙、铵及其混合物。系数a可以为1或2，系数b可以为3或4。

装置和***

为了由本文所描述的组合物生成气体递质，必须对组合物施加电压。施加的电压必须大于气体递质生成组合物中的电化学介质的还原电位。尽管装置的形式可以根据期望的应用来定制，但该装置必须包含以下元件：

1.电极，其与组合物接触，并在所述组合物中往来传递电子。电极可以选自本领域技术人员已知的任何方便的电极材料，包括但不限于铜、铝、导电碳。优选地，电极为柔性的。优选地，电极为柔性碳电极。

2.电源，其能够产生电化学介质还原或氧化所需的电位。电压可以由本领域技术人员已知的任何方便的电源提供，包括但不限于恒电位仪、电池和超级电容器。优选地，电源为柔性的。优选地，电源为柔性电池或超级电容器。

3.载体材料的非导电基板，包括但不限于聚乙烯、聚丙烯和聚酯薄膜和非织造织物、纤维素基板，如棉、壳聚糖和胶原。

4.电源和电极之间的电连接。

如本文所描述，本发明的装置和***可以为治疗敷料或包含其的绷带的形式，所述治疗敷料包含：(a)气体递质生成组合物；(b)适合于含有气体递质生成组合物的载体；(c)阳极和阴极，其与敷料电接触以向其施加电流，从而将气体递质盐转化为气体递质；和(d)与气体递质生成组合物电接触的电流源，任选优选地具有控制来自电流源的电流的电压控制器。

装置和***可以包含微处理器，以对电解池的电流施加量、时间和持续时间加以控制。

任选的添加剂

本发明的电化学组合物还可以含有附加辅助添加剂。这些附加组分的确切性质及其掺入水平将取决于组合物的物理形式，以及使用其的清洁、消毒或健康益处的确切性质。应理解，下面指出的一些辅助添加剂将具有电化学性质，但是应进一步理解，这些添加剂不会替代上面指出的组分。

局部组合物

根据本发明的一些实施方案，本文提供局部组合物。在一些实施方案中，本发明的局部组合物为水凝胶的形式。如本文所使用，“水凝胶”是指包含凝胶基质和水的亲水性凝胶。在一些实施方案中，本发明的局部组合物包含至少一种多元醇、至少一种增粘剂和水。

可以存在于本发明组合物中的示例性多元醇包括但不限于甘油、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、三甘醇、新戊二醇、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、丁二醇、聚乙二醇、正甲基二乙醇胺、异丙醇胺、山梨糖醇、***糖醇、赤藓糖醇、HSH、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、甘露醇、木糖醇、苏糖醇、核糖醇、半乳糖醇、蔗糖醇、艾杜糖醇、肌醇、庚七醇及其任何组合。在一些实施方案中，本发明的组合物包含甘油。

多元醇可以以组合物重量计约1％至约30％或其中的任何范围和/或个别值(如但不限于以组合物重量计约1％至约20％或约5％至约15％)的量存在于本发明的组合物中。在某些实施方案中，多元醇以组合物重量计约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或20％或其中的任何范围和/或个别值的量存在于本发明的组合物中。

可以存在于本发明组合物中的示例性增粘剂包括但不限于羧基聚甲烯(carboxypolymethylene)；聚丙烯酸聚合物，如聚丙烯酸、聚丙烯酸酯聚合物、交联聚丙烯酸酯聚合物、交联聚丙烯酸及其混合物；纤维素醚，如羟烷基纤维素聚合物，如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素及其混合物；甲基丙烯酸酯；聚乙烯吡咯烷酮；交联聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物；聚乙烯醇；聚环氧乙烷；聚乙二醇；聚乙烯基烷基醚-马来酸共聚物；羧基乙烯基聚合物；多糖；树胶，如海藻酸钠、角叉菜胶、黄原胶、金合欢胶、***树胶、瓜尔胶、支链淀粉、琼脂、甲壳质、壳聚糖、果胶、刺梧桐树胶、玉米醇溶蛋白、大麦醇溶蛋白、麦胶蛋白、刺槐豆胶、黄蓍胶及其混合物；蛋白质，如胶原蛋白、乳清蛋白分离物、酪蛋白、乳蛋白、大豆蛋白、明胶及其混合物；淀粉，如麦芽糖糊精、直链淀粉、高直链淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉、大米淀粉、木薯淀粉、豌豆淀粉、甘薯淀粉、大麦淀粉、小麦淀粉、蜡质玉米淀粉、改性淀粉(如羟丙基化高直链淀粉)、糊精、果聚糖、痂囊腔菌多糖(elsinan)、谷蛋白及其混合物；膨润土；硬脂酸钙；角豆胶；胶体二氧化硅；糊精；羟丙甲纤维素；聚卡波非；高岭土；皂石；脱水山梨糖醇酯；蔗糖；芝麻油；黄芪胶；海藻酸钾；聚维酮；羟基乙酸淀粉钠；磷脂；及其任何组合。

在一些实施方案中，本发明的组合物包含羧基聚甲烯，如但不限于来自俄亥俄州Wickliffe的Lubrizol Corporation，商品名为的市售可得的那些。可以存在于本发明组合物中的示例性聚合物包括但不限于974P NF聚合物，如A型、B型和/或C型均聚物；Ultrez 10、20、21NF聚合物；971P NF聚合物；980P聚合物，ETD 2020NF聚合物，71G NF聚合物，981P NF聚合物，970P NF聚合物，981P NF聚合物，5984P NF聚合物，934P NF聚合物，940P NF聚合物，941P NF聚合物，13242NF聚合物，AA-1USP NF聚合物，TR1 NF聚合物，TR2 NF聚合物，Lubrizol Aqua CC聚合物和SF-2聚合物，及其任何组合。

增粘剂可以存在于本发明的组合物中。在一些实施方案中，本发明的组合物包含至少两种相同或不同的增粘剂。在一些实施方案中，第一增粘剂可以以组合物重量计约0.01％至约5％或其中的任何范围和/或个别值(如但不限于以组合物重量计约0.05％至约3％或约0.1％至约1.5％)的量存在于本发明的组合物中。在某些实施方案中，第一增粘剂以组合物重量计约0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％或5％或其中的任何范围和/或个别值的量存在于本发明的组合物中。

水可以以组合物重量计约0.1％至约99％或其中的任何范围和/或个别值(如但不限于以组合物重量计约75％至约95％或约80％至约90％)的量存在于本发明的组合物中。在某些实施方案中，水以组合物重量计约70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％或其中的任何范围和/或个别值的量存在于本发明的组合物中。

在一些实施方案中，本发明的组合物包含以组合物重量计约1％至约30％的量的至少一种多元醇，以组合物重量计约0.1％至约5％的量的至少一种增粘剂，和以组合物重量计约70％至约99％的量的水。组合物可以为水凝胶的形式。在某些实施方案中，增粘剂可以为羧基聚甲烯。

本发明的组合物可以包含防腐剂。防腐剂可以以组合物重量计约0.01％至约1％或其中的任何范围和/或个别值(如但不限于以组合物重量计约0.05％至约1％或约0.1％至约1％)的量存在于本发明的组合物中。在某些实施方案中，防腐剂以组合物重量计约0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％或1％或其中的任何范围和/或个别值的量存在于本发明的组合物中。可以存在于本发明组合物中的示例性防腐剂包括但不限于山梨酸、苯甲酸、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、甲基氯异噻唑啉酮、甲基异噻唑啉酮(metholisothiazolinone)、双咪唑烷基脲(diazolidinyl urea)、氯丁醇、三氯生、苄索氯铵、对羟基苯甲酸盐、氯己定、二葡糖酸盐、十六烷基三甲基溴化铵、醇类、苯扎氯铵、硼酸、溴硝醇(bronopol)、对羟基苯甲酸丁酯、丁烯乙酸钙(butylene calcium acetate)、氯化钙、乳酸钙、二氧化碳、阳离子、膨润土、溴棕三甲胺、氯化十六烷基吡啶、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、柠檬酸一水合物、甲酚、二甲醚、对羟基苯甲酸乙酯、甘油、海克替啶(hexetidine)、咪脲、异丙醇、乳酸、单硫代甘油、喷替酸(pentetic acid)、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、醋酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯汞、苯甲酸钾、焦亚硫酸钾(potassiummetabisulfite)、山梨酸钾、丙酸、没食子酸丙酯、丙二醇、乙酸钠、苯甲酸钠、硼酸钠、乳酸钠、亚硫酸钠、丙酸钠、偏亚硫酸氢钠、木糖醇、二氧化硫、二氧化碳及其任何组合。

本发明的组合物可以包含中和剂。中和剂可以以足以使组合物具有约3至约8或其中的任何范围和/或个体值(如但不限于约4至约7或约6至约7)的pH的量存在于本发明的组合物中。在一些实施方案中，中和剂调节组合物的pH。在本发明的某些实施方案中，中和剂以足以使组合物具有约3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5或8或其中的任何范围和/或个体值的pH的量存在于本发明的组合物中。可以存在于本发明组合物中的示例性中和剂包括但不限于碱，如氢氧化钠、氢氧化钾及其混合物；酸，如盐酸、柠檬酸、乙酸及其混合物；碳酸钠；三乙醇胺；氨丁三醇；氨基甲基丙醇；三异丙醇胺；氨基甲基丙醇；四羟丙基乙二胺；EDTA四钠；suttocide A；及其任何组合。

本发明的组合物可以是未缓冲的或缓冲的。在一些实施方案中，本发明的组合物可以是未缓冲的。在其他实施方案中，本发明的组合物可以是缓冲的。可以存在于本发明组合物中的示例性缓冲剂包括但不限于乙酸/乙酸盐缓冲剂；盐酸/柠檬酸盐缓冲剂；柠檬酸磷酸盐(citro-phosphate)缓冲剂；磷酸盐缓冲剂；柠檬酸/柠檬酸盐缓冲剂；乳酸缓冲剂；酒石酸缓冲剂；苹果酸缓冲剂；甘氨酸/HCl缓冲剂；盐水缓冲剂，如磷酸盐缓冲盐水(PBS)、Tris缓冲盐水(TBS)、Tris-HCl、NaCl、Tween缓冲盐水(TNT)、磷酸盐缓冲盐水、Triton X-100(PBT)及其混合物；卡可酸盐(cacodylate)缓冲剂；巴比妥缓冲剂；tris缓冲剂；及其任何组合。

在某些实施方案中，本发明的组合物可以包含缓冲剂。示例性缓冲剂包括但不限于柠檬酸、乙酸、乳酸、硼酸、琥珀酸、苹果酸及其任何组合。缓冲剂可以以组合物重量计约0.01％至约2％或其中的任何范围和/或个别值(如但不限于以组合物重量计约0.05％至约1％、约0.1％至约0.5％或约0.1％至约2％)的量存在于本发明的组合物中。在某些实施方案中，缓冲剂以组合物重量计约0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％或2％或其中的任何范围和/或个别值的量存在于本发明的组合物中。

在一些实施方案中，缓冲剂以足以使组合物具有约3至约8或其中的任何范围和/或个体值(如但不限于约4至约7或约6至约7)的pH的量存在于本发明的组合物中。在本发明的某些实施方案中，缓冲剂以足以使组合物具有约3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5或8或其中的任何范围和/或个体值的pH的量存在于本发明的组合物中。

本发明的组合物可以是抗微生物的。在一些实施方案中，本发明的组合物包含防腐剂，所述防腐剂的量足以为组合物提供抗微生物活性。在某些实施方案中，本发明的组合物包含以组合物重量计约1％至约30％的量的至少一种多元醇，以组合物重量计约0.1％至约5％的量的至少一种增粘剂，以组合物重量计约70％至约99％的量的水，和以组合物重量计约0.01％至约1％的量的至少一种防腐剂。可以将组合物缓冲至具有约3至约8或约6至约8的pH。

本发明的组合物可以具有约5,000cP至约25,000cP或其中的任何范围和/或个别值(如但不限于约5,000cP至约20,000cP或约7,000cP至约15,000cP)的粘度。在某些实施方案中，本发明的组合物可以具有约5,000、5,500、6,000、6,500、7,000、7,500、8,000、8,500、9,000、9,500、10,000、10,500、11,000、11,500、12,000、12,500、13,000、13,500、14,000、14,500、15,000、15,500、16,000、16,500、17,000、17,500、18,000、18,500、19,000、19,500、20,000、20,500、21,000、21,500、22,000、22,500、23,000、23,500、24,000、24,500或25,000cP或其中的任何范围和/或个别值的粘度。

本发明的组合物可以包含活性药物成分(API)。任何合适的API或API的组合都可以包含在本发明的组合物中。API的示例包括但不限于抗微生物剂、抗痤疮剂、抗炎剂、止痛剂、麻醉剂、抗组胺剂、防腐剂、免疫抑制剂、抗出血剂、血管扩张剂、伤口愈合剂、抗生物膜剂及其任何组合。示例性API包括但不限于在国际申请公开号WO2013/006608中描述的那些，其通过引用整体并入本文。可替代地，本发明的组合物可以不包含API。

药物组合物

本发明提供可以局部施用的药物组合物。本发明的药物组合物可以包含疏水性基质和两亲性化合物、基本上由疏水性基质和两亲性化合物组成或者由疏水性基质和两亲性化合物组成。在本发明的特别的实施方案中，药物组合物进一步包含水分活化的活性药物成分。本发明的药物组合物可以包含软膏、药膏、霜剂和/或类似物。

如本文所使用的“疏水性基质”是指天然的和/或合成的脂肪、蜡、油和/或类似物。任何合适的疏水性基质均可以用于本发明的药物组合物中。在本发明的某些实施方案中，药物组合物包含两种或更多种疏水性基质，如但不限于2、3、4、5种或更多种疏水性基质。示例性疏水性基质包括但不限于支链和非支链烃、支链和非支链烃蜡、凡士林、烃凝胶、液体石蜡、白矿脂、矿脂、微晶蜡、小烛树蜡、巴西棕榈蜡、羊毛脂(羊毛蜡)、羊毛蜡醇、西班牙草蜡、软木蜡、guaruma蜡、米糠蜡、甘蔗蜡、浆果蜡、小冠巴西棕蜡(ouricury wax)、大豆蜡、荷荷巴油、尾羽脂(uropygial grease)、地蜡(ceresine)、石蜡、微晶蜡、植物油、动物油、巴西棕榈蜡、蜂蜡、可可脂、硬化脂肪、矿物油、蔬菜油、鳄梨油、琉璃苣油、菜籽油、蓖麻油、洋甘菊油、椰子油、玉米油、棉籽油、油菜籽油、月见草油、红花油、葵花籽油、黄豆油、甜杏仁、棕榈油、棕榈仁油、牛蒡籽油、芝麻油、琉璃苣(borgo officialis)籽油、油菜茶(brassicacampestris oleifera)油、油鲱(brevoortia)油、牛蹄油(bubulum oil)、岩蔷薇(cistusladaniferus)油、油棕(elaeis guineensis)油、杏仁油、松油、橄榄油、花生油、小麦胚芽油、葡萄籽油、蓟油、猪油、牛油、棕榈油精、雾冰草脂(illipe butter)、乳木果油、可可脂、烛果油(kokum butter)、婆罗双树油(sal butter)、卵磷脂、日本蜡羊毛脂、部分氢化的植物油、疏水聚合物及其任何组合。

在本发明的一些实施方案中，疏水性基质可以包含疏水性聚合物。任何合适的疏水性聚合物均可以用于本发明的药物组合物中。示例性疏水性聚合物包括但不限于烃聚合物和/或共聚物、芳香族聚氨酯、硅橡胶、聚硅氧烷、聚己内酯、聚碳酸酯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚-L-丙交酯、聚-DL-乙交酯、聚醚醚酮(PEEK)、聚酰胺、聚酰亚胺和聚乙酸乙烯酯。在本发明的特别的实施方案中，本发明的药物组合物包含一种或多种烃聚合物和/或共聚物。在某些实施方案中，本发明的药物组合物包含一种或多种烃聚合物和/或共聚物，如但不限于来自印第安纳州印第安纳波利斯的Calumet Specialty Products Partners，商标为的市售可得的那些，和/或来自英国东约克郡的Croda International Plc，商品名为Crodabase SQ的市售可得的那些。

在本发明的一些实施方案中，疏水性聚合物可以在药物组合物中作为增稠剂和/或胶凝剂。具体地，疏水性聚合物可以作为粘弹性物质，并且可以将组合物与分散在其中的任何化合物(例如，活性药物成分等)一起保留在应用部位。疏水性聚合物可以以重量计约30％至约60％或其中的任何范围(如但不限于以重量计约35％至约55％或约40％至约50％)的浓度存在于本发明的药物组合物中。

在本发明的具体实施方案中，疏水性基质包含一种或多种植物和/或矿物油。任何合适的油都可以用于本发明的药物组合物中。示例性矿物油包括但不限于轻质矿物油、白矿物油、石蜡油、环烷油、芳香油及其任何组合。油(例如植物和/或矿物油)可以以重量计约1％至约30％或其中的任何范围(如但不限于以重量计约5％至约20％或约5％至约15％)的浓度存在于本发明的药物组合物中。

在本发明的一些实施方案中，疏水性基质(如但不限于油(例如植物和/或矿物油))可以用于调节药物组合物的粘度和/或铺展性。例如，低粘度疏水性基质(如轻质矿物油)可以用于稀释(即降低粘度)药物组合物，如包含高粘度疏水性基质的药物组合物。这可以使得本发明的药物组合物能够在广泛的区域上应用，并且可以使分散在药物组合物中的任何化合物(例如活性药物成分等)维持在应用部位。在本发明的某些实施方案中，疏水性基质包含矿物油和疏水性聚合物。

疏水性基质可以以重量计约35％至约90％或其中的任何范围(如但不限于以重量计约40％至约80％或约50％至约70％)的浓度存在于本发明的药物组合物中。在本发明的某些实施方案中，疏水性基质以重量计约45％至约55％的浓度存在于本发明的药物组合物中。

如本文所使用的“两亲性化合物”是指包含亲水和疏水性质的化合物。两亲性化合物可以包含两种或更多种化合物，每种化合物可以提供亲水性质和/或疏水性质。在一些实施方案中，两亲性化合物包含一种具有亲水和疏水性质的化合物。在本发明的特别的实施方案中，两亲性化合物可以吸收水分而不大幅吸收蒸气水分。水分的吸收可以使得本发明药物组合物中的水分活化的活性药物成分在与水分接触时被活化，但是在与蒸气水分接触时不被活化。如本文所使用的“大幅吸收”(及其语法变化)是指吸收的蒸气水分的量大于以两亲性化合物重量计2％。因此，本发明的两亲性化合物吸收以两亲性化合物重量计小于约2％、1.5％、1％、0.5％、0.25％或其中的任何范围的蒸气水分。在本发明的一些实施方案中，两亲性化合物可以防止和/或最小化本发明的药物组合物大幅吸收蒸气水分，因此水分可以以小于约2％存在于本发明的药物组合物中。

如本文所使用的“水分”是指液体，如但不限于体液，如但不限于血液、汗液、粘液、唾液、皮脂、泪液、渗出物和/或***分泌物；水；脱氧水；盐水溶液；酸性或碱性缓冲溶液；和/或其任何组合。如本文所使用的“蒸气水分”是指气相中的水分。例如，蒸气水分包括但不限于水蒸气。因此，在本发明的一些实施方案中，两亲性化合物可以防止和/或最小化水蒸气的吸收，因此当活性药物成分(API)包含水分活化的药物成分时，本发明的药物组合物中的API不会被蒸气水分(例如水蒸气)活化。相反，当本发明的药物组合物与水分接触时，两亲性化合物可以吸收水分(例如水、体液等)和/或使得水分被吸收，从而在当API包含水分活化的活性药物成分时活化所述API。

在本发明的特别的实施方案中，两亲性化合物吸收以重量计小于约2％或约1％的水蒸气。这可以最小化和/或防止本发明的药物组合物吸收水蒸气，因此水可以以重量计小于约2％或约1％存在于本发明的药物组合物中。在本发明的某些实施方案中，两亲性化合物吸收以重量计小于约0.5％的水蒸气，因此本发明的药物组合物可以包含以重量计小于约0.5％的水。

两亲性化合物可以具有12至20或其中的任何范围(如但不限于15至20或18至20)的亲水-亲油平衡(HLB)值。在本发明的某些实施方案中，两亲性化合物的HLB值为19。

示例性的两亲性化合物包括但不限于脂肪酸酯。在本发明的药物组合物中可以存在一种或多种脂肪酸酯，如2、3、4种或更多种脂肪酸酯。示例性的脂肪酸酯包括但不限于C6-C22烷基和/或烯基脂肪酸酯，如月桂酸甲酯、月桂酸乙酯、肉豆蔻酸乙酯、棕榈酸乙酯、亚油酸乙酯、异丁酸丙酯、月桂酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸油基酯、硬脂酸油基酯和油酸油基酯；醚-酯，如乙氧基化脂肪醇的脂肪酸酯；多元醇酯，如乙二醇单-和二-脂肪酸酯、二乙二醇单-和二-脂肪酸酯；聚乙二醇(6-2000)脂肪酸单酯和/或二酯，如PEG-6-月桂酸酯、PEG-6-硬脂酸酯、PEG-8-二月桂酸酯、PEG-8-二硬脂酸酯等；聚乙二醇甘油脂肪酸酯，如PEG-20-甘油基月桂酸酯、PEG-20-甘油基硬脂酸酯和PEG-20-甘油基油酸酯；丙二醇单-和二-脂肪酸酯；聚丙二醇2000单油酸酯；聚丙二醇2000单硬脂酸酯；乙氧基化丙二醇单硬脂酸酯；甘油单-和二-脂肪酸酯；聚甘油脂肪酸酯，如聚甘油-10-月桂酸酯等；乙氧基化单硬脂酸甘油酯；1,3-丁二醇单硬脂酸酯；1,3-丁二醇二硬脂酸酯；聚氧乙烯多元醇脂肪酸酯；脱水山梨糖醇脂肪酸酯，包括脱水山梨糖醇三油酸酯和脱水山梨糖醇单月桂酸酯；聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯，如PEG-6脱水山梨糖醇单油酸酯；聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，包括聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯；蔗糖脂肪酸酯，如蔗糖单棕榈酸酯和蔗糖单硬脂酸酯；蜡酯，如蜂蜡、鲸蜡、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、硬脂酸十八醇酯和山嵛酸二十烷醇酯；聚乙二醇烷基醚，如PEG-10油基醚或PEG-9十六烷基醚；聚乙二醇烷基酚，如PEG-10-100壬基酚；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，如泊洛沙姆188；甾醇酯，如胆固醇脂肪酸酯；及其任何组合。

脂肪酸酯可以包含聚乙二醇(PEG)甘油酯。PEG甘油酯的聚乙二醇部分可以提供两亲性化合物的亲水性质，并且可以包括但不限于PEG 5-1000或其中的任何范围，及其任何组合。PEG甘油酯的甘油酯部分可以提供两亲性化合物的疏水性质，并且可以包括但不限于天然的和/或氢化的油，如但不限于蓖麻油、氢化蓖麻油、维生素A、维生素D、维生素E、维生素K、植物油(例如玉米油、橄榄油、花生油、棕榈仁油、杏仁油、扁桃仁油等)及其任何组合。示例性的聚乙二醇(PEG)甘油酯包括但不限于PEG-20蓖麻油、PEG-20氢化蓖麻油、PEG-20玉米甘油酯、PEG-20扁桃仁甘油酯；PEG-23三油酸酯、PEG-40棕榈仁油、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯、PEG-6辛酸/癸酸甘油酯、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯、硬脂酰聚乙二醇甘油酯、生育酚PEG-1000琥珀酸酯及其任何组合。在本发明的一些实施方案中，脂肪酸酯包含PEG 5-30(即PEG 5、6、7、8、9、10等)和辛酸/癸酸甘油酯。在本发明的特别的实施方案中，药物组合物包含PEG-5-辛酸/癸酸甘油酯、PEG-6-辛酸/癸酸甘油酯、PEG-7-辛酸/癸酸甘油酯和/或PEG-8-辛酸/癸酸甘油酯。在本发明的某些实施方案中，药物组合物包含一种或多种脂肪酸酯，如但不限于来自德国汉堡的Sasol，商标为的市售可得的那些。

两亲性化合物可以以重量计约1％至约30％或其中的任何范围(如但不限于以重量计约2％至约20％或约5％至约15％)的浓度存在于本发明的药物组合物中。在本发明的某些实施方案中，两亲性化合物以重量计约10％的浓度存在于本发明的药物组合物中。

本发明的药物组合物可以进一步包含一种或多种赋形剂。用于药物组合物的赋形剂是本领域熟知的，可以在Handbook of Pharmaceutical Excipients(Rowe,R.C.等人，APhA Publications；第5版，2005)中找到示例。赋形剂的类别可以包括但不限于润肤剂、保湿剂、共溶剂、pH调节剂、防水剂、消泡剂、表面活性剂、增溶剂、润湿剂、渗透增强剂、抗氧化剂和/或溶剂。赋形剂可以以任何合适的浓度存在于本发明的药物组合物中。

在本发明的特别的实施方案中，药物组合物可以进一步包含共溶剂。共溶剂可以以重量计约1％至约30％或其中的任何范围(如但不限于以重量计约2％至约20％或约5％至约15％)的浓度存在于本发明的药物组合物中。在本发明的某些实施方案中，共溶剂以重量计约10％至约15％的浓度存在于本发明的药物组合物中。

示例性的共溶剂包括但不限于脂肪酸酯、丙二醇、甘油、聚乙二醇。在本发明的一些实施方案中，共溶剂可以包含中性油。在本发明的某些实施方案中，共溶剂包含辛酸和/或癸酸甘油三酯，如但不限于来自德国汉堡的Sasol，商标为的市售可得的那些。

本发明的药物组合物可以包含保湿剂。可以使用任何合适的保湿剂或保湿剂的组合。保湿剂可以以重量计约1％至约25％或其中的任何范围(如但不限于以重量计约2％至约20％或约5％至约15％)的浓度存在于本发明的药物组合物中。在本发明的某些实施方案中，保湿剂以重量计约10％至约15％的浓度存在于本发明的药物组合物中。

示例性的保湿剂包括但不限于二醇，如多元醇，二乙二醇单***和甲氧基聚乙二醇；甘油，如丙二醇、甘油、异丙醇、乙醇、乙二醇、聚乙二醇、乙氧基二甘醇或其混合物；糖多元醇，如山梨糖醇、木糖醇和麦芽糖醇；多元醇如聚葡萄糖；二甲基异山梨醇；皂皮树(quillaia)；尿素；及其任何组合。在本发明的特别的实施方案中，保湿剂包含亚烷基二醇，如己二醇、丁二醇、戊二醇及其任何组合。

口腔护理组合物

电化学组合物可以为口腔护理组合物，旨在将其局部应用于口腔的粘膜组织、口腔的牙龈组织、牙齿的表面或其任何组合。这种口腔护理活性物质所针对的口腔病症的示例包括但不限于牙齿的外观和结构变化、增白、污渍漂白、去渍、除牙菌斑、除牙垢、牙洞预防和治疗、牙龈发炎和/或出血、粘膜伤口、损伤、溃疡、口疮性溃疡、唇疱疹和牙脓肿、口腔恶臭、牙齿糜烂、牙龈炎和/或牙周病。在WO 02/02096A2中进一步描述口腔病症。

电化学组合物可以包括一种或多种口腔护理添加剂。口腔护理活性物质可以是通常被认为在口腔中使用是安全的任何材料，其提供口腔整体健康的改变，尤其是口腔护理活性物质所接触的口腔表面的情况。电化学组合物可以包含一种或多种口腔护理添加剂。

还预期单个口腔护理产品可以包含多种电化学组合物，每种电化学组合物包含一种或多种口腔护理添加剂。在下面更全面地讨论适用于电化学组合物的一些口腔护理添加剂。

电化学组合物可以包括一种或多种胶凝剂，其也可以作为粘合剂以将电化学组合物粘附到多个牙齿上。胶凝剂的浓度可以以电化学组合物的重量计大于约2、4、6、8、10、15、20、30、40、50、60％或小于约80、70、60、50、40、30或20％。

在美国专利号6,649,147、6,780,401、2004/0102554、2005/0089819、2003/0152528、6,419,906和2005/0100515中描述了可用于本发明的合适的胶凝剂和/或粘合剂。一些胶凝剂或粘合剂可以包括硅酮，聚环氧乙烷，聚乙烯醇，聚烷基乙烯基醚-马来酸共聚物(PVM/MA共聚物)，如Gantrez AN119、AN139和S-97，聚乙烯醇，聚丙烯酸，泊洛沙姆407(Pluronic)，聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(PVP/VA共聚物)，如Luviskol VA和Plasdone S PVP/VA，聚乙烯吡咯烷酮(PVP，例如K-15至K-120)，Polyquaterium-11(Gafquat 755N)，Polyquaterium-39(Merquat plus 3330)，卡波姆或羧基聚甲烯(Carbopol)，羟丙基甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羧甲基纤维素，明胶和藻酸盐，如海藻酸钠，天然树胶，如刺梧桐树胶、黄原胶、瓜尔胶、***树胶、黄蓍胶及其混合物。

在电化学组合物中可以包含保湿剂或增塑剂，包括甘油、山梨糖醇、聚乙二醇、丙二醇和其他可食用的多元醇。保湿剂可以以电化学组合物重量计约10％至约95％，或约50％至约80％存在。电化学组合物还可以包含调味剂、甜味剂、遮光剂和着色剂。

本发明的电化学组合物可以包含非电化学抗牙垢剂。已知用于牙齿护理产品的抗牙垢活性物质包括磷酸盐。磷酸盐包括焦磷酸盐、多磷酸盐、多磷酸盐及其混合物。焦磷酸盐是已知最常用于牙科护理产品的物质之一。焦磷酸根离子被输送到牙齿，且来自于焦磷酸盐。可用于本发明组合物的焦磷酸盐包括二碱金属焦磷酸盐、四碱金属焦磷酸盐及其混合物。未水合形式和水合形式的焦磷酸二氢二钠(Na₂H₂P₂O₇)、焦磷酸四钠(Na₄P₂O₇)和焦磷酸四钾(K₄P₂O₇)是优选的种类。虽然可以使用任何上面提及的焦磷酸盐，但优选焦磷酸四钠盐。在一个实施方案中，电化学组合物包含以电化学组合物重量计约0.5％至约5％的焦磷酸盐。在另一个实施方案中，电化学组合物包含以电化学组合物重量计约0.5％至约3％的焦磷酸盐。

在Kirk和Othmer，Encyclopedia of Chemical Technology，第三版，第17卷，Wiley-Interscience Publishers(1982)中更详细地描述了焦磷酸盐，该文献通过引用整体并入本文，包括并入Kirk和Othmer的所有参考文献。另外的抗牙垢活性物质包括在1986年5月20日授予Parran和Sakkab的美国专利号4,590,066中公开的焦磷酸盐或多磷酸盐；聚丙烯酸酯和其他多羧酸盐，如在1969年2月25日授予Shedlovsky的美国专利号3,429,963和在1981年12月8日授予Chang的美国专利号4,304,766以及在1987年4月28日授予Benedict和Sunberg的美国专利号4,661,341中所描述的那些；聚环氧琥珀酸酯(polyepoxysuccinate)，如在1989年7月11日授予Benedict、Bush和Sunberg的美国专利号4,846,650中所描述的那些；如1937年2月15日的英国专利号490,384中所公开的乙二胺四乙酸；如在1972年7月18日授予Widder和Briner的美国专利号3,678,154中所公开的次氮基三乙酸和相关化合物；如在1973年6月5日授予Francis的美国专利号3,737,533、在1976年10月26日授予Ploger、Schmidt-Dunker和Gloxhuber的美国专利号3,988,443和在1989年10月31日授予Degenhardt和Kozikowski的美国专利号4,877,603中所公开的聚磷酸盐；所有这些专利都通过引用并入本文。抗牙垢磷酸盐包括焦磷酸钾和焦磷酸钠；三聚磷酸钠；二膦酸盐，如乙烷-1-羟基-1,1-二膦酸盐、1-氮杂环庚烷-1,1-二膦酸盐和直链烷基二膦酸盐；直链羧酸；和柠檬酸锌钠。

可以用于代替焦磷酸盐或与焦磷酸盐组合使用的活性物质包括合成阴离子聚合物类已知物质，包括聚丙烯酸酯和马来酸酐或酸和甲基乙烯基醚的共聚物(例如Gantrez)，例如在授予Gaffar等人的美国专利号4,627,977中所描述的，其公开内容通过引用整体并入本文；以及例如聚氨基丙烷磺酸(AMPS)、柠檬酸锌三水合物、多磷酸盐(例如三聚磷酸盐、六偏磷酸盐)、二膦酸盐(例如EHDP、AHP)、多肽(如聚天冬氨酸和聚谷氨酸)及其混合物。其他抗牙垢活性物质包括六偏磷酸钠。

本发明的电化学组合物还可以包含非电化学抗龋剂。氟离子源熟知在口腔护理组合物中用作抗龋活性物质。为此目的，在许多口腔护理组合物(特别是牙膏)中含有氟离子。公开这种牙膏的专利包括在1970年11月3日授予Pader等人的美国专利号3,538,230、在1972年9月5日授予Pader的美国专利号3,689,637、在1973年1月16日授予Colodney等人的美国专利号3,711,604、在1975年10月7日授予Harrison的美国专利号3,911,104、在1976年1月27日授予Roberts等人的美国专利号3,935,306和在1977年8月9日授予Wason的美国专利号4,040,858。

氟离子在牙釉质中的应用有助于保护牙齿对抗腐烂。在本发明的电化学组合物中，可以使用各种各样的产生氟离子的材料作为可溶性氟化物的来源。合适的产生氟离子的材料的示例参见在1970年10月20日授予Briner等人的美国专利号3,535,421和在1972年7月18日授予Widder等人的美国专利号3,678,154，这两个专利都通过引用并入本文。用于本发明的优选氟离子源包括氟化亚锡、单氟磷酸盐、氟化钠、氟化钾和氟化铵。特别优选氟化钠。优选地，在与口腔中使用的材料条一起使用时，本发明的电化学组合物在与牙齿表面接触的水溶液中提供约50ppm至10,000ppm，更优选约100至3000ppm的氟离子。其他抗龋活性物质包括木糖醇。

本发明的电化学组合物可以包含非电化学抗微生物剂。非电化学抗微生物剂可以包括但不限于5-氯-2-(2,4-二氯苯氧基)-苯酚，通常称为三氯生，其描述于The MerckIndex，第11版(1989)，第1529页(条目号9573)，美国专利号3,506,720和在1988年1月7日公开的Beecham Group，PLC的欧洲专利申请号0,251,591中；邻苯二甲酸及其盐，包括但不限于在1991年2月19日的美国专利号4,994,262中公开的那些；取代的单过氧邻苯二甲酸(monoperthalic acid)及其盐和酯，其描述于均授予Sampathkumar的1991年2月5日的美国专利号4,990,329、1992年5月5日的5,110,583和1987年12月29日的4,716,035中；优选镁单过氧邻苯二甲酸酯，氯己定(Merck Index，编号2090)，阿来西定(Merck Index，编号222)；海克替啶(Merck Index，编号4624)；血根碱(Merck Index，编号8320)；苯扎氯铵(MerckIndex，编号1066)；水杨酰苯胺(salicyanilide)(Merck Index，编号8299)；度米芬(MerckIndex，编号3411)；氯化十六烷基吡啶(CPC)(Merck Index，编号2024)；十四烷基氯化吡啶(TPC)；N-十四烷基-4-乙基吡啶氯化物(TDEPC)；奥替尼啶；地莫匹醇(delmopinol)、辛哌醇(octapinol)和其他哌啶基衍生物；尼古丁制剂；锌/亚锡离子活性物质；抗生素，如沃格孟汀(augmentin)、阿莫西林、四环素、强力霉素、米诺环素和甲硝唑；和上述的类似物和盐；精油，包括百里香酚、香叶醇、香芹酚、柠檬醛、扁柏醇、桉油醇、儿茶酚(特别是4-烯丙基儿茶酚)；金属或金属离子(例如银、铜、锌等)及其混合物；水杨酸甲酯；亚氯酸盐(chlorite)和亚氯酸盐的金属盐以及所有上述物质的混合物。

本发明的电化学组合物可以包含非电化学抗炎剂或非电化学抗敏剂。抗炎剂可以包括但不限于非甾体抗炎活性物质或NSAID，如酮咯酸、氟比洛芬、布洛芬、萘普生、吲哚美辛、阿司匹林、酮洛芬、吡罗昔康和甲氯芬那酸。在1997年5月6日授权的美国专利号5,626,838中要求保护NSAID(如酮咯酸)的用途，其通过引用并入本文。其中公开了通过向口腔或口咽局部施用有效量的NSAID来预防和/或治疗口腔或口咽的原发性和复发性鳞状细胞癌的方法。

抗敏剂可以包括硝酸钾、丁香油(丁子香酚)和其他草药或香料活性物质/试剂。

营养素可以改善口腔状况，并且可以包括在电化学组合物中。本发明的电化学组合物可以包含非电化学营养辅助物，其可以包括矿物质、维生素、口服营养补充剂、肠内营养补充剂及其混合物。

可以包含在本发明的电化学组合物中的矿物质包括钙、磷、氟化物、锌、锰、钾及其混合物。这些矿物质公开于Drug Facts and Comparisons(活页药物信息服务)，WoltersKluer Company，圣路易，密苏里州，COPYRIGHT.1997，第10-17页；其通过引用并入本文。

维生素可与矿物质一起使用或单独使用。维生素包括维生素C和D、硫胺素、核黄素、泛酸钙、烟酸、叶酸、烟酰胺、吡哆醇、氰钴胺、对氨基苯甲酸、生物类黄酮及其混合物。这些维生素公开于Drug Facts and Comparisons(活页药物信息服务)，Wolters KluerCompany，圣路易，密苏里州，COPYRIGHT.1997，第3-10页；其通过引用并入本文。

口服营养补充剂包括氨基酸、脂质、鱼油及其混合物，公开于Drug Facts andComparisons(活页药物信息服务)，Wolters Kluer Company，圣路易，密苏里州，COPYRIGHT.1997，第54-54e页；其通过引用并入本文。氨基酸包括但不限于L-色氨酸、L-赖氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、左旋肉碱或L-肉碱及其混合物。脂质包括但不限于胆碱、肌醇、甜菜碱、亚油酸、亚麻酸及其混合物。鱼油含有大量的Omega-3(N-3)多不饱和脂肪酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸。

肠内营养补充剂包括但不限于蛋白质产品、葡萄糖聚合物、玉米油、红花油、中链甘油三酯，公开于Drug Facts and Comparisons(活页药物信息服务)，Wolters KluerCompany，圣路易，密苏里州，COPYRIGHT.1997，第55-57页；其通过引用并入本文。

pH调节剂

碱性材料

可以存在碱性材料以调节根据本发明的组合物的pH和/或维持pH。碱性材料的量为以组合物重量计约0.001％至约20％，优选约0.01％至约10％，更优选约0.05％至约3％。

碱性材料的示例为氢氧化钠、氢氧化钾和/或氢氧化锂、和/或碱金属氧化物，如氧化钠和/或氧化钾或其混合物。优选地，碱度的来源为氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化钠。

酸

本发明的电化学组合物可以包含酸。在本文中可以使用本领域技术人员已知的任何酸。通常，本文的组合物可以包含以组合物总重量计至多约20％，优选约0.1％至约10％，更优选约0.1％至约5％，甚至更优选约0.1％至约3％的酸。

合适的酸选自单羧酸和多羧酸或其混合物；过羧酸(percarboxylic acid)或其混合物；取代的羧酸或其混合物；及其混合物。可用于本文的羧酸包括C_1-6直链酸或含有至少约3个碳的环酸。羧酸的直链或含有环碳的链可以被取代基取代，所述取代基选自羟基、酯、醚、具有约1至约6个(更优选约1至约4个)碳原子的脂肪族基团及其混合物。

合适的单羧酸和多羧酸选自柠檬酸、乳酸、抗坏血酸、异抗坏血酸、酒石酸、甲酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、丙酸、乙酸、脱氢乙酸、苯甲酸、羟基苯甲酸及其混合物。

合适的过羧酸选自过乙酸、过碳酸、过硼酸及其混合物。

合适的取代羧酸选自氨基酸或其混合物；卤代羧酸或其混合物；及其混合物。

优选的用于本文的酸选自乳酸、柠檬酸和抗坏血酸及其混合物。更优选的用于本文的酸选自乳酸和柠檬酸及其混合物。甚至更优选的用于本文的酸为乳酸。

合适的酸是从JBL、T&L或Sigma市售可得的。乳酸是从Sigma和Purac市售可得的。

使用的方法

本发明进一步涉及使用本发明的组合物以提供消毒、清洁和健康益处的方法。

本发明进一步涉及一种用于治疗伤口的方法，其包括使需要治疗的伤口与本发明的组合物接触，并使组合物暴露于电流。

本发明进一步涵盖一种消毒表面的方法，所述方法包括使表面与本发明的组合物接触的步骤，并使组合物暴露于电流。

本发明进一步涵盖一种从表面去除生物膜的方法，所述方法包括使生物膜与本发明的组合物接触的步骤，并使组合物暴露于电流。

本发明进一步涉及一种用于治疗或清洁口腔(包括牙齿或假牙(口腔内部或外部))的方法，其包括使需要治疗或清洁的口腔(包括牙齿或假牙)与电化学组合物接触，并使组合物暴露于电流。

包装

可以将本发明的电化学组合物包装在适合于递送电化学组合物以供使用的任何包装中。在一个优选的方面，包装可以包含聚对苯二甲酸乙二醇酯、高密度聚乙烯、低密度聚乙烯或其组合。此外，优选地，包装可以通过包装顶部的盖子定量给药，使得组合物通过盖子的开口离开瓶子。在一个方面，盖的开口还可以包含筛子以帮助促进给药。

在另一个方面，包装可以包含多个隔室，优选两个隔室，其中第一组合物在第一隔室中且第二组合物在第二隔室中。应理解，电化学介质和亚硝酸盐可以包含在第一和第二隔室中的任一个或两个中。在一个优选的方面，第一组合物可以包含电化学介质，第二组合物可以包含亚硝酸盐。

可以使用靛蓝胭脂红漂白法评价由本发明生成的气体递质的生成。

靛蓝胭脂红漂白测试方法

在含有2ppm靛蓝胭脂红作为漂白指示剂的1％气体递质盐水溶液中制备电化学介质的溶液。记录UV/Vis光谱。

将溶液置于包含碳电极和恒电位仪的池中，并将电位升高至介质的氧化还原电位以上。十分钟后，记录UV/Vis光谱。在～610nm处靛蓝胭脂红可见吸收峰强度的降低被用于确定活化剂的功效。如果靛蓝胭脂红吸收峰强度的降低比不含有气体递质盐的对照溶液大，则认为本发明的活化剂是合适的。

可以使用二氨基蒽醌法评价由本发明生成的一氧化氮。

一氧化氮测试方法

制备电化学介质溶液，其含有在75/25v/v水异丙醇中的1％如上面所描述的亚硝酸盐或硝酸盐，和10ppm 1,2-二氨基蒽醌。记录UV/Vis光谱。

将溶液置于包含碳电极和恒电位仪的池中，并将电位升高至介质的氧化还原电位以上。十分钟后，记录UV/Vis光谱。在540nm处1,2-二氨基蒽醌可见吸收峰强度的降低被用于确定活化剂的功效。如果吸收峰强度的降低比不含有亚硝酸盐的对照溶液大，则认为本发明的活化剂是合适的。

硫化氢测试方法

如上面所描述制备含有1％亚硫酸盐、硫酸盐或硫代硫酸盐的电化学介质溶液。

将溶液置于包含碳电极和恒电位仪的池中，并将电位升高至介质的氧化还原电位以上。在电解10分钟后，使用例如醋酸铅试纸测试溶液的硫化氢。如果硫化氢测试为阳性，则认为本发明的活化剂是合适的。

还考虑了以下实施方案：

1.一种组合物，其包含：

(a)有机电化学介质；和

(b)气体递质盐，所述气体递质盐在还原时转化为气体递质。

2.根据条款1所述的组合物，其中气体递质盐选自硝酸盐、亚硝酸盐、硫酸盐、硫代硫酸盐和亚硫酸盐。

3.根据条款1或2所述的组合物，其中电化学介质包含有机氧化还原部分和增溶部分。

4.根据条款1至3中任一项所述的组合物，其中电化学介质具有约-0.1V至约-2.0V的还原电位。

5.根据条款1至4中任一项所述的组合物，其中电化学介质具有约-0.5V至约-1.7V的还原电位。

6.根据条款1至5中任一项所述的组合物，其中电化学介质具有约-0.75V至约-1.5V的还原电位。

7.根据条款1至6中任一项所述的组合物，其中电化学介质选自酮、二苯甲酮、醌、荧光素、氧杂蒽酮和噻吨酮及其衍生物。

8.根据条款1至7中任一项所述的组合物，其中电化学介质选自水溶性酮、二苯甲酮、醌、荧光素、氧杂蒽酮和噻吨酮及其衍生物。

9.根据条款1至8中任一项所述的组合物，其中电化学介质掺入极性官能团。

10.根据条款1至9中任一项所述的组合物，其中极性官能团选自醇、胺、酰胺、羧酸、磺酸和磷酸盐、环氧烷低聚物、环氧烷聚合物、环氧烷共聚物、乙二醇、乙烯醇、乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰胺、纤维素、羧甲基纤维素、壳聚糖、葡聚糖、2-乙基-2-噁唑啉、甲基丙烯酸羟乙酯、乙烯基吡啶-N-氧化物、二烯丙基二甲基氯化铵、马来酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、异丙基丙烯酰胺、苯乙烯磺酸、乙烯基甲基醚、乙烯基膦酸、乙烯亚胺及其混合物。

11.根据条款1所述的组合物，其中组合物包含：

(a)水溶性电化学介质，所述电化学介质包含氧化还原部分和水增溶部分；和

(b)亚硝酸盐或硝酸盐，所述亚硝酸盐或硝酸盐经由电子转移转化为一氧化氮。

12.根据条款1所述的组合物，其中组合物包含：

(a)水溶性电化学介质，所述电化学介质包含氧化还原部分和水增溶部分；和

(b)亚硫酸盐、硫酸盐或硫代硫酸盐，所述亚硫酸盐、硫酸盐或硫代硫酸盐经由电子转移转化为硫化氢。

13.根据条款11所述的组合物，其中组合物包含：

(a)水溶性电化学介质；和

(b)具有下式的亚硝酸盐：

A[NO2]_m

其中

A选自一价阳离子、二价阳离子和三价阳离子；优选A选自铝、钡、钙、钴、铬、铜、铁、锂、钾、铷、镁、锰、钼、镍、钠、钛、钒、锌、铵、烷基铵、芳基铵及其混合物；更优选A选自锂、钠、钾、镁、钙、铵及其混合物。

14.根据条款12所述的组合物，其中组合物包含：

(a)水溶性电化学介质；和

(b)具有下式的亚硫酸盐：

A_n[SO₃]_m

其中

A选自一价阳离子、二价阳离子和三价阳离子；优选A选自铝、钡、钙、钴、铬、铜、铁、锂、钾、铷、镁、锰、钼、镍、钠、钛、钒、锌、铵、烷基铵、芳基铵及其混合物；更优选A选自锂、钠、钾、镁、钙、铵及其混合物。

15.根据条款11所述的组合物，其中硝酸盐或亚硝酸盐具有由一价阳离子、二价阳离子和三价阳离子组成的阳离子；优选A选自铝、钡、钙、钴、铬、铜、铁、锂、钾、铷、镁、锰、钼、镍、钠、钛、钒、锌或其混合物。

16.根据条款12所述的组合物，其中硫酸盐、硫代硫酸盐或亚硫酸盐具有由一价阳离子、二价阳离子和三价阳离子组成的阳离子；优选A选自铝、钡、钙、钴、铬、铜、铁、锂、钾、铷、镁、锰、钼、镍、钠、钛、钒、锌及其混合物。

17.根据条款1所述的组合物，其中电化学介质包含氧化还原部分和亲水性部分，所述亲水性部分选自醇、胺、酰胺、羧酸、磺酸和磷酸盐、环氧烷低聚物、环氧烷聚合物、环氧烷共聚物、乙二醇、乙烯醇、乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰胺、纤维素、羧甲基纤维素、壳聚糖、葡聚糖、2-乙基-2-噁唑啉、甲基丙烯酸羟乙酯、乙烯基吡啶-N-氧化物、二烯丙基二甲基氯化铵、马来酸、赖氨酸、异丙基丙烯酰胺、苯乙烯磺酸、乙烯基甲基醚、乙烯基膦酸、乙烯亚胺及其混合物。

18.根据条款11所述的组合物，其中所述氧化还原部分选自酮、二苯甲酮和醌。

19.根据条款1或2所述的组合物，其中所述气体递质盐为亚硝酸盐，并且其中所述亚硝酸盐选自钠、钾、钙和镁的亚硝酸盐。

20.根据条款1或2所述的组合物，其中所述气体递质盐为亚硫酸盐，并且其中所述亚硫酸盐选自钠、钾、钙和镁的亚硫酸盐。

21.根据条款1至20中任一项所述的组合物，其中组合物包含水溶液、乳剂、固体、凝胶、水凝胶或有机凝胶。

22.根据条款21所述的组合物，其中组合物为水溶液。

23.根据条款22所述的组合物，其中组合物包含以组合物重量计约0.1％至约99％的水。

24.根据条款1至23中任一项所述的组合物，其进一步包含辅助添加剂。

25.一种制备气体递质的方法，所述方法包括使根据条款1至24中任一项所述的组合物暴露于约-0.1V至约-2.0V的电位的步骤。

26.一种在伤口目标部位治疗伤口的方法，所述方法包括如下步骤：

(a)使根据条款1至24中任一项所述的组合物进入所述伤口目标部位的治疗距离内；

和

(b)使组合物暴露于电压。

27.一种在患有寻常痤疮的目标部位治疗寻常痤疮的方法，所述方法包括如下步骤：

(a)使根据条款1至24中任一项所述的组合物进入所述患有寻常痤疮的目标部位的治疗距离内；

和

(b)使组合物暴露于电压。

28.一种在溃疡目标部位治疗皮肤溃疡的方法，所述方法包括如下步骤：

(a)使根据条款1至24中任一项所述的组合物进入所述溃疡目标部位的治疗距离内；

和

(b)使组合物暴露于电压。

29.一种治疗病毒的方法，所述方法包括如下步骤：

(a)使根据条款1至24中任一项所述的组合物进入所述病毒的治疗距离内；

和

(b)使组合物暴露于电压。

30.一种从表面去除生物膜的方法，所述方法包括如下步骤：

(a)使根据条款1至24中任一项所述的组合物进入所述生物膜的有效距离内；

和

(b)使组合物暴露于电压。

31.一种治疗伤口的方法，所述方法包括如下步骤：

(a)使根据条款1至24中任一项所述的组合物与所述伤口接触；和

(b)使组合物暴露于电压。

32.一种治疗敷料，其包含：

(a)组合物，所述组合物包含：

(i)有机电化学介质；和

(ii)气体递质盐，所述气体递质盐在还原时转化为气体递质；

(b)适合于含有所述组合物的载体；和

(c)与所述组合物电接触的电流源。

33.根据条款32所述的治疗敷料，其中气体递质盐选自硝酸盐、亚硝酸盐、硫酸盐、硫代硫酸盐和亚硫酸盐。

34.根据条款32或33所述的治疗敷料，其中电化学介质包含有机氧化还原部分和增溶部分。

35.根据条款32至34中任一项所述的治疗敷料，其中电化学介质具有约-0.1V至约-2.0V的还原电位。

36.根据条款32至35中任一项所述的治疗敷料，其中电化学介质具有约-0.5V至约-1.7V的还原电位。

37.根据条款32至36中任一项所述的治疗敷料，其中电化学介质具有约-0.75V至约-1.5V的还原电位。

38.根据条款32至37中任一项所述的治疗敷料，其中电化学介质选自酮、二苯甲酮、醌、荧光素、氧杂蒽酮和噻吨酮及其衍生物。

39.根据条款32至38中任一项所述的治疗敷料，其中电化学介质选自水溶性酮、二苯甲酮、醌、荧光素、氧杂蒽酮和噻吨酮及其衍生物。

40.根据条款32至39中任一项所述的治疗敷料，其中电化学介质掺入极性官能团。

41.根据条款32至40中任一项所述的治疗敷料，其中极性官能团选自醇、胺、酰胺、羧酸、磺酸和磷酸盐、环氧烷低聚物、环氧烷聚合物、环氧烷共聚物、乙二醇、乙烯醇、乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰胺、纤维素、羧甲基纤维素、壳聚糖、葡聚糖、2-乙基-2-噁唑啉、甲基丙烯酸羟乙酯、乙烯基吡啶-N-氧化物、二烯丙基二甲基氯化铵、马来酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、异丙基丙烯酰胺、苯乙烯磺酸、乙烯基甲基醚、乙烯基膦酸、乙烯亚胺及其混合物。

42.根据条款32所述的治疗敷料，其中组合物包含：

(a)水溶性电化学介质，所述电化学介质包含氧化还原部分和水增溶部分；和

(b)亚硝酸盐或硝酸盐，所述亚硝酸盐或硝酸盐经由电子转移转化为一氧化氮。

43.根据条款32所述的治疗敷料，其中组合物包含：

(a)水溶性电化学介质，所述电化学介质包含氧化还原部分和水增溶部分；和

(b)亚硫酸盐、硫酸盐或硫代硫酸盐，所述亚硫酸盐、硫酸盐或硫代硫酸盐经由电子转移转化为硫化氢。

44.根据条款42所述的治疗敷料，其中组合物包含：

(a)水溶性电化学介质；和

(b)具有下式的亚硝酸盐：

A[NO2]_m

其中

A选自一价阳离子、二价阳离子和三价阳离子；优选A选自铝、钡、钙、钴、铬、铜、铁、锂、钾、铷、镁、锰、钼、镍、钠、钛、钒、锌、铵、烷基铵、芳基铵及其混合物；更优选A选自锂、钠、钾、镁、钙、铵及其混合物。

45.根据条款43所述的治疗敷料，其中组合物包含：

(a)水溶性电化学介质；和

(b)具有下式的亚硫酸盐：

A_n[SO₃]_m

其中

A选自一价阳离子、二价阳离子和三价阳离子；优选A选自铝、钡、钙、钴、铬、铜、铁、锂、钾、铷、镁、锰、钼、镍、钠、钛、钒、锌、铵、烷基铵、芳基铵及其混合物；更优选A选自锂、钠、钾、镁、钙、铵及其混合物。

46.根据条款42所述的治疗敷料，其中硝酸盐或亚硝酸盐具有由一价阳离子、二价阳离子和三价阳离子组成的阳离子；优选A选自铝、钡、钙、钴、铬、铜、铁、锂、钾、铷、镁、锰、钼、镍、钠、钛、钒、锌或其混合物。

47.根据条款43所述的治疗敷料，其中硫酸盐、硫代硫酸盐或亚硫酸盐具有由一价阳离子、二价阳离子和三价阳离子组成的阳离子；优选A选自铝、钡、钙、钴、铬、铜、铁、锂、钾、铷、镁、锰、钼、镍、钠、钛、钒、锌及其混合物。

48.根据条款32所述的治疗敷料，其中电化学介质包含氧化还原部分和亲水性部分，所述亲水性部分选自醇、胺、酰胺、羧酸、磺酸和磷酸盐、环氧烷低聚物、环氧烷聚合物、环氧烷共聚物、乙二醇、乙烯醇、乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰胺、纤维素、羧甲基纤维素、壳聚糖、葡聚糖、2-乙基-2-噁唑啉、甲基丙烯酸羟乙酯、乙烯基吡啶-N-氧化物、二烯丙基二甲基氯化铵、马来酸、赖氨酸、异丙基丙烯酰胺、苯乙烯磺酸、乙烯基甲基醚、乙烯基膦酸、乙烯亚胺及其混合物。

49.根据条款42所述的治疗敷料，其中所述氧化还原部分选自酮、二苯甲酮和醌。

50.根据条款33所述的治疗敷料，其中所述气体递质盐为亚硝酸盐，并且其中所述亚硝酸盐选自钠、钾、钙和镁的亚硝酸盐。

51.根据条款33所述的治疗敷料，其中所述气体递质盐为亚硫酸盐，并且其中所述亚硫酸盐选自钠、钾、钙和镁的亚硫酸盐。

52.一种绷带，其包含根据条款32所述的敷料。

53.根据条款52所述的绷带，其另外包含控制来自所述电流源的电流的电压控制器。

54.一种绷带，其包含：

(a)敷料，所述敷料包含：

(i)有机电化学介质；和

(ii)转化为气体递质的气体递质盐；

(b)阳极和阴极，所述阳极和阴极与所述敷料电接触以向敷料施加电流，从而将所述气体递质盐转化为气体递质；

(c)与所述阳极和阴极电接触的电源；和

(d)控制来自所述电源的电流的电压控制器。

55.根据条款54所述的绷带，其中所述电源选自电池。

56.根据条款54所述的绷带，其另外包含具有编程指令的微处理器，所述编程指令适合于控制所述电压控制器，从而能够改变从所述电源施加的所述电流的电流量和/或持续时间。

57.一种绷带***，其包含：

(a)包含敷料的绷带，所述敷料包含：

(i)有机电化学介质；和

(ii)转化为气体递质的气体递质盐；

(b)阳极和阴极，所述阳极和阴极与所述敷料电接触以向敷料施加电流，从而将所述气体递质盐转化为气体递质；

(c)与所述阳极和阴极电接触且位于所述绷带外部的电源；和

(d)控制来自所述电源的电流的电压控制器。

58.根据条款57所述的绷带，其另外包含具有编程指令的微处理器，所述编程指令适合于控制所述电压控制器，从而能够改变从所述电源施加的所述电流的电流量和/或持续时间。

59.一种薄膜，其包含根据条款1至24中任一项所述的组合物。

60.根据条款1至24中任一项所述的组合物，其用于在伤口目标部位治疗伤口的用途，包括：

(a)使组合物进入所述伤口目标部位的治疗距离内；

和

(b)使组合物暴露于电压。

61.根据条款1至24中任一项所述的组合物，其用于在患有寻常痤疮的目标部位治疗寻常痤疮的用途，包括：

(a)使组合物进入所述患有寻常痤疮的目标部位的治疗距离内；

和

(b)使组合物暴露于电压。

62.根据条款1至24中任一项所述的组合物，其用于在溃疡目标部位治疗皮肤溃疡的用途，包括：

(a)使组合物进入所述溃疡目标部位的治疗距离内；

和

(b)使组合物暴露于电压。

63.根据条款1至24中任一项所述的组合物，其用于治疗病毒的用途，包括：

(a)使组合物进入所述病毒的治疗距离内；

和

(b)使组合物暴露于电压。

64.根据条款1至24中任一项所述的组合物，其用于治疗伤口的用途，包括：

(a)使组合物与所述伤口接触；和

(b)使组合物暴露于电压。

65.根据条款1至24中任一项所述的组合物在制备用于在伤口目标部位治疗伤口的药物中的用途，包括：

(a)使药物进入所述伤口目标部位的治疗距离内；

和

(b)使药物暴露于电压。

66.根据条款1至24中任一项所述的组合物在制备用于在患有寻常痤疮的目标部位治疗寻常痤疮的药物中的用途，包括：

(a)使药物进入所述患有寻常痤疮的目标部位的治疗距离内；

和

(b)使药物暴露于电压。

67.根据条款1至24中任一项所述的组合物在制备用于在溃疡目标部位治疗皮肤溃疡的药物中的用途，包括：

(a)使药物进入所述溃疡目标部位的治疗距离内；

和

(b)使药物暴露于电压。

68.根据条款1至24中任一项所述的组合物在制备用于治疗病毒的药物中的用途，包括：

(a)使药物进入所述病毒的治疗距离内；

和

(b)使药物暴露于电压。

69.根据条款1至24中任一项所述的组合物在制备用于治疗伤口的药物中的用途，包括：

(a)使药物与所述伤口接触；和

(b)使药物暴露于电压。

实施例

以下为本发明的各种组合物的非限制性示例，并举例说明了组合物及其测试和使用的方法。

一氧化氮生成组合物

根据表1制备含有二氨基蒽醌作为一氧化氮生成指示剂的局部制剂。

表1

将制剂置于包含碳电极和恒电位仪的池中。对制剂施加1.3V的电位。十分钟后，记录UV/Vis光谱。在540处1,2-二氨基蒽醌可见吸收峰强度的降低表明形成了一氧化氮。

硫化氢生成组合物

根据表2制备局部制剂。

表2

将制剂置于包含碳电极和恒电位仪的池中。对制剂施加1.3V的电位。十分钟后，使醋酸铅纸与制剂接触以指示硫化氢的生成。

对于本发明的绷带或敷料，图1至图3为显示本发明的样品绷带或敷料的整体结构的整体示意图。

图1显示整合本发明的气体递质组合物且体现本发明一个实施方案的气体递质释放***的伤口敷料的平面图。

图1显示伤口敷料1的示意图，其包括支撑阳极3和阴极4的伤口敷料材料2，所述阳极3和阴极4又通过相应的阳极电连接件3a和阴极电连接件4a连接。阳极3和阴极4施加来自电池5的电流，并由电压控制器6控制，以驱动气体递质生成组合物的反应，以生成治疗性气体递质气体，如一氧化氮(NO)或硫化氢。在许多示例性实施方案中，可以使用硬币型电池。

图2显示伤口敷料1的正视图，其包括支撑阳极3和阴极4的伤口敷料材料2，所述阳极3和阴极4又通过相应的阳极电连接件3a和阴极电连接件4a连接。阳极3和阴极4施加来自电池5的电流，并由电压控制器6控制，以驱动气体递质生成组合物的反应，以生成治疗性气体，如一氧化氮(NO)或硫化氢H₂S。图2还显示包含载体材料的气体递质层7，所述载体材料适合于含有至少一种气体递质生成组合物，并使其受到通过与阳极3和阴极4电接触而施加的电压的作用，从而驱动其电解反应。

可以将水溶液、乳剂、固体、凝胶、水凝胶、有机凝胶或薄膜，或水溶液组合物与材料(如薄膜)的组合掺入载体材料中。

载体材料可以是有效含有和保存气体递质生成组合物的任何材料或材料的组合，如绷带、纱布、泡沫、海绵、水凝胶、水胶体、水纤维、封闭敷料、粘合剂组合物或支架，其可以被放置于伤口或其他治疗部位，从而带来治疗有效量和浓度的气体递质。

可以根据目标部位对气体递质生成组合物的期望暴露来选择绷带或敷料的尺寸(如大小、形状和厚度)以及用于含有电解反应组分和相关载体的材料的类型，如药代动力学和医药领域的普通技术人员所理解的。

在一些实施方案中，可以考虑需要提供足够的气体递质以使得气体递质随时间有效地扩散到目标部位的组织中的需要，来构造敷料或绷带，从而通过调节气体递质生成组合物的量和/或制剂和/或驱动电解反应所施加的电流，来相应地调节气体递质的释放量和速率。

在一些实施方案中，可以构造敷料或绷带，从而通过在局部应用中将适当的粘合剂结合到敷料或绷带中来在目标部位随时间保持足够的气体递质，从而有效地保持气体递质与目标组织部位的治疗性接触，以允许扩散到组织表面。

图3显示整合本发明的气体递质组合物且体现本发明另一个实施方案的气体递质释放***的伤口敷料的平面图。

图3显示伤口敷料11的示意图，其包括支撑阳极13和阴极14的伤口敷料材料12，所述阳极13和阴极14又通过相应的阳极电连接件13a和阴极电连接件14a连接。阳极13和阴极14施加来自连接器15(其连接到外部电源(未示出))的电流，以驱动气体递质生成组合物的反应，以生成治疗性气体，如一氧化氮(NO)或硫化氢。外部电源可以包括电压控制器。

应理解，本发明的敷料可以被结合到根据已知设计和制造的绷带中，并且本发明的绷带可以为任何形式的根据已知设计和制造的绷带，包括粘性绷带，包括可以在目标部位周围区域提供粘合剂，并且适合于在目标部位区域周围形成蒸汽屏障的那些，以最好地应用气体递质。

图4为一氧化氮随时间变化的图，显示人体在多种不同细胞类型中在伤口愈合的多个阶段充分利用一氧化氮。

本发明还包括通过主动控制对电解反应施加的电流和/或电压来控制应用部位气体递质水平、面积或体积的装置。

图5为一氧化氮(NO)随时间变化的图，显示根据本发明方法的一个实施方案在伤口部位应用的一氧化氮水平的变化示例。该图显示在伤口消毒阶段一氧化氮水平相对较高，在组织再生开始期间相对较低，在愈合完成期间最低；并且这在不同细胞类型中暂时地(temporally)变化。因此，本发明允许在治疗期间改变气体递质的分配和应用，从而在该治疗期间更有效地使用气体递质。这可以通过微处理器控制电解池的电流施加量、时间和持续时间来实现。因此，本发明可以包括任选的控制微处理器，其可以对电池或外部电源施加控制。可以对微处理器进行编程以包括时钟功能和电压控制器，以控制向电解池施加电流。图5显示多个区域(如峰1和其他)和较低气体递质(一氧化氮)生成水平的区域2和3，这可以通过微处理器控制器产生，从而提供调节的递送。可以通过两个或更多个循环和/或在两个或更多个位置改变或重复一氧化氮生成曲线。

控制微处理器还可以用于在空间上改变气体递质的应用，无论是在单个敷料的区域还是在多个同时应用的敷料之间。

图6为一氧化氮(NO)随时间变化的图，显示在伤口部位一氧化氮生成的变化，展示根据本发明方法的一个实施方案的一氧化氮产生/浓度的离散实时控制。该图阐明了一氧化氮浓度的可变控制，其允许离散空间和/或时间实时控制一氧化氮的产生和相关的治疗作用。

可以根据空间和其他实际要求(是否可以使用板载(on-board)电池或外部电源，以及适当考虑在气体递质应用的预期治疗时间范围内可能需要的电流量)来选择敷料或绷带的电子反应驱动部分。在一些敷料或绷带中，可以通过调节气体递质生成组合物的量和/或制剂以及通过主动控制随时间对电解反应施加的电流和/或电压来调节气体递质的释放量和速率。

本发明进一步包括通过应用治疗有效量的至少一种气体递质来治疗各种创伤和疾病状态的方法。其通过使根据本发明的组合物进入受疾病影响的或受创伤的组织的治疗距离内(意思是能够有效施用由涉及气体递质生成组合物的电解反应生成的气体递质的足够距离内)并且使组合物暴露于电压来实现。本发明的治疗方法可以通过使用本发明的敷料或绷带来实施，或者通过其他方式实施，据此使根据本发明的组合物进入受疾病影响的或受创伤的组织的治疗距离内，然后暴露于电压。

这些方法通常包括一种在伤口目标部位治疗伤口的方法，所述方法包括如下步骤：(a)使根据前述权利要求中任一项所述的组合物进入伤口目标部位的治疗距离内；和(b)使组合物暴露于电压。

本发明还可以用于治疗多种疾病状态。其中包括一种在患有寻常痤疮的目标部位治疗寻常痤疮的方法，所述方法包括如下步骤：(a)使根据前述权利要求中任一项所述的组合物进入患有寻常痤疮的目标部位的治疗距离内；和(b)使组合物暴露于电压。

本发明还包括一种在溃疡目标部位治疗皮肤溃疡的方法，所述方法包括如下步骤：(a)使根据前述权利要求中任一项所述的组合物进入溃疡目标部位的治疗距离内；和(b)使组合物暴露于电压。

本发明进一步包括一种治疗病毒的方法，所述方法包括如下步骤：(a)使根据前述权利要求中任一项所述的组合物进入病毒的治疗距离内；和(b)使组合物暴露于电压。

应理解，在整个说明书中给出的每个最大数值极限将包括每个更低的数值极限，如同这些更低的数值极限在本文中明确写出一样。在整个说明书中给出的每个最小数值极限将包括每个更高的数值极限，如同这些更高的数值极限在本文中明确写出一样。在整个说明书中给出的每个数值范围将包括落入这样更宽的数值范围内的每个更窄的数值范围，如同这些更窄的数值范围都在本文中明确写出一样。

除非明确排除或以其他方式限制，本文引用的每篇文献，包括任何交叉引用的或相关的专利或申请，均通过引用整体并入本文。任何文件的引用并不是承认它是关于本文公开或要求保护的任何发明的现有技术，或者其单独地，或与任何其他参考文献的任何组合，教导、暗示或公开任何此类发明。此外，如果本文件中术语的任何含义或定义与通过引用并入的文件中的相同术语的任何含义或定义相冲突，则以本文件中赋予该术语的含义或定义为准。

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Claims (32)

1.一种组合物，其包含：

(a)有机电化学介质；和

(b)气体递质盐，所述气体递质盐在还原时转化为气体递质。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中气体递质盐选自硝酸盐、亚硝酸盐、硫酸盐、硫代硫酸盐和亚硫酸盐。

3.根据权利要求1所述的组合物，其中电化学介质具有约-0.1V至约-2.0V的还原电位。

4.根据权利要求1所述的组合物，其中电化学介质具有约-0.5V至约-1.7V的还原电位。

5.根据权利要求1所述的组合物，其中电化学介质具有约-0.75V至约-1.5V的还原电位。

6.根据权利要求1所述的组合物，其中电化学介质选自酮、二苯甲酮、醌、荧光素、氧杂蒽酮和噻吨酮。

7.根据权利要求1所述的组合物，其中电化学介质选自水溶性酮、二苯甲酮、醌、荧光素、氧杂蒽酮和噻吨酮。

8.根据权利要求1所述的组合物，其中组合物包含：

(a)水溶性电化学介质，所述电化学介质包含氧化还原部分和水增溶部分；和

(b)亚硝酸盐或硝酸盐，所述亚硝酸盐或硝酸盐经由电子转移转化为一氧化氮。

9.根据权利要求1所述的组合物，其中组合物包含：

(a)水溶性电化学介质，所述电化学介质包含氧化还原部分和水增溶部分；和

(b)亚硫酸盐、硫酸盐或硫代硫酸盐，所述亚硫酸盐、硫酸盐或硫代硫酸盐经由电子转移转化为硫化氢。

10.根据权利要求8所述的组合物，其中组合物包含：

(a)水溶性电化学介质；和

(b)具有下式的亚硝酸盐：

A[NO2]_m

其中

A选自一价阳离子、二价阳离子和三价阳离子；优选A选自铝、钡、钙、钴、铬、铜、铁、锂、钾、铷、镁、锰、钼、镍、钠、钛、钒、锌、铵、烷基铵、芳基铵及其混合物；更优选A选自锂、钠、钾、镁、钙、铵及其混合物。

11.根据权利要求9所述的组合物，其中组合物包含：

(a)水溶性电化学介质；和

(b)具有下式的亚硫酸盐：

A_n[SO₃]_m

其中

A选自一价阳离子、二价阳离子和三价阳离子；优选A选自铝、钡、钙、钴、铬、铜、铁、锂、钾、铷、镁、锰、钼、镍、钠、钛、钒、锌、铵、烷基铵、芳基铵及其混合物；更优选A选自锂、钠、钾、镁、钙、铵及其混合物。

12.根据权利要求8所述的组合物，其中硝酸盐或亚硝酸盐具有由一价阳离子、二价阳离子和三价阳离子组成的阳离子；优选A选自铝、钡、钙、钴、铬、铜、铁、锂、钾、铷、镁、锰、钼、镍、钠、钛、钒、锌或其混合物。

13.根据权利要求9所述的组合物，其中硫酸盐、硫代硫酸盐或亚硫酸盐具有由一价阳离子、二价阳离子和三价阳离子组成的阳离子；优选A选自铝、钡、钙、钴、铬、铜、铁、锂、钾、铷、镁、锰、钼、镍、钠、钛、钒、锌及其混合物。

14.根据权利要求7所述的组合物，其中有机介质包含氧化还原部分和亲水性部分，所述亲水性部分选自醇、胺、酰胺、羧酸、磺酸和磷酸盐、环氧烷低聚物、环氧烷聚合物、环氧烷共聚物、乙二醇、乙烯醇、乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰胺、纤维素、羧甲基纤维素、壳聚糖、葡聚糖、2-乙基-2-噁唑啉、甲基丙烯酸羟乙酯、乙烯基吡啶-N-氧化物、二烯丙基二甲基氯化铵、马来酸、赖氨酸、异丙基丙烯酰胺、苯乙烯磺酸、乙烯基甲基醚、乙烯基膦酸、乙烯亚胺及其混合物。

15.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中氧化还原部分选自酮、二苯甲酮和醌。

16.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中亚硝酸盐选自钠、钾、钙和镁的亚硝酸盐。

17.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中亚硫酸盐选自钠、钾、钙和镁的亚硫酸盐。

18.一种制备气体递质的方法，所述方法包括使根据前述权利要求中任一项所述的组合物暴露于约-0.1V至约-2.0V的电位的步骤。

19.一种在伤口目标部位治疗伤口的方法，所述方法包括如下步骤：

(a)使根据前述权利要求中任一项所述的组合物进入所述伤口目标部位的治疗距离内；

和

(b)使组合物暴露于电压。

20.一种在患有寻常痤疮的目标部位治疗寻常痤疮的方法，所述方法包括如下步骤：

(a)使根据前述权利要求中任一项所述的组合物进入所述患有寻常痤疮的目标部位的治疗距离内；

和

(b)使组合物暴露于电压。

21.一种在溃疡目标部位治疗皮肤溃疡的方法，所述方法包括如下步骤：

(a)使根据前述权利要求中任一项所述的组合物进入所述溃疡目标部位的治疗距离内；

和

(b)使组合物暴露于电压。

22.一种治疗病毒的方法，所述方法包括如下步骤：

(a)使根据前述权利要求中任一项所述的组合物进入所述病毒的治疗距离内；

和

(b)使组合物暴露于电压。

23.一种从表面去除生物膜的方法，所述方法包括如下步骤：

(a)使根据前述权利要求中任一项所述的组合物进入所述生物膜的有效距离内；

和

(b)使组合物暴露于电压。

24.一种治疗伤口的方法，所述方法包括如下步骤：

使根据权利要求1至17中任一项所述的组合物与所述伤口接触；和

使组合物暴露于电压。

25.一种治疗敷料，其包含：

(a)根据权利要求1至17中任一项所述的组合物；

(b)适合于含有所述组合物的载体；和

(c)与所述组合物电接触的电流源。

26.一种绷带，其包含根据权利要求25所述的敷料。

27.根据权利要求26所述的绷带，其另外包含控制来自所述电流源的电流的电压控制器。

28.一种绷带，其包含：

(a)敷料，所述敷料包含：

(i)有机电化学介质；和

(ii)转化为气体递质的气体递质盐；

(b)阳极和阴极，所述阳极和阴极与所述敷料电接触以向敷料施加电流，从而将所述气体递质盐转化为气体递质；

(c)与所述阳极和阴极电接触的电源；和

(d)控制来自所述电源的电流的电压控制器。

29.根据权利要求28所述的绷带，其中所述电源选自电池。

30.根据权利要求28所述的绷带，其另外包含具有编程指令的微处理器，所述编程指令适合于控制所述电压控制器，从而能够改变从所述电源施加的所述电流的电流量和/或持续时间。

31.一种绷带***，其包含：

(a)包含敷料的绷带，所述敷料包含：

(i)有机电化学介质；和

(ii)转化为气体递质的气体递质盐；

(b)阳极和阴极，所述阳极和阴极与所述敷料电接触以向敷料施加电流，从而将所述气体递质盐转化为气体递质；和

(c)与所述阳极和阴极电接触且位于所述绷带外部的电源；和

(d)控制来自所述电源的电流的电压控制器。

32.根据权利要求31所述的绷带，其另外包含具有编程指令的微处理器，所述编程指令适合于控制所述电压控制器，从而能够改变从所述电源施加的所述电流的电流量和/或持续时间。