CN110384675A - 抗酸胶囊壳组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种抗酸胶囊壳组合物，包含果胶，其酯化度为约15％至约40％，且酰胺化度为大于0％至约25％；及二价离子。本发明另提供一种抗酸胶囊壳及制造该抗酸胶囊壳的方法。

Description

抗酸胶囊壳组合物

技术领域

本发明是关于一种组合物，特别关于一种抗酸胶囊壳组合物。

背景技术

一般而言，胶囊壳是指包裹药物的容器，而胶囊壳及其所包含的药物共同形成胶囊，可用于口服或作为栓剂使用。胶囊壳主要有两种类型：软胶囊(单部件封装(single-piece encapsulation))壳及硬胶囊(二部件封装(two-piece encapsulation))壳，此二种胶囊壳皆是由例如明胶(gelatin)、淀粉(starch)及纤维素衍生物(cellulosederivatives)等成膜高分子(film-forming polymer)的水溶液所制成。所述软胶囊壳通常与所包裹的药物(液态)共同成型，且药物填满软胶囊壳。另一方面，所述硬胶囊壳是先于无药物的情况下成型为空胶囊壳，并以空胶囊的形式提供给药厂，故硬胶囊壳必须具有较高的胶强度(gelling strength)。

于服药后，胶囊壳会溶解以释放其所包裹的药物，而胶囊壳的成分影响药物于何处释放。举例而言，一种习知胶囊壳的主成分为明胶，其溶解于酸性环境中，例如胃环境(gastric condition)。因此，此种包含明胶的习知胶囊壳溶解于胃酸中，而其所包裹的药物因此于胃中释放。然而，某些药物是肠道药物(enteric drug)，故应于胃中仍处于被包裹的状态，而不被释放。举例而言，若于胃中释放非固醇类抗发炎药物，可能对胃部导致严重的副作用，例如破坏胃粘膜、导致胃出血或胃穿孔等。为了避免此类副作用，此等药物必须以肠溶胶囊壳(enteric capsule shell)包裹。所述肠溶胶囊壳的成分必须不溶于酸性环境，但溶于碱性或中性环境，例如溶于肠道中。

习知的肠溶胶囊壳通常包含一肠溶高分子(enteric polymer)，例如羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate,HPMCAS)或羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(hypromellose phthalate,HPMCP)；及一成膜高分子，例如淀粉或纤维素衍生物。为了达成良好的胶囊壳成型性(capsule shell formation)及合适的胶强度，习知肠溶性胶囊壳必须包含例如结兰胶(gellan gum)及鹿角菜胶(carrageen)等胶凝剂(coagulant)。这样复杂的配方使肠溶胶囊壳的制程繁复，且该肠溶性胶囊壳所包含的成分易与所包裹的药物发生不良的交互作用。

另一方面，前述的习知肠溶胶囊壳的抗酸性(acid resistance)仍无法符合目前的用药需求。习知肠溶胶囊壳通常可于酸性较强的环境下(例如pH1.2)维持完好，但于酸性较弱的环境下(例如pH3)即开始溶解，然而其溶解的酸碱度范围与一般胃部的酸性范围重叠。因此，习知肠溶胶囊壳无法于一般胃部情况下仍包裹药物。

有鉴于上述缺失，有必要提供一种肠溶胶囊壳，其具有良好的胶囊壳成型性及合适的胶强度，以及优良的抗酸性。

发明内容

本发明提供一种简单的抗酸胶囊壳组合物，其可形成一种抗酸胶囊壳，该抗酸胶囊壳具有良好的胶囊壳成型性及适当的胶强度，以及优秀的抗酸性。

于本发明的某些实施方案中，一种抗酸胶囊壳组合物包含果胶及二价离子。所述果胶的酯化度(degree of esterification,DE)为约15％至约40％，且酰胺化度(degreeof amidation,DA)为大于0％至约25％。

于某些实施方案中，本发明更提供一种抗酸胶囊壳，包含一囊体部(bodyportion)及一囊盖部(cap portion)，其中所述囊体部及所述囊盖部中的至少一者是以前述的抗酸胶囊壳组合物所制成。

于某些实施方案中，本发明更提供一种制造抗酸胶囊壳的方法，包括：

(a)以一溶剂溶解前述的抗酸胶囊壳组合物，以形成一溶液；

(b)将所述溶液附着于一模具的表面；及

(c)使所述溶液固化以形成一抗酸胶囊壳的部分。

具体实施方式

本发明提供一种抗酸胶囊壳组合物，包含：

果胶，其酯化度为约15％至约40％，且酰胺化度为大于0％至约25％；及

二价离子。

此处所述“胶囊壳”是指包裹药物的容器。包含所述药物及所述胶囊壳的胶囊可为口服，或作为栓剂使用。优选地，本发明所述的“胶囊壳”是指硬壳胶囊，并用于二部件封装。

此处所述“抗酸胶囊壳”是指一种胶囊壳，其可抵抗酸性环境，例如胃环境；然而可于中性环境下溶解，例如肠环境(intestinal condition)。举例而言，该抗酸胶囊壳在胃环境(约pH1至约pH3)的溶出度(dissolution rate)较低，例如2小时的溶出度低于约15％，然而可迅速溶解于肠环境(约pH6.8)。优选地，该抗酸胶囊壳是一硬胶囊壳，该硬胶囊壳优选包含二部件，该两部件可封装，并容药物包覆于其中。

此处所述“果胶”也称为果胶多醣(pectic polysaccharide)，是指通常含有α-(1-4)-连接的D-半乳醣醛酸基团(α-(1-4)-linked D-galacturonic acid group)的结构杂多醣(structural heteropolysaccharide)。在本发明一实施方案中，果胶是从陆生植物(terrestrial plants)的主细胞壁(primary cell walls)中提取的。果胶存在于大多数主细胞壁中，并且在陆生植物的非木质(non-woody)部分中尤其丰富。果胶的含量、结构和化学组成因植物而异，且在同一植物中随着时间的推移以及不同的部位而有差异。因此，可从天然来源提取并获得具有不同化学结构的各种果胶。在本发明另一实施方案中，可使用人工合成的果胶，并且通过有机化学方法对其化学结构进行所需的修饰。果胶的提取或人工修饰方法则为本领域技术人员所熟知。

于本发明一实施方案中，该果胶富含半乳醣醛酸(galacturonic acid)，且半乳醣醛酸的羧基(carboxyl groups)经酯化(esterified)，例如被甲醇酯化。经酯化的羧基相对于总羧基的比例称为酯化度。所述果胶可依其酯化度分为高酯化果胶(high-esterpectin,HM-pectin)和低酯化果胶(low-ester pectin,LM-pectin)，其是分别指果胶中所有半乳醣醛酸的酯化度大于或小于一半。在自然界中，果胶包含约80％的酯化半乳醣醛酸，而此比例在果胶提取过程中有不同程度的下降。根据本发明的酯化度为约15％至约40％的果胶，可通过提取过程或直接酯化半乳醣醛酸的羧基获得。虽不愿为理论所限制，相信酯化度可影响果胶的性质。另一方面，未酯化的羧基可为游离酸(羧基)，或与钠、钾或钙形成盐类。

于本发明一实施方案中，该果胶除具有甲酯以外，还具有乙酰化半乳醣醛酸(acetylated galacturonic acid)。此类果胶可自例如甜菜、马铃薯和梨等植物中获得。酰胺化果胶是果胶的一种改性形式(modified form)，其中部分半乳醣醛酸被氨转化为羧酸酰胺(carboxylic acid amide)。酰胺化度的定义为羧基中经酰胺化的百分比。

根据本发明的抗酸胶囊壳(即，肠溶胶囊壳(enteric capsule shell))的组合物中，包含该果胶，以作为肠溶高分子，故可提供受pH值影响的溶出性质(pH-dependentdissolution)。所述肠溶高分子，例如本发明的果胶，在胃环境(通常以约pH1.2模拟)的溶出度较低，例如2小时的溶出度低于约15％，然而可迅速溶解于肠环境(通常以约pH6.8模拟)。虽不愿为理论所限制，相信由于其酯化度及酰胺化度而可达成良好的抗酸性质。低酯化果胶的凝胶范围(gelling range)为约pH2.6至约pH7.0，然而胃环境的pH值可于约pH1至约pH3的范围内变动，故凝胶范围为约pH2.6至约pH7.0的低酯化果胶可能无法于约pH3的环境下维持不溶出的状态。为了解决至少上述问题，本发明的果胶具有特殊的酰胺化度。

于本发明中，发现上述特殊的果胶可于约pH1.2及约pH3的环境下，皆具有低溶出度，例如2小时的溶出度低于约15％。虽不愿为理论所限制，相信由于上述特定的酯化度及酰胺化度，而共同影响该果胶的肠溶性质。亦即，是由于该果胶的添加，而使该抗酸胶囊壳组合物具有于高至约pH3的环境下仍能维持不溶解的能力。于本发明某些实施方案中，该抗酸胶囊壳组合物更具有良好的胶强度及胶囊壳成型性。

于本发明某些实施方案中，该果胶的酯化度优选为约20％至约35％，更佳为约20％至约30％。

于本发明某些实施方案中，该果胶的酰胺化度优选为约10％至约25％，更佳为约15％至约25％。

再者，于本发明某些实施方案中，基于该抗酸胶囊壳组合物的总固含量(totalsolid content)，该果胶的含量以重量计为约3％至约30％，优选为约5％至约25％，更佳为约10％至约20％。

若该果胶的含量低于约3％，则该抗酸胶囊壳组合物的胶强度不佳，无法形成胶囊壳，且其溶出度高于约15％。反之，若该果胶的含量高于约30％，则黏度过大，不利于胶囊壳的成型。

于本发明某些实施方案中，该抗酸胶囊壳组合物包含：

一肠溶高分子，是由该果胶所组成；及

该二价离子。

该抗酸胶囊壳组合物仅包含该果胶作为肠溶性高分子，以提供受pH值影响的溶出性质。亦即，该抗酸胶囊壳组合物可不包含其他肠溶性高分子，该抗酸胶囊壳组合物的其他成分皆不具有肠溶性质。于某些实施方案中，该抗酸胶囊壳组合物包含一肠溶高分子，其由果胶所组成，该果胶的酯化度为约15％至约40％，且酰胺化度为大于0％至约25％；及二价离子。

本发明的抗酸胶囊壳组合物包含二价离子，该二价离子可增强果胶的肠溶性质，以及胶强度与胶囊壳成型性。于本发明某些实施方案中，该二价离子优选不具毒性(non-toxic)。举例而言，该二价离子可为钙离子(Ca²⁺)、镁离子(Mg²⁺)和/或锌离子(Zn²⁺)。优选地，该二价离子是选自由钙离子及镁离子所组成的群组。虽不愿为理论所限制，相信该二价离子与果胶中半乳糖醛酸的离子化的羧基之间可形成离子桥接(ionic bridge)。

于本发明某些实施方案中，该二价离子是由二价盐类所提供。该二价盐类优选为可溶盐类。举例而言，该二价盐类的溶解度可为每100ml溶剂0.1g以上，优选为每100ml溶剂1g以上，且更佳为每100ml溶剂10g以上。于本发明某些实施方案中，该溶剂可为水，优选为去离子水。优选地，该二价盐类中的阴离子不具毒性。举例而言，该阴离子可为氯离子(Cl^-)。亦即，该二价盐类可为氯化钙(CaCl₂)或氯化镁(MgCl₂)。

于本发明某些实施方案中，基于该抗酸胶囊壳组合物的总固含量，该二价盐类的含量以重量计为约0.05％至约5％。若该二价盐类的含量低于0.05％，该抗酸胶囊壳组合物在约pH1.2及约pH3的环境下的溶出度会上升，例如2小时的溶出度高于约15％。反之，若该二价盐类的含量高于约5％，该抗酸胶囊壳组合物的黏性(viscosity)过高，无法形成胶囊壳。

于本发明某些实施方案中，该抗酸胶囊壳组合物更包含一成膜高分子。所述“成膜高分子”是指一种高分子，其有能力或倾向形成平滑且连续的膜。所述成膜高分子的范例包含但不限于羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl methylcellulose，简称HPMC)、淀粉、明胶、支链淀粉(pullulan)、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol)、羟丙基化淀粉(hydroxypropylatedstarch)、羟乙基化淀粉(hydroxyethylated starch)、羟丙基纤维素(hydroxypropylcellulose)、甲基纤维素(methylcellulose)、羟乙基纤维素(hydroxyethyl cellulose)及羟乙基甲基纤维素(hydroxyethyl methyl cellulose)。于某些实施方案中，该成膜高分子排除肠溶高分子和/或胶凝剂。该成膜高分子优选由植物来源制得或萃取而得。优选地，该成膜高分子为羟丙基甲基纤维素、淀粉(改性或未改性)或支链淀粉。

于本发明某些实施方案中，基于该抗酸胶囊壳组合物的总固含量，该成膜高分子的含量以重量计为约65％至约96.95％，优选为约70％至约95％，更佳为约75％至约90％。

于本发明某些实施方案中，该抗酸胶囊壳组合物，主要由下列所组成：

该果胶；

该二价离子；及

一成膜高分子。

于某些实施方案中，该抗酸胶囊壳组合物不包含胶凝剂。于习知的胶囊壳组合物中，胶凝剂用于改善胶强度。此处所述“胶凝剂”是指一种物质，其可以增加胶液的弹性，并且可使胶液自黏性液态(viscous liquid state)转变为弹性固态(elastic solidstate)。所述胶凝剂的范例包含但不限于结兰胶、鹿角菜胶及海藻酸钠(sodiumalginate)。藉由并用该果胶及该二价离子，以及该成膜高分子，该抗酸胶囊壳组合物即已具有良好的胶囊壳成型性及合适的胶强度。

于本发明某些实施方案中，该抗酸胶囊壳组合物可主要由该果胶、该二价离子(即，该二价盐类)及该成膜高分子所组成。“主要由其组成(consist essentially of)”的定义并未排除表面活性剂(surfactant)、着色剂(coloring agent)、增塑剂(plasticizer)及调味剂(flavoring agent)。亦即，该抗酸胶囊壳组合物可另包含至少一添加剂，其是选自由表面活性剂、着色剂、增塑剂及调味剂所组成的群组。

根据本发明的“溶出度(dissolution rate)”的定义及测定方法可参照美国药典711章(United States Pharmacopeia 711,USP<711>)。于本发明中，该抗酸胶囊壳组合物的溶出度于约pH1.2及约pH3的环境下测定，上述二者皆代表胃环境。

于某些实施方案中，该抗酸胶囊壳组合物于约pH1.2的环境下约2小时的溶出度低于约15％，优选低于约10％。该抗酸胶囊壳组合物于约pH3的环境下约2小时的溶出度低于约15％，优选低于约10％。

根据本发明某些实施方案的抗酸胶囊壳组合物可用于药物封装。举例而言，该抗酸胶囊壳组合物可形成硬胶囊，以用于肠药物递送(enteric drug delivery)。然而，该抗酸胶囊壳组合物的应用并不以此为限。

于某些实施方案中，本发明更提供一种抗酸胶囊壳，包含：

一囊体部；及

一囊盖部；

其中该囊体部及该囊盖部中的至少一者是以前述的抗酸胶囊壳组合物所制成。

该囊盖部可封盖该囊体部。然而，该囊体部及该囊盖部可二者皆由该抗酸胶囊壳组合物所制成。所述抗酸胶囊壳是硬胶囊，可用于二部件封装。

于某些实施方案中，本发明更提供一种制造抗酸胶囊壳的方法，包括：

(a)以一溶剂溶解前述的抗酸胶囊壳组合物，以形成一溶液；

(b)将该溶液附着于一模具的表面；及

(c)使该溶液固化以形成一抗酸胶囊壳的部分。

优选地，该溶解步骤(a)于约40℃至约100℃下进行。该溶液可于约40℃至约100℃下进行搅拌，以确保该抗酸胶囊壳组合物完全溶解。

于本发明一优选实施方案中，该步骤(b)包括将该模具(例如模真)浸渍于该溶液中，以使该溶液附着于该模具的外表面。

于本发明一优选实施方案中，于步骤(c)后，该方法更包括：(d)干燥该抗酸胶囊壳的部分。该抗酸胶囊壳的部分可于约10℃至约80℃下进行干燥。

于本发明一优选实施方案中，于步骤(d)后，该方法更包括：(e)自该模具分离该抗酸胶囊壳的部分。

以下的非限制性的实施例有助于本发明所属技术领域中具通常知识者实施本发明。该等实施例不应视为过度地限制本发明。本发明所属技术领域中具有通常知识者可在不背离本发明的精神或范畴的情况下对本文所讨论的实施方案进行修改及变化，而仍属于本发明的范围。

表1显示实施例1至13(于表1中简写为E1至E13)及比较例1至6(于表1中简写为C6至C6)的抗酸胶囊壳组合物。于表1中，30-40％的酯化度可指该果胶的酯化度值的分布(优选为常态分布)落于30％至40％的范围。类似地，0-15％的酰胺化度是指该果胶的酰胺化度值的分布(优选为常态分布)落于0％至15％的范围。亦即，该果胶中一小部分的酰胺化度值为0，然而该果胶中大部分的酰胺化度值大于0。所述酯化度值及酰胺化度值的分布会随批次而有微小变动。

实施例1至13及比较例1至6的抗酸胶囊壳组合物分别溶于一溶剂中。举例而言，将998.05g的抗酸胶囊壳组合物溶于6.1kg的去离子水中，以形成一溶液。该溶液可于约80℃的温度下搅拌，以确保该抗酸胶囊壳组合物完全溶解，而后可冷却至约55℃。然后，以上述溶液藉由例如浸渍法形成胶囊壳，并以约10℃至约80℃的温度干燥。

检测以实施例1至13及比较例1至6的抗酸胶囊壳组合物所形成的胶囊壳，并记录其性质(包含胶强度、胶囊壳成型状态，以及pH1.2及pH3的溶出度)于表1中。

表1：

于表1中，其胶强度以一物性测定仪(texture analyzer)测量，且上述溶液于约25℃下静置约20分钟，然后进行测量。所述胶囊壳成型性以目视观察，且◎表示成型状况良好，○表示成型状况尚可，X则表示成型状况不佳。举例而言，◎表示上述溶液可于模针上形成平滑且连续的膜，且不会滴垂(dripping)；○表示上述溶液可于模针上形成平滑且连续的膜，但会因重力而有轻微滴垂；X则表示上述溶液自膜针滴垂，而无法形成连续的膜。比较例3、5及6(即C3、C5及C6)由于黏度过高，而无法形成胶囊壳(此处N/A是指不适用(notapplicable))。

如本文中所使用，术语“大致”、“实质上”、“实质的”及“约”用以描述及考虑小变化。当与事件或情形结合使用时，术语可指事件或情形明确发生的情况以及事件或情形极近似于发生的情况。举例而言，当结合数值使用时，该等术语可指小于或等于彼数值的±10％的变化范围，诸如小于或等于±5％、小于或等于±4％、小于或等于±3％、小于或等于±2％、小于或等于±1％、小于或等于±0.5％、小于或等于±0.1％、或小于或等于±0.05％。

另外，有时在本文中按范围格式呈现量、比率及其他数值。应理解，此类范围格式是为便利及简洁起见而使用，且应灵活地理解为不仅包括明确指定为范围限制的数值，且亦包括涵盖于彼范围内的所有个别数值或子范围，如同明确指定每一数值及子范围一般。

尽管已参看本发明的特定实施方案描述并说明本发明，但此等描述及说明并不限制本发明。本领域技术人员应理解，在不脱离如由所附权利要求书所界定的本发明的真实精神及范畴的情况下，可作出各种改变且可替代等效物。说明可不必按比例绘制。归因于制造程序及容限，本发明中的艺术再现与实际设备之间可存在区别。可存在并未明确说明的本发明的其他实施方案。应将本说明书及附图视为说明性而非限制性的。可作出修改，以使特定情形、材料、物质组成、方法或制程适应于本发明的目标、精神及范畴。所有此类修改均意欲处于此处所附的权利要求书的范畴内。尽管已参看按特定次序执行的特定操作描述本文中所揭示的方法，但应理解，在不脱离本发明的教示的情况下，可组合、再细分，或重新定序此等操作以形成等效方法。因此，除非本文中明确指示，否则操作的次序及分组并非本发明的限制。

Claims (20)

1.一种抗酸胶囊壳组合物，包含：

果胶，其酯化度(degree of esterification)为约15％至约40％，且酰胺化度(degreeof amidation)为大于0％至约25％；及

二价离子。

2.如权利要求1的抗酸胶囊壳组合物，其中所述果胶的酯化度为约20％至约30％，且所述果胶的酰胺化度为约15％至约25％。

3.如权利要求1的抗酸胶囊壳组合物，其中基于所述抗酸胶囊壳组合物的总固含量(total solid content)，所述果胶的含量以重量计为约3％至约30％。

4.如权利要求1的抗酸胶囊壳组合物，其中所述二价离子选自由钙离子、镁离子及锌离子所组成的群组。

5.如权利要求4的抗酸胶囊壳组合物，其中所述二价离子由二价盐类所提供，所述二价盐类是选自由氯化钙及氯化镁所组成的群组。

6.如权利要求1的抗酸胶囊壳组合物，其中所述二价离子由二价盐类所提供，且基于所述抗酸胶囊壳组合物的总固含量，所述二价盐类的含量以重量计为约0.05％至约5％。

7.如权利要求1的抗酸胶囊壳组合物，还包含一成膜高分子(film-forming polymer)，其选自由羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl methylcellulose)、淀粉(starch)、明胶(gelatin)、支链淀粉(pullulan)、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol)、羟丙基化淀粉(hydroxypropylated starch)、羟乙基化淀粉(hydroxyethylated starch)、羟丙基纤维素(hydroxypropyl cellulose)、甲基纤维素(methylcellulose)、羟乙基纤维素(hydroxyethyl cellulose)及羟乙基甲基纤维素(hydroxyethyl methyl cellulose)所组成的群组。

8.如权利要求7的抗酸胶囊壳组合物，其中基于所述抗酸胶囊壳组合物的总固含量，所述成膜高分子的含量以重量计为约65％至约96.95％。

9.如权利要求1至8中任一项的抗酸胶囊壳组合物，其中所述抗酸胶囊壳组合物于约pH1.2的环境下约2小时的溶出度(dissolution rate)低于约15％。

10.如权利要求1至8中任一项的抗酸胶囊壳组合物，其中所述抗酸胶囊壳组合物于约pH3的环境下约2小时的溶出度低于约15％。

11.如权利要求1至8中任一项的抗酸胶囊壳组合物，其不包含胶凝剂(coagulant)。

12.如权利要求1的抗酸胶囊壳组合物，包含：

一肠溶高分子(enteric polymer)，其由所述果胶所组成；及

所述二价离子。

13.如权利要求1的抗酸胶囊壳组合物，主要由下列所组成：

所述果胶；

所述二价离子；及

一成膜高分子。

14.如权利要求13的抗酸胶囊壳组合物，其中所述成膜高分子选自由羟丙基甲基纤维素、淀粉、明胶、支链淀粉、聚乙烯醇、羟丙基化淀粉、羟乙基化淀粉、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟乙基甲基纤维素所组成的群组。

15.如权利要求13的抗酸胶囊壳组合物，另包含至少一添加剂，其选自由表面活性剂(surfactant)、着色剂(coloring agent)、增塑剂(plasticizer)及调味剂(flavoringagent)所组成的群组。

16.一种抗酸胶囊壳，包含：

一囊体部(body portion)；及

一囊盖部(cap portion)；

其中所述囊体部及所述囊盖部中的至少一者以权利要求1至15中任一项的抗酸胶囊壳组合物所制成。

17.一种制造抗酸胶囊壳的方法，包括：

(a)以一溶剂溶解权利要求1至15中任一项的抗酸胶囊壳组合物，以形成一溶液；

(b)将所述溶液附着于一模具的表面；及

(c)使所述溶液固化以形成一抗酸胶囊壳的部分。

18.如权利要求1的方法，其中步骤(a)于约40℃至约100℃下进行。

19.如权利要求1的方法，其中步骤(b)包括将所述模具浸渍于所述溶液中，以使所述溶液附着于所述模具的外表面。

20.如权利要求1的方法，其中步骤(c)后还包括：

(d)自所述模具分离所述抗酸胶囊壳的部分。