CN110407901A - 一种烯丙孕素单晶型物及其制备方法 - Google Patents

一种烯丙孕素单晶型物及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110407901A
CN110407901A CN201910597306.2A CN201910597306A CN110407901A CN 110407901 A CN110407901 A CN 110407901A CN 201910597306 A CN201910597306 A CN 201910597306A CN 110407901 A CN110407901 A CN 110407901A
Authority
CN
China
Prior art keywords
altrenogest
preparation
powder
monocrystalline
monocrystalline type
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201910597306.2A
Other languages
English (en)
Inventor
崔志刚
杨雪
程雪娇
王建
余贵菊
娄艳华
姜淋洁
韩怡
甄盼盼
葛兆宁
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
TIANJIN ZHONGSHENG TIAOZHAN BIOTECHNOLOGY Co Ltd
Original Assignee
TIANJIN ZHONGSHENG TIAOZHAN BIOTECHNOLOGY Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by TIANJIN ZHONGSHENG TIAOZHAN BIOTECHNOLOGY Co Ltd filed Critical TIANJIN ZHONGSHENG TIAOZHAN BIOTECHNOLOGY Co Ltd
Priority to CN201910597306.2A priority Critical patent/CN110407901A/zh
Publication of CN110407901A publication Critical patent/CN110407901A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
    • C07J1/0092—Alkenyl derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种烯丙孕素单晶型物及其制备方法，CCDC申请号：1914181其晶系为斜方晶系，P212121空间群，具有手性，具体步骤为：(1)将每0.5g的烯丙孕素粉末置于7‑20ml有机溶剂中，使烯丙孕素粉末加热溶解，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、乙腈、二氯甲烷或四氢呋喃与水以任意比混合；(2)烯丙孕素粉末完全溶解后冷却静止放置，析出晶体，过滤即得。所述烯丙孕素单晶型物为单晶型化合物，由于晶型单一存在，稳定性高，生物利用度比多晶效果更加明显；其制备方法突破了现阶段本领域技术人员无法获得烯丙孕素单晶型物的技术瓶颈，方法简单易得，适合大规模工业化生产的需要。

Description

一种烯丙孕素单晶型物及其制备方法
技术领域
本发明涉及化合物生产领域，尤其是一种烯丙孕素单晶型物及其制备方 法。
背景技术
烯丙孕素(又称四烯雌酮，Altrenogest)，为淡黄色至黄色结晶性粉末； 无臭无味，对光敏感，无引湿性；在二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮中易溶，在 乙醇中溶解，在水中几乎不溶；分子式：C21H26O2，分子量：310.43，熔点： 115℃～120℃，CAS号：850-52-2。
结构上与兽用药类固醇群勃龙有关，是一种合成的trienic C21甾类孕激素， 属于19-去甲***类。它是具有口服活性的促孕激素。与所有类固醇一样， 烯丙孕素可通过自身脂溶性渗透入靶细胞中然后与特定受体结合来发挥作 用，类似于天然孕酮的作用模式来抑制***的释放，可作为家畜同期 发情的药物。烯丙孕素及其口服液在欧洲使用得非常广泛，欧盟(EMEA)和 美国(FDA)已经批准上市使用，主要用于调控母猪和母马的同期发情。
对于作为药物成分使用的化合物而言，晶体结构对化合物的稳定性，生 物利用度等指标有重要影响，目前研究晶体结构最常见和比较准确的方法是X 射线衍射法。尽管烯丙孕素已经被使用，但该化合物的晶体结构尚未见报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种烯丙孕素单晶型物。
本发明所要解决的技术问题在于提供上述烯丙孕素单晶型物的制备方 法。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
一种烯丙孕素单晶型物，为斜方晶系，P212121空间群，具有手性，晶胞 参数如下：
aR1＝Σ||Fo|–|Fc||/|Fo|.bwR2＝[Σw(Fo 2–Fc 2)2/Σw(Fo 2)2]1/2
上述烯丙孕素单晶型物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将每0.5g的烯丙孕素粉末置于7-20ml(比如8ml、9ml、10ml、11ml、 12ml、13ml、14ml、15ml、16ml、17ml、18ml、19ml)有机溶剂中，加热使所 述粉末溶解；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、乙腈、 二氯甲烷或四氢呋喃与水以任意比混合；
(2)固体完全溶解后冷却至室温(25℃)，静止放置，析出晶体，过滤 即得。
在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述烯丙孕素粉末纯度大 于等于98％。
在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述加热的温度为35-70℃ (比如40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃)。
在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述有机溶剂为乙酸乙酯。
在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述步骤(1)中每0.5g烯 丙孕素粉末置于15ml乙酸乙酯中。
本发明的有益效果是：
上述烯丙孕素单晶型物为单晶型化合物，由于晶型单一存在，稳定性高， 生物利用度比多晶效果更加明显；其制备方法突破了现阶段本领域技术人员 无法获得烯丙孕素单晶型物的技术瓶颈，方法简单易得，适合大规模工业化 生产的需要。
附图说明
图1为烯丙孕素单晶型物的结构式图；
图2为烯丙孕素单晶型物的单晶结构图；
图3烯丙孕素单晶制剂和普通制剂在猪血浆中的药代动力学曲线图。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好的理解本发明的技术方案，下面结合具体 实施方式对本发明所述技术方案作进一步的详细说明。
实施例1
一种烯丙孕素单晶型物的制备方法，具体步骤如下：
(1)将0.5g纯度98％的烯丙孕素粉末置于15ml乙酸乙酯中，使固体粉 末40℃加热溶解；
(2)粉末完全溶解后冷却至室温，静止放置，析出晶体，过滤得到产品 0.45克，收率90％，纯度为99.8％。
该实施例中烯丙孕素的结构式如图1所示，所得产物经X射线衍射法测 得晶体结构如图2所示，为斜方晶系，P212121空间群，具有手性，晶胞参数 如下表：
表1
aR1＝Σ||Fo|–|Fc||/|Fo|.bwR2＝[Σw(Fo 2–Fc 2)2/Σw(Fo 2)2]1/2
实施例2
一种烯丙孕素单晶型物的制备方法，具体步骤如下：
(1)将0.5g纯度98％的烯丙孕素固体粉末置于20ml有机溶剂中，使固 体粉末70℃加热溶解，所述有机溶剂为乙腈和水混合物，其中乙腈和水的体 积比为5:1；
(2)粉末完全溶解后冷却静止放置，析出晶体，过滤得到产品0.4克， 收率80％，纯度为99.7％。
实施例3
一种烯丙孕素单晶型物的制备方法，具体步骤如下：
(1)将0.5g纯度98％的烯丙孕素固体粉末置于15ml甲醇中，使固体粉 末40℃加热溶解；
(2)粉末完全溶解后冷却静止放置，析出晶体，过滤得到产品0.4克， 收率80％，纯度为99.7％。
实施例4
一种烯丙孕素单晶型物的制备方法，具体步骤如下：
(1)将0.5g纯度98.5％的烯丙孕素固体粉末置于15ml乙醇(0.14mol/L) 中，使固体粉末40℃加热溶解；
(2)粉末完全溶解后冷却静止放置，析出晶体，过滤得到产品0.45克， 收率90％，纯度为99.6％。
实施例5
一种烯丙孕素单晶型物的制备方法，具体步骤如下：
(1)将0.5g纯度98％的烯丙孕素固体粉末置于10ml乙醇(0.136mol/L) 中，使固体粉末40℃加热溶解；
(2)粉末完全溶解后冷却静止放置，析出晶体，过滤得到产品0.4克， 收率92％，纯度为98.4％。
试验例1烯丙孕素单晶口服液和烯丙孕素口服液的药动学特征比较
1材料
1.1药品
受试品：烯丙孕素单晶口服液(所使用的烯丙孕素原料药为单晶型，晶 型结构如表1所描述)，含量规格为0.4％，为天津市中升挑战生物科技有限 公司提供。用法与用量：洒在饲料的表层，经口摄入。一日量，每头动物20mg 烯丙孕素(相当于每次5ml)。连用18天。
对照品：烯丙孕素口服液(所使用的烯丙孕素原料药为粉末状)，含量 规格为0.4％，由为天津市中升挑战生物科技有限公司提供。用法与用量：洒 在饲料的表层，经口摄入。一日量，每头动物20mg烯丙孕素(相当于每次5ml)。 连用18天。
1.2试验动物
健康长白×大白杂交母猪16头，平均体重约20kg，由天津市宁河原种猪 场提供。受试猪采用耳号标识。试验前受试动物至少2周内未使用过相关药 物并经过至少1周适应期。试验期间受试动物按常规条件饲养，自由饮水和 采食，饲料为不添加任何药物的全价饲料。
2方法
2.1实验设计与给药方案
16头母猪，随机分为2组A,B组，各组均为8头。试验前按常规饲养， 自由饮水和采食，饲料为全价日粮(不含抗菌药物)，观察两周。临床观察 健康后，进行试验。两组母猪给药方法分别为：A组单剂量经口灌服烯丙孕 素口服液、B组单剂量经口灌服烯丙孕素单晶口服液；各组给药前16h禁食， 自由饮水。
采用交叉试验设计。16只体重相近的后备母猪随机分成2组，第一阶段： 第一组1-8号猪单剂量经口灌服烯丙孕素口服液，第二组9-16号猪经口灌服 烯丙孕素单晶口服液；第二阶段：第一组1-8号猪经口灌服烯丙孕素单晶口服 液，第二组9-16号猪经口灌服烯丙孕素口服液。两阶段洗脱时间为活性药物 或代谢产物消除半衰期的5倍长。口服给药剂量均为1mg/kg bw(相当于每头 猪单次口服约20mg的剂量)，给药前禁食12h，给药2h后恢复正常饮食。具 体给药方案见表1-1。
表1-1烯丙孕素口服液的药动学试验分组与给药方案
处理 第一阶段 第二阶段 给药剂量和途径<sup>1</sup> 动物数<sup>2</sup>
第一组 烯丙孕素口服液 烯丙孕素单晶口服液 单次口服，1mg/kg bw 8
第二组 烯丙孕素单晶口服液 烯丙孕素口服液 单次口服，1mg/kg bw 8
注：1给药前禁食12h，2小时后恢复正常饮食；2单一性别商品小母猪。
2.2血样采集及保存
动物称重后经前腔静脉采血。在给药前一天采集空白血液(计0时)， 按表1-1给药方案给药后分别于15、30、45min和1h、2h、3h、4h、6h、8h、 10h、12h、24h(1d)各采集血样一次。每次采血量约2-4mL左右。
血样采集后置于肝素浸润经并60℃烘干的10mL离心管内，混匀后离心， 分离血浆后于－20℃冰箱中保存备用。
2.3血浆样品中烯丙孕素含量的测定
将各时间点采集的血浆样品处理后，采用经验证的猪血浆中烯丙孕素含 量HPLC-MS/MS检测方法进行测定，获得烯丙孕素的峰面积，并用随行标准 曲线回归方程计算出各时间点血浆样品中烯丙孕素的含量。
2.4数据分析
用实测血浆药物浓度-时间数据，采用Winnonlin5.2药动学软件分析，分 别计算得到口服两种制剂后烯丙孕素的t1/2、AUC、Cmax和Tmax等药动学参数， 绘制血药浓度分布曲线，对两者的主要药动学参数进行比较，判断显著性差 异与否。
3结果
烯丙孕素按1mg/kg体重的剂量口服给药，在猪体内中的药物代谢动力学 研究结果表明，烯丙孕素在机体内的血药浓度-时间数据适合用非房室模型拟 合，烯丙孕素单晶口服液消除半衰期T1/2为4.10h，烯丙孕素口服液的T1/2为 3.64h，说明烯丙孕素单晶口服液比烯丙孕素口服液在机体内的消除速率相对 慢一些，但区别不大。烯丙孕素单晶口服液和烯丙孕素口服液的达峰浓度 (Cmax)(见图3)分别为184.21ng/ml和165.93ng/ml，烯丙孕素单晶口服 液和烯丙孕素口服液的药时曲线下面积(AUC0→last)分别为1008.45h*ng/mL和875.03h*ng/mL，说明烯丙孕素单晶口服液比烯丙孕素口服液在机体内的峰 浓度大，体内的药量更高，吸收更多。烯丙孕素单晶口服液的表观分布容积 V/F为5.80L/kg，烯丙孕素口服液的V/F为5.96L/kg，说明二者在机体内分 布均比较广泛。综上，烯丙孕素单晶口服液比烯丙孕素口服液达峰浓度高， 相对生物利用度为115.25％，单晶口服液的吸收程度优于普通口服液。同时， 二者在猪体内的消除均比较迅速，分布均比较广泛。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的 保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术 人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落 于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种烯丙孕素单晶型物，其特征在于，为斜方晶系，P212121空间群，具有手性，晶胞参数如下：
aR1＝Σ||Fo|–|Fc||/|Fo|.bwR2＝[Σw(Fo 2–Fc 2)2/Σw(Fo 2)2]1/2。
2.权利要求1所述烯丙孕素单晶型物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将每0.5g的烯丙孕素粉末置于7-20ml有机溶剂中，加热使所述粉末溶解；
(2)固体完全溶解后冷却至室温，静止放置，析出晶体，过滤即得。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、乙腈、二氯甲烷或四氢呋喃与水以任意比混合。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述烯丙孕素粉末纯度大于等于98％。
5.根据权利要求2-4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述加热的温度为35-70℃。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙酸乙酯。
7.根据权利要求2-6任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中每0.5g烯丙孕素粉末置于15ml乙酸乙酯中。
CN201910597306.2A 2019-07-04 2019-07-04 一种烯丙孕素单晶型物及其制备方法 Pending CN110407901A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910597306.2A CN110407901A (zh) 2019-07-04 2019-07-04 一种烯丙孕素单晶型物及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910597306.2A CN110407901A (zh) 2019-07-04 2019-07-04 一种烯丙孕素单晶型物及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110407901A true CN110407901A (zh) 2019-11-05

Family

ID=68358812

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910597306.2A Pending CN110407901A (zh) 2019-07-04 2019-07-04 一种烯丙孕素单晶型物及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110407901A (zh)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106243178A (zh) * 2016-07-27 2016-12-21 厦门市瑞思医药科技有限公司 一种四烯雌酮的合成方法
CN106397519A (zh) * 2016-08-30 2017-02-15 天津市中升挑战生物科技有限公司 一种烯丙孕素的制备方法
CN106810584A (zh) * 2016-12-28 2017-06-09 宁波第二激素厂 烯丙孕素的合成方法
CN106946961A (zh) * 2017-03-13 2017-07-14 厦门欧瑞捷生物科技有限公司 一种四烯雌酮的合成方法
CN109232700A (zh) * 2018-09-17 2019-01-18 宁波三生生物科技有限公司 一种烯丙孕素的高效合成方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106243178A (zh) * 2016-07-27 2016-12-21 厦门市瑞思医药科技有限公司 一种四烯雌酮的合成方法
CN106397519A (zh) * 2016-08-30 2017-02-15 天津市中升挑战生物科技有限公司 一种烯丙孕素的制备方法
CN106810584A (zh) * 2016-12-28 2017-06-09 宁波第二激素厂 烯丙孕素的合成方法
CN106946961A (zh) * 2017-03-13 2017-07-14 厦门欧瑞捷生物科技有限公司 一种四烯雌酮的合成方法
CN109232700A (zh) * 2018-09-17 2019-01-18 宁波三生生物科技有限公司 一种烯丙孕素的高效合成方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105121434A (zh) 坎格列净一水合物及其晶型、它们的制备方法和用途
Shankar et al. Optimization of sulfobutyl-ether-β-cyclodextrin levels in oral formulations to enhance progesterone bioavailability
CN108794555A (zh) 一种炔雌醇药物共晶及其制备方法
CN105859814A (zh) 一种奥贝胆酸化合物及其药物组合物
CN103435496B (zh) 一种盐酸溴己新化合物，其制备方法及其药物组合物和制剂
CN101455671A (zh) 米非司酮药物制剂和制备方法
CN104523606B (zh) 自组装法制备棉酚及其衍生物普朗尼克纳米粒子的方法
CN108785272B (zh) 一种奥利司他软胶囊及其制备方法
CN108066312B (zh) 一种帕博西尼药物组合物及其制备方法
CN102114060A (zh) 黑水缬草提取物及其制备方法和应用
CN105753719B (zh) 一种***恩汀化合物
CN101690752B (zh) 一种药物组合物的检测方法
CN110407901A (zh) 一种烯丙孕素单晶型物及其制备方法
CN101597272A (zh) 艾拉莫德的钾盐化合物,其制备方法和药物应用
CN111217757B (zh) 一种恩杂鲁胺化合物及其药物组合物制剂
CN105481791A (zh) 一种盐酸阿考替胺二水合物的晶型及其制备方法与应用
CN107184566B (zh) 含有叶黄素的药物组合物及其制备方法和制剂
CN112741819B (zh) 一种盐酸氟西汀胶囊及其制备方法
CN108785256A (zh) 一种固体分散体及其制备方法
CN106943356A (zh) 一种泛昔洛韦缓释颗粒剂及其制备方法
CN103804366B (zh) 一种拉呋替丁晶型化合物
CN107735080A (zh) 一种人参皂苷c‑k口服固体制剂及其制备方法
CN103145661B (zh) 穿心莲内酯的新晶型
CN102846624B (zh) 一种复方替米沙坦氢***药物组合物及其制备方法
CN104892524B (zh) 芬苯达唑微晶体的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination