CN110393725A - 具有革兰氏选择性的苯硼酸及其衍生物修饰的金纳米颗粒、其制备方法及应用 - Google Patents

具有革兰氏选择性的苯硼酸及其衍生物修饰的金纳米颗粒、其制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种具有革兰氏选择性的苯硼酸及其衍生物修饰的金纳米颗粒，还提供了该金纳米颗粒的制备方法和应用。该苯硼酸及其衍生物修饰的金纳米颗粒具有较高的生物安全性，提高对细菌的识别性和靶向性；保证了小分子与金纳米颗粒间的稳定性，制备方法简单，且不易诱发细菌产生耐药性，实现了革兰氏细菌选择识别的抗菌活性，针对敏感株和多药耐药株抗菌效果明显；两种配体共修饰的金纳米颗粒具有广谱的抗菌效果，且合成的颗粒稳定易于储存，具有大规模生产的潜力和广泛的临床应用前景。

Description

具有革兰氏选择性的苯硼酸及其衍生物修饰的金纳米颗粒、 其制备方法及应用
技术领域
本发明属于纳米生物材料领域，具体涉及一种具有革兰氏选择性的苯硼酸及其衍生物修饰的金纳米颗粒，及其制备方法和应用。
背景技术
革兰氏阴性菌(例如大肠杆菌)会引起尿道，胃肠和肺部的感染，而革兰氏阳性菌(例如金黄色葡萄球菌)可引起皮肤和软骨组织方面的感染。伴随着个常规抗生素的效率降低和临床感染病例的加剧，细菌感染以及抗生素耐药性已成为全球关注的主要问题。因此，迫切需要开发新一代具有革兰氏细菌选择性且不易诱导细菌耐药性的抗菌剂。通过交换配体设计的抗菌剂已被应用于制备多种类型的抗菌剂，包括抗菌多肽，聚合物和纳米粒子。金纳米颗粒在兼具比表面积大、表面功能化程度高、具有独特物理化学性质的优良性质前提下，同时具有良好的生物相容性、优异的抗菌活性和快捷的合成方法，成为制备新型抗菌药物的最佳选择。然而，迄今为止，还没有关于调整配体的官能团改变抗菌纳米颗粒对革兰氏细菌选择性的报道。
许多研究表明，金纳米颗粒自身并没有抗菌活性，但通过硫醇，胺和膦酸化合物等官能团修饰后表现出有效的抗菌活性。苯硼酸(PBA)及其衍生物(氨基苯基硼酸(ABA)，巯基苯硼酸(MBA)，羧基苯基硼酸(CBA) 和羟基苯基硼酸(HBA))可以作为药物合成的中间体，并在药物输送领域取得了显着的成就。所有苯硼酸及其衍生物的都含有两个官能团：一个是能够识别细菌表面的肽聚糖并与之结合的硼酸基团，另一个官能团能够通过共价键(氨基(ABA)或巯基(MBA))或非共价相互作用(羧基(CBA) 或羟基(HBA))与金纳米粒子结合。基于上述考虑，本发明探究了苯硼酸及其衍生物修饰的金纳米颗粒对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌的选择性及抗菌活性。
国内外学者利用纳米材料制备抗菌剂及提高对细菌的选择性方面做了一些探索。目前，现有技术公开了具备细菌特异性识别能力的复合纳米抗菌剂及其应用，由银纳米粒子、氟化硼二吡咯分子和聚半乳糖构成，对铜绿假单胞杆菌、大肠杆菌、破伤风杆菌和金黄色葡萄球菌具备选择性的识别能力，但是纳米银不稳定，对人体有较强的毒性，美国FDA已经明确禁止纳米银在医疗方面的使用，我国CFDA也在医用领域对纳米银进行了限制。现有技术还公开了一种用于制备抗菌聚氨酯的组合物、抗菌聚氨酯及其制备方法，能选择性地杀灭***，但是原料组分包括聚合物二元醇、二异氰酸酯、扩链剂和苯并异噻唑啉，成分复杂，多种成分之间的影响尚不清楚。现有技术公开了一种复合纳米颗粒的选择性杀菌剂及其制备和应用，通过化学交联剂修饰抗生素实现选择性的杀菌，但是无法避免使用抗生素导致细菌耐药性的出现，存在诱导产生超级细菌的隐患。现有技术公开了一种没药烷型倍半萜化合物及其制备方法与作为选择性抗菌剂的应用，具有抑制多种细菌的活性，但是需经过发酵培养、过滤、浓缩、萃取、色谱分离和洗脱液浓缩获得，产品制备流程复杂，纯化程度难以明确。
发明内容
因此，本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，提供一种具有革兰氏选择性的苯硼酸及其衍生物修饰的金纳米颗粒，及其制备方法和应用。
在阐述本发明内容之前，定义本文中所使用的术语如下：
术语“PBA”是指：苯硼酸。
术语“ABA”是指：氨基苯基硼酸。
术语“MBA”是指：巯基苯硼酸。
术语“CBA”是指：羧基苯基硼酸。
术语“HBA”是指：羟基苯基硼酸。
为实现上述目的，本发明的第一方面提供了一种具有革兰氏选择性的苯硼酸及其衍生物修饰的金纳米颗粒，所述苯硼酸及其衍生物选自以下一种或多种：苯硼酸、氨基苯硼酸、巯基苯硼酸、羧基苯硼酸、羟基苯硼酸；优选地，所述苯硼酸及其衍生物为氨基苯硼酸和巯基苯硼酸；更优选地，所述氨基苯硼酸和巯基苯硼酸的摩尔比为25:75～75:25；最优选地，所述氨基苯硼酸和巯基苯硼酸的摩尔比为75:25。
根据本发明第一方面的金纳米颗粒，其中，所述金纳米颗粒的平均粒径为1～50nm，优选为2～10nm。
本发明的第二方面提供了第一方面所述的金纳米颗粒的制备方法，该制备方法可以包括以下步骤：
(1)苯硼酸及其衍生物、三水氯金酸、三乙胺和吐温80溶于去离子水中，并在冰水浴中混合至完全溶解；
(2)硼氢化钠溶解于去离子水中，逐滴加入步骤(1)所得混合溶液中进行反应；
(3)将步骤(2)所得产物进行透析和灭菌，制得所述金纳米颗粒。
根据本发明第二方面的制备方法，其中，所述步骤(1)中，所述苯硼酸及其衍生物与三水氯金酸的摩尔比为1:5～5:1，优选为1:1。根据本发明第二方面的制备方法，其中，所述步骤(2)中，所述硼氢化钠溶液在剧烈搅拌下逐滴加入步骤(1)所得混合溶液中，并保持此反应条件继续反应1～5 小时，优选为2小时。
根据本发明第二方面的制备方法，其中，所述步骤(3)中，所述透析截止值为10～20kDa MW，优选为10～15kDa MW，最优选为14kDa MW；所述透析时间为10～48小时，优选为20～30小时，最优选为24小时。
根据本发明第二方面的制备方法，其中，所述步骤(3)中，所述灭菌方法为过滤灭菌；优选地，所述灭菌方法使用0.1-0.25μm最优选0.22μm 的滤膜过滤灭菌。
本发明的第三方面提供了第一方面所述的金纳米颗粒或按照第二方面所述的方法制备的金纳米颗粒在制备用于治疗具有革兰氏细菌选择性的药物或产品中的应用。
优选地，所述革兰氏细菌选自以下一种或多种：耐大肠杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯杆菌、金黄色葡萄球菌、表面葡萄球菌和屎肠球菌。
本发明的第四方面提供了第一方面所述的金纳米颗粒或按照第二方面所述的方法制备的金纳米颗粒在制备用于治疗临床腹腔感染治疗、伤口处理、口腔溃疡、细菌感染的药物或产品中的应用。
本发明的目的在于提出一种苯硼酸体系中通过改变配体官能团修饰的金纳米颗粒制备抗菌剂一步合成方法，以及所述氨基苯硼酸和巯基苯硼酸共同修饰的金纳米颗粒在针对革兰氏阴性菌治疗具有协同作用。所述金纳米颗粒显示出对革兰氏细菌的选择性，能够针对敏感株和多药耐药株表现出有效的抗菌活性并具有杰出的生物安全性。作为光谱抗菌剂应用于急性腹腔感染的治疗表现出优异的治愈能力。
为了设计具有革兰氏选择性的金纳米颗粒抗菌剂，本发明提供一种的成本低、生物安全性好、针对多药耐药菌疗效好、能够识别革兰氏细菌种类的金纳米颗粒抗菌剂，并通过两种组分共同修饰实现广谱抗菌应用于腹腔感染的治疗。所述金纳米颗粒通过破坏细菌细胞壁进而增加细胞膜的通透性，导致细菌死亡，但是对哺乳动物细胞表现出极高的生物安全性。硼酸基团中的羟基可与细菌表面的肽聚糖结合，提高对细菌的识别性。结合抗多药耐药细菌的氨基苯硼酸和巯基苯硼酸共同修饰的金纳米颗粒在急性腹膜感染模型中表现出对细菌感染的治愈能力。
在这项工作中，发明人开发一步合成法来制备苯硼酸体系的表面官能化修饰抗菌金纳米颗粒。苯硼酸体系含有硼酸基和区别性官能团(氨基 (ABA)、巯基(MBA)、羧基(CBA)或羟基(HBA))两部分，其中，硼酸基团中的羟基可与细菌表面的肽聚糖结合，提高对细菌的识别性和靶向性；区别性官能团通过共价键或非共价相互作用与金纳米颗粒稳定结合，通过简单地改变修饰金纳米颗粒的配体官能团，合理的设计出对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌具有选择性抗菌活性的抗菌剂。苯硼酸体系修饰的金纳米颗粒通过破坏细菌的细胞壁进而改变细胞膜的通透性，导致细菌死亡，但是对哺乳动物细胞表现出极高的生物安全性。
进一步发明人选择对革兰氏阴性菌具有抗菌活性的氨基苯基硼酸 (ABA)和对革兰氏阳性菌具有抗菌活性的巯基苯基硼酸(MBA)共同修饰金纳米颗粒，两者在针对革兰氏阴性细菌时表现出协同抗菌活性。所得的氨基苯基硼酸和巯基苯基硼酸共同修饰的金纳米颗粒(ABA_MBA_Au NPs)通过快速裂解细胞膜显示出广谱的抗菌活性。此外，针对敏感株和多重耐药株均有较高的杀菌效率和低浓度的有效剂量表现出优异的生物安全性。进一步通过小鼠腹腔感染模型验证了共修饰的纳米颗粒具有治疗腹腔内不同菌株感染的可行性。本发明设计的原理图如图1所示。用苯硼酸体系中具有不同官能团的小分子修饰的金纳米颗粒，氨基苯硼酸修饰的金纳米颗粒(ABA_Au NPs)和巯基苯硼酸修饰的金纳米颗粒(MBA_AuNPs) 分别对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌具有选择识别抗菌活性；将两者共同修饰在金纳米颗粒上，通过调节两者的比例，可以实现对革兰氏阴性菌的协同抗菌活性，针对敏感株和多重耐药株均具有广谱的抗菌效果。在小鼠腹腔感染治疗上抗菌效果显著。
为达到目的，本发明采用以下技术方案：
根据本发明提供小分子修饰的金纳米颗粒作为抗菌剂，其中，所述小分子具有较高生物安全性苯硼酸及其衍生物，如所述苯环上的取代基为氨基、巯基、羧基、羟基。
根据本发明提供的苯硼酸体系小分子修饰的金纳米颗粒的抗菌剂一步合成方法，其中，所述合成金纳米颗粒时氯金酸与小分子的比例为2:5-5:1 (即摩尔比)。优选地，所述具有抗菌效果的金纳米颗粒的平均粒径在50nm 以下。更优选为2-10nm。
根据本发明提供的氨基苯硼酸和巯基苯硼酸共修饰的金纳米颗粒的抗菌剂一步合成方法，其中，所述合成金纳米颗粒时氨基苯硼酸和巯基苯硼酸25:75-75:25(即摩尔比)二者的总和与氯金酸的比例为1:5-5:1(即摩尔比)。优选地，所述具有抗菌效果的金纳米颗粒的平均粒径在20nm以下。更优选为2-10nm。
本发明制得的氨基苯硼酸和巯基苯硼酸分别修饰的金纳米颗粒具有革兰氏选择抗菌性，其中氨基苯硼酸修饰的金纳米颗粒对革兰氏阴性菌抗菌效果显著，巯基苯硼酸修饰的金纳米颗粒对革兰氏阳性菌抗菌效果显著，均可对抗多药耐药菌，且对哺乳动物细胞表现出极高的生物安全性。
本发明制得的氨基苯硼酸和巯基苯硼酸共修饰的金纳米颗粒可同时对抗革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌的敏感株与多药耐药菌，其中，所述氨基苯硼酸和巯基苯硼酸的共修饰的金纳米颗粒对革兰氏阴性菌具有协同效应，优选地所述氨基苯硼酸和巯基苯硼酸的比例为75:25(即摩尔比)。
本发明制得氨基苯硼酸和巯基苯硼酸共修饰的金纳米颗粒(75:25质量百分比)具有优异的生物相容性，可对各种抗多药耐药细菌，不易产生耐药性，可用于临床腹腔感染治疗、伤口处理、口腔溃疡等各种细菌感染，是一种极为优良的广谱高效抗菌剂。
本发明的具有革兰氏选择性的苯硼酸及其衍生物修饰的金纳米颗粒可以具有但不限于以下有益效果：
1、苯硼酸及其衍生物可以作为药物合成的中间体，用于修饰金纳米颗粒制备抗菌剂具有较高的生物安全性；
2、苯硼酸体系中，硼酸基团中的羟基可与细菌表面的肽聚糖结合，提高对细菌的识别性和靶向性；区别性官能团通过共价键或非共价相互作用保证了小分子与金纳米颗粒间的稳定性；
3、苯硼酸体系通过改变官能团修饰的金纳米颗粒的制备方法简单，且不易诱发细菌产生耐药性；
4、通过改变配体的官能团，可实现革兰氏细菌选择识别的抗菌活性，针对敏感株和多药耐药株抗菌效果明显；
5、两种配体共修饰的金纳米颗粒具有广谱的抗菌效果，且合成的颗粒稳定易于储存，具有大规模生产的潜力和广泛的临床应用前景。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1示出了本发明设计合成苯硼酸体系中不同官能团配体修饰的金纳米抗菌颗粒及共修饰具有协同抗菌作用的金颗粒作为腹腔感染抗菌剂的原理图。
图2示出了实施例1至5制备的苯硼酸体系不同官能团修饰的金纳米颗粒的形貌表征及抗菌性能表征。图2A)苯硼酸体系不同官能团修饰的金纳米颗粒不同放大倍数下的透射电子显微镜图片；B)苯硼酸体系不同官能团修饰的金纳米颗粒的平均直径及表面电荷统计；C)苯硼酸体系不同官能团修饰的金纳米颗粒的最低抑菌浓度。
图3示出了实施例4、5和8制备的氨基苯硼酸(Au_ABA NPs)、巯基苯硼酸(Au_MBANPs)分别修饰的金纳米颗粒及两者按75:25比例共修饰 (Au_ABA_MBA NPs)的金纳米颗粒的抗菌机制表征。图3A)氨基苯硼酸、巯基苯硼酸分别修饰的金纳米颗粒及两者共修饰的金纳米颗粒对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的敏感株及多药耐药株细菌细胞壁破坏的扫描电子显微镜图片；B)氨基苯硼酸、巯基苯硼酸分别修饰的金纳米颗粒及两者共修饰的金纳米颗粒对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的敏感株及多药耐药株细菌细胞壁破坏的透射电子显微镜图片。
图4示出了实施例4、5和8制备的氨基苯硼酸(Au_ABA NPs)、巯基苯硼酸(Au_MBANPs)分别修饰的金纳米颗粒及两者按75:25比例共修饰 (Au_ABA_MBA NPs)的金纳米颗粒的生物安全性表征。图4A)不同浓度氨基苯硼酸修饰的金纳米颗粒，B)不同浓度巯基苯硼酸修饰的金纳米颗粒和不同浓度C)氨基苯硼酸和和巯基苯硼酸按75:25比例共修饰的金纳米颗粒与人脐静脉内皮细胞(HUVCE)共培养的细胞活性；D)不同浓度氨基苯硼酸修饰的金纳米颗粒，E)不同浓度巯基苯硼酸修饰的金纳米颗粒和不同浓度F)氨基苯硼酸和和巯基苯硼酸按75:25比例共修饰的金纳米颗粒分别与红细胞共同孵化的溶血现象及540nm吸光度变化，生理盐水与水分别为阴性对照和阳性对照。
图5示出了实施例6至8制备的不同比例氨基苯硼酸和巯基苯硼酸共修饰的金纳米颗粒的形貌表征及抗菌性能表征。图5A)不同比例氨基苯硼酸和巯基苯硼酸共修饰的金纳米颗粒透射电子显微镜图片；B)不同比例氨基苯硼酸和巯基苯硼酸共修饰的金纳米颗粒的平均直径及表面电荷统计； C)不同比例氨基苯硼酸和巯基苯硼酸共修饰的金纳米颗粒的最低抑菌浓度。
图6示出了实施例8不同浓度氨基苯硼酸和和巯基苯硼酸按75:25比例共修饰的金纳米颗粒针对小鼠腹腔感染的治疗效果。图6A)大肠杆菌、B) 多药耐药的大肠杆菌、C)金黄色葡萄球菌和D)多药耐药的金黄色葡萄球菌的急性小鼠腹膜感染后的共修饰的金纳米颗粒、氨苄青霉素和无菌生理盐水治疗小鼠的存活率。
图7示出了实施例8氨基苯硼酸和和巯基苯硼酸按75:25比例共修饰的金纳米颗粒(360g/mL)治疗急性腹膜感染的小鼠在不同时间点肝肾功能及免疫炎症评估。氨基苯硼酸和和巯基苯硼酸按75:25比例共修饰的金纳米颗粒(360g/mL)治疗急性腹膜感染的小鼠在不同时间点血清指标A) 丙氨酸氨基转移酶；B)谷草转氨酶；C)肌酐；D)白细胞介素6；E) 白细胞介素10和F)肿瘤坏死因子的变化。
具体实施方式
下面通过具体的实施例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。
本部分对本发明试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在上下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。
以下实施例中使用的试剂和仪器如下：试剂：
苯硼酸、羧基苯硼酸、羟基苯硼酸、氨基苯硼酸、巯基苯硼酸、，购自 sigma公司；
三水氯金酸购自国药集团化学试剂有限公司；
三乙胺、吐温80、硼氢化钠、，购自sigma公司；
透析袋(14kDa MW cut-off，Solarbio)，购自北京索莱宝科技有限公司；
过滤器，购自Millipore公司；
大肠杆菌(E.coli)、铜绿假单胞菌(P.a)肺炎克雷伯杆菌(K.p)金黄色葡萄球菌(S.a)、表面葡萄球菌(S.e)和屎肠球菌(E.f)的敏感株及多药耐药株，购自北京佑安医院；
人脐静脉内皮细胞(HUVEC)，购自北京鼎国昌盛生物技术有限责任公司；
小鼠，购自北京华阜康生物科技股份有限公司。
仪器：
透射电子显微镜，购自FEI company，USA，型号Tecnai G2 20S-TWIN；
Zeta电位仪，购自Malvern Company，England；型号Zetasizer Nano ZS；
酶标仪，购自瑞士TECAN集团公司，型号Tecan infinite M200；
扫描电子显微镜，购自日本日立公司，型号Hitachi S4800+EDS
实施例1
本实施例用于说明本发明苯硼酸修饰的金纳米颗粒的制备方法。
步骤如下：
(1)在圆底烧瓶中，将0.05毫摩尔的苯硼酸(PBA，分子量121.93， Sigma)溶于10毫升去离子水溶液中，再加入0.05毫摩尔的三水氯金酸(分子量393.83，国药集团化学试剂有限公司)，50微升的三乙胺和30毫克的吐温80，并在冰水浴中混合10分钟直至分子完全溶解。
(2)将6毫克硼氢化钠溶解于2毫升去离子水中，在1000转每分钟的剧烈搅拌下逐滴添加圆底烧瓶中，瓶中的溶液颜色立即由无色变成棕色，保持此反应条件再反应2小时。
(3)将获得的苯硼酸修饰的金纳米颗粒用透析袋(14kDa MW cut-off， Solarbio)透析24小时以除去未反应的化学物质。使用0.22微米过滤器 (Millipore)将纳米颗粒过滤灭菌，并保存于4摄氏度冰箱备用。通过透射电子显微镜(TEM，Tecnai G2 20S-TWIN，FEIcompany，USA)进行金纳米颗粒的形态表征，观察结果如图2A所示，苯硼酸修饰的金纳米颗粒的平均粒径为18±6.6纳米。样品的动态光散射(DLS)和Zeta电位由Zetasizer Nano ZS(Malvern Company，England)测试结果如图2B所示。
(4)将大肠杆菌(E.coli)、铜绿假单胞菌(P.a)肺炎克雷伯杆菌(K.p) 金黄色葡萄球菌(S.a)、表面葡萄球菌(S.e)和屎肠球菌(E.f)的敏感株及多药耐药株培养在液体LB培养基中，接种浓度1×106CFU/mL。将苯硼酸修饰的金纳米颗粒稀释2-128倍后分别加入接有细菌的培养基中，记录细菌在37℃培养24小时后的最低抑菌浓度(MIC)，结果如图2C所示。
实施例2
本实施例用于说明本发明羧基苯硼酸修饰的金纳米颗粒的制备方法。
步骤如下：
(1)在圆底烧瓶中，将0.05毫摩尔的羧基苯硼酸(CBA分子量165.94， Sigma)溶于10毫升去离子水溶液中，再加入0.05毫摩尔的三水氯金酸， 50微升的三乙胺和30毫克的吐温80，并在冰水浴中混合10分钟直至分子完全溶解。
(2)羧基苯硼酸修饰的金纳米颗粒合成及颗粒表征与实施例1相同，结果如图2A-B所示，羧基苯硼酸修饰的金纳米颗粒的平均粒径为7±2.1纳米。
(3)羧基苯硼酸修饰的金纳米颗粒抗菌性能与实施例1相同，结果如图2C。
实施例3
本实施例用于说明本发明羟基苯硼酸修饰的金纳米颗粒的制备方法。
步骤如下：
(1)在圆底烧瓶中，将0.05毫摩尔的羟基苯硼酸(HBA分子量137.93， Sigma)溶于10毫升去离子水溶液中，再加入0.05毫摩尔的三水氯金酸， 50微升的三乙胺和30毫克的吐温80，并在冰水浴中混合10分钟直至分子完全溶解。
(2)羟基苯硼酸修饰的金纳米颗粒合成及颗粒表征与实施例1相同，结果如图2A-B所示，羟基苯硼酸修饰的金纳米颗粒的平均粒径为17±7.8 纳米。
(3)羟基苯硼酸修饰的金纳米颗粒抗菌性能与实施例1相同，结果如图2C。
实施例4
本实施例用于说明本发明氨基苯硼酸修饰的金纳米颗粒的制备方法。
步骤如下：
(1)在圆底烧瓶中，将0.05毫摩尔的氨基苯硼酸(ABA分子量 136.941，，Sigma)，0.05毫摩尔的三水氯金酸，50微升的三乙胺和30毫克的吐温80溶于10毫升去离子水溶液中，并在冰水浴中混合10分钟直至分子完全溶解。
(2)氨基苯硼酸修饰的金纳米颗粒合成及颗粒表征与实施例1相同，结果如图2A-B所示，氨基苯硼酸修饰的金纳米颗粒的平均粒径为8±2.2纳米。
(3)氨基苯硼酸修饰的金纳米颗粒抗菌性能与实施例1相同，结果如图2C。
(4)为了进一步探索金纳米颗粒的抗菌机制，发明人将细菌与氨基苯硼酸修饰的金纳米颗粒在摇床上以260转每分钟的转速振荡4小时。将细菌离心后进行固定、脱水、再切成超薄切片，通过扫描和透射电子显微镜进行观察，结果如图3A-B所示。
(5)为了进一步的临床应用，通过测试人脐静脉内皮细胞(HUVEC) 在不同金纳米颗粒浓度共孵育条件下的活力来评估其的体外细胞毒性，结果如图4A所示。通过酶标仪(Tecan infinite M200)测量不同浓度金纳米颗粒与血红细胞共孵育4小时后，样品在540nm(OD540nm)的光密度法测试了的溶血性能，使用盐水作为阴性对照，水作为阳性对照，结果如图4D。
实施例5
本实施例用于说明本发明巯基苯硼酸修饰的金纳米颗粒的制备方法。
步骤如下：
(1)在圆底烧瓶中，将0.05毫摩尔的巯基苯硼酸(MBA分子量153.99， Sigma)，0.05毫摩尔的三水氯金酸，50微升的三乙胺和30毫克的吐温80 溶于10毫升去离子水溶液中，并在冰水浴中混合10分钟直至分子完全溶解。
(2)巯基苯硼酸修饰的金纳米颗粒合成及颗粒表征与实施例1相同，结果如图2A-B所示，巯基苯硼酸修饰的金纳米颗粒的平均粒径为2±0.4纳米。
(3)巯基苯硼酸修饰的金纳米颗粒抗菌性能与实施例1相同，结果如图2C。
(4)巯基苯硼酸修饰的金纳米颗粒抗菌机理表征与实施例4相同，结果如图3A-B所示。
(5)巯基苯硼酸修饰的金纳米颗粒的生物安全性表征与实施例4相同，结果如图4B和4E所示。
实施例6
本实施例用于说明本发明氨基苯硼酸和巯基苯硼酸(25:75)共同修饰的金纳米颗粒的制备方法。
步骤如下：
(1)在圆底烧瓶中，将0.0125毫摩尔的氨基苯硼酸，0.0375毫摩尔的巯基苯硼酸，0.05毫摩尔的三水氯金酸，50微升的三乙胺和30毫克的吐温80溶于10毫升去离子水溶液中，并在冰水浴中混合10分钟直至分子完全溶解。
(2)氨基苯硼酸和巯基苯硼酸(25:75)共同修饰的金纳米颗粒合成及颗粒表征与实施例1相同，结果如图5A-B所示，所获得的金纳米颗粒的平均粒径为5±0.8纳米。
(3)氨基苯硼酸和巯基苯硼酸(25:75)共同修饰的金纳米颗粒抗菌性能与实施例1相同，结果如图5C。
(4)氨基苯硼酸和巯基苯硼酸(25:75)共同修饰的金纳米颗粒抗菌机理表征与实施例4相同，结果如图3A-B所示。
实施例7
本实施例用于说明本发明氨基苯硼酸和巯基苯硼酸(50:50)共同修饰修饰的金纳米颗粒的制备方法。
步骤如下：
(1)在圆底烧瓶中，将0.025毫摩尔的氨基苯硼酸，0.025毫摩尔的巯基苯硼酸，0.05毫摩尔的三水氯金酸，50微升的三乙胺和30毫克的吐温 80溶于10毫升去离子水溶液中，并在冰水浴中混合10分钟直至分子完全溶解。
(2)氨基苯硼酸和巯基苯硼酸(50:50)共同修饰的金纳米颗粒合成及颗粒表征与实施例1相同，结果如图5A-B所示，所获得的金纳米颗粒的平均粒径为4±0.6纳米。
(3)氨基苯硼酸和巯基苯硼酸(50:50)共同修饰的金纳米颗粒抗菌性能与实施例1相同，结果如图5C。
(4)氨基苯硼酸和巯基苯硼酸(50:50)共同修饰的金纳米颗粒抗菌机理表征与实施例4相同，结果如图3A-B所示。
实施例8
本实施例用于说明本发明氨基苯硼酸和巯基苯硼酸(75:25)共同修饰的金纳米颗粒的制备方法。
步骤如下：
(1)在圆底烧瓶中，将0.0375毫摩尔的氨基苯硼酸，0.0125毫摩尔的巯基苯硼酸，0.05毫摩尔的三水氯金酸，50微升的三乙胺和30毫克的吐温 80溶于10毫升去离子水溶液中，并在冰水浴中混合10分钟直至分子完全溶解。
(2)氨基苯硼酸和巯基苯硼酸(75:25Au_ABA_MBA NPs)共同修饰的金纳米颗粒合成及颗粒表征与实施例1相同，结果如图5A-B所示，所获得的金纳米颗粒的平均粒径为4±0.4纳米。
(3)氨基苯硼酸和巯基苯硼酸(75:25)共同修饰的金纳米颗粒抗菌性能与实施例1相同，结果如图5C。
(4)氨基苯硼酸和巯基苯硼酸(75:25)共同修饰的金纳米颗粒抗菌机理表征与实施例4相同，结果如图3A-B所示。
(5)氨基苯硼酸和巯基苯硼酸(75:25)共同修饰的金纳米颗粒的生物安全性表征与实施例4相同，结果如图4C和4F所示。
(6)氨基苯硼酸和巯基苯硼酸(75:25)共同修饰的金纳米颗粒在小鼠发急性腹膜炎模型中评估抗菌效果。将处于指数期的细菌(大肠杆菌 (E.coli)和金黄色葡萄球菌(S.a))的敏感株及多药耐药株注射到小鼠腹腔内，注射浓度为1×106CFU/mL。在感染1小时和6小时后，将不同浓度 Au_ABA_MBA NPs的注入小鼠腹腔，无菌生理盐水作为阴性对照，氨苄青霉素作为阳性对照，小鼠的死亡率如图6所示。发明人在不同时间阶段对每组小鼠进行眼球取血，并以4000转每分钟的速度离心10分钟，获得血清进行肝功能(丙氨酸氨基转移酶，ALT；谷草转氨酶，AST)、肾功能(肌酐，CR)和免疫反应(白细胞介素6，IL-6；白细胞介素10，IL-10)的表征。结果如图7所示，说明Au_ABA_MBA NPs在治疗腹腔感染方面效果显著。
尽管本发明已进行了一定程度的描述，明显地，在不脱离本发明的精神和范围的条件下，可进行各个条件的适当变化。可以理解，本发明不限于所述实施方案，而归于权利要求的范围，其包括所述每个因素的等同替换。

Claims (10)

1.一种具有革兰氏选择性的苯硼酸及其衍生物修饰的金纳米颗粒，其特征在于，所述苯硼酸及其衍生物选自以下一种或多种：苯硼酸、氨基苯硼酸、巯基苯硼酸、羧基苯硼酸、羟基苯硼酸；优选地，所述苯硼酸及其衍生物为氨基苯硼酸和巯基苯硼酸；更优选地，所述氨基苯硼酸和巯基苯硼酸的摩尔比为25:75～75:25；最优选地，所述氨基苯硼酸和巯基苯硼酸的摩尔比为75:25。
2.根据权利要求1所述的金纳米颗粒，其特征在于，所述金纳米颗粒的平均粒径为1～50nm，优选为2～10nm。
3.根据权利要求1或2所述的金纳米颗粒的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：
(1)苯硼酸及其衍生物、三水氯金酸、三乙胺和吐温80溶于去离子水中，并在冰水浴中混合至完全溶解；
(2)硼氢化钠溶解于去离子水中，逐滴加入步骤(1)所得混合溶液中进行反应；
(3)将步骤(2)所得产物进行透析和灭菌，制得所述金纳米颗粒。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述苯硼酸及其衍生物与三水氯金酸的摩尔比为1:5～5:1，优选为1:1。
5.根据权利要求3或4所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述硼氢化钠溶液在剧烈搅拌下逐滴加入步骤(1)所得混合溶液中，并保持此反应条件继续反应1～5小时，优选为2小时。
6.根据权利要求3至5中任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述透析截止值为10～20kDa MW，优选为10～15kDa MW，最优选为14kDa MW；所述透析时间为10～48小时，优选为20～30小时，最优选为24小时。
7.根据权利要求3至6中任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述灭菌方法为过滤灭菌；优选地，所述灭菌方法使用0.1-0.25μm最优选0.22μm的滤膜过滤灭菌。
8.根据权利要求1或2所述的金纳米颗粒或根据权利要求3至7中任一项所述的方法制备的金纳米颗粒在制备用于治疗具有革兰氏细菌选择性的药物或产品中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，所述革兰氏细菌选自以下一种或多种：耐大肠杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯杆菌、金黄色葡萄球菌、表面葡萄球菌和屎肠球菌。
10.根据权利要求1或2所述的金纳米颗粒或根据权利要求3至7中任一项所述的方法制备的金纳米颗粒在制备用于治疗临床腹腔感染治疗、伤口处理、口腔溃疡、细菌感染的药物或产品中的应用。
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