CN110385088B - 一种制备微颗粒的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于制备微颗粒的方法，其包括：向由微流控芯片的上子芯片的表面上的微孔与其下子芯片的表面上的微孔相互重叠而形成的流体通道注入用于制备所述微颗粒的物质的溶液；将所述上子芯片相对于所述下子芯片移动，使得所述上子芯片的表面上的微孔不再与所述下子芯片的表面上的微孔相互重叠；将所述上子芯片和/或所述下子芯片的表面上的微孔中的溶液从液态转化为非液态，形成所述微颗粒。也公开了用于制备至少包括两层的微颗粒的方法以及通过生物或化学反应制备微颗粒的方法。这些方法具有操作和控制相对简单、可制备多种形状和尺寸微颗粒、可制备多层微颗粒、可适用于多种原材料等优点。
Description
技术领域
本发明涉及生物、化学、医学分析等领域，更具体地，涉及利用微流控芯片制备微颗粒的方法。
背景技术
微颗粒(micro-particle)在生物、医学、工程等方面都有非常广泛的潜在应用，例如光学材料、MEMS、生物材料和自组装等。可控地制备不同大小和形状的微颗粒有着重要的科研和应用意义。现在的合成微颗粒的主要方法有批量生产(batch process)或者使用微流控方法，但他们在材料、形状及复合颗粒等方面都存在这很大的局限。
传统的单分散法(mono dispersion)使用于制备单一大小的球状微颗粒，并且已经可以用于进行工业化的大规模制备。但这种方法并不适用于制备非球形(例如方形，柱形，三角形，椭圆形等)的微颗粒。近年来，作为一种新的尝试，研究人员已开始将微流控(microfluidic)方法用于制备各种微颗粒。微流控指的是通过微流体管道、微孔及微腔室等对微体积的流体(例如微升μL、纳升nL、皮升pL以至于亚皮升)进行操作的一种技术。它可以通过控制芯片的表面性质、流体性质、外界环境(如压力、温度、湿度及光线等)达到对微流体的处理。
将微流控芯片用于制备微颗粒的方法主要分为以下几种(综述文章Micromachines 2017,8,255)：1)其一，将所需要固化制作微颗粒的液体材料和与其不相混溶的有机相注射到微流控芯片的流体通道(例如T型通道或者液滴生成的十字形通道(flowfocusing)通道中)。制作微颗粒的液体可以被有机相隔断产生所需要大小的液滴，再使用外部紫外光照射引发液滴内化学物质的光化学反应，从而固化成微颗粒(AngewandteChemie-International Edition,2010,49，87-90)；2)其二，将包含反应单体的液体注入到微流控芯片的流体通道中，将有设计形状的掩模放置在流体通道的底端，从底端使用紫外光进行照射。紫外光可以通过掩模上透明的部分，引发液态的单体的化学反应而固化成微颗粒(Nature Materials,2006,5,365-369)。然而，以上利用微流控芯片来制备微颗粒的方法仍然存在一些不足之处：1)较为复杂，一般均需要精密的流体控制及光学设备；2)难以用于制备不同大小及特定形状的微颗粒；3)仅适用于利用光引发的反应来合成微颗粒，不适用于其他材料(例如水凝胶hydrogel等或其他生物化学材料)；4)不易实现多层的微颗粒合成。
有鉴于此，本领域的技术人员致力于开发一种新型的利用微流控芯片来制备微颗粒的方法，该方法可以利用多种材料，只要这些材料能够在一定条件下实现从液态到非液态(例如固态或凝胶态)的变化。这个液态到非液态的变化可以是物理变化、化学变化，或其他的生物及化学反应引发的液态到非液态的转化。理想地，其不需要采用精密复杂的设备和控制，能够用于制备各种大小和形状(包括特定形状)的微颗粒，能够用于水凝胶等材料，并能实现多层微颗粒的制备。
发明内容
为实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种用于制备微颗粒的方法，其包括：向由微流控芯片的上子芯片的表面上的微孔与其下子芯片的表面上的微孔相互重叠而形成的流体通道注入用于制备所述微颗粒的物质的溶液；将所述上子芯片相对于所述下子芯片移动，使得所述上子芯片的表面上的微孔不再与所述下子芯片的表面上的微孔相互重叠；将所述上子芯片和/或所述下子芯片的表面上的微孔中的溶液从液态转化为非液态，形成所述微颗粒。
优选地，所述非液态包括固态和凝胶态。
优选地，将所述溶液从液态转化为非液态包括，通过物理手段、化学反应或生物反应，使所述溶液从液态转换为非液态。
优选地，所述物理手段包括使所述溶液的温度发生变化。
优选地，所述通过化学反应使所述溶液从液态转换为非液态包括，使用紫外光照射所述溶液，以激发光固化反应。
根据本发明的另一个方面，提供了一种用于制备包括至少两层的微颗粒的方法，其包括：将微流控芯片的上子芯片的表面上的第一系列微孔与其下子芯片的表面上的第一系列微孔相互重叠，形成第一个流体通道；向所述第一个流体通道注入用于制备所述微颗粒的物质的第一种溶液；将所述上子芯片相对于所述下子芯片移动至第一位置，使得所述上子芯片的表面上的第一系列微孔不再与所述下子芯片的表面上的第一系列微孔相互重叠；将所述上子芯片或所述下子芯片的表面上的第一系列微孔中的所述第一种溶液从液态转化为非液态，形成所述微颗粒的第一层；将所述上子芯片的表面上的第二系列微孔与所述下子芯片的表面上的第二系列微孔相互重叠，形成第二个流体通道；向所述第二个流体通道注入用于制备所述微颗粒的物质的第二种溶液；将所述上子芯片相对于所述下子芯片移动至第二位置，使得其中注有所述第二种溶液的所述下子芯片或所述上子芯片的表面上的第二系列微孔与其中已形成所述微颗粒的第一层的所述上子芯片或所述下子芯片的表面上的第一系列微孔相互重叠；以及将所述下子芯片或所述上子芯片的表面上的第二系列微孔中的所述第二种溶液从液态转化为非液态，形成所述微颗粒的第二层。
优选地，将所述溶液从液态转化为非液态包括，通过物理手段、化学反应或生物反应，使所述溶液从液态转换为非液态。
优选地，所述物理手段包括使所述溶液的温度发生变化。
优选地，所述通过化学反应使所述溶液从液态转换为非液态包括，使用紫外光照射所述溶液，以激发光固化反应。
根据本发明的又一个方面，提供了一种用于通过生物或化学反应制备微颗粒的方法，其包括：将第一种溶液注入由微流控芯片的上子芯片表面上的第一系列微孔与其下子芯片表面上的第一系列微孔相互重叠形成的第一个流体通道；将第二种溶液注入由所述上子芯片表面上的第二系列微孔与所述下子芯片表面上的第二系列微孔相互重叠形成的第二个流体通道；将所述上子芯片相对于所述下子芯片移动，使得其中注有所述第一种溶液的所述上子芯片或所述下子芯片的表面上的第一系列微孔与其中注有所述第二种溶液的所述下子芯片或所述上子芯片的表面上的第二系列微孔相互重叠；以及所述第一种溶液与所述第二种溶液发生生物或化学反应将所述溶液从液态转化为非液态，形成所述微颗粒。
以下将结合附图对本发明的构思、具体结构及产生的技术效果作进一步说明，以充分地了解本发明的目的、特征和效果。
附图说明
图1为示出根据本发明的一个实施方式的一种制备微颗粒的方法的示意图；
图2为示出根据本发明的另一个实施方式的一种制备微颗粒的方法的示意图；
图3为示出根据本发明的一个实施方式的一种制备多层(层数大于等于二)微颗粒的方法的示意图；。
图4a为一种示例的微流控芯片的上子芯片的立体图；
图4b为图4a中的上子芯片的侧视图；
图4c为图4a中的上子芯片的俯视图；
图4d为一种示例的微流控芯片的下子芯片的立体图；
图4e为图4d中的下子芯片的侧视图；
图4f为图4d中的下子芯片的俯视图；
图4g为将图4a中的上子芯片与图4d中的下子芯片组装在一起后所得的微流控芯片的立体图；
图4h为图4g中的微流控芯片的侧视图；
图4i示出将图4g中的微流控芯片的上子芯片相对下子芯片移动的基本操作；
图5为示出利用位移式微芯片的上和下子芯片的相对移位来制备微颗粒的过程的示意图。
具体实施方式
以下参考说明书附图介绍本发明的多个优选实施例，使其技术内容更加清楚和便于理解。本发明可以通过许多不同形式的实施例来得以体现，本发明的保护范围并非仅限于文中提到的实施例。
在附图中，结构相同的部件以相同数字标号表示，各处结构或功能相似的组件以相似数字标号表示。附图所示的每一组件的尺寸和厚度是任意示出的，本发明并没有限定每个组件的尺寸和厚度。为了使图示更清晰，附图中有些地方适当夸大了部件的尺寸和厚度。
本发明通过使用微流控芯片中的一种即位移式微流控芯片来制备微颗粒。本发明所提到的微流控芯片可以由多种材料和加工方法制备而成。例如，该微流控芯片可以选用的材料包括玻璃、石英玻璃、塑料、陶瓷、金属、无机材料、纤维材料、聚合物等等。该微流控芯片的制备有很多不同的方法，包括湿法刻蚀、干法刻蚀、微机械加工、3D打印、热塑成形、压力成形、注模成型、注塑成形等等。
具体的以湿法刻蚀制备玻璃芯片为例。已经镀有铬层和光胶层的soda lime钠钙玻璃由Telic Corporation(California,美国)购得。光掩模的设计由AutoCAD软件完成。光掩模由深圳美精微光电股份有限公司打印制备。首先，将光掩模紧密覆盖在玻璃附有光胶的一面，将其置于全功能紫外曝光机中(Intelli-Ray 400W)。采用50％的光源强度，曝光10-20秒。随后，将曝光后的玻璃浸泡于0.1mol/L的氢氧化钠(国药)溶液中1分钟，去除与紫外光反应的光胶部分。随后，将玻璃转移到去铬溶液中1分钟，使光胶已被去除而裸露的铬层得以去除。去铬溶液包含0.6mol/L的高氯酸(国药)和0.365mol/L的硝酸铈铵(麦克林试剂)水溶液。随后，将处理好的玻璃用去离子水进行充分润洗并用氮气吹干。玻璃不需要刻蚀的一面用防水胶布保护后，将玻璃需要刻蚀的一面向上浸没于玻璃刻蚀液中，对已经去除铬的裸露的玻璃进行刻蚀。为了更好的控制刻蚀速率和达到比较均一的刻蚀，湿法刻蚀在40摄氏度的恒温水浴摇床中进行。玻璃刻蚀溶液包含1mol/L氢氟酸(阿拉丁公司),0.5mol/L氟化铵(凌峰化学试剂)和0.75mol/L硝酸(国药)溶液。可以通过该湿法蚀刻方法在该玻璃芯片上形成所需的微孔。玻璃芯片上的微孔的深度可以由湿法刻蚀的时间控制。
制备好的芯片需要进行相应的表面处理。以玻璃芯片为例，需要对其表面进行疏水化处理，具体方法如下：首先将玻璃表面用去离子水充分清洗，并用氮气将表面吹干；其次，将玻璃芯片放置于等离子清洗仪(Harrick，美国)中进行1分钟的表面等离子清洗及活化。最后，将玻璃芯片放置于含有20微升二氯二甲基硅烷(伊诺凯科技)的干燥器中进行气相硅烷化反应1小时。将处理好的芯片用氯仿(国药)、丙酮(国药)和无水乙醇(国药)冲洗，氮气吹干后即可进行芯片的组装和微颗粒的制备。
芯片的组装是将上下子芯片含有微孔的一面相对，在其间加入有机溶剂例如矿物油，再使上下子芯片上的微孔按设计交错重叠形成联通的流体通道。随后，上下子芯片可以通过夹具固定。加入的有机溶剂可以提供相应的润滑作用，也可以与处理后的表面提供所需要的表面能和表面性质。一般的，这种有机溶剂需较好的浸润处理后的固体表面。
以下，将结合附图来说明根据本发明的微流控芯片及其基本操作。如图4所示，图4a为一种示例的微流控芯片的上子芯片的立体图。图4b为图4a中的上子芯片的侧视图。图4c为图4a中的上子芯片的俯视图。图4d为一种示例的微流控芯片的下子芯片的立体图。图4e为图4d中的下子芯片的侧视图。图4f为图4d中的下子芯片的俯视图。图4g为将图4a中的上子芯片与图4d中的下子芯片组装在一起后所得的微流控芯片的立体图。图4h为图4g中的微流控芯片的侧视图。图4i示出将图4g中的微流控芯片的上子芯片相对下子芯片移动的基本操作。
接下来，将结合附图来说明根据本发明具体如何制备所需的微颗粒。一般的微颗粒制备流程可参见图1，相应的反应溶液可以用移液枪、流体泵或其他正压力的方式由入口端注入到组装好的芯片中。这一注入过程也可以通过在出口端施加负压或真空完成。(图1-A与图1-B)。当液体注入完成后(图1-C)，可以手动或者通过外界的机械载具将上子芯片对于下子芯片相对移动，使得上下子芯片对应面上的微孔不再相互重叠，而形成相对独立的反应微孔(图1-D)。请注意，该反应微孔可包括上子芯片和/或下子芯片中的微孔，且反应溶液处于这些反应微孔之中，从而形成相对独立的反应池。通过相应的生物、化学、或者物理过程(或这些过程的组合)，使反应微孔里的液体固化形成微颗粒(图1-E)。最后，将上下子芯片分开，并通过超声震荡或物理剥离等方法将微颗粒从子芯片的微孔中取出(图1-F)。
具体的以光固化化学反应制备微颗粒的方法如下：参见图2，其中，图2-A示出了组装好的微流控芯片的上子芯片与下子芯片。首先，将液态的可光固化树脂材料(诺瓦智能)用移液枪或正压的方法注射到组装好的芯片中(图2-B)。具体地，未固化的树脂材料通过上下子芯片的微孔相互重叠形成的流体通道注入到芯片中，图2-C示出了注入完成后液态的未固化的树脂材料充满该流体通道的情形。待注入完成后，手动或通过载具将上子芯片相对于下子芯片位移到第二个位置，使上下子芯片上对应的微孔不再相互连接。将芯片置于全功能紫外曝光机中(Intelli-Ray 400W)。采用50％的光源强度，曝光5-10秒(图2-D)。具体的曝光参数需要根据采用的光固化树脂材料进行优化。最后，将上下子芯片分开，可以用镊子取出微颗粒(图2-E)。请注意，这里，可以对上子芯片和/或下子芯片中的树脂材料进行紫外光照射，以形成所需的固化的微颗粒。
如前所述，根据本发明的微粒制备方法可以利用多种原材料，并且，其也可以使用多种不同的方法来实现材料从液态至非液态(如固态或凝胶态)的变化。之前，已通过实例说明了如何通过紫外光照射来制备微颗粒。以下，将说明如何利用温度变化来制备微颗粒。
具体地，通过温度变化制备凝胶微颗粒的方法如下：首先，将含有琼脂糖Agarose(Bio-Rad,美国)的水溶液加热，使Agarose充分溶解。溶液中Agarose的浓度可以从0.1％-10％，浓度越高，其凝固后的硬度越大。将热的Agarose溶液通过上下子芯片的微孔相互重叠形成的流体通道注入到芯片中。待注入完成后，手动或通过载具将上子芯片相对于下子芯片位移到第二个位置，使上下子芯片上对应的微孔不再相互连接/重叠。将芯片冷却，Agarose溶液在室温或以下就会凝固成凝胶状或固态。最后，将上下子芯片分开，用超声或镊子将胶状微颗粒从子芯片上剥离下来，即可实现对微颗粒的回收。
也可以通过温度变化来制备冰晶微颗粒，其方法步骤如下：首先，将水溶液在高于其凝固点的温度下通过上下子芯片的微孔相互重叠形成的流体通道注入到芯片中。待注入完成后，手动或通过载具将上子芯片相对于下子芯片位移到第二个位置，使上下子芯片上对应的微孔不再相互连接/重叠。将芯片冷却至水溶液的凝固点以下(注意，在所选温度下，有机相应仍然处于液态)。微孔中的水溶液会凝结成冰晶微颗粒。最后将上下子芯片分开，用超声或镊子将冰晶微颗粒从子芯片上剥离下来。
除如前所述的制备单层的微颗粒外，本发明也可以用来制备包括至少两层的微颗粒。首先，将第一种溶液通过上、下子芯片的第一系列微孔相互重叠形成的流体通道注入到芯片中(如图3-A至图3-B所示)。待注入完成后，手动或通过载具将上子芯片相对于下子芯片位移到第二个位置，使上、下子芯片上对应的第一系列微孔不再相互连接/重叠(如图3-C中所示)。通过生物、化学、或者物理变化使第一种溶液在相应的微孔中固化(在图3-C中为采用紫外光照射进行固化)，形成微颗粒的第一层。再在第二个位置，将第二种溶液通过上、下子芯片的第二系列微孔相互重叠形成的流体通道注入到芯片中(如图3-D中所示)。待注入完成后，手动或通过载具将上、子芯片相对于下子芯片位移到第三个位置，将含有第二种溶液的第二系列微孔(如下子芯片或上子芯片的第二系列微孔)与含有已经固化的第一种溶液的第一系列微孔(如上子芯片或下子芯片的第一系列微孔)相重叠，第二种反应溶液与固化的第一种物质相接触。再通过生物、化学、或者物理变化使第二种溶液在相应的微孔中固化(如图3-E中所示，其中示出采用紫外光照射进行固化)，形成微颗粒的第二层。最后，将上下子芯片分开，用超声或镊子将包括该两层的微颗粒从子芯片上剥离下来(如图3-F中所示)，即可实现对该微颗粒的回收。
除此之外，本发明的微芯片还可以通过芯片上的微孔配对反应，引发生物或化学反应使液体固化来制备微颗粒。首先，将第一种溶液注入上、下子芯片的第一系列微孔相互重叠形成的第一个流体通道；将第二种溶液注入上、下子芯片的第二系列微孔相互重叠形成的第二个流体通道(如图5-A至图5-B中所示)。第一种溶液和第二种溶液都是液体，但它们相互混合后会发生反应变为固态。待注入完成后(如图5-C中所示)，手动或通过载具将上子芯片相对于下子芯片位移到第二个位置，使得注有第一种溶液的上子芯片或下子芯片的第一系列微孔与注有第二种溶液的下子芯片或上子芯片的第二系列微孔重叠(如图5-D中所示)，从而引发第一种溶液与第二种溶液之间的生物或化学反应(如图5-E中所示)。最后，将上下子芯片分开，用超声或镊子将固化的微颗粒从子芯片上剥离下来(如图5-F中)，即可实现对微颗粒的回收。
以下将给出通过芯片上的微孔配对反应，引发生物或化学反应使液体固化来制备微颗粒的具体例子。该实例为制备血液凝结微颗粒的例子。EDTA抗凝管所采集的血液因为其中的钙离子被EDTA结合而不会产生血液凝结。制备不同大小和形状的血液凝结微颗粒有助于血凝相关的研究，特别是有助于研究相关的溶解血块的方法。首先，将EDTA处理过的血液通过上、下子芯片的第一系列微孔相互重叠形成的第一个流体通道；将含有钙离子的溶液通过上、下子芯片的第二系列微孔相互重叠形成的第二个流体通道(如图5-A至图5-B中所示)。待注入完成后(如图5-C中所示)，手动或通过载具将上子芯片相对于下子芯片位移到第二个位置，使得注有EDTA处理过的血液的上子芯片或下子芯片的第一系列微孔与注有含有钙离子的溶液的下子芯片或上子芯片的第二系列微孔重叠(如图5-D中所示)，这样，将钙离子引入到EDTA处理过的血液中，从而引发血液凝结反应，在相应的微孔中形成特定大小和形状的血块(如图5-E中所示)。最后，将上下子芯片分开，用超声或镊子将固化的血块微颗粒从子芯片上剥离下来(如图5-F中所示)，即可实现对微颗粒的回收。
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。
Claims (4)
1.一种用于制备包括至少两层的微颗粒的方法，其特征在于，所述方法包括：
将微流控芯片的上子芯片的表面上的第一系列微孔与其下子芯片的表面上的第一系列微孔相互重叠，形成第一个流体通道；
向所述第一个流体通道注入用于制备所述微颗粒的物质的第一种溶液；
将所述上子芯片相对于所述下子芯片移动至第一位置，使得所述上子芯片的表面上的第一系列微孔不再与所述下子芯片的表面上的第一系列微孔相互重叠；
将所述上子芯片或所述下子芯片的表面上的第一系列微孔中的所述第一种溶液从液态转化为非液态，形成所述微颗粒的第一层；
将所述上子芯片的表面上的第二系列微孔与所述下子芯片的表面上的第二系列微孔相互重叠，形成第二个流体通道；
向所述第二个流体通道注入用于制备所述微颗粒的物质的第二种溶液；
将所述上子芯片相对于所述下子芯片移动至第二位置，使得其中注有所述第二种溶液的所述下子芯片或所述上子芯片的表面上的第二系列微孔与其中已形成所述微颗粒的第一层的所述上子芯片或所述下子芯片的表面上的第一系列微孔相互重叠或部分重叠；以及
将所述下子芯片或所述上子芯片的表面上的第二系列微孔中的所述第二种溶液从液态转化为非液态，形成所述微颗粒的第二层。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，将所述溶液从液态转化为非液态包括，通过物理手段、化学反应或生物反应，使所述溶液从液态转换为非液态。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述物理手段包括使所述溶液的温度发生变化。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述通过化学反应使所述溶液从液态转换为非液态包括，使用紫外光照射所述溶液，以激发光固化反应。
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