JP5925381B2 - 化合物[4−(2−アミノ−10−メチル−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4a,7−エピミノピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン−5(4H)−イル)ベンゾイル]−グルタメート及びその製造 - Google Patents
化合物[4−(2−アミノ−10−メチル−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4a,7−エピミノピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン−5(4H)−イル)ベンゾイル]−グルタメート及びその製造 Download PDFInfo
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Description
a)前記5−メチルテトラヒドロ葉酸を極性媒体に添加するステップ;
b)塩基でpHを6〜8程度に調節するステップ;
c)酸化剤を添加し、攪拌するステップ;
d)酸でpHを3〜5程度に調節するステップ;
e)結晶体を析出させるステップ。
a)前記化合物JK12Aを取り、極性媒体に添加するステップ;
b)塩基でpHを6〜10程度に固体が溶解するまでに調節するステップ;
c)超音波処理をし、かつ酸でpHを3〜6程度に調節し、結晶体を析出させるステップ。
a)極性媒体には5−メチルテトラヒドロ葉酸を塩基で溶解させるステップ;
b)酸化剤を添加し、反応して前記化合物JK12Aを生成するステップ;
c)酸を添加して前記化合物JK12Aを溶液から分離するステップ。
● 約203.0nm、252.5nmと295.5nmで最大吸収ピークの紫外スペクトルを有する;
● 約3383Cm−1、2885Cm−1、1608Cm−1、1558Cm−1、1508Cm−1、1421Cm−1と1321Cm−1でピークの赤外スペクトルを有する;
● 約1.89、2.04、2.31、3.43、3.49、3.86、3.90、3.94、4.21、6.48、7.62で水素化学シフトの1HNMRスペクトルを有する;
● 約28.37、31.26、34.25、45.18、55.04、55.16、55.93、68.80、112.23、129.17、146.36、165.58、169.50、171.74、176.65、179.29、182.49で炭素化学シフトの13CNMRスペクトルを有する;
● 約m/z=456.16376([M−H]−)でピークのHR−MS(ESI−)スペクトルを有する;JK12Aの分子量は457であり、その元素構造はC20H23N7O6であることを説明する。
a)前記5−メチルテトラヒドロ葉酸を極性媒体に添加するステップ;
b)塩基でpHを6〜8程度に調節するステップ;
c)酸化剤を添加し、攪拌するステップ;
d)酸でpHを3〜5程度に調節するステップ;
e)結晶体を析出させるステップ。
a)前記化合物JK12Aを極性媒体に添加するステップ;
b)塩基でpHを6〜10程度に固体が溶解するまでに調節するステップ;
c)超音波処理をし、かつ酸でpHを3〜6程度に調節し、結晶体を析出させるステップ。
a)前記化合物JK12Aを極性媒体に添加するステップ;
b)塩基でpHを7〜8程度に固体が溶解するまでに調節するステップ;
c)塩化カルシウムを添加するステップ;
d)超音波処理をし、結晶体を析出させ、その後濾過し、洗浄し、乾燥するステップ。
器械モデル:北京普析通用、TU−1901
サンプル濃度:0.02366mg/ml
溶剤:メタノール
スキャン範囲:200.00ないし900.00 nm
スキャン間隔:0.50 nm
テスト結果:本品の紫外スペクトルは203.0nm、252.5nm及び295.5nmで最大吸収を有することを表し、帰属は−C=Oと六員環のK帯吸収であり、紫外吸收光スペクトルは図1に示すとおりである。
器械モデル:Shimadzu、FTIR Presitage 21
テスト条件:KBr押しつぶし法
テスト結果:主要の吸収ピーク及び帰属は表1に示されており、紅外吸收光スペクトル図は図2に示すとおりである。
器械モデル:Bruker Daltonics、Inc.,APEXIII 7.0TESLAFTMS
テスト結果:本品は高分解能質量分析測定元素により組成される。マススペクトルエレクトロスプレーイオン化イオン源アニオンパターンで456.16376ピークを検出し得て、本品の元素組成はC20H23N7O6であることを証明する。データリストは表2に示すとおりであり、マススペクトル図は図3に示すとおりである。
器械モデル:Bruker、 AVANCE III500MHz UltraShielD−PlusTMDigital NMR spectrometer
溶剤:D2O
テスト項目:
1H−NMR、13C−NMR、DEPT135、1H−1HCOSY、1H−1HNOESY、HSQC、HMBC
テスト結果:NMRスペクトル図は図4−10に示すとおりである。帰属状況は表3と表4に示す。
JK12AのI結晶形製造
窒素保護の状態で5グラムの5−メチルテトラヒドロ葉酸を取り、反応バルブに置き、50グラムの水を添加し、攪拌し、飽和炭酸ナトリウムで溶液pHを7.5に調節して、固体は完全に溶解して透明になった。2.5グラムの活性炭を添加し、酸素ガスボールシールド一晩を経て反応させる。HPLC検出原料反応完了後、濾過し、濾液を50%の酢酸でpHを4.8に調節し、結晶体を析出させ、濾過し、濾過ケーキを別々エタノール、アセトンで洗浄し、真空乾燥して3.0グラムの黄色固体を得た。化学純度は87.53%である。
JK12AのI結晶形製造
窒素保護の状態で5グラムの5−メチルテトラヒドロ葉酸を取り、反応バルブに置き、40グラムの水を添加し、攪拌し、90%モノメチルアミンで溶液pHを7.0に調節し、固体は完全に溶解し透明になった。2.5グラムの活性炭を添加し、酸素ガスボールシールド一夜を経て反応させた。HPLC検出原料反応完了後、濾過し、10%塩酸で濾液のpHを3.0に調節し、結晶体を析出させ、濾過し、濾過ケーキを別々エタノール、アセトンで洗浄し、真空乾燥して2.5グラムの黄色固体を得た。化学純度は97.37%である。
JK12AのI結晶形製造
窒素保護の状態で5グラムの5−メチルテトラヒドロ葉酸を取り、反応バルブに置き、40グラムの水を添加し、攪拌し、10%水酸化ナトリウムで溶液pHを7.5に調節し、固体は完全に溶解し透明になった。2.5グラムの活性炭を添加し、オープン状態で一晩を経て反応させた。HPLC検出原料反応完了後、濾過し、50%の酢酸で濾液のpHを4.2に調節し、結晶体を析出させ、濾過し、濾過ケーキを別々エタノール、アセトンで洗浄し、真空乾燥して2.3グラムの黄色固体を得た。化学純度は95.00%である。
JK12AのI結晶形製造
窒素保護の状態で73.3グラムの5−メチルテトラヒドロ葉酸を取り、反応バルブに置き、580グラムの水を添加し、攪拌し、10%水酸化ナトリウムで溶液pHを7.2に調節し、固体は完全に溶解し透明になった。40グラムの活性炭を添加し、酸素ガスボールシールド一晩を経て反応する。HPLC検出原料反応完了後、濾過し、 50%の酢酸で濾液のpHを4.0に調節し、結晶体を析出させ、濾過し、濾過ケーキを別々エタノール、アセトンで洗浄し、真空乾燥して47.8グラムの黄色固体を得た。化学純度は96.20%である。
JK12AのI結晶形製造
窒素保護の状態に10グラムの5−メチルテトラヒドロ葉酸を取り、反応バルブに置き、80グラムの水を添加し、攪拌し、10%水酸化ナトリウムで溶液pHを7.3に調節し、固体は完全に溶解し透明になった。5グラムの活性炭を添加し、オープンして攪拌下で一晩を経て反応させた。HPLC検出原料反応完了後、濾過し、50%の酢酸で濾液のpHを4.0に調節し、結晶体を析出させ、濾過し、濾過ケーキを別々エタノール、アセトンで洗浄し、真空乾燥して6.0グラムの黄色固体JK12Aを得た。化学純度は99.42%である。
JK12AのI結晶形製造
窒素保護の状態で5グラムの5−メチルテトラヒドロ葉酸を取り反応バルブに置き、40グラムの水を添加し、攪拌し、10%水酸化ナトリウムで溶液pHを7.5に調節し、固体は完全に溶解し透明になった。5グラムの活性炭を添加し、酸素ガスボールシールド一晩を経て反応する。HPLC検出原料反応完了後、濾過し、濾液を50%の酢酸でpHを4.8に調節し、結晶体を析出させ、濾過し、濾過ケーキを別々エタノール、アセトンで洗浄し、真空乾燥して2.7グラムの黄色固体JK12Aを得た。化学純度は99.60%である。
JK12AのI結晶形製造
窒素保護の状態で5グラムの5−メチルテトラヒドロ葉酸を取り、反応バルブに置き、50グラムの水を添加し、攪拌し、10%水酸化ナトリウムで溶液pHを7.2に調節し、固体は完全に溶解し透明になった。4グラムの活性シリカゲルを添加し、酸素ガスボールシールド一晩を経て反応させる。HPLC検出原料反応完了後、濾過し、50%の酢酸で濾液のpHを4.5に調節し、結晶体を析出させ、濾過し、濾過ケーキを別々エタノール、アセトンで洗浄し、真空乾燥して2.3グラムの黄色固体JK12Aを得た。化学純度は98.41%である。
JK12AのII結晶形製造
2.0グラムのJK12Aを取り、22グラムの水を添加し、氷水鍋に置き、攪拌下で10%水酸化ナトリウムを滴下し、溶液pHを6.7に調節し、固体は完全に溶解し、反応液を高密度儀に転換し、滴加50%の酢酸を滴下し溶液pHを5.2に調節し、30min反応させた後に濾過し、濾過ケーキを別々水、エタノール、アセトンで洗浄し、真空乾燥して1.0グラムの黄色固体JK12Aを得た。化学純度は98.2%である。
JK12AのII結晶形製造
5.0グラムのJK12Aを取り、50グラムの水を添加し、氷水鍋に置き、攪拌下で10%水酸化ナトリウムを滴下し、溶液pHを7.5に調節し、固体は完全に溶解し、反応液を高密度儀に転換し、溶液pHが4.0になるまで50%の酢酸を滴下し、30min反応させた後に濾過し、濾過ケーキを別々水、エタノール、アセトンで洗浄し、真空乾燥して2.2グラムの黄色固体JK12Aを得た。化学純度は98.5%である。
JK12AのII結晶形製造
8.0グラムのJK12Aを取り、120グラムの水を添加し、氷水鍋に置き、攪拌下で10%水酸化ナトリウムを滴下し、溶液pHを8.0に調節し、固体は完全に溶解し反応液を高密度儀に転換し、溶液pHが5.0になるまで50%の酢酸を滴下し、30min反応させた後に濾過し、濾過ケーキを別々水、エタノール、アセトンで洗浄し、真空乾燥して5.2グラムの黄色固体JK12Aを得た。化学純度は98.7%である。
JK12Aカルシウム塩の製造
4.0グラムのJK12Aを取り、20グラムの水を添加し、室温で攪拌し、10%水酸化ナトリウムを添加し、溶液pHを7.0に調節し、固体は完全に溶解し、反応液を10℃まで温度を下げ、4.0グラムの50%塩化カルシウム溶液を添加し、10分攪拌した後で25mlアルコールを添加し、30minで高密度反応をさせ、濾過し、濾過ケーキを別々エタノール、アセトンで洗浄し、真空乾燥して、JK12Aカルシウム塩3.5グラムを得た。化学純度は97.6%である。
JK12Aの還元
3グラムのJK12A(純度96.64%)を取り、60グラムの水を添加し、攪拌下で10%水酸化ナトリウムでpHを7.0に調節し、固体は全部溶解し、その後2グラムのKBH4を緩やかに添加し、1h攪拌し続けた。その後、反応液を検査した。5−メチルテトラヒドロ葉酸含有量は71.26%である。
JK12Aの還元
3グラムのJK12A(純度96.64%)を取り、60グラムの水を添加し、攪拌下で10%水酸化ナトリウムでpHを7.2に調節し、固体は全部溶解し、その後2グラムのNABH4を緩やかに添加し、1.5h攪拌し続けた。その後、反応液を検査した。5−メチルテトラヒドロ葉酸含有量は79.32%である。
JK12Aの還元
10グラムのJK12A(純度96.64%)を取り、150グラムの水を添加し、攪拌下で10%水酸化ナトリウムでpHを7.0に調節し、固体は全部溶解し、その後1.0グラムのPD/Cを添加し、均一に攪拌し、H2を添加し、0.2MPAまで加圧し、2h攪拌した後で、反応液を検査し、5−メチルテトラヒドロ葉酸含有量は70.32%である。
5−メチルテトラヒドロ葉酸の純化
10グラムの5−メチルテトラヒドロ葉酸(化学純度82%、光学純度90%)を取り、100グラムの水に添加し、攪拌下で10%水酸化ナトリウムで溶液のpHを7.0に調節し、固体は全部溶解し、5グラムの活性炭を添加し、酸素ガスボールシールド反応し、HPLC検出原料反応完了後、濾過し、10%塩酸で濾液のpHを3.0に調節し、結晶体を析出させ、濾過し、濾過ケーキを別々エタノール、アセトンで洗浄し、真空乾燥して5.2グラムの黄色固体JK12Aを得た。化学純度は97.8%である。この固体を80グラムの水に添加し、攪拌下で10%水酸化ナトリウムで溶液のpHを7.0に調節し、12グラムの水素化ホウ素ナトリウムを緩やかで添加し、4時間反応させた後で、10%塩酸でpHを3.0に調節し、結晶体を析出させ、濾過し、濾過ケーキを別々エタノール、アセトンで洗浄し、真空乾燥して、2.9グラムの5−メチルテトラヒドロ葉酸を得た。化学純度98.1%であり、光学純度96%である。
免疫生物学的活性
実験方法:
マウス脾臓リンパ細胞の製造
マウスの脊髄を引き出して屠殺し、無菌状態でその脾臓製造単一細胞サスペンションを取り、赤血球ライセートで赤血球を除去し、細胞濃度を調節する。
マウス脾臓リンパ細胞サスペンションを5×105細胞/ウェルで96ウェルプレートに接種し、同時に異なる濃度の化合物を添加し、また相応の溶媒参照及び培養液背景参照を設ける。総体積は200μlである。37℃、5%CO2培養器で48時間ほど培養する。培養が完了する前8−10時間にCCK−8溶液を添加する。培養が完了したあとで、マイクロプレートリーダ450nM(参考650nM)のところでOD値を測定する。
マウス脾臓リンパ細胞サスペンションを5×105細胞/ウェルで96ウェルプレートに接種し、ConA(終了濃度5 μg/ml)、異なる濃度の化合物を添加し、かつ相応の無ConA参照ウェル及び無薬物参照ウェルを設ける。37℃、5%CO2培養器で48時間ほど培養する。培養が完了する前8時間に、各ウェルに25μl 3H−チミジル酸(10μCi/ml)を添加する。実験が完了するまでに培養し続ける。細胞収集器械で細胞をグラス繊維膜に収集し、シンチレーションソルチョンを添加した後でBetAカウンター(MiCroBetA Trilux、PerkinElmer)で細胞DNAに取り込まれた3H−TDRの量を読み込む。Cpm値で細胞増殖の状況を表す。
JK12AのI結晶形のX線回折図条件及びデータ
器械モデル:Bruker D8 Advance XRD
回折線:銅輻射CuKα((40 kV、 40 mA)
スキャン速度率:8°/min (2θ値)
スキャン範囲:5° 〜 45 (2θ値)
Peak Search Report (41 Peaks、 Max P/N = 25.4)
PEAK: 27−pts/ParaBolic Filter、 Threshold=3.0、 Cutoff=0.1%、 BG=3/1.0、 Peak−Top=Summit
JK12AのII結晶形のX線回折図条件及びデータ
器械モデル:Bruker D8 Advance XRD
回折線:銅輻射 CuKα((40 kV、 40 mA)
スキャン速度率:8°/min (2θ値)
スキャン範囲:5° 〜 45 (2θ値)
Peak Search Report (45 Peaks、 Max P/N = 32.8)
PEAK: 21−pts/ParaBolic Filter、 Threshold=3.0、 Cutoff=0.1%、 BG=3/1.0、 Peak−Top=Summit
Claims (30)
- 請求項1に記載の化合物の結晶体。
- 請求項1に記載の化合物或いはその立体異性体の薬学的に許容可能な塩。
- 前記の塩は結晶塩であることを特徴とする、請求項3に記載の塩。
- 前記の塩はカルシウム塩であることを特徴とする、請求項3または4に記載の塩。
- 前記化合物の結晶体はI結晶形或いはII結晶形であって、その中に、
I結晶形X線回折図は2θ角が13.3±0.2、14.0±0.2、16.9±0.2、19.1±0.2、24.4±0.2、および、27.6±0.2である場所に回折ピークを有するか;或いは
II結晶形X線回折図は2θ角が6.8±0.2、12.2±0.2、13.7±0.2、15.9±0.2、18.4±0.2、および、23.0±0.2である場所に回折ピークを有することを特徴とする、請求項2に記載の化合物の結晶体。 - 前記I結晶形X線回折図は2θ角が13.3、14.0、16.9、19.1、24.4、および、27.6である場所に回折ピークを有する;或いは
前記II結晶形X線回折図は2θ角が6.8、12.2、13.7、15.9、18.4、および、23.0である場所に回折ピークを有することを特徴とする、請求項6に記載の化合物の結晶体。 - 5−メチルテトラヒドロ葉酸に対して酸化することを特徴とする、請求項1に記載の化合物の製造方法。
- a)前記5−メチルテトラヒドロ葉酸を極性媒体に添加するステップ;
b)塩基でpHを6〜8に調節するステップ;
c)酸化剤を添加し、攪拌するステップ;
d)酸でpHを3〜5に調節するステップ;
e)結晶体を析出させるステップ
を含むことを特徴とする、請求項6または7に記載の化合物の結晶体のI結晶形の製造に用いる請求項8に記載の製造方法。 - 前記ステップa)では、前記極性媒体は水或いは水と混融できる有機溶剤の混合物であることを特徴とする、請求項9に記載の製造方法。
- 前記ステップb)では、前記塩基は有機塩基或いは無機塩基であることを特徴とする、請求項9に記載の製造方法。
- 前記ステップc)では、前記酸化剤は空気、或いは酸素ガス、或いは過酸化水素であることを特徴とする、請求項9に記載の製造方法。
- 前記無機塩基は水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、および、重曹から選ばれ;
前記有機塩基はモノメチルアミン、4−メチルピリジン或いはピペラジンから選ばれることを特徴とする請求項11に記載の製造方法。 - 前記ステップd)では、前記酸は有機酸或いは無機酸であることを特徴とする、請求項9に記載の製造方法。
- 前記無機酸は塩酸、硫酸、および、臭化水素酸から選ばれ;
前記有機酸は蟻酸、酢酸、および、メチルベンゼンスルホン酸から選ばれることを特徴とする、請求項14に記載の製造方法。 - ステップc)の前に高表面活性物質を添加するステップをさらに含み、
前記高表面活性物質は活性炭、活性シリカゲル、および、活性アルミナから選ばれ、その中前記高表面活性物質の使用量は5−メチルテトラヒドロ葉酸質量の0.05〜10倍である、請求項9〜15のいずれか一項に記載の製造方法。 - 前記高表面活性物質の使用量は5−メチルテトラヒドロ葉酸質量の0.5〜2倍である、請求項16に記載の製造方法。
- 前記高表面活性物質の使用量は5−メチルテトラヒドロ葉酸質量の0.5〜1倍である、請求項16に記載の製造方法。
- 請求項1に記載の化合物を超音波処理により、極性媒体におけるpH≧3の状態で結晶化することを特徴とする、請求項6または7に記載の化合物の結晶体のII結晶形の製造方法。
- 前記極性媒体は水或いは水と混融できる有機溶剤の混合物であることを特徴とする、請求項19に記載の製造方法。
- a)前記化合物を極性媒体に添加するステップ;
b)塩基でpHを6〜10に固体が溶解するまでに調節するステップ;
c)超音波処理をし、かつ酸でpHを3〜6に調節し、結晶体を析出させるステップ
を含むことを特徴とする、請求項19または20に記載の製造方法。 - 前記ステップb)では、前記塩基は有機塩基或いは無機塩基であることを特徴とする、請求項21に記載の製造方法。
- 前記無機塩基は水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、および、重曹から選ばれ;
前記有機塩基はモノメチルアミン、4−メチルピリジン或いはピペラジンから選ばれることを特徴とする、請求項22に記載の製造方法。 - 前記ステップc)では、前記酸は有機酸或いは無機酸であることを特徴とする、請求項21に記載の製造方法。
- 前記無機酸は塩酸、硫酸、および、臭化水素酸から選ばれ;
前記有機酸は蟻酸、酢酸、および、メチルベンゼンスルホン酸から選ばれることを特徴とする、請求項24に記載の製造方法。 - 前記化合物を5−メチルテトラヒドロ葉酸に還元することを特徴とする、請求項1に記載の化合物を5−メチルテトラヒドロ葉酸に転換する転換方法。
- まず、前記化合物を水に塩基を加えて溶解させ、その後脱酸剤を加えて反応させ、分離処理により5−メチルテトラヒドロ葉酸を得ることを特徴とする、請求項26に記載の転換方法。
- 前記脱酸剤は水素化硼素化合物、或いは還元性ガス、或いはスルフヒドリル化合物であることを特徴とする、請求項27に記載の転換方法。
- 前記水素化硼素化合物は水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、および、トリ−tert−ブチル水素化ホウ素カリウムから選ばれ;
前記還元性ガスはH2、および、ボロン水素から選ばれ;
前記スルフヒドリル化合物はメルカプトエタノール、システイン、および、メルカプトエタンスルホネートナトリウムから選ばれることを特徴とする、請求項28に記載の転換方法。 - 請求項1に記載の化合物の、薬物の活性成分或いは食品添加剤を製造するための使用。
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