CN110407892A - 一种单磷酸阿糖腺苷的制备方法 - Google Patents

一种单磷酸阿糖腺苷的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种单磷酸阿糖腺苷的制备方法，包括如下步骤：步骤1：阿糖腺苷混于磷酸三烷酯中，加入磷酸化试剂，控温反应，反应完毕将反应液缓慢加入纯化水中，控温水解；步骤2：加入乙腈、85％磷酸和树脂，升温至50～60℃反应6～7h，反应过程中除去蒸出的乙腈水混合液；反应结束后，过滤除去树脂；将所得滤液缓慢加至冷乙醇中；滴加完毕后继续保温搅拌20～30min，过滤，得单磷酸阿糖腺苷粗品。以阿糖腺苷为起始原料，经一步反应制得单磷酸阿糖腺苷，反应步骤短，反应条件温和，收率高。

Description

一种单磷酸阿糖腺苷的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种单磷酸阿糖腺苷的制备方法。
背景技术
单磷酸阿糖腺苷(化学名称为:9-(β-D-***呋喃糖)腺嘌呤5’-单磷酸酯，Ara-AMP)，属核苷酸类抗病毒药，为阿糖腺苷(Ara-A)的第二代制剂。其药理作用是与病毒的脱氧核糖核酸聚合酶结合，使其活性降低从而抑制DNA合成。单磷酸阿糖腺苷进入细胞后，经过磷酸化生成阿糖腺苷二磷酸和阿糖腺苷三磷酸。抗病毒活性主要由阿糖腺苷三磷酸所引起，其与脱氧腺苷三磷酸竞争的结合到病毒DNA上，从而选择性抑制病毒聚合酶和核苷酸还原酶活性，抑制了病毒DNA的继续合成。现有的化学合成方法操作复杂，有的方法使用腐蚀性强、有强烈发烟、有强烈刺激性的三氯氧磷，不利于生产。
发明内容
本发明的目的在于：针对上述突变细胞竞争能力较弱，不易长成新个体的现象导致小麦育突变率较低的问题，本发明提供一种单磷酸阿糖腺苷的制备方法。
本发明采用的技术方案如下：
一种单磷酸阿糖腺苷的制备方法，包括如下步骤：
步骤1：阿糖腺苷混于磷酸三烷酯中，加入磷酸化试剂，控温反应，反应完毕将反应液缓慢加入纯化水中，控温水解；
步骤2：将步骤1中水解后的反应液加入带有分水器的反应容器中，并且加入乙腈、85％磷酸和树脂，升温至50～60℃反应6～7h，反应过程中除去蒸出的乙腈水混合液；反应结束后，过滤除去树脂；将所得滤液缓慢加至冷乙醇中；滴加完毕后继续保温搅拌20～30min，过滤，得单磷酸阿糖腺苷粗品；
步骤3：在反应釜中加入水和上述单磷酸阿糖腺苷粗品，搅拌下用氢氧化钠水溶液调节釜中pH至5.5～6.5，加入活性炭搅拌脱色后，经0.45μm板框过滤器压滤后再经0.22μm板框过滤器压入晶罐，滴加盐酸水溶液调节pH至2.0～2.5；
步骤4：将步骤3中所述药液降温至5～15℃，静置析晶10～12h，离心，用水和乙醇洗涤晶体，真空干燥粉碎后得单磷酸阿糖腺苷。
进一步，步骤1中所述阿糖腺苷与三氯氧磷的投料重量比为1:1。
进一步，步骤1中所述控温反应的温度为：-10～-15℃，控温水解的温度为：0～8℃。
进一步，步骤2中所述树脂为强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂，具体型号为001×7、001×8和NKC-9中的任意一种。
进一步，步骤4中所述真空干燥的条件为：温度45～55℃，真空度≥-0.085MPa，干燥时间为6～10小时。
综上所述，由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
1.以阿糖腺苷为起始原料，经一步反应制得单磷酸阿糖腺苷，反应步骤短，反应条件温和，收率高；
2.反应中以磷酸替代三氯氧磷，腐蚀性小、无发烟、无刺激性气味，操作更安全，对环境污染小，更有利于工业化；
3.本发明所得单磷酸阿糖腺苷产品中残留的有机溶剂含量低，均很大程度的低于《中国药典》2015年版二部对残留溶剂的规定中的限定量。
具体实施方式
本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。
实施例1
一种单磷酸阿糖腺苷的制备方法，包括如下步骤：
步骤1：阿糖腺苷混于磷酸三烷酯中，加入磷酸化试剂，控温反应，反应完毕将反应液缓慢加入纯化水中，控温水解，所述阿糖腺苷与三氯氧磷的投料重量比为1:1，所述控温反应的温度为：-10℃，控温水解的温度为：0℃；
步骤2：将步骤1中水解后的反应液加入带有分水器的反应容器中，并且加入乙腈、85％磷酸和树脂，升温至50℃反应6h，反应过程中除去蒸出的乙腈水混合液；反应结束后，过滤除去树脂；将所得滤液缓慢加至冷乙醇中；滴加完毕后继续保温搅拌20min，过滤，得单磷酸阿糖腺苷粗品；所述树脂为强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂，具体型号为001×7；
步骤3：在反应釜中加入水和上述单磷酸阿糖腺苷粗品，搅拌下用氢氧化钠水溶液调节釜中pH至5.5，加入活性炭搅拌脱色后，经0.45μm板框过滤器压滤后再经0.22μm板框过滤器压入晶罐，滴加盐酸水溶液调节pH至2.0；
步骤4：将步骤3中所述药液降温至5℃，静置析晶10h，离心，用水和乙醇洗涤晶体，真空干燥粉碎后得单磷酸阿糖腺苷；
实施效果：摩尔总收率为87.50％，选择性为90.1％，纯度为99.7％。
实施例2
一种单磷酸阿糖腺苷的制备方法，包括如下步骤：
步骤1：阿糖腺苷混于磷酸三烷酯中，加入磷酸化试剂，控温反应，反应完毕将反应液缓慢加入纯化水中，控温水解，所述阿糖腺苷与三氯氧磷的投料重量比为1:1，所述控温反应的温度为：-13℃，控温水解的温度为：5℃；
步骤2：将步骤1中水解后的反应液加入带有分水器的反应容器中，并且加入乙腈、85％磷酸和树脂，升温至55℃反应6.5h，反应过程中除去蒸出的乙腈水混合液；反应结束后，过滤除去树脂；将所得滤液缓慢加至冷乙醇中；滴加完毕后继续保温搅拌25min，过滤，得单磷酸阿糖腺苷粗品；所述树脂为强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂，具体型号为001×8；
步骤3：在反应釜中加入水和上述单磷酸阿糖腺苷粗品，搅拌下用氢氧化钠水溶液调节釜中pH至6，加入活性炭搅拌脱色后，经0.45μm板框过滤器压滤后再经0.22μm板框过滤器压入晶罐，滴加盐酸水溶液调节pH至2.3；
步骤4：将步骤3中所述药液降温至8℃，静置析晶11h，离心，用水和乙醇洗涤晶体，真空干燥粉碎后得单磷酸阿糖腺苷。
实施效果：摩尔总收率为86.80％，选择性为90.6％，纯度为99.8％。
实施例3
一种单磷酸阿糖腺苷的制备方法，包括如下步骤：
步骤1：阿糖腺苷混于磷酸三烷酯中，加入磷酸化试剂，控温反应，反应完毕将反应液缓慢加入纯化水中，控温水解，所述阿糖腺苷与三氯氧磷的投料重量比为1:1，所述控温反应的温度为：-15℃，控温水解的温度为：8℃；
步骤2：将步骤1中水解后的反应液加入带有分水器的反应容器中，并且加入乙腈、85％磷酸和树脂，升温至60℃反应7h，反应过程中除去蒸出的乙腈水混合液；反应结束后，过滤除去树脂；将所得滤液缓慢加至冷乙醇中；滴加完毕后继续保温搅拌30min，过滤，得单磷酸阿糖腺苷粗品；所述树脂为强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂，具体型号为0NKC-9；
步骤3：在反应釜中加入水和上述单磷酸阿糖腺苷粗品，搅拌下用氢氧化钠水溶液调节釜中pH至6.5，加入活性炭搅拌脱色后，经0.45μm板框过滤器压滤后再经0.22μm板框过滤器压入晶罐，滴加盐酸水溶液调节pH至2.5；
步骤4：将步骤3中所述药液降温至15℃，静置析晶12h，离心，用水和乙醇洗涤晶体，真空干燥粉碎后得单磷酸阿糖腺苷。
实施效果：摩尔总收率为87.80％，选择性为90.3％，纯度为99.9％。

Claims (5)

1.一种单磷酸阿糖腺苷的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：阿糖腺苷混于磷酸三烷酯中，加入磷酸化试剂，控温反应，反应完毕将反应液缓慢加入纯化水中，控温水解；
步骤2：将步骤1中水解后的反应液加入带有分水器的反应容器中，并且加入乙腈、85％磷酸和树脂，升温至50～60℃反应6～7h，反应过程中除去蒸出的乙腈水混合液；反应结束后，过滤除去树脂；将所得滤液缓慢加至冷乙醇中；滴加完毕后继续保温搅拌20～30min，过滤，得单磷酸阿糖腺苷粗品；
步骤3：在反应釜中加入水和上述单磷酸阿糖腺苷粗品，搅拌下用氢氧化钠水溶液调节釜中pH至5.5～6.5，加入活性炭搅拌脱色后，经0.45μm板框过滤器压滤后再经0.22μm板框过滤器压入晶罐，滴加盐酸水溶液调节pH至2.0～2.5；
步骤4：将步骤3中所述药液降温至5～15℃，静置析晶10～12h，离心，用水和乙醇洗涤晶体，真空干燥粉碎后得单磷酸阿糖腺苷。
2.根据权利要求1所述的一种单磷酸阿糖腺苷的制备方法，其特征在于，步骤1中所述阿糖腺苷与三氯氧磷的投料重量比为1:1。
3.根据权利要求1所述的一种单磷酸阿糖腺苷的制备方法，其特征在于，步骤1中所述控温反应的温度为：-10～-15℃，控温水解的温度为：0～8℃。
4.根据权利要求1所述的一种单磷酸阿糖腺苷的制备方法，其特征在于，步骤2中所述树脂为强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂，具体型号为001×7、001×8和NKC-9中的任意一种。
5.根据权利要求1所述的一种单磷酸阿糖腺苷的制备方法，其特征在于，步骤4中所述真空干燥的条件为：温度45～55℃，真空度≥-0.085MPa，干燥时间为6～10小时。
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