CN110452148B - 一种利用α-羟基酮、丙二腈和醇合成多取代吡咯化合物的方法 - Google Patents
一种利用α-羟基酮、丙二腈和醇合成多取代吡咯化合物的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种利用α‑羟基酮、丙二腈和醇合成多取代吡咯化合物的方法，所述方法包括以下步骤：在反应容器中加入α‑羟基酮、丙二腈、醇和碱，得混合液，混合液中α‑羟基酮、丙二腈、醇为原料，醇同时作为溶剂，碱作为促进剂，将反应容器抽真空后通入氮气保护，加热、搅拌反应，反应结束后冷却至室温，得反应液，将反应液分离纯化，得到所述多取代吡咯化合物。具有原料易得，不需要过渡金属催化剂，原子经济性高，对官能团适应性好和底物适用性广等优点；该方法操作安全简单，便于工业生产，具有潜在的应用价值。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种利用α-羟基酮、丙二腈和醇合成多取代吡咯化合物的方法。
背景技术
吡咯是一类重要的五元含氮杂环化合物，是许多天然产物和药物分子的核心骨架，具有良好的生物活性，在医药、农药等领域具有广泛的用途(Okanya,P.W.；Mohr,K.I.；Gerth,K.；Jansen,R.；Müller,R.J.Nat.Prod.2011,74,603；Wilkerson,W.W.；Copeland,R.A.；Covington,M.；Trzaskos,J.M.J.Med.Chem.1995,38,3895；Paludetto,M.N.；Bijani,C.；Puisset,F.；Bernardes-Génisson,V.；Arellano,C.；Robert,A.J.Med.Chem.2018,61,7849；Hu,D.X.；Withall,D.M.；Challis,G.L.；Thomson,R.J.Chem.Rev.2016,116,7818)。比如，天然产物片螺素和合成药物舒尼替尼都含有吡咯环，具良好的抗肿瘤活性。而藤黄绿脓菌素、拌种咯、咯菌腈等多取代吡咯类农药则具有杀菌、杀虫效果突出，对环境的污染小的特点。另外，吡咯化合物在高分子、光电和催化材料等方面也有非常重要的应用，如聚吡咯与纳米材料的复合可组成传感器；镍基硫化物与聚吡咯纳米管可组成超级电容器；生物活性物质与聚吡咯可组成促进神经和细胞再生的导电复合支架等(Setsune,J.Chem.Rev.2017,117,3044；Ibanez,J.G.；Rincón,M.E.；Gutierrez-Granados,S.；Chahma,M.；Jaramillo-Quintero,O.A.；Frontana-Uribe,B.A.Chem.Rev.2018,118,4731；Beaujuge,P.M.；Reynolds,J.R.Chem.Rev.2010,110,268；Zheng,Y.；Xu,J.；Yang,X.；Zhang,Y.；Shang,Y.；Hu,X.Chem.Eng.J.2018,333,111)。正是由于吡咯类化合物在生产、生活中具有重要用途，多取代吡咯合成吸引很多化学家的关注。
吡咯化合物的经典合成方法包括利用1，4-二酮和伯胺或氨反应的Paal-Knorr吡咯合成法(Paal,C.Ber.Dtsch.Chem.Ges.1885,18,367)、利用α-氯甲基酮、β-酮酯和氨缩合的Hantzsch吡咯合成法(Hantzsch,A.Ber.Dtsch.Chem.Ges.1890,23,1474)等。近几十年来，一些新的[m+n]环加成反应被报道用于合成多取代吡咯化合物(Gulevich,A.V.；Dudnik,A.S.；Chernyak,N.；Gevorgyan,V.Chem.Rev.2013,113,3084；Eftekhari-Sis,B.；Zirak,M.；Akbari,A.Chem.Rev.2013,113,2958)。如由异腈提供氮源的[3+2]环加成反应(Van leusen,A.M.；Siderius,H.；Hoogenboom,B.E.；Van Leusen,D.TetrahedronLett.1972,13,5337；Kamijo,S.；Kanazawa,C.；Yamamoto,Y.J.Am.Chem.Soc.2005,127,9260；Liao,J.-Y.；Shao,P.-L.；Zhao.Y.J.Am.Chem.Soc.2015,137,628)；过渡金属催化的烯胺与炔烃等的[3+2]环化反应(Rakshit,S.；Patureau,F.W.；Glorius,F.J.Am.Chem.Soc.2010,132,9585；Huestis,M.P.；Chan,L.；Stuart,D.R.；Fagnou,K.Angew.Chem.Int.Ed.2011,50,1338；Li,B.；Wang,N.；Liang,Y.；Xu,S.；Wang,B.Org.Lett.2013,15,136；Zhao,M.-N.；Ren,Z.-H.；Wang,Y.-Y.；Guan,Z.-H.Org.Lett.2014,16,608)等。
近年来，多组分反应由于具有高效、可以快速地合成大量具有结构多样性和复杂性的化合物等优点，在有机合成的许多领域,如新药物开发、高活性天然产物全合成等得到广泛的应用。而将多组分反应策略应用于多取代吡咯化合物的合成中也受到广泛的关注(Balme,G.Angew.Chem.Int.Ed.2004,43,6238)。如Müller等在2001年就报道了利用炔醇、芳基溴、醛和胺四组分反应合成多取代吡咯(Braun,R.；Zeitter,K.；Müller,T.J.J.Org.Lett.2001,3,3297)；Doyle等报道了利用胺、酮和2，3-二酮酯三组分反应合成5-烯基吡咯化合物的方法(Sha,Q.；Arman,H.；Doyle,M.P.Org.Lett.2015,17,3876)；Zhang等最近报道了钯催化的胺、炔酸酯和烯烃的三组分反应合成2，3，4-三取代吡咯化合物(Zhang,X.；Xu,X.；Chen,G.；Yi,W.Org.Lett.2016,18,4864)。
虽然目前吡咯化合物的合成已经取得很大进展，但有些方法还存在很多不足，如原料不容易得到、使用异腈等毒性较强且有恶臭类化合物为原料、反应需要昂贵的过渡金属催化剂、底物适用性较差、反应条件苛刻等。因此，发展高效、绿色的吡咯化合物合成新方法仍然非常重要。
发明内容
为了完善多取代吡咯合成方法和解决现存方法的不足，本发明提供一种利用α-羟基酮、丙二腈和醇合成多取代吡咯化合物的方法。该方法是以α-羟基酮、丙二腈和醇为原料，在氮气保护和碱的促进下，发生三组分串联反应得到多取代的吡咯化合物。
本发明的目的至少通过如下技术方案之一实现。
本发明提供了一种利用α-羟基酮、丙二腈和醇合成多取代吡咯化合物的方法，所述方法包括：在反应容器中加入α-羟基酮、丙二腈、醇和碱，得混合液，混合液中α-羟基酮、丙二腈、醇为原料，醇同时作为溶剂，碱作为促进剂，将反应容器抽真空后通入氮气保护，加热、搅拌反应，反应结束后冷却至室温，得反应液，将反应液分离纯化，得到所述多取代吡咯化合物。
优选地，α-羟基酮的结构式为：
R1为苯基、对甲苯基、间甲苯基、对乙基苯基、对甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对硫甲基苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对三氟甲基苯基、呋喃-2-基、噻吩-3-基、3,4-二甲基苯基、甲基、乙基、丙基中的一种以上，R2为苯基、对甲苯基、间甲苯基、对乙基苯基、对甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对硫甲基苯基、对氯苯基、3,4-二甲基苯基、呋喃-2-基、噻吩-3-基、甲基、乙基、烯丙基中的一种以上。
优选地，醇的结构式为R3OH，R3为甲基、乙基、丙基、正丁基中的一种以上或R3OH为1,2-乙二醇、1,3-丙二醇、1,4-丁二醇、二缩三乙二醇中的一种以上。
优选地，碱为氢氧化钠、甲醇钠、叔丁醇钠、氨基钠、碳酸钾、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷中的一种以上。
优选地，所述合成的化学反应式为：
式中，R1为苯基、对甲苯基、间甲苯基、对乙基苯基、对甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对硫甲基苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对三氟甲基苯基、呋喃-2-基、噻吩-3-基、3,4-二甲基苯基、甲基、乙基、丙基中的一种以上，R2为苯基、对甲苯基、间甲苯基、对乙基苯基、对甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对硫甲基苯基、对氯苯基、3,4-二甲基苯基、呋喃-2-基、噻吩-3-基、甲基、乙基、丙基中的一种以上；R3为甲基、乙基、正丁基中的一种以上或R3OH为1,2-乙二醇、1,3-丙二醇、1,4-丁二醇、二缩三乙二醇中的一种以上。
优选地，所述α-羟基酮、碱与丙二腈的摩尔比为(0.5-2)：(0.8-2)：1；混合液中丙二腈的浓度为0.3-0.6mol/L。
优选地，加热的温度为80-110℃。
优选地，搅拌反应的搅拌速率为300-800rpm；搅拌反应的时间为6-24h。
优选地，将反应容器抽真空后通入的氮气压力为1-3个大气压。
优选地，所述分离纯化的具体步骤包括：将所述反应液水洗，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层经无水硫酸钠干燥、过滤和减压浓缩得到粗产物，再经柱层析提纯得到多取代吡咯化合物；所述柱层析的洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，石油醚和乙酸乙酯的体积比为(2-10):1。
和现有技术相比，本发明具有以下有益效果和优点：
(1)本发明提供的一种利用α-羟基酮、丙二腈和醇合成多取代吡咯化合物的方法，具有原料易得，不需要过渡金属催化剂，原子经济性高，对官能团适应性好和底物适用性广等优点；
(2)该方法操作安全简单，便于工业生产，具有潜在的应用价值。
附图说明
图1和图2分别是实施例1所得产物的氢谱图和碳谱图；
图3和图4分别是实施例11所得产物的氢谱图和碳谱图；
图5和图6分别是实施例12所得产物的氢谱图和碳谱图；
图7和图8分别是实施例13所得产物的氢谱图和碳谱图；
图9和图10分别是实施例14所得产物的氢谱图和碳谱图；
图11和图12分别是实施例15所得产物的氢谱图和碳谱图；
图13和图14分别是实施例16所得产物的氢谱图和碳谱图；
图15和图16分别是实施例17所得产物的氢谱图和碳谱图；
图17和图18分别是实施例18所得产物的氢谱图和碳谱图；
图19和图20分别是实施例19所得产物的氢谱图和碳谱图；
图21和图22分别是实施例20所得产物的氢谱图和碳谱图。
具体实施方式
以下结合附图和实例对本发明的具体实施作进一步说明，但本发明的实施和保护不限于此。需指出的是，以下若有未特别详细说明之过程，均是本领域技术人员可参照现有技术实现或理解的。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，视为可以通过市售购买得到的常规产品。
实施例1
本实施例提供了一种利用α-羟基酮、丙二腈和醇合成多取代吡咯化合物的方法，包括以下步骤：
在反应管中加入0.3毫摩尔2-羟基-1,2-二苯基乙酮、0.6毫摩尔氢氧化钠，1毫升甲醇，0.6毫摩尔丙二腈，将反应管抽真空后通入1个大气压的氮气，在100℃搅拌反应12小时后，搅拌速率为500rpm，停止搅拌冷却至室温，加入5mL水洗，水层用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，所用的柱层析洗脱液为石油醚：乙酸乙酯体积比5：1的混合溶剂，得到目标产物，产率为20％。
实施例2
本实施例提供了一种用α-羟基酮、丙二腈和醇合成多取代吡咯化合物的方法，包括以下步骤：
在封管中加入0.3毫摩尔2-羟基-1,2-二苯基乙酮、0.6毫摩尔叔丁醇钠，1毫升甲醇，0.6毫摩尔丙二腈，将反应管抽真空后通入1个大气压的氮气，在100℃搅拌反应12小时后，搅拌速率为300rpm，停止加热及搅拌，冷却至室温，加入5mL水洗，水层用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，所用的柱层析洗脱液为石油醚：乙酸乙酯体积比5：1的混合溶剂，得到目标产物，产率为32％。
实施例3
本实施例提供了一种用α-羟基酮、丙二腈和醇合成多取代吡咯化合物的方法，包括以下步骤：
在封管中加入0.45毫摩尔2-羟基-1,2-二苯基乙酮、0.6毫摩尔叔丁醇钠，1毫升甲醇，0.3毫摩尔丙二腈，将反应管抽真空后通入1个大气压的氮气，在100℃搅拌反应12小时后，搅拌速率为500rpm，停止加热及搅拌，冷却至室温，加入5mL水洗，水层用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，所用的柱层析洗脱液为石油醚：乙酸乙酯体积比5：1的混合溶剂，得到目标产物，产率为73％。
实施例4
本实施例提供了一种用α-羟基酮、丙二腈和醇合成多取代吡咯化合物的方法，包括以下步骤：
在封管中加入0.6毫摩尔2-羟基-1,2-二苯基乙酮、0.6毫摩尔叔丁醇钠，1毫升甲醇，0.3毫摩尔丙二腈，将反应管抽真空后通入1个大气压的氮气，在100℃搅拌反应12小时后，搅拌速率为500rpm，停止加热及搅拌，冷却至室温，加入5mL水洗，水层用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，所用的柱层析洗脱液为石油醚：乙酸乙酯体积比5：1的混合溶剂，得到目标产物，产率为93％。
实施例5
在封管中加入0.6毫摩尔2-羟基-1,2-二苯基乙酮、0.6毫摩尔叔丁醇钠，1毫升甲醇，0.3毫摩尔丙二腈，将反应管抽真空后通入3个大气压的氮气，在80℃搅拌反应12小时后，搅拌速率为500rpm，停止加热及搅拌，冷却至室温，加入5mL水洗，水层用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，所用的柱层析洗脱液为石油醚：乙酸乙酯体积比5：1的混合溶剂，得到目标产物，产率为50％。
实施例6
本实施例提供了一种用α-羟基酮、丙二腈和醇合成多取代吡咯化合物的方法，包括以下步骤：
在封管中加入0.6毫摩尔2-羟基-1,2-二苯基乙酮、0.6毫摩尔叔丁醇钠，1毫升甲醇，0.3毫摩尔丙二腈，将反应管抽真空后通入1个大气压的氮气，在110℃搅拌反应12小时后，搅拌速率为800rpm，停止加热及搅拌，冷却至室温，加入5mL水洗，水层用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，所用的柱层析洗脱液为石油醚：乙酸乙酯体积比5：1的混合溶剂，得到目标产物，产率为93％。
实施例7
本实施例提供了一种用α-羟基酮、丙二腈和醇合成多取代吡咯化合物的方法，包括以下步骤：
在封管中加入0.6毫摩尔2-羟基-1,2-二苯基乙酮、0.6毫摩尔叔丁醇钠，1毫升甲醇，0.3毫摩尔丙二腈，将反应管抽真空后通入1个大气压的氮气，在100℃搅拌反应6小时后，搅拌速率为500rpm，停止加热及搅拌，冷却至室温，加入5mL水洗，水层用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，所用的柱层析洗脱液为石油醚：乙酸乙酯体积比5：1的混合溶剂，得到目标产物，产率为67％。
实施例8
本实施例提供了一种用α-羟基酮、丙二腈和醇合成多取代吡咯化合物的方法，包括以下步骤：
在封管中加入0.6毫摩尔2-羟基-1,2-二苯基乙酮、0.6毫摩尔叔丁醇钠，1毫升甲醇，0.3毫摩尔丙二腈，将反应管抽真空后通入1个大气压的氮气，在100℃搅拌反应24小时后，搅拌速率为500rpm，停止加热及搅拌，冷却至室温，加入5mL水洗，水层用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，所用的柱层析洗脱液为石油醚：乙酸乙酯体积比5：1的混合溶剂，得到目标产物，产率为92％。
实施例9
在封管中加入0.6毫摩尔2-羟基-1,2-二苯基乙酮、0.3毫摩尔叔丁醇钠，1毫升乙醇，0.3毫摩尔丙二腈，将反应管抽真空后通入1个大气压的氮气，在100℃搅拌反应12小时后，搅拌速率为500rpm，停止加热及搅拌，冷却至室温，加入5mL水洗，水层用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，所用的柱层析洗脱液为石油醚：乙酸乙酯体积比5：1的混合溶剂，得到目标产物，产率为92％。
实施例10
本实施例提供了一种用α-羟基酮、丙二腈和醇合成多取代吡咯化合物的方法，包括以下步骤：
在封管中加入0.6毫摩尔2-羟基-1,2-二苯基乙酮、0.24毫摩尔叔丁醇钠，1毫升1,3-丁二醇，0.3毫摩尔丙二腈，将反应管抽真空后通入1个大气压的氮气，在100℃搅拌反应12小时后，搅拌速率为500rpm，停止加热及搅拌，冷却至室温，加入5mL水洗，水层用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，所用的柱层析洗脱液为石油醚：乙酸乙酯体积比5：1的混合溶剂，得到目标产物，产率为82％。
实施例1所得产物的氢谱图和碳谱图分别如图1和图2所示，结构表征数据如下所示：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝11.91(s,1H),7.38-7.32(m,2H),7.31-7.20(m,8H),4.12(s,3H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝154.5,133.8,131.6,129.6,129.0,128.8,128.1,127.5,127.4,121.4,120.3,116.7,74.8,60.1
IR(KBr):2925,2211,1664,1578,1466,1009,757,526cm-1.
HRMS-ESI(m/z):Calcd for C18H14N2NaO[M+Na]+:297.0998；found:297.1005.
根据以上数据推断所得产物的结构如下式所示：
实施例2-10的氢谱图、碳谱图和结构表征数据参照实施例1。
实施例11
本实施例提供了一种用α-羟基酮、丙二腈和醇合成多取代吡咯化合物的方法，包括以下步骤：
在封管中加入0.6毫摩尔2-羟基1,2-二(4-甲基苯基)乙酮、0.3毫摩尔叔丁醇钠，1毫升甲醇，0.3毫摩尔丙二腈，将反应管抽真空后通入1个大气压的氮气，在100℃搅拌反应12小时后，搅拌速率为500rpm，停止加热及搅拌，冷却至室温，加入5mL水洗，水层用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，所用的柱层析洗脱液为石油醚：乙酸乙酯体积比5：1的混合溶剂，得到目标产物，产率为90％。
所得产物的氢谱图和碳谱图分别如图3和图4所示，结构表征数据如下所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.22(s,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,2H),7.11(d,J＝7.6Hz,2H),7.09–6.98(m,4H),4.16(s,3H),2.34(s,3H),2.30(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝153.3,136.9,136.8,129.9,129.3,129.2(0),129.1(8),128.3,126.9,120.5,120.3,116.8,74.5,59.5,21.2,21.1.
IR(KBr):2925,2211,1720,1676,1572,1267,1011,823,755cm-1.
HRMS-ESI(m/z):Calcd for C20H18N2NaO[M+Na]+:325.1311；found:325.1317.
根据以上数据推断所得产物的结构如下式所示：
实施例12
本实施例提供了一种用α-羟基酮、丙二腈和醇合成多取代吡咯化合物的方法，包括以下步骤：
在封管中加入0.6毫摩尔2-羟基-1,2-二(4-氯苯基)乙酮、0.3毫摩尔叔丁醇钠，1毫升甲醇，0.3毫摩尔丙二腈，将反应管抽真空后通入1个大气压的氮气，在100℃搅拌反应12小时后，搅拌速率为500rpm，停止加热及搅拌，冷却至室温，加入5mL水洗，水层用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，所用的柱层析洗脱液为石油醚：乙酸乙酯体积比5：1的混合溶剂，得到目标产物，产率为59％。
所得产物的氢谱图和碳谱图分别如图5和图6所示，结构表征数据如下所示：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝12.04(s,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,2H),7.38(d,J＝7.6Hz,2H),7.32–7.18(m,4H),4.12(s,3H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝154.7,132.4,132.3,132.1,131.3,130.1,129.8,129.3,129.0,120.5,119.5,116.3,74.8,60.1.
IR(KBr):2920,2208,1577,1473,1091,1004,828,504cm-1.
HRMS-ESI(m/z):Calcd for C18H13Cl2N2O[M+H]+:343.0399；found:343.0397.
根据以上数据推断所得产物的结构如下式所示：
实施例13
本实施例提供了一种用α-羟基酮、丙二腈和醇合成多取代吡咯化合物的方法，包括以下步骤：
在封管中加入0.6毫摩尔2-羟基-1,2-二(3-甲氧基苯基)乙酮、0.3毫摩尔叔丁醇钠，1毫升甲醇，0.3毫摩尔丙二腈，将反应管抽真空后通入1个大气压的氮气，在100℃搅拌反应12小时后，搅拌速率为500rpm，停止加热及搅拌，冷却至室温，加入5mL水洗，水层用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，所用的柱层析洗脱液为石油醚：乙酸乙酯体积比5：1的混合溶剂，得到目标产物，产率为75％。
所得产物的氢谱图和碳谱图分别如图7和图8所示，结构表征数据如下所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.75(s,1H),7.22(t,J＝7.8Hz,1H),7.14(t,J＝8.2Hz,1H),6.97–6.89(m,2H),6.85–6.76(m,2H),6.74(s,2H),4.18(s,3H),3.72(s,3H),3.61(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝159.5,153.5,134.2,132.2,129.6,129.5,122.0,121.1,120.5,119.4,116.6,114.7,113.3,113.0,112.4,74.6,59.6,55.2,55.0.
IR(KBr):3249,2934,2213,1585,1467,1470,1228,1026,875,777,690cm-1.
HRMS-ESI(m/z):Calcd for C20H19N2O3[M+H]+:335.1390；found:335.1396.
根据以上数据推断所得产物的结构如下式所示：
实施例14
本实施例提供了一种用α-羟基酮、丙二腈和醇合成多取代吡咯化合物的方法，包括以下步骤：
在封管中加0.6毫摩尔2-羟基-1,2-二(3,4-二甲基苯基)乙酮、0.3毫摩尔叔丁醇钠，1毫升甲醇，0.3毫摩尔丙二腈，将反应管抽真空后通入1个大气压的氮气，在100℃搅拌反应12小时后，搅拌速率为600rpm，停止加热及搅拌，冷却至室温，加入5mL水洗，水层用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，所用的柱层析洗脱液为石油醚：乙酸乙酯体积比5：1的混合溶剂，得到目标产物，产率为68％。
所得产物的氢谱图和碳谱图分别如图9和图10所示，结构表征数据如下所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.30(s,1H),7.17(s,1H),7.12–6.86(m,5H),4.17(s,3H),2.38–2.10(m,12H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝153.3,136.7,136.5,135.5,135.4,130.4,130.4,129.8,129.7,128.7,127.8,126.8,124.6,120.5,120.3,116.9,74.5,59.5,19.6,19.5,19.4.
IR(KBr):3465,2928,2212,1582,1460,1362,1124,1005,824cm-1.
HRMS-ESI(m/z):Calcd for C22H22N2NaO[M+Na]+:353.1624；found:353.1629.
根据以上数据推断所得产物的结构如下式所示：
实施例15
本实施例提供了一种用α-羟基酮、丙二腈和醇合成多取代吡咯化合物的方法，包括以下步骤：
在封管中加入0.6毫摩尔2-羟基-1,2-二(呋喃-2-基)乙酮、0.3毫摩尔叔丁醇钠，1毫升甲醇，0.3毫摩尔丙二腈，将反应管抽真空后通入1个大气压的氮气，在100℃搅拌反应12小时后，搅拌速率为520rpm，停止加热及搅拌，冷却至室温，加入5mL水洗，水层用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，所用的柱层析洗脱液为石油醚：乙酸乙酯体积比10：1的混合溶剂，得到目标产物，产率为65％。
所得产物的氢谱图和碳谱图分别如图11和图12所示，结构表征数据如下所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.41(s,1H),7.49(s,1H),7.37(s,1H),6.78(d,J＝2.4,2H),6.50(s,1H),6.44(s,1H),4.23(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝153.3,146.5,145.1,141.2,141.1,116.1,112.7,112.0,111.5,110.0,108.1,107.0,72.7,59.7.
IR(KBr):3232,2934,2216,1584,1464,1010,734cm-1.
HRMS-ESI(m/z):Calcd for C14H10N2NaO3[M+Na]+:277.0584；found:277.0586.
根据以上数据推断所得产物的结构如下式所示：
实施例16
本实施例提供了一种用α-羟基酮、丙二腈和醇合成多取代吡咯化合物的方法，包括以下步骤：
在封管中加入0.6毫摩尔2-羟基-1,2-二(噻吩-3-基)乙酮、0.3毫摩尔叔丁醇钠，1毫升甲醇，0.3毫摩尔丙二腈，将反应管抽真空后通入1个大气压的氮气，在100℃搅拌反应12小时后，搅拌速率为500rpm，停止加热及搅拌，冷却至室温，加入5mL水洗，水层用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，所用的柱层析洗脱液为石油醚：乙酸乙酯体积比5：1的混合溶剂，得到目标产物，产率为54％。
所得产物的氢谱图和碳谱图分别如图13和图14所示，结构表征数据如下所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.11(s,1H),7.37–7.33(m,1H),7.31–7.25(m,2H),7.13(s,1H),7.05(d,J＝4.8Hz,1H),6.93(d,J＝4.8Hz,1H),4.21(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝153.0,132.8,131.8,128.1,126.5,126.2,125.4,123.2,121.1,116.8,116.0,74.1,59.7.
IR(KBr):3479,2925,2211,1627,1572,1443,1365,1005,776cm-1.
HRMS-ESI(m/z):Calcd for C14H10N2NaOS2[M+H]+:309.0127；found:309.0132.
根据以上数据推断所得产物的结构如下式所示：
实施例17
本实施例提供了一种用α-羟基酮、丙二腈和醇合成多取代吡咯化合物的方法，包括以下步骤：
在封管中加入0.6毫摩尔4-羟基-3-己酮、0.3毫摩尔叔丁醇钠，1毫升甲醇，0.3毫摩尔丙二腈，将反应管抽真空后通入1个大气压的氮气，在100℃搅拌反应12小时后，搅拌速率为500rpm，停止加热及搅拌，冷却至室温，加入5mL水洗，水层用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，所用的柱层析洗脱液为石油醚：乙酸乙酯体积比5：1的混合溶剂，得到目标产物，产率为97％。
所得产物的氢谱图和碳谱图分别如图15和图16所示，结构表征数据如下所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.75(s,1H),4.09(s,3H),2.47-2.37(m,4H),1.17-1.09(m,6H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝151.6,121.1,120.0,117.2,71.6,59.3,18.2,18.1,15.7,14.5.
IR(KBr):3271,2950,2206,1720,1569,1466,1359,1005,679cm-1.
HRMS-ESI(m/z):Calcd for C10H14N2NaO[M+Na]+:201.0998；found:201.1002.
根据以上数据推断所得产物的结构如下式所示：
实施例18
本实施例提供了一种用α-羟基酮、丙二腈和醇合成多取代吡咯化合物的方法，包括以下步骤：
在封管中加入0.6毫摩尔1-羟基-1-(4-甲氧基苯基)丙酮、0.6毫摩尔叔丁醇钠，1毫升甲醇，0.3毫摩尔丙二腈，将反应管抽真空后通入1个大气压的氮气，在100℃搅拌反应12小时后，搅拌速率为600rpm，停止加热及搅拌，冷却至室温，加入5mL水洗，水层用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，所用的柱层析洗脱液为石油醚：乙酸乙酯体积比10：1的混合溶剂，得到目标产物，产率为92％。
所得产物的氢谱图和碳谱图分别如图17和图18所示，结构表征数据如下所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.00(s,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,2H),6.92(d,J＝8.0Hz,2H),4.15(s,3H),3.82(s,3H),2.19(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝158.5,152.3,127.9,124.2,120.2,116.9,114.8,114.3,74.8,59.3,55.3,10.7
IR(KBr):3276,2933,2209,1579,1492,1250,1175,1031,833cm-1.
HRMS-ESI(m/z):Calcd for C14H15N2O2[M+H]+:243.1128；found:243.1125.
根据以上数据推断所得产物的结构如下式所示：
实施例19
本实施例提供了一种用α-羟基酮、丙二腈和醇合成多取代吡咯化合物的方法，包括以下步骤：
在封管中加入0.6毫摩尔2-羟基-1,2-二苯基乙酮、0.3毫摩尔叔丁醇钠，1毫升乙醇，0.3毫摩尔丙二腈，将反应管抽真空后通入1个大气压的氮气，在100℃搅拌反应12小时后，搅拌速率为500rpm，停止加热及搅拌，冷却至室温，加入5mL水洗，水层用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，所用的柱层析洗脱液为石油醚：乙酸乙酯体积比5：1的混合溶剂，得到目标产物，产率为50％。
所得产物的氢谱图和碳谱图分别如图19和图20所示，结构表征数据如下所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.29(s,1H),7.43–7.30(m,5H),7.30–7.17(m,5H),4.56(q,J＝6.8Hz,2H),1.47(t,J＝6.8Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝152.8,132.9,131.1,129.4,128.6,128.5,127.2,127.1,127.0,121.0,120.4,116.7,75.2,68.7,15.0.
IR(KBr):3253,2925,2213,1720,1574,1472,1379,1272,1021,910,764,696cm-1.
HRMS-ESI(m/z):Calcd for C19H16N2NaO[M+Na]+:311.1155；found:311,1158.
根据以上数据推断所得产物的结构如下式所示：
实施例20
在封管中加入0.6毫摩尔2-羟基-1,2-二苯基乙酮、0.3毫摩尔叔丁醇钠，1毫升1,4-丁二醇，0.3毫摩尔丙二腈，将反应管抽真空后通入1个大气压的氮气，在100℃搅拌反应12小时后，搅拌速率为500rpm，停止加热及搅拌，冷却至室温，加入5mL水洗，水层用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，所用的柱层析洗脱液为石油醚：乙酸乙酯体积比2：1的混合溶剂，得到目标产物，产率为91％。
所得产物的氢谱图和碳谱图分别如图21和图22所示，结构表征数据如下所示：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝11.92(s,1H),7.38–7.31(m,2H),7.31–7.18(m,8H),4.65(s,1H),4.47(t,J＝6.2Hz,2H),3.61(t,J＝5.8Hz,2H),1.97–1.87(m,2H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝153.6,133.7,131.6,129.7,129.0,128.9,128.0,127.5,127.4,121.4,120.3,116.8,75.5,70.3,57.3,32.7.
IR(KBr):3721,3315,3084,2936,2208,1731,1562,1042,756cm-1.
HRMS-ESI(m/z):Calcd for C21H20N2NaO2[M+Na]+:355.1417；found:355.1420.
根据以上数据推断所得产物的结构如下式所示：
上述实施例为本发明效果较佳并且有针对性的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其它的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种利用α-羟基酮、丙二腈和醇合成多取代吡咯化合物的方法，其特征在于包括：在反应容器中加入α-羟基酮、丙二腈、醇和碱，得混合液，混合液中α-羟基酮、丙二腈、醇为原料，醇同时作为溶剂，碱作为促进剂，将反应容器抽真空后通入氮气保护，加热、搅拌反应，反应结束后冷却至室温，得反应液，将反应液分离纯化，得到所述多取代吡咯化合物，所述碱为叔丁醇钠，所述利用α-羟基酮、丙二腈和醇合成多取代吡咯化合物的方法的化学反应式为：
式中，R1为苯基、对甲苯基、间甲苯基、对乙基苯基、对甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对硫甲基苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对三氟甲基苯基、呋喃-2-基、噻吩-3-基、3,4-二甲基苯基、甲基、乙基、丙基中的一种以上，R2为苯基、对甲苯基、间甲苯基、对乙基苯基、对甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对硫甲基苯基、对氯苯基、3,4-二甲基苯基、呋喃-2-基、噻吩-3-基、甲基、乙基、丙基、烯丙基中的一种以上；R3为甲基、乙基、正丁基中的一种以上或R3OH为1,2-乙二醇、1,3-丙二醇、1,4-丁二醇、二缩三乙二醇中的一种以上。
2.根据权利要求1所述的利用α-羟基酮、丙二腈和醇合成多取代吡咯化合物的方法，其特征在于，α-羟基酮的结构式为：
R1为苯基、对甲苯基、间甲苯基、对乙基苯基、对甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对硫甲基苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对三氟甲基苯基、呋喃-2-基、噻吩-3-基、3,4-二甲基苯基、甲基、乙基、丙基中的一种以上，R2为苯基、对甲苯基、间甲苯基、对乙基苯基、对甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对硫甲基苯基、对氯苯基、3,4-二甲基苯基、呋喃-2-基、噻吩-3-基、甲基、乙基、烯丙基中的一种以上。
3.根据权利要求1所述的利用α-羟基酮、丙二腈和醇合成多取代吡咯化合物的方法，其特征在于，醇的结构式为R3OH，R3为甲基、乙基、丙基、正丁基中的一种以上或R3OH为1,2-乙二醇、1,3-丙二醇、1,4-丁二醇、二缩三乙二醇中的一种以上。
4.根据权利要求1所述的利用α-羟基酮、丙二腈和醇合成多取代吡咯化合物的方法，其特征在于，所述α-羟基酮、碱与丙二腈的摩尔比为(0.5-2)：(0.8-2)：1；混合液中丙二腈的浓度为0.3-0.6mol/L。
5.根据权利要求1所述的利用α-羟基酮、丙二腈和醇合成多取代吡咯化合物的方法，其特征在于，加热的温度为80-110℃。
6.根据权利要求1所述的利用α-羟基酮、丙二腈和醇合成多取代吡咯化合物的方法，其特征在于，搅拌反应的搅拌速率为300-800rpm；搅拌反应的时间为6-24h。
7.根据权利要求1所述的利用α-羟基酮、丙二腈和醇合成多取代吡咯化合物的方法，其特征在于，将反应容器抽真空后通入的氮气压力为1-3个大气压。
8.根据权利要求1所述的利用α-羟基酮、丙二腈和醇合成多取代吡咯化合物的方法，其特征在于，所述分离纯化的具体步骤包括：将所述反应液水洗，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层经无水硫酸钠干燥、过滤和减压浓缩得到粗产物，再经柱层析提纯得到多取代吡咯化合物；所述柱层析的洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，石油醚和乙酸乙酯的体积比为(2-10):1。
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