CN110402151A - 三氟尿苷/盐酸替吡嘧啶、抗肿瘤铂配合物和免疫关卡调节剂之间的组合 - Google Patents

三氟尿苷/盐酸替吡嘧啶、抗肿瘤铂配合物和免疫关卡调节剂之间的组合 Download PDF

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Abstract

FTD‑TPI药物、抗肿瘤铂配合物和免疫关卡调节剂的组合。相应的药物。

Description

三氟尿苷/盐酸替吡嘧啶、抗肿瘤铂配合物和免疫关卡调节剂 之间的组合
本发明涉及一种抗肿瘤剂，其包含i)三氟尿苷和盐酸替吡嘧啶(tipiracilhydrochloride)、ii)抗肿瘤铂配合物和iii)免疫关卡(chekpoint)调节剂的组合。
三氟尿苷(另一个名称：α，α，α-三氟胸苷；下文中也称为“FTD”)通过掺入肿瘤细胞的DNA而引起DNA的功能抑制，并显示出抗肿瘤作用。同时，盐酸替吡嘧啶(化学名称：5-氯-6-[(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基]-嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐；下文中也称为“TPI”)具有胸苷磷酸化酶抑制作用。已知TPI阻止胸苷磷酸化酶对FTD的体内降解，从而增强FTD的抗肿瘤作用(Invesfigational New Drugs，26(5)，445-454，2008)。目前，已经开发出包含摩尔比为1∶0.5的FTD和TPI的抗肿瘤剂(下文中也称为“FTD-TPI药物”或“TAS-102”)作为实体癌症的治疗剂，且在日本被批准作为不可切除的晚期或复发性结直肠癌的治疗剂，在美国和欧洲以商品名(EMA/CHMP/130102/2016)作为先前已经用可利用的疗法治疗过的转移性结直肠癌的治疗剂，所述可利用的疗法包括基于氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康的化疗，抗-VEGF(血管内皮生长因子)剂和抗-EGFR(表皮生长因子受体)剂。
FTD-TPI药物及其用途已在例如专利EP763529中描述。
为了增强FTD-TPI药物的抗肿瘤作用，已在临床前实验中研究了联合疗法，并且研究已经启示与伊立替康、奥沙利铂、多西他赛等具有积极的组合效应(European Journalof Cancer，43(1)，175-183，2007；British Journal of Cancer，96(2)，231-240，2007；Cancer Science，99(11)，2302-2308，2008)。
在临床方面，已经设想和评估了大量组合，特别是在转移性结肠直肠癌治疗中。二线强化疗法通常建议用于具有良好行为状态和足够器官功能的患者。已知奥沙利铂和伊立替康联合二线疗法优于最佳支持治疗，但结果仍然较差，中值无进展生存期为5.7至7.4个月，中值总生存期为12.5至14.5个月。因此，仍然需要提供更好的活性和更好结果的新组合。
抗肿瘤铂配合物是含有铂作为中心金属的金属配合物，通过与DNA结合抑制DNA复制，从而发挥抗肿瘤作用。作为抗肿瘤剂的铂配合物已经研究了很长时间，顺铂、卡铂、奥沙利铂等临床上用于治疗多种癌症类型(Annales Pharmaceutiques ，69(6)，286-295，2011)。还研究了抗肿瘤铂配合物与各种抗肿瘤剂的组合应用。特别地，广泛采用与抗代谢物如5-氟尿嘧啶的组合应用。
更具体地，已经显示FTD-TPI药物与奥沙利铂在鼠微卫星稳定或错配修复功能MSS/pMMR结肠直肠癌细胞系CT26中的组合，诱导免疫原性细胞死亡的水平高于单独服用的奥沙利铂或FTD-TPI药物。这种类型的细胞死亡的特征在于质膜特性以及垂死癌细胞微环境中的一组微妙生化变化(EMBO Journal，2012，31(5)，1055-1057；Nature ReviewsImmunology，2009，9(5)，353-363)。这些变化包括：
-钙网蛋白(CRT)在细胞表面上的细胞凋亡前暴露(pre-apoptotic explosure)，其促进抗原呈递细胞吞噬部分垂死细胞(Cell，2005，123(2)，321-334)；
-来自细胞核的高迁移率组B1(HMGB1)的细胞凋亡后释放，其刺激抗原呈递(Nature Medicine，2007，13(9)，1050-1059)；
-对细胞死亡至关重要的ATP释放，被认为是免疫原性的。
诱导免疫原性细胞死亡对于刺激治疗性免疫应答特别有意义。免疫原性细胞死亡的诱导与用针对恶性细胞的关卡调节剂重新激活熟练的免疫应答相结合应与改善的疾病结果相关。关卡疗法是一种富有前途的抗癌方法，并且由靶向免疫关卡如程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)、程序性细胞死亡1配体1(PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA4)组成。通过阻断免疫抑制信号并使患者产生有效的抗肿瘤反应，这些方法在多种癌症中获得了显著的益处。作为单一药剂施用的CTLA4、PD-1或PD-L1抑制剂在一些患者中已经导致持久的肿瘤消退，并且PD-1和CTLA4抑制剂的组合可以增强抗肿瘤益处。
根据本发明的第一方面，提供了一种组合，其包含：
-FTD-TPI药物，
-抗肿瘤铂配合物，
-和免疫关卡调节剂，
其用于伴随(concomitant)或相继治疗用途。
所谓伴随治疗用途，在本发明的含义内在本申请中是指在同时或基本上同时即在24小时内施用组合的三种成分，施用途径相同或不同。
所谓相继治疗用途，在本发明的含义内在本申请中是指在不同时间施用组合的至少两种成分，施用途径相同或不同。对于组合成分的至少一种，在不同时间的施用优选为24小时至14天之后，更优选7至14天之后。
在另一个实施方案中，本发明提供如本文所述的组合，用于治疗癌症。
更具体地，本发明的组合可用于治疗食道、胃、肝、胆囊/胆管、胃、肝、胰腺、结肠直肠、卵巢、子宫、头颈部、甲状腺、肺、***、宫颈、膀胱、睾丸和***的癌症、肉瘤、皮肤癌、恶性淋巴瘤、急性白血病和脑瘤。
有利地，本发明的组合可用于治疗结肠直肠癌，更优选转移性结肠直肠癌。
或者，本发明的组合可用于治疗胃癌。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种药剂，其分别地或共同地包含：-FTD-TPI药物，
-抗肿瘤铂配合物，
-和免疫关卡调节剂，
其用于伴随或相继施用，且其中每种成分以用于治疗癌症的有效量提供。
“组合”是指一种单位剂型(例如胶囊、片剂或小药囊)中的固定剂量组合，非固定剂量组合，或组合施用的成套药盒，其中各成分可以独立地同时施用，或在时间间隔内分别施用，特别是在这些时间间隔允许组合伙伴显示协同效应的情况下。
术语“固定剂量组合”是指活性成分以单一实体或剂量的形式同时施用于患者。
术语“非固定剂量组合”是指活性成分作为分别的实体以伴随或相继方式施用于患者，没有特定的时间限制，其中这种施用在患者体内提供治疗有效水平的活性成分。
“癌症”是指一类疾病，其中一组细胞显示出不受控制的生长。癌症类型包括血液癌症(淋巴瘤和白血病)和实体瘤，包括癌、肉瘤或胚细胞瘤。特别地，“癌症”是指食道、胃、肝、胆囊/胆管、胃、肝、胆囊-胆囊管、胰腺、结肠直肠、卵巢、头颈、肺、乳腺、宫颈、膀胱、睾丸和***的癌症、骨肉瘤、皮肤癌、恶性淋巴瘤、急性白血病和脑瘤、慢性白血病、成神经管细胞瘤、视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、维尔姆斯瘤、霍奇金病、多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、胸腺瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、尤因瘤、甲状腺癌症、卵巢癌、唾液腺癌、畸胎瘤、恶性黑色素瘤、神经胶质瘤、肾细胞癌、骨肉瘤。特别优选结肠直肠癌，优选转移性结肠直肠癌和胃癌。
“治疗周期”是指根据确定的施用方案接受治疗的一段时间，之后通过评价肿瘤反应来评估治疗功效。
本发明的FTD-TPI药物涉及含有摩尔比为1∶0.5的FTD和TPI的组合。剂量方案通常如下：组合药物以20-80mg/m2/天的常规剂量(以FTD计)口服施用，每天分两份，连续五天，然后采取2天的休息期。将该周期重复两次，然后采用14天的休息期。
或者，FTD-TPI药物的剂量方案如下：FTD-TPI药物以以FTD计的20-80mg/m2/天的剂量施用，每天分两份，连续五天，然后是9天休息期，使得治疗周期为14天。
本发明中“抗肿瘤铂配合物”的定义是普通一般技术知识的一部分，抗肿瘤铂配合物可以是具有铂配合物作为中心金属并具有抗肿瘤活性的任何化合物。抗肿瘤铂配合物的具体示例为顺铂、卡铂和奥沙利铂。其中，特别优选奥沙利铂。本发明的抗肿瘤铂配合物包括含有抗肿瘤铂配合物作为活性成分的递药***(DDS)制剂(例如胶束顺铂和脂质体奥沙利铂)。
更特别地，奥沙利铂(化学名称：[(1R，2R)-环己烷-1，2-二胺](乙二酸(ethanedioato)-O，O′)铂(II))是作为商品化的已知化合物。
奥沙利铂治疗转移性结直肠癌的推荐剂量为60-90mg/m2，更优选65--85mg/m2，每2周静脉内重复施用，直至疾病进展或不可接受的毒性。
本发明的免疫关卡调节剂优选为PD-1通路拮抗剂、ICOS通路拮抗剂、CTL-4通路拮抗剂、CD28通路拮抗剂或其组合。更优选地，本发明的免疫调节剂是抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或其组合。本发明优选的免疫调节剂是纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、pidilizumab、atezolizumab、度伐单抗(durvalumab)和avelumab。本发明最优选的免疫调节剂是纳武单抗和派姆单抗，甚至更优选纳武单抗。纳武单抗()的推荐剂量为3mg/kg，每2周在60分钟内静脉施用。派姆单抗()通常以2mg/kg静脉输注施用，每3周一次，历时30分钟。
组合的化合物可以以相继或伴随的方式施用。所谓相继方式应理解为组合的至少两种成分在不同时间施用。相继的优选方式是其中组合的至少一种化合物将在另外两种化合物之后开始施用，优选在24小时至14天之后，更优选在7至14天之后。
所谓伴随的方式可以理解为组合的三种成分在24小时内开始。
在本发明的组合中，每种成分将以相继或伴随的方式施用，其剂量优选为每种组分单独施用时推荐剂量的50-100％。
更具体地，本发明的组合将以伴随的方式施用。
有利的替代方案是以相继方式施用。在这种情况下，组合中至少一种成分的施用将在其它成分之后开始，优选在24小时至14天之后、更优选在7至14天之后开始。更优选地，以相继方式，在后启动的成分将是免疫关卡调节剂。
更优选地，对于FTD-TPI药物和抗肿瘤铂配合物，有14天的治疗周期，并且根据治疗，免疫关卡抑制剂将按照推荐施用2至3周。在每3周施用免疫关卡抑制剂的情况下，要考虑的治疗周期为6周治疗。
有利的是，14天的治疗周期将是伴随的方式，并且包括：
-从第1天到第5天口服施用FTD-TPI(每日2次)，然后在第6天到第14天为9天的恢复期；
-在第1天施用抗肿瘤铂配合物；和-在第1天施用免疫关卡抑制剂。
更有利地，14天治疗周期以伴随方式进行并且包括：
-从第1天到第5天，早餐和晚餐结束后1小时内，口服施用bid(每日两次)FTD-TPI药物，剂量为以FTD计25、30或35mg/m2/剂，然后在第6天至第14天为9天的恢复期；
-在第1天静脉内施用推荐剂量的抗肿瘤铂配合物，输注开始伴随着FTD-TPI药物的第1天早晨施用；和
-静脉内施用推荐剂量的免疫关卡调节剂，输注开始伴随着FTD-TPI药物的第1天早晨施用。
甚至更优选地，14天治疗周期以伴随方式进行并且包括：
-从第1天到第5天，早餐和晚餐结束后1小时内，口服施用bid(每日两次)FTD-TPI药物，剂量为以FTD计25、30或35mg/m2/剂，然后在第6天至第14天为9天的恢复期；
-在第1天静脉内施用奥沙利铂，作为2-小时输注以85或65mg/m2进行，输注开始伴随着FTD-TPI药物的第1天早晨施用；和
-以3mg/kg的剂量静脉内施用纳武单抗，输注开始伴随着FTD-TPI药物的第1天早晨施用。
在上述14天伴随治疗中，作为替代方案，组合的成分之一可以在另外两种成分之后开始，导致相继施用方式。更具体地，免疫关卡免疫调节剂可以在施用铂配合物和FTD-TPI药物后开始。优选地，免疫关卡免疫调节剂治疗可以在24小时至14天之后开始，且更优选比其他两种成分晚7至14天。
只要治疗组合对患者有益，将重复14天治疗。在存在相关毒性的情况下，可以停止组合的一种成分，然后两种其他成分。
在根据本发明的药物组合物中，可以更具体地提及那些适于通过口服、肠胃外、肌内和静脉内、经皮或透皮、鼻、直肠、经舌、眼或呼吸途径施用的那些，更具体地，片剂、糖衣丸、舌下片、明胶胶囊、舌下剂型、舌锭剂(glossettes)、胶囊、锭剂、注射剂、气雾剂、滴眼液或滴鼻剂、栓剂、霜剂、软膏、皮肤凝胶等。
除活性成分外，本发明的药物组合物还包含一种或多种赋形剂或载体，其选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂、防腐剂、吸收剂、着色剂、甜味剂、矫味剂等。
可以举出但不意味着任何限制的实例包括：
-对于稀释剂：乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨醇、纤维素、甘油；
-对于润滑剂：二氧化硅、滑石粉、硬脂酸及其镁和钙盐、聚乙二醇；
-对于粘合制：硅酸铝和硅酸镁、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮；
-对于崩解剂：琼脂、藻酸及其钠盐、泡腾混合物。
相应的药物组合物可以允许活性成分的即时或延迟释放。此外，所述组合的化合物可以以三种分别的药物组合物的形式施用，每种包含活性成分之一，或者以单一药物组合物的形式，其中活性成分混合在一起。
用于FTD-TPI药物的剂量根据患者的体表面积、施用途径、癌症的性质和任何相关治疗以及观察到的毒性的不同而变化。按FTD计，它的范围为20-80mg/m2/天，每天分为2至4份进行。
抗肿瘤铂配合物的剂量将等于其单独施用时使用的剂量或更低。举例来说，在奥沙利铂的情况下，施用剂量根据AUC(曲线下面积)确定，且范围为30-100mg/m2。
免疫调节剂的剂量将等于其单独施用时使用的剂量或更低。举例来说，在纳武单抗的情况下，施用剂量为1-20mg/kg。
药物组合物
包含15mg三氟尿苷和6.14mg替吡嘧啶(作为盐酸盐)或20mg三氟尿苷和8.19mg替吡嘧啶(作为盐酸盐)作为活性物质的薄膜包衣片。
其它成分为：
-片芯：乳糖单水合物、预胶化玉米淀粉、硬脂酸-薄膜衣料：
Lonsurf 15mg/6.14mg薄膜包衣片：羟丙甲纤维素、聚乙二醇(8000)、二氧化钛(E171)、硬脂酸镁
Lonsurf 20mg/8.19mg薄膜包衣片：羟丙甲纤维素、聚乙二醇(8000)、二氧化钛(E171)、氧化铁红(E172)、硬脂酸镁
印刷墨水：虫胶、氧化铁红(E172)、氧化铁黄(E172)、二氧化钛(E171)、靛胭脂红铝色淀(indigo carmine aluminium lake)(E132)、巴西棕榈蜡、滑石粉
5mg/ml奥沙利铂输注用溶液浓缩物
注射用水
10mg/ml纳武单抗输注用溶液浓缩物
二水合柠檬酸钠
氯化钠
甘露糖醇(E421)
喷替酸(pentetic acid)(二亚乙基三胺五乙酸)
聚山梨醇酯80
氢氧化钠(用于pH调节)
盐酸(用于pH调节)
注射用水
50mg派姆单抗输注用溶液(冻干粉)
L-组氨酸
L-组氨酸盐酸盐一水合物
蔗糖
聚山梨醇酯-80
重构后，1ml溶液包含25mg派姆单抗
临床前研究
附图简述：
图1a、1b和1c：FTD-TPI药物和奥沙利铂暴露对免疫原性细胞死亡诱导的影响分析；钙网蛋白(CRT)暴露和ATP释放(图1a)，高迁移率组B1(HMGB1)释放(图1b)和真核起始因子2(EIF2-α)磷酸化(图1c)。
图2：FTD-TPI药物和奥沙利铂暴露对异种移植小鼠中免疫原性细胞死亡诱导的影响分析。a)胞质HMGB1；b)肿瘤pEIF2α/EIF2α比率。
图3：FTD-TPI药物和奥沙利铂暴露对体内肿瘤中CD8-T细胞浸润的影响分析。
图4：FTD-TPI药物、奥沙利铂和抗小鼠PD-1抗体的施用方案。
图5：在携带鼠CT26 MSS/pMMR结肠直肠癌的小鼠中FTD-TPI药物、奥沙利铂和抗小鼠PD-1抗体的组合的体重和肿瘤生长。
图6：在携带鼠CT26 MSS/pMMR结肠直肠癌的小鼠中暴露于FTD-TPI药物、奥沙利铂和抗小鼠PD-1抗体的组合的存活率。
A)FTD-TPI药物和奥沙利铂对体外肿瘤细胞中免疫原性细胞死亡诱导的影响
该研究的目的在于评估FTD-TPI药物(TAS-102)单独或与奥沙利铂组合在体外诱导鼠MSS/pMMR CT26结肠直肠癌细胞中的免疫原性细胞死亡的潜能。首先，在以FTD计500、50、5、0.5或0.05μM剂量暴露TAS-102、使用或不使用500、50、5、0.5或0.05μM剂量的奥沙利铂后，在不同时间点(24h和48h)监测细胞反应分析。FTD-TPI药物与奥沙利铂的组合比例为1∶1。通过96孔板中贴壁细胞染色(结晶紫)来分析药物反应。
选择三个剂量、通过结晶紫染色和流式细胞术(膜联蛋白-V/7AAD(7-氨基-放线菌素D)染色)在时间点“48h”测试24孔板中细胞死亡的诱导。
在这些分析后，分析下一个免疫原性细胞死亡(ICD)相关标记物：
-血浆膜钙网蛋白(CRT)暴露，通过流式细胞仪分析(48h)
-高迁移率组B1(HMGB1)分泌，通过ELISA(Chondrex)分析
-ATP分泌，通过荧光测定法(Promega)分析
用两种不同的FTD-TPI药物浓度与奥沙利铂的组合或不与奥沙利铂一起进行ICD标记物分析。米托蒽醌用作阳性对照。
已经测试了真核起始因子2(EIF2-α)表达和磷酸化，以通过ICD诱导的另外标记物来证实结果。该确认对于验证用于体内实验的CT26模型中的ICD诱导是重要的。
在鼠MSS/pMMR结肠直肠癌细胞系CT26中用FTD-TPI药物联合奥沙利铂治疗，以高于对照(米托蒽醌)或单独的奥沙利铂或单独的FTD-TPI药物的水平，导致释放损伤相关分子模式，例如钙网蛋白的细胞表面暴露、EIF2α的暴露和磷酸化、高迁移率组B1(HMGB1)和ATP释放、特征性免疫细胞死亡(参见图1a、1b、1c)。
B)FTD-TPI药物和奥沙利铂对体内肿瘤中免疫原性细胞死亡诱导的影响
本研究的目的在于评估FTD-TPI药物(TAS-102)单独或与奥沙利铂组合在MSS/pMMR CT26结肠直肠癌异种移植小鼠中体内诱导免疫原性细胞死亡(ICD)的潜能。将CT26肿瘤细胞注射到Balb/c小鼠的右胁腹(1.106个细胞)中。肿瘤植入后10天，将小鼠随机分组并接受FTD/TPI(口服，150mg/kg/d)和/或奥沙利铂(ip，6mg/kg/w)3天。瘤内注射多柔比星(doxorubicine)(3mg/kg/w)用作阳性对照。在肿瘤植入后13天，通过免疫化学评估肿瘤中胞质HMGB1即ICD标记物，并且通过蛋白质印迹评估pEIF2α/EIF2α比率。FTD-TPI药物与奥沙利铂的组合诱导体内协同免疫原性细胞死亡，其通过肿瘤异种移植物中HMGB1的胞质释放和pEIF2α的磷酸化来证实(参见图2，对于HMGB1，与任一单独药物相比p＜0.01；对于pEIF2α，与奥沙利铂相比p＜0.01；对于pEIF2α，与FTD-TPI相比p＜0.001)。
C)FTD-TPI药物和奥沙利铂时体内肿瘤中CD8-T细胞浸润和CD8-T细胞功能性的影 响
本研究的目的在于评估FTD-TPI药物(TAS-102)单独或与奥沙利铂联合诱导MSS/pMMR CT26结直肠癌异种移植小鼠体内CD8-T细胞浸润的潜能，并根据TNFα和INFγ表达评估CD8细胞的功能性。将CT26肿瘤细胞注射到Balb/c小鼠的右胁腹(1.106个细胞)中。肿瘤植入后10天，将小鼠随机分组并接受FTD/TPI(口服，150mg/kg/d)和/或奥沙利铂(ip，6mg/kg/w)4天。肿瘤植入后18天，通过流式细胞仪进行肿瘤CD8-T细胞浸润分析。与对照小鼠相比，FTD-TPI药物与奥沙利铂的组合诱导体内显著的CD8-T细胞肿瘤浸润(p＜0.05)。FTD-TPI和奥沙利铂治疗后的CD8-T细胞浸润与INFγ表达增加有关(参见图3)。
总体结果表明，用FTD-TPI和奥沙利铂治疗能够诱导有利于CD8-T细胞浸润和活化的ICD，显示出针对肿瘤细胞的适应性免疫应答。肿瘤免疫学的基本原理是癌细胞可被细胞毒性CD8-T细胞消除(Schreiber等人，2011，Science 331(6024)，1565-1570；Gajewski等人，2013，Nat.Immunol.，14(10)，1014-1022；Schumacher和Schreiber，2015，Science 348(6230)，69-74)。这些细胞可以经受各种抑制机制，包括抑制性免疫关卡受体表达。免疫关卡抑制剂可预防这种免疫抑制信号，并使肿瘤特异性T细胞保持活化并杀伤肿瘤细胞。缺乏抗原呈递或缺乏T细胞的肿瘤显著地不太可能响应于免疫关卡抑制剂。通过调节抗癌免疫力，FTD-TPI联合奥沙利铂具有扩大可以从免疫关卡抑制剂中获益的患者数量的潜能。
D)使用具有鼠结肠直肠癌(CRC)的小鼠、FTD-TPI药物与奥沙利铂和抗-小鼠PD-1 单克隆抗体组合的抗肿瘤功效
本研究旨在评估FTD-TPI药物联合奥沙利铂和抗小鼠PD-1单克隆抗体(克隆RMP1-14)的抗肿瘤效果，使用携带鼠结直肠癌(CRC)的小鼠，以存活参数为终点。已经测试了抗小鼠PD-1施用顺序以评估顺序是否会调节功效。在体内研究中测试的顺序是相继或伴随的，且如下文和图4中所述在小鼠模型中定义。
伴随方案：
-在4周期间的每周的第1天到第5天施用TAS-102；
-在第2(第1天施用Tas-102的24小时内)、9、16和25天施用奥沙利铂；
-在每周的第1、3和5天施用抗-小鼠PD-1抗体。
相继方案：
-在4周期间的每周的第1天到第5天施用TAS-102；
-在第2(第1天施用Tas-102的24小时内)、9、16和25天施用奥沙利铂；
-在第8、10和12天、然后每周施用抗-小鼠PD-1抗体。
给一百五十(150)只具有免疫能力的BALB/c小鼠注射100万CT-26细胞，所述细胞重悬于100μl不含FBS(胎牛血清)的RPMI(Roswell Park Memorial Institute培养基)中。一旦肿瘤达到目标体积(50-70mm3)，则使用Servier软件将150个中的100个(150)随机分成5组(N＝20/组)并且在4周期间施用治疗，如图4所示。
每周三次监测肿瘤大小和小鼠体重。当肿瘤体积超过2500mm3时评估存活率。在体内，TAS-102+奥沙利铂、TAS-102+抗PD-1或TAS-102+奥沙利铂+抗PD-1对肿瘤生长表现出适度的治疗效果，如图5所示。
然而，值得注意的是，FTD-TPI药物与奥沙利铂和抗小鼠PD-1单克隆抗体的组合在使用携带鼠CT26 MSS/pMMR结直肠癌(CRC)的小鼠的4周相继或伴随施用中，与FTD-TPI药物合并抗小鼠PD-1(分别为p＜0.05和p＜0.001)或双联化疗FTD-TPI药物和奥沙利铂(分别为p＜0.02和p＜0.0001)组合相比，显示出更高的统计学显著性存活率。参见图6。
临床研究
计划了在转移性结直肠癌(mCRC)中TAS-102联合奥沙利铂和纳武单抗的临床I期剂量递增研究计划。
三联组合将在至少35名接受TAS-102、奥沙利铂和纳武单抗的可评估患者组中如下进行评估，基于连续14天的治疗周期：
-TAS-102将以不同剂量口服bid(每日两次)(25mg/m2/剂，30mg/m2/剂和35mg/m2/剂，取决于所研究的剂量水平和耐受性)、从第1天到第5天、在早餐和晚餐完成后1小时内施用。然后从第6天到第14天开始9天的恢复期。
-在每个治疗周期的第1天，以不同剂量(85mg/m2或65mg/m2，取决于所研究的剂量水平和耐受性)作为2小时输注静脉内施用奥沙利铂。输注的开始将伴随着TAS-102的第1天早晨施用。
-纳武单抗将以3mg/kg的剂量施用静脉内施用，在每个治疗周期的第1天或随后以相继方式施用。
患者将被治疗直至疾病进展、不可接受的毒性、研究者决定或患者拒绝。
当所有患者停止治疗或纳入最后一名患者后12个月，以先发生者为准，该研究将被视为已完成。
将在整个研究期间进行肿瘤评估，并使用修订的“实体瘤反应评估标准(RECIST)”标准(版本1.1，2009)进行分析。对于因疾病进展以外的原因退出研究的患者，将记录疾病进展的日期和/或死亡日期。
肿瘤评估将通过计算机断层扫描(CT扫描)进行：
-在第一次研究药物摄入前28天内的基线，
-每4个周期，在D6-D14之间，
-在研究人员酌情决定的撤回访问时。

Claims (28)

1.一种组合，包含：
-FTD-TPI药物，
-抗肿瘤铂配合物，
-和免疫关卡调节剂。
2.权利要求1的组合，用于伴随或相继治疗使用。
3.权利要求1或2的组合，其中抗肿瘤铂配合物选自顺铂、卡铂和奥沙利铂。
4.权利要求1-3的组合，其中抗肿瘤铂配合物为奥沙利铂。
5.权利要求1-4的组合，其中免疫关卡调节剂选自抗-PD-1抗体或抗-PD-L1抗体。
6.权利要求1-5的组合，其中所述免疫关卡抑制剂选自纳武单抗和派姆单抗。
7.权利要求1-6的组合，其中所述免疫根据调节剂为纳武单抗。
8.权利要求1-7的组合，其中每种成分以相继或伴随方式施用，剂量优选为它们各自单独施用时推荐剂量的50-100％。
9.权利要求1-8的组合，其中三种成分的施用方式为伴随方式。
10.权利要求1-8的组合，其中三种成分的施用方式为相继方式。
11.权利要求10的组合，其中所述免疫关卡免疫调节剂治疗晚于两种另外的成分开始。
12.权利要求1-11的组合，其特征在于其在14天的治疗周期期间施用。
13.权利要求1-12的组合，其特征在于以按照FTD计20-80mg/m2/天的剂量施用FTD-TPI药物，每天分两部分进行，持续连续5天，然后采取9-天的休息期。
14.权利要求1-13的组合，其特征在于抗肿瘤铂配合物为奥沙利铂，且以60-90mg/m2的剂量每2周重复静脉内施用。
15.权利要求1-14的组合，其特征在于所述免疫关卡调节剂为纳武单抗，且以3mg/kg的剂量每2周静脉内施用。
16.权利要求1-15的组合，其特征在于其在14天治疗周期期间施用，包括：
-从第1天到第5天，以按照FTD计25、30或35mg/m2/剂的剂量口服施用bid(每日两次)FTD-TPI药物，然后在第6天至第14天为9天的恢复期；
-在第1天施用85或65mg/m2的奥沙利铂；和
-在第1天或在24小时至14天之后以3mg/kg的剂量施用纳武单抗。
17.权利要求1-16的组合，其特征在于其在14天治疗周期期间施用，包括：
-从第1天到第5天，在早餐和晚餐完成后的1小时内，以按照FTD计25、30或35mg/m2/剂的剂量口服施用bid(每日两次)FTD-TPI药物，然后在第6天至第14天为9天的恢复期；
-在第1天作为2-小时输注静脉内施用85或65mg/m2的奥沙利铂，输注开始伴随着FTD-TPI的第1天早晨施用；和
-以3mg/kg的剂量静脉内施用纳武单抗，输注开始伴随着FTD-TPI的第1天早晨施用，或在随后24小时至14天之后。
18.权利要求16或17的组合，其特征在于在第1天施用纳武单抗。
19.权利要求16或17的组合，其特征在于在第1天后24小时至14天施用纳武单抗。
20.权利要求1-19的组合，其特征在于重复14天治疗，只要该治疗组合有益于患者。
21.权利要求1-20的组合，用于治疗癌症。
22.权利要求21的组合，其中所述癌症是结肠直肠癌或胃癌。
23.权利要求21的组合，其中所述癌症是转移性结肠直肠癌。
24.权利要求1-20的组合，还包含一种或多种赋形剂。
25.权利要求1-20的细合在制备用于治疗癌症的药剂中的用途。
26.权利要求25的用途，其中所述癌症是结肠直肠癌或胃癌。
27.权利要求25的用途，其中所述癌症是转移性结肠直肠癌。
28.一种药剂，分别地或共同地包含：
-FTD-TPI药物，
-抗肿瘤铂配合物，
-和免疫关卡调节剂，
其用于伴随或相继施用，其中每种成分以用于治疗癌症的有效量提供。
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