CN110381814A - 用于神经刺激干预到神经生理活动的低延迟自动化闭环同步的方法 - Google Patents

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Abstract

描述了一种用于对神经刺激干预进行同步的***。所述***连续监测传入神经生理信号。测量在监测传入神经生理信号中存在的延迟。基于所测量的延迟，确定定向神经刺激干预的定时，得到神经刺激干预方案。实时调整神经刺激干预方案以在关注时间区段期间施用神经刺激。然后，该***在关注时间区段期间触发神经刺激的施用。

Description

用于神经刺激干预到神经生理活动的低延迟自动化闭环同步 的方法
有关联邦政府资助的研究和开发的声明
本发明在美国政府合同编号W911NF-16-C-0018下通过政府支持做出。政府在本发明中具有特定权利。
相关申请的交叉引用
本申请是2016年10月24日在美国提交的题为“Method and System toAccelerate Consolidation of Specific Memories Using Transcranial Stimulation”的美国申请No.15/332,787的部分继续专利申请，美国申请No.15/332,787是2015年10月23日在美国提交的题为“Method and System to Accelerate Consolidation of SpecificMemories Using Transcranial Stimulation”的美国临时申请NO.62/245,730的非临时专利申请，其全部内容通过引用并入于此。
本申请也是2017年5月1日在美国提交的题为“System and Method forNeurostimulation-Enhanced Second Language Acquisition”的美国申请No.15/583,983的部分继续专利申请，美国申请No.15/583,983是2016年5月2日在美国提交的题为“AMethod for Neurostimulation-Enhanced Second Language Acquisition”的美国临时申请No.62/330,440的非临时专利申请，其全部内容通过引用并入于此。
本申请也是2017年6月7日在美国提交的题为“A Method for Low LatencyAutomated Closed-Loop Synchronization of Neurostimulation Interventions toNeurophysiological Activity”的美国临时申请No.62/516,350的非临时专利申请，其全部内容通过引用并入于此。
本发明的背景
(1)技术领域
本发明涉及一种用于自动施加低延迟大脑刺激的***，并且更具体地涉及利用神经生理信号自动施加低延迟大脑刺激以触发和调适所递送的电流的***。
(2)相关技术的描述
神经调节是可能涉及诸如强磁场的一系列电磁刺激、非常小的电流或者药物直接灌输到硬膜下隙的疗法。Ngo等人(参见所并入的参考文献的列表，参考文献No.13)、Cox等人(参见参考文献No.14)以及Santostasi等人(参见参考文献No.15)在研究论文中的先前工作已经提出了响应于正在进行的神经生理活动而自动触发神经调节刺激来增强睡眠期间的关注大脑状态的方法。Ngo等人(参见参考文献No.13)未尝试识别/分类连续记录的信号，而是使用简单阈值交叉来触发干预。
Cox等人(参见参考文献No.14)提出检测关注大脑状态的度量，但仅使用该信息发起静态音频刺激的基于状态的触发。所述刺激是由根据检测到的大脑状态导出的信息来触发的，但是由该信息调适。Santostasi等人演示了利用锁相环的***，该***检测大脑状态、使用此信息来触发干预并且基于大脑状态信息以受限方式调适刺激。然而，调适不针对受试者被个性化，而是针对所有用户使用相同的刺激阈值标准，忽略了个体神经生理特性的变化。虽然这种方法使用生成刺激预测的连续方法，但该技术仅预测投射信号的相位和频率。最后，类似于Cox等人的工作，Santostasi等人仅施加基于音频的刺激，该刺激是从***经活动中去除的几个电平。
在其它领域中，已经利用身体部位作为用于干预的生理触发，商业化减轻慢性疼痛症状的闭环刺激(参见参考文献No.17)。该方法仅使用身体运动学作为用于基于状态触发的神经生理学的抽象版本，并且仅利用不基于所记录的信息被处理或调适或针对个体定制的预定刺激方案(protocol)库。对于癫痫症，Osorio等人已经开发出一种***，该***利用所记录的大脑信号来发起旨在停止癫痫发作活动的电刺激(参见参考文献No.6)。明确说明所记录的信号和刺激算法是非预测性的，并且刺激仍然随着预定静态方案的递送而发生。将心律作为癫痫发作的预测因子的最新实施方案(参见参考文献No.16)同样不涉及干预***的调适和个性化方面。
当前最先进的技术专注于单独触发干预或预测性检测大脑状态。因此，持续需要用于根据生物信号的实时监测来生成自适应自动神经刺激干预的神经刺激***。
发明内容
本发明涉及一种用于自动施加低延迟大脑刺激的***，并且更具体地涉及利用神经生理信号自动施加低延迟大脑刺激以触发和调适所递送的电流的***。该***包括一个或更多个处理器和其上编码有可执行指令的非暂时性计算机可读介质，使得当执行该可执行指令时，所述一个或更多个处理器执行多个操作。所述***连续监测传入神经生理信号，并且测量在监测传入神经生理信号时存在的延迟。基于所测量的延迟，该***确定定向神经刺激干预的定时，得到神经刺激干预方案。实时调整神经刺激干预方案，以在关注时间区段期间施用神经刺激。最后，该***在所述关注时间区段期间施用所述神经刺激。
在另一方面，该***对传入神经生理信号进行分类并且根据所分类的传入神经生理信号来调适所施用的神经刺激。
在另一方面，在神经刺激时复制传入大脑信号的特性。
在另一方面，该***验证所施用的神经刺激复制了传入大脑信号的特性。
在另一方面，将神经刺激的施用的触发校准至一组预定神经生理信号。
在另一方面，该***确定潜在神经刺激时间点，在潜在神经刺激时间点期间，所施用的神经刺激与用于慢波睡眠增强的预测神经生理信号匹配。
最后，本发明还包括计算机程序产品和计算机实现方法。所述计算机程序产品包括存储在非暂时性计算机可读介质上的计算机可读指令，该计算机可读指令能够通过具有一个或更多个处理器的计算机执行，以使在执行所述指令时，所述一个或更多个处理器执行本文列出的操作。另选地，所述计算机实现方法包括使计算机执行这种指令并且执行所得到的操作的行为。
附图说明
本发明的目的、特征以及优点参照附图从本发明的各个方面的以下详细描述将是显而易见的，其中：
图1是描绘根据本公开的一些实施方式的用于自动施加低延迟大脑刺激的***的组件的框图；
图2是根据本公开的一些实施方式的计算机程序产品的示图；
图3是示出根据本公开的一些实施方式的低延迟自适应闭环***的流程图；
图4是根据本公开的一些实施方式的现实数字采样情形下的延迟源的示图；
图5是通过慢波振荡(SWO)带通窗对原始虚拟信号进行滤波的示图；
图6是根据本公开的一些实施方式的应用于人类EEG数据的慢波预测的示图；以及
图7是根据本公开的一些实施方式的经由神经装置接收神经刺激的人类受试者的示图。
具体实施方式
本发明涉及一种用于自动施加低延迟大脑刺激的***，并且更具体地，涉及利用神经生理信号自动施加低延迟大脑刺激以触发和调适所递送的电流的***。呈现以下描述以使本领域普通技术人员能够作出和使用本发明并将其并入特定应用的背景中。各种修改以及不同应用方面的多种用途对于本领域技术人员来说是显而易见的，并且本文定义的一般原理可以被应用于广泛方面。因此，本发明不旨在限于所呈现的方面，而是符合与本文所公开原理和新特征相一致的最广范围。
在下面的详细描述中，阐述了许多具体细节，以便提供对本发明的更彻底理解。然而，本领域技术人员应当明白，本发明可以在不必受限于这些具体细节的情况下来实施。在其它情况下，公知结构和装置按框图形式而不是被详细地示出，以避免模糊本发明。
将读者的注意引导至与本说明书同时提交的所有文件和文档，并且该文件和文档可以利用本说明书开放以供公众查阅，所有这些文件和文档的内容通过引用并入于此。本说明书中公开的所有特征(包括任何所附权利要求、摘要以及附图)可以用服务相同、等同或相似目的的另选特征来代替，除非另有明确说明。因此，除非另有明确说明，所公开的每个特征仅仅是通用系列的等同或相似特征的一个例子。
而且，权利要求中没有明确阐述“用于执行指定功能的装置”或“用于执行特定功能的步骤”的任何部件不被解释为如在35U.S.C.112节第6款中指定的“装置”或“步骤”条款。特别地，在本文的权利要求中使用“…的步骤”或“……的动作”不旨在援引35U.S.C.112节第6款的规定。
在详细描述本发明之前，首先提供了引用参考文献的列表。接下来，提供了对本发明的各个主要方面的描述。最后，提供本发明的各个实施方式的具体细节以给出对具体方面的理解。
(1)引入的参考文献的列表
贯穿本申请引用且并入以下参考文献。为了清楚和方便起见，这些参考文献在此被列为读者的中心资源。下列参考文献通过引用并入于此，就像在此完全阐述一样。这些参考文献通过参照如下对应文献参考号而在本申请中加以引用，如下：
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12.Gálvez-García，G.，Albavav，J.，Rehbein，L.，&Tornav，F.(2017).MitigatingSimulator Adaptation Syndrome by means of tactile stimulation.AppliedErgonomics，58，13-17.
13.Ngo，H.V.V.，Miedema，A.，Faude，I.，Martinetz，T.，M.，&Born，J.(2015).Driving Sleep Slow Oscillations by Auditory Closed-Loop Stimulation-ASelf-Limiting Process.The Journal of Neuroscience，35(17)，6630-6638.
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(2)主要方面
本发明的各种实施方式包括三个“主要”方面。第一方面是用于自动施加低延迟大脑刺激的***。该***通常采用计算机***操作软件的形式或采用“硬编码”指令集的形式。该***可以并入提供不同功能的各种各样装置中。第二主要方面是利用数据处理***(计算机)操作的通常为软件形式的方法。第三主要方面是计算机程序产品。计算机程序产品通常表示存储在诸如光学存储装置(例如，光盘(CD)或数字通用盘(DVD))或磁性存储装置(例如，软盘或磁带)的非暂时性计算机可读介质上的计算机可读指令。计算机可读介质的其它非限制性示例包括：硬盘、只读存储器(ROM)以及闪存型存储器。这些方面将在下面进行更详细描述。
图1中提供了描绘本发明的***(即，计算机***100)的示例的框图。计算机***100被配置成执行与程序或算法相关联的计算、处理、操作和/或功能。在一方面，本文论述的某些处理和步骤被实现为驻留在计算机可读存储器单元内并由计算机***100的一个或更多个处理器执行的一系列指令(例如，软件程序)。在执行时，所述指令使计算机***100执行特定动作并展现特定行为，如本文所描述的。
计算机***100可以包括被配置成传送信息的地址/数据总线102。另外，一个或更多个数据处理单元(诸如处理器104(或多个处理器))与地址/数据总线102联接。处理器104被配置成处理信息和指令。在一方面，处理器104是微处理器。另选地，处理器104可以是不同类型的处理器，例如并行处理器、专用集成电路(ASIC)、可编程逻辑阵列(PLA)、复杂可编程逻辑器件(CPLD)或现场可编程门阵列(FPGA)。
计算机***100被配置成利用一个或更多个数据存储单元。计算机***100可以包括与地址/数据总线102联接的易失性存储器单元106(例如，随机存取存储器(“RAM”)、静态RAM、动态RAM等)，其中，易失性存储器单元106被配置成存储用于处理器104的信息和指令。计算机***100还可以包括与地址/数据总线102联接的非易失性存储器单元108(例如，只读存储器(“ROM”)、可编程ROM(“PROM”)、可擦除可编程ROM(“EPROM”)、电可擦除可编程ROM(“EEPROM”)、闪存等)，其中，非易失性存储器单元108被配置成存储用于处理器104的静态信息和指令。另选地，计算机***100可以执行从诸如“云”计算中的在线数据存储单元取回的指令。在一方面，计算机***100还可以包括与地址/数据总线102联接的一个或更多个接口，诸如接口110。一个或更多个接口被配置成使得计算机***100能够与其它电子装置和计算机***连接。由一个或更多个接口实现的通信接口可以包括有线(例如，串行电缆、调制解调器、网络适配器等)和/或无线(例如，无线调制解调器、无线网络适配器等)通信技术。
在一方面，计算机***100可以包括与地址/数据总线102联接的输入装置112，其中，输入装置112被配置成将信息和命令选择传送至处理器100。根据一方面，输入装置112是字母数字输入装置(诸如键盘)，其可以包括字母数字键和/或功能键。另选地，输入装置112可以是除字母数字输入装置之外的其它输入装置。在一方面，计算机***100可以包括与地址/数据总线102联接的光标控制装置114，其中，光标控制装置114被配置成将用户输入信息和/或命令选择传送至处理器100。在一方面，光标控制装置114是利用诸如鼠标、轨迹球、轨迹板、光学跟踪装置或触摸屏的装置来实现的。前述尽管如此，但在一方面，例如响应于使用与输入装置112相关联的特殊键和键序列命令，光标控制装置114经由来自输入装置112的输入而被引导和/或启用。在另选方面中，光标控制装置114被配置成通过语音命令指引或引导。
在一方面，计算机***100还可以包括一个或更多个可选计算机可用数据存储装置，诸如与地址/数据总线102联接的存储装置116。存储装置116被配置成存储信息和/或计算机可执行指令。在一方面，存储装置116是诸如磁或光盘驱动器(例如，硬盘驱动器(“HDD”)、软盘、光盘只读存储器(“CD-ROM”)、数字通用盘(“DVD”))的存储装置。依据一方面，显示装置118与地址/数据总线102联接，其中，显示装置118被配置成显示视频和/或图形。在一方面，显示装置118可以包括：阴极射线管(“CRT”)、液晶显示器(“LCD”)、场发射显示器(“FED”)、等离子体显示器、或适于显示视频和/或图形图像以及用户可识别的字母数字字符的任何其它显示装置。
本文所呈现的计算机***100是根据一方面的示例计算环境。然而，计算机***100的非限制性示例并不严格限于为计算机***。例如，一方面规定了计算机***100代表可以根据本文所述各个方面使用的一类数据处理分析。此外，还可以实现其它计算***。实际上，本技术的精神和范围不限于任何单一数据处理环境。因此，在一方面中，使用通过计算机执行的计算机可执行指令(诸如程序模块)来控制或实现本技术的各个方面的一个或更多个操作。在一个实现中，这样的程序模块包括被配置成执行特定任务或实现特定抽象数据类型的例程、程序、对象、组件和/或数据结构。另外，一方面提供通过利用一个或更多个分布式计算环境来实现本技术的一个或更多个方面，例如，在该计算环境中，任务由通过通信网络链接的远程处理装置执行，或者例如，在该计算环境中，各种程序模块位于包括存储器-存储装置的本地和远程计算机存储介质中。
图2中描绘了具体实施本发明的计算机程序产品(即，存储装置)的示图。计算机程序产品被描绘为软盘200或诸如CD或DVD的光盘202。然而，如先前提到的，该计算机程序产品通常代表存储在任何兼容非暂时性计算机可读介质上的计算机可读指令。如关于本发明所使用的术语“指令”通常指示要在计算机上执行的一组操作，并且可以表示整个程序的片段或单个可分离软件模块。“指令”的非限制性示例包括计算机程序代码(源或目标代码)和“硬编码”电子装置(即，编码到计算机芯片中的计算机操作)。“指令”被存储在任何非暂时性计算机可读介质上，诸如存储在计算机的存储器中或软盘、CD-ROM以及闪存驱动器上。无论如何，这些指令被编码在非暂时性计算机可读介质上。
(3)各个实施方式的具体细节
描述了一种用于利用神经生理信号按闭环自动施加包括经颅交流电(tACS)干预的低延迟大脑刺激(侵入式和非侵入式)以触发和调适所递送的电流的***和方法。非侵入式刺激的示例包括经颅电流刺激(tCS)和经颅磁刺激(TMS)。本文所述的发明允许装配有神经记录装置的人类参与者响应于检测到特定神经生理提示(对于开发多种新兴神经刺激技术至关重要的能力)而接收个性化的定向大脑刺激干预。
本发明的一个独特方面是操作的自主性。一旦初步设置，软件元件和硬件元件就被设计成在没有人类监督的情况下进行交互，以施加根据生物信号的实时监测导出的神经刺激干预。通过传入神经信号的自动化分类和对个体生理学的调适而使能的这种能力按软件和硬件紧密集成了检测和刺激基础结构。自适应自动刺激干预对于商业化各种各样的神经调节和神经刺激技术的途径至关重要。
必须持续监测生物信号，因为闭环处理内的每个步骤都需要考虑贯穿***的延迟，无论这些延迟是由计算时间、传输时延还是由影响刺激干预的定时的其它时延源所造成的。该***被设计成测量通过正常操作引发的实际延迟，并且使用该信息以更准确地定向刺激。这与刺激生成***(元素314至元素318)紧密联系，其中编码到干预中的信号(例如，SWO频率匹配的正弦波)完全取决于一致生理信号的特性。如图3所示，延迟计算机(元素324)是通知刺激生成步骤以及限定必须施用刺激的精确时间点(元素314至元素328)的闭环干预的关键部分。结果是持续自适应的高度准确闭环刺激***，该***实时解决现实计算时延和传输时延，递送高度准确的生理方式触发刺激干预。通过该***实时调整神经刺激干预方案，以在关注的时间精确区域施用神经刺激。在完成了该闭环操作之后，***以最优调度时间间隔施用神经刺激并且启发式地确定硬件是否在物理上能够满足关键刺激时间包络(例如，处理时间和传输时间必须允许在特定窗中进行刺激持续约一个慢波振荡周期)。一旦***级时延超出刺激要求，闭环组件将不会触发干预，而是返回到生理信号检测模式以等待下一干预时机。
闭环神经调节依赖于紧密同步中工作的许多软件元素和硬件元素，以递送和调适由实时处理的神经生理事件触发的定向刺激。结果，如本文所述，开发了一套神经生理信号分析和大脑刺激软件，该软件内部地标识将干预精确地对准至观测(例如，睡眠中正在进行的慢波活动)、预测事件(例如，睡眠中正在进行的慢波振荡(SWO)的即将到来的正半波)或者大脑状态(例如，由大脑范围的光谱功率特征索引的记忆编码状态)的任务定时，而不管因由计算和通信的延迟而施加的约束如何。
该刺激干预(刺激方案)是根据所记录的内源信号导出的并且经实时计算以最大化神经调节作用。这是通过复制刺激(例如，慢波振荡)时用户正在进行的生理活动的幅度、频率以及其它特性来实现的。由于正在进行的内源信号的信号在一系列检查中被验证以确保所施加的刺激复制了正在进行的大脑信号的特性，因此实现了根据本公开的实施方式的***的准确度。而且，将干预的触发校准至每个个体用户的神经生理特征，从而进一步确保刺激方案对个性化生理学的保真度。
因此，根据本公开的实施方式的***使能实现有效闭环神经刺激干预的以下关键方面：1)干预的精确定时，以确保在关注时间区段期间发生神经活动的调节，从而使能特定潜在瞬态现象的选择性定向；和2)该装置的用户特有的大脑信号的调适和复制，从而最大化在连续时间尺度上实现针对用户的改变的可能性。这些能力的组合允许构建可以在不需要专家操作员或者向神经治疗或神经增强装置的用户施用个性化干预的受控实验室环境的情况下进行操作的装置。
图3描绘了根据本公开的实施方式的低延迟自适应闭环***300的架构。脑电图(EEG)记录装置302(或任何其它合适的神经记录装置)收集连续内源神经生理信号304以用于分类和大脑状态检测的目的。注意，该神经生理信号也可以通过其它方式感测，诸如植入的多电极阵列(例如，Utah)和大脑皮层电描记术(ECoG)。生成虚拟通道306以提供EEG信号，该EEG信号描述连续存储在可变长度的滚动缓冲区308中的EEG电位的大规模同步化改变。然后，本文描述的算法将快速傅立叶变换(基于FFT的频谱计算310)应用于所存储的数据，以确定跨不同频带的神经生理活动的强度。如果所述信号满足基于频谱的功率标准(所选频带中的相对功率)(即，相对频谱功率评估312)，则该算法对所述内源数据进行滤波，以生成该内源信号的更平滑频带特定形式(即，对关注谱带进行滤波314)。
同时，针对睡眠期间的慢波振荡(SWO)增强，该算法生成基于关注频带中的所标识主导频率的正弦波，并针对所述内源信号的幅度特性、偏移特性以及相位特性进行优化，作为预测输出的种子(即，确定相位、频率以及幅度316)。然后将该正弦波与经滤波的内源数据进行比较，并且利用均方误差(MSE)度量确定拟合的接近度(即，确定预测的拟合318)。如果该生成的正弦波满足拟合标准(即，MSE低于指定阈值)，则将所述信号投影到未来(元素320)，以识别将大脑刺激同步至预测内源信号(例如，在慢波睡眠期间将tACS同步至预测UP状态)的刺激目标。
贯穿该处理，对与数据收集、计算以及传输相关联的延迟(即，延迟信息322)均进行评估(即，延迟计算324)，以实现时间上精确的定向刺激326。这确定了潜在刺激时间点，在该潜在刺激时间点期间，所施加的tACS将与用户的预测神经活动匹配以用于慢波睡眠增强。如果处理时间超越任何潜在刺激时间点，则所述算法将当前时间与(现在不宜用的)刺激时间进行比较，并且计划针对下一个可用刺激时间点的刺激(即，刺激计划器328)。一旦递送了刺激，就将预测***置于空闲以避免收集刺激伪像，然后恢复，重新进入信号记录周期以准备下一次刺激事件。该架构的一个关键方面是连续收集数据(元素304)。内源神经生理活动被不断地添加至所存储数据的缓冲区(即，滚动缓冲区308)以生成预测投影。以这种方式，所述***能够不断调适用户生理学中的持续事件，以便生成对可用的未来SWO活动的最准确预测。
(3.1)数据延迟的问题
在任何记录/刺激设置中，在数据收集、计算以及传输阶段期间存在延迟，这些延迟在tACS或其它大脑刺激干预的时间尺度中非常重要。图4示出了现实数字采样情形下的延迟源，假设10秒缓冲存储。该***开始利用计算机的驻留算法向控制器装置发送请求，以在给定时间在计算机存储器中缓冲10秒的数据(元素400)。控制器装置的非限制性示例是移动电话，该移动电话加载有包括在软件数据包内的具有所述算法的功能的app。类似地，该控制器装置的非限制性示例是无线的双向(记录/刺激)多通道集线器，该多通道集线器连接至记录硬件，例如具有嵌入式非侵入电极的头盖。通过计算机请求来自这些传感器的数据，并且控制器将所述信息递送到计算机存储器中。另外，将来自计算机的刺激命令发送至控制器，该控制器然后将在未来指定时间点执行干预功能。
应注意到，在图4中，实心箭头表示来自控制器的传入/传出传输，而空心箭头表示针对计算机的传入/传出传输。计算机执行元素400中描述的动作，并且所述装置执行元素402中描述的动作。由于在通过包括计算机与控制器装置之间的互连的硬件接口传输数据和接收数据方面的固有时延，因此该算法基于控制器的内部时钟计算从控制器装置到传感器控制器的传输时延时间t1(元素402)。除了连续运行作为整个闭环***的组件的算法之外，控制器装置还负责补偿所测量的传输时延。
组合的硬件/软件装置执行元素400和元素402，并且执行元素400和元素402的结果导致将10秒的生物神经数据(元素404)存储到计算机存储器中。元素404的持续时间总是维持在10秒(或其它预定时间)，其中持续地追加额外短持续时间系列信号，并且从缓冲区的开始丢弃等效持续时间的信号以使元素404保持最新。元素404是计算刺激的特性的数据，如图3和图5所描绘的。
元素406描述了初始数据请求之后的计算机/控制器***的功能，其中，必须持续更新计算机存储器中的缓冲区信息。而且，如果满足干预的条件(即，检测到特定神经生理信号)，则必须针对大脑中发生的事件来对刺激进行定时和安排，以解决***内的互连所产生的延迟和信号处理的时间要求。这里，对于由元素400和元素402限定的处理的开始，用于数据请求的传输时延是t1。与后记录相关联的传输时延(即，元素404到达计算机存储器所花费的时间)表示为t2。在元素406中，类似传输时延因子(即使对于持续时间更短的信号请求)由tn表示。为清楚起见，元素410是初始10秒缓冲数据由计算机完全请求、通过装置间通信(计算机到控制器)传输、由控制器制备、然后通过装置间通信(控制器到计算机)再次传输的精确时间点。元素412是在元素400处开始的处理的重复，但是缓冲区的持续时间被减少到50毫秒以更新所存储的缓冲区(元素404)。
计算机操纵存储器中的元素404，以使将新数据段(元素414)附加至元素404，并且从元素404的开头截去等效长度的数据。该结果是将缓冲区维持在10秒(或根据需要的其它时间)，但不断地更新元素404，以使元素404精确地表示从在元素412处发送请求时起过去10秒的神经数据。上述元素408和元素410类似于元素412和416，并且所请求的数据(元素404)类似于所请求的更新数据(元素414)。重复该处理(元素410至元素416)，并且通过计算机对所述信号执行图3和图5中描述的操作，直到满足针对刺激的条件(即，检测特定神经生理提示)。一旦实现该条件，就安排下一个干预点(与预测的慢波峰值一致)用于进行干预(元素418)，这在某一可测量处理时间(元素420)内发生。除了估计用于发送干预命令的传输时间ct(元素422)之外，还必须考虑这个时间，以将干预置于正确时间位置。
应注意到，该干预命令由元素424处的控制器接收，但是***可能已经选择了将来或过去的某一时间用于干预，一旦控制器收集到下一个时间片(元素414的附加实例)，这应当是很明显的。结果，计算机确定干预是否落入未来的某一时间窗内，并且如果已经超过该目标，则生成一个新干预计划表，该新干预计划表针对下一个可用慢波峰值并且再次经历通过元素418至元素424描述的处理。如果自检测到慢波振荡(SWO)起的时间超过针对SWO活动持续时间(～3秒至5秒)的生理值，则可以将该干预完全取消，并且计算机和控制器单元重新开始在元素400处再次开始的正常操作。
闭环***必须实时考虑并调整刺激参数，以便确保按正确时间目标正确施用刺激。为实现这种正确施用刺激，必须对数据收集-计算-信号传输流水线的每个方面进行定时，并且不断地更新针对各种延迟的分布。本文所述的算法针对数据收集(传输时延)、数据分析(计算时间)以及数据传输(命令信号传输)的所有方面放置计时器，从而持续更新刺激干预所涉及的时延，如图4所示。通过控制器中的计时器从***时钟读出各种操作中的每个的开始和结束，以提取经过的时间。当计划tACS时，将来自各种延迟分布的样本自动并入刺激方案中以便及时匹配所投影的刺激目标的相位。利用该方法，该***避免了由于任何记录/刺激/处理硬件所固有的可变时延而产生的时间不准确性的隐患。
(3.2)实验研究
在本发明的实验研究中，检测到慢波振荡(SWO)的存在，该慢波振荡由与记忆巩固相关联的EEG的缓慢同步化向上和向下偏转组成。利用tACS，尝试同步并匹配刺激频率、幅度以及相位，以使针对SWO信号的UP状态(局部最大值)来施加最大刺激。先前工作表明，这些是从海马体到大脑皮层重放并巩固记忆的时段。首先，利用虚拟通道(图3中的元素306)。将跨多个记录通道的EEG信号的平均值用于确定在睡眠期间从人类受试者记录的EEG的总体同步活动。虚拟通道306允许观察相对大的SWO振荡事件，同时求出具有较小幅值的活动和与SWO的模式无关的各个通道上的活动的平均数。将该虚拟通道306的数据存储在5秒缓冲区中，针对该5秒缓冲区，每数据收集间隔(～2毫秒(ms))执行预测算法。使用每个离散取数据操作更新缓冲区，该离散数据获取操作得到新最新数据，直到数据请求点。到缓冲区被更新时，存在随机传输时延，这需要考虑在不久的将来计划大脑刺激干预并对该大脑刺激干预进行精确定时。
通过确定缓冲区中的虚拟通道306信号的功率谱中的主导频率来获得所记录的SWO的频率。应用高通滤波器使信号环绕0μV(微伏特)居中。然后，对13个正面和居中定位的EEG通道(国际10-20布局上的Cz、FC1、FC2、CP1、CP2、Fz、C4、Pz、C3、F3、F4、P3、P4(表示不同电极位置))进行评估，以识别异常值，其中，丢弃超过250μV最小到最大幅度的噪声通道。通过对剩余有效通道求平均来构建虚拟通道306。由于SWO发生在大脑的各个区域，因此在受试者睡眠期间，任何一个电极通道都有可能变得嘈杂或者无法读取，因此，利用多个通道来获得预测比依赖任何单个通道更加鲁棒。将快速傅里叶变换(FFT)应用于该虚拟通道以识别关注频率分量(元素310)。
已经观察到SWO具有在0.5赫兹(Hz)至1.2Hz的范围内的功率，并且将该频带内的功率与所述5秒间隔的总生物相关频谱功率(即，相对频谱功率评估312)进行比较，该总生物相关频谱功率包括：delta波(1.5Hz-4.0Hz)、Theta波(4.0Hz-8.0Hz)、心轴活动(8Hz-15Hz)、Beta活动(15Hz-25 Hz)以及伽马活动(40Hz-120 Hz)。当SWO功率(累积和)与总功率(累积和)的比率超过针对受试者个性化的功率阈值时，触发预测。这种个性化是通过整个晚上通过连续EEG获得的来自受试者的先前睡眠数据来实现的。受试者的睡眠是分阶段的，对睡眠阶段S1、S2、S3以及REM进行分析，并且在每个阶段取0.5Hz-1.2Hz频带功率的分布。已显示SWO活动在S3时段期间发生，因此，将相对功率阈值在每个受试者的S3睡眠期间设定成0.5Hz-1.2Hz功率的中值幅度。
如果0.5Hz-1.2Hz的相对功率超过自适应相对功率阈值，则利用现有频率变换来获得频率-功率谱图，以识别缓冲区中的虚拟通道信号的主导频率(即，对关注谱带进行滤波314)。计算谱图中的精确功率峰值以确定SWO最可能发生的中心频率。然后可以利用该中心频率生成预测波形。接着，利用本领域技术人员已知的任何优化技术(例如，线性和非线性最小二乘回归)来计算内源信号的相位、偏移以及幅度(元素316)。
作为预处理步骤，在SWO频带中对原始缓冲区虚拟通道信号进行滤波。图5是例示通过SWO带通窗(0.5Hz-1.2Hz)对原始虚拟信号(粗实线500)进行滤波的示例的标绘图。该经滤波的信号(未加粗实线502)表示SWO振荡活动对总EEG信号的主要贡献。通过所述算法生成正弦波(虚线504)，并且可以将该函数投影到未来以预测未来UP状态的时间点(参见图6)。通过将tACS刺激的阶段与该投影函数相匹配，将对准tACS的峰值和预测内源信号的峰值。
正在进行的内源信号变化很大，并且频率域、幅度域以及相位域都会随着时间的推移而发生漂移。结果，由于可能会快速改变信号特性，因此根据过去进一步收集的数据而导出的预测本质上是不太可靠的。为此，只有位于经滤波的缓冲信号的最后80％-95％中的最新数据被用于预测波形，如图5中的垂直线(元素506)所示。
通过对经滤波的信号应用希尔伯特变换、将相位向后移位90度并且采取复时间序列的虚部，来获得根据该数据子集的分析信号。希尔伯特变换产生复数，该复数具有实部和虚部。虚部产生内源信号的瞬时相位，同时该内源信号的幅度与经滤波的内源信号的幅度相匹配。利用中心频率、相位、偏移以及幅度，现在可以生成正弦波，该正弦波用作未来发生的SWO信号的模拟。计算所生成的正弦波与经滤波的信号数据之间的均方误差(MSE)，以确定预测信号的拟合优度(图3中的元素318)。如果MSE小于拟合优度阈值，则将所述正弦波投影到未来以确定零相位点(即，所估计的下一个UP状态的开头)，在该时间调度刺激干预。按这种方式，可以对闭环大脑刺激进行瞬时调节和施加，以匹配关注的预测瞬时大脑状态。
图6示出了应用于现实人类EEG数据的慢波预测的示例。基本SWO的预测峰值表示为圆圈600，而所述SWO的事后数学计算的正弦波表示(未加粗实线604)定义该SWO的推定峰值，其被表示为菱形602(即，通过事后分析识别的峰值的实际位置)。未加粗实线604表示原始EEG，而粗实线606表示经滤波的慢波振荡信号。由虚线608表示的较小幅度示出了包含相位信息的分析信号。
图7例示了根据本公开的一些实施方式的接收神经刺激干预的人类受试者700。能够生成电流的神经装置702通过经由一个电极704(例如，阳极)施加电流来施用神经刺激，并且该电流经由大脑流向另一电极706(例如，阴极)。神经装置702被描绘为粘附至患者头部部位的贴片。然而，如本领域技术人员可以清楚，可以使用任何合适的神经装置702(例如神经盖)，条件是该神经装置702可以控制对特定神经区域的刺激，同时利用该神经装置702的刺激电极和记录电极的定向排布结构从神经装置702执行记录。
由于该任务所需的计算的数量和复杂性，因此在算法的预测步骤期间使用对***时钟的低级命令在内部记录所经过的时间。然后，所述程序基于计算的速度来确定应当发送刺激的精确时刻，并且通过与大脑刺激硬件的通信来恰当地计划干预事件。如果计算时间超过下一个SWO UP状态事件(零相位)，则该算法自动改***件中的刺激波的相位，以使实现与内源SWO的最接近对准。
当前人体神经刺激装置和方法在手动控制下施加刺激。这需要一组专家操作员通常在实验室环境中来对刺激的受试者施加干预(参见参考文献No.1和No.2)。当前最新技术的另一个限制是干预的无目标性质。由于神经生理信号往往不会被实时监测，因此通常在不直接连接到关注信号的情况下进行神经刺激干预。例如，利用tDCS作为技能训练平台的先前研究(参见参考文献No.3)贯穿学习时段都以一般方式施加这种神经调节干预，而不是在特定活动期间或者响应于特定失败模式来施加这种神经调节干预。
当刺激的定时和持续时间改变时，基于神经刺激的治疗或性能增强领域的可获得文献显示出显著不同的结果，这支持神经刺激的时间成分和所使用的特定刺激方案显著影响干预效果的观点(参见参考文献No.5)。结果，根据本公开的实施方式的技术实质上改进了新生神经刺激装置的易用性、成本以及特异性，这降低了开发广泛的神经治疗和神经增强产品的进入屏障。
对飞行员训练程序和其它训练程序的先前研究(参见参考文献No.3)依赖于及时对受训飞行员受试者进行人工刺激而没有任何特异性，这降低了研究的能力，并且降低了该技术商业化的可能性。在神经刺激领域中的许多类似成果具有类似的缺点，并且在使用非特定施加的干预时，神经刺激的可能用例情形是有限的。而且，当前神经刺激的前景要么是放弃个性化和自适应刺激，以降低装置的复杂性(Thync,San Francisco；HaloNeuroscience,San Francisco)，要么是通过专家操作员或实验室的监督来实现对刺激参数的细粒式个性化控制(参见参考文献No.1)。在研究设定之外的终端用户不太可能获得这些基础设施。
另外，当前最先进的技术专注于单独触发干预或预测性检测大脑状态。由于前述操作组件仍处于开发阶段，并且还由于它们必须在具有各种非零通信和处理延迟的实时***中被实例化，因此将这些想法和实施应用于数据驱动调适和个性化不是显而易见的。因为这些技术的显著原型实现在现有技术的历史中并不存在，所以所述技术的能力和特性具有不定性(在某种程度上就是变化的)，这使得利用构成组件的优点的完整协同***的概念化变得非常重要。而且，基于神经技术的医疗器械市场的状态增强了本发明的实用性。对神经刺激/神经调节装置的各种实现的当前研究以及消费者级神经刺激装置的兴起推动了对有效、高级且无监督控制***的需要。
结果，根据本公开的实施方式的闭环大脑刺激***实质上可以提高多种产品的功效。这些包括：
·治疗性深部大脑刺激器(帕金森氏症、癫痫症、老年痴呆症)：仅在实验室环境中应用非时间定向刺激(参见参考文献No.6-No.8和No.20)。
·治疗性经颅刺激器(创伤性大脑损伤、老年痴呆症，其它病症)：尽管装置足够便携，可以在现场使用，但没有人类操作员的存在就没有可行方法来施加刺激，因此用例和商业化机会受到了严重限制(参见参考文献No.9和No.10)。
·利用tCS进行技能训练/性能增强(记忆训练、学习辅助)：当前装置不实时记录生理或神经状态，并且应用标准刺激(参见参考文献No.3和No.11)。很可能缺乏对影响此类装置的功效的持续生理变化的个性化和调适(参见参考文献No.5)。
·体验增强(电刺激)：已经提出了通过神经刺激来增强或补充虚拟环境体验和模拟器的***，特别是通过前庭电刺激(GVS)来复制加速度和惯性的感觉的***(参见参考文献No.12)。此类***需要在控制与刺激基础设施之间进行广泛协同互动，以实现无延迟的逼真效果。
最后，虽然已经根据几个实施方式对本发明进行了描述，但本领域普通技术人员应当容易地认识到，本发明在其它环境中可以具有其它应用。应注意到，可以有许多实施方式和实现。而且，所附权利要求绝不是旨在将本发明的范围限制到上述具体实施方式。另外，“用于…的装置”的任何陈述都旨在唤起对部件和权利要求的装置加功能的解读，而不具体使用陈述“用于…的装置”的任何部件不旨在被解读为装置加功能部件，即使权利要求以其它方式包括了“装置”一词。而且，虽然已经按特定次序陈述了特定方法步骤，但这些方法步骤可以按任何期望次序发生并且落入本发明的范围内。

Claims (18)

1.一种用于对神经刺激干预进行同步的***，所述***包括：
一个或更多个处理器以及编码有可执行指令的非暂时性计算机可读介质，使得当执行所述可执行指令时，所述一个或更多个处理器执行以下操作：
连续监测传入神经生理信号；
测量在监测所述传入神经生理信号时存在的延迟；
基于所测量的延迟，确定定向神经刺激干预的定时，得到神经刺激干预方案；
实时调整所述神经刺激干预方案，以在关注时间区段期间施用神经刺激；以及
在所述关注时间区段期间施用所述神经刺激。
2.根据权利要求1所述的***，其中，所述一个或更多个处理器还执行以下操作：对所述传入神经生理信号进行分类并且根据分类后的传入神经生理信号调适所施用的神经刺激。
3.根据权利要求1所述的***，其中，所述一个或更多个处理器还执行以下操作：在所述神经刺激时复制传入大脑信号的特性。
4.根据权利要求3所述的***，其中，所述一个或更多个处理器还执行以下操作：验证所施用的神经刺激复制了所述传入大脑信号的所述特性。
5.根据权利要求1所述的***，其中，所述一个或更多个处理器还执行以下操作：将所述神经刺激的施用的触发校准至一组预定神经生理信号。
6.根据权利要求1所述的***，其中，所述一个或更多个处理器还执行以下操作：确定潜在神经刺激时间点，在所述潜在神经刺激时间点期间，所施用的神经刺激与用于慢波睡眠增强的预测神经生理信号匹配。
7.一种用于对神经刺激干预进行同步的计算机实现方法，所述计算机实现方法包括以下动作：
使一个或更多个处理器执行编码在非暂时性计算机可读介质上的指令，以使在执行时，所述一个或更多个处理器执行以下操作：
连续监测传入神经生理信号；
测量在监测所述传入神经生理信号时存在的延迟；
基于所测量的延迟，确定定向神经刺激干预的定时，得到神经刺激干预方案；
实时调整所述神经刺激干预方案，以在关注时间区段期间施用神经刺激；以及
在所述关注时间区段期间施用所述神经刺激。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述一个或更多个处理器还执行以下操作：对所述传入神经生理信号进行分类并且根据分类后的传入神经生理信号调适所施用的神经刺激。
9.根据权利要求7所述的方法，其中，所述一个或更多个处理器还执行以下操作：在所述神经刺激时复制传入大脑信号的特性。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述一个或更多个处理器还执行以下操作：验证所施用的神经刺激复制了所述传入大脑信号的所述特性。
11.根据权利要求7所述的方法，其中，所述一个或更多个处理器还执行以下操作：将所述神经刺激的施用的触发校准至一组预定神经生理信号。
12.根据权利要求7所述的方法，其中，所述一个或更多个处理器还执行以下操作：确定潜在神经刺激时间点，在所述潜在神经刺激时间点期间，所施用的神经刺激与用于慢波睡眠增强的预测神经生理信号匹配。
13.一种用于对神经刺激干预进行同步的计算机程序产品，所述计算机程序产品包括：
存储在非暂时性计算机可读介质上的计算机可读指令，所述计算机可读指令能够通过具有一个或更多个处理器的计算机执行，以使所述处理器执行以下操作：
连续监测传入神经生理信号；
测量在监测所述传入神经生理信号时存在的延迟；
基于所测量的延迟，确定定向神经刺激干预的定时，得到神经刺激干预方案；
实时调整所述神经刺激干预方案，以在关注时间区段期间施用神经刺激；以及
在所述关注时间区段期间施用所述神经刺激。
14.根据权利要求13所述的计算机程序产品，所述计算机程序产品还包括用于使所述一个或更多个处理器还执行一操作的指令，该操作为：对所述传入神经生理信号进行分类并且根据分类后的传入神经生理信号调适所施用的神经刺激。
15.根据权利要求13所述的计算机程序产品，所述计算机程序产品还包括用于使所述一个或更多个处理器还执行一操作的指令，该操作为：在所述神经刺激时复制传入大脑信号的特性。
16.根据权利要求15所述的计算机程序产品，所述计算机程序产品还包括用于使所述一个或更多个处理器还执行一操作的指令，该操作为：验证所施用的神经刺激复制了所述传入大脑信号的所述特性。
17.根据权利要求13所述的计算机程序产品，所述计算机程序产品还包括用于使所述一个或更多个处理器还执行一操作的指令，该操作为：将所述神经刺激的施用的触发校准至一组预定神经生理信号。
18.根据权利要求13所述的计算机程序产品，所述计算机程序产品还包括用于使所述一个或更多个处理器还执行一操作的指令，该操作为：确定潜在神经刺激时间点，在所述潜在神经刺激时间点期间，所施用的神经刺激与用于慢波睡眠增强的预测神经生理信号匹配。
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