CN110357772A - 一种对苯丁氧基苯甲酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种对苯丁氧基苯甲酸的制备方法，属于有机合成领域。本发明使用钯类催化偶联，避免了格氏反应和傅克反应，从而避免产生了蓝绿的铜离子废水，也避免了使用三氯化铝产生的大量酸性废水，对环境友好，且合成路线简洁、每步产率较高，同时以卤代苯代替较贵的苯基溴化镁作为起始物料，降低了对苯丁氧基苯甲酸的制备成本。本发明得到的对苯丁氧基苯甲酸晶型形态好，纯度高，溶解性好。实施例的数据表明，本发明制备的对苯丁氧基苯甲酸总产率达60％以上，HPLC纯度达99.9％以上。

Description

一种对苯丁氧基苯甲酸的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种对苯丁氧基苯甲酸的制备方法。
背景技术
普仑司特中文化学名：4-氧代-8-(4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氨基)-2-(四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃；其结构如下式：
普仑司特为日本小野公司研发的白三烯受体拮抗剂，在临床上不仅对特异性哮喘治疗效果良好，而且对其它类型的支气管炎哮喘均有良好的治疗效果，毒性较低无不良反应。对苯丁氧基苯甲酸为多条合成普仑司特路线的关键中间体，已报道的合成路线大致为苯丁烷离去基团取代物在碱作用下与尼泊金甲酯缩合，再水解得中间体对苯丁氧基苯甲酸。路线通式如下式：
R1为离去基团，对于如何合成这个离去基团，有较多的文献、专利对其进行了报道研究，其中日本专利JP2001131099报道了一条以苯基溴化镁为原料的合成反应路线，如下式：
该路线反应步骤较短，同时用氯化亚铜产生大量绿色铜离子废水和格氏试剂产生的大量镁盐固废，均会涉及污染问题。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种对苯丁氧基苯甲酸的制备方法。本发明利用钯类催化剂进行Heck反应和催化加氢还原，不进行格氏反应和傅克反应，从而避免产生了蓝绿的铜离子废水和酸性废水，对环境友好。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种对苯丁氧基苯甲酸的制备方法，包括以下步骤：
在氮气保护下，将卤代苯、4-卤代-1-丁烯、碱、钯类催化剂和第一有机溶剂混合，进行Heck反应，得4-卤代-1-苯丁烯；
在氮气保护下，将所述4-卤代-1-苯丁烯、第一催化剂和第二溶剂混合后，用氢气置换氮气，进行催化加氢还原，得到1-卤代苯丁烷；
将所述1-卤代苯丁烷、尼泊金甲酯、碱性物质和第三溶剂混合，进行取代反应，得到对苯丁氧基苯甲酸甲酯；
将所述对苯丁氧基苯甲酸甲酯、碱性物质和第四溶剂混合，进行水解反应，然后调节pH值至酸性，得到对苯丁氧基苯甲酸。
优选地，所述Heck反应中，所述卤代苯与钯类催化剂的质量比为0.005～0.05：1，所述卤代苯与4-卤代-1-丁烯的物质当量比为0.8～1.5：1。
优选地，所述Heck反应的温度为90～110℃，时间为5～8h。
优选地，所述催化加氢还原中，所述4-卤代-1-苯丁烯和第一催化剂的质量比为0.005～0.5：1。
优选地，所述催化加氢还原的温度为20～35℃，时间为5～10h。
优选地，所述尼泊金甲酯与1-卤代苯丁烷的物质当量比为0.9～1.1：1，所述尼泊金甲酯与碱性物质的物质当量比为1～2：1。
优选地，当所述第三溶剂为水时，所述取代反应不需要添加相转移催化剂；当所述第三溶剂包括N,N二甲基甲酰胺、二甲亚砜和甲苯中的一种或多种时，所述取代反应添加相转移催化剂，所述相转移催化剂包括四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、18冠6、15冠5、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、吡啶和三丁胺的至少一种。
优选地，所述尼泊金甲酯与相转移催化剂的物质当量比为0.05～0.5：1。
优选地，所述取代反应的温度为90～120℃，时间为5～15h。
优选地，所述水解反应的温度为90～105℃，时间为3～5h。
本发明提供了一种对苯丁氧基苯甲酸的制备方法，包括以下步骤：在氮气保护下，将卤代苯、4-卤代-1-丁烯、碱、钯类催化剂和第一有机溶剂混合，进行Heck反应，得4-卤代-1-苯丁烯；在氮气保护下，将所述4-卤代-1-苯丁烯、第一催化剂和第二溶剂混合后，用氢气置换氮气，进行催化加氢还原，得到1-卤代苯丁烷；将所述1-卤代苯丁烷、尼泊金甲酯、碱性物质和第三溶剂混合，进行取代反应，得到对苯丁氧基苯甲酸甲酯；将所述对苯丁氧基苯甲酸甲酯、碱性物质和第四溶剂混合，进行水解反应，然后调节pH值至酸性，得到对苯丁氧基苯甲酸。本发明使用钯类催化偶联，避免了格氏反应和傅克反应，从而避免产生了蓝绿的铜离子废水，也避免了使用三氯化铝产生的大量酸性废水，对环境友好，且合成路线简洁、每步产率较高，同时以卤代苯代替较贵的苯基溴化镁作为起始物料，降低了对苯丁氧基苯甲酸的制备成本。实施例的数据表明，本发明得到的对苯丁氧基苯甲酸晶型形态好，纯度高，溶解性好，对苯丁氧基苯甲酸总产率达60％以上，HPLC纯度达99.9％以上。
进一步地，在进行取代反应时选择水为溶剂，避免了传统方法使用大量的DMF、DMSO造成安全性和环境污染的问题。
附图说明
图1为实施例1制得的对苯丁氧基苯甲酸的X-射线粉末衍射谱图；
图2为实施例1制得的对苯丁氧基苯甲酸的HPLC谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种对苯丁氧基苯甲酸的制备方法，包括以下步骤：
在氮气保护下，将卤代苯、4-卤代-1-丁烯、碱、钯类催化剂和第一有机溶剂混合，进行Heck反应，得4-卤代-1-苯丁烯；
在氮气保护下，将所述4-卤代-1-苯丁烯、第一催化剂和第二溶剂混合后，用氢气置换氮气，进行催化加氢还原，得到1-卤代苯丁烷；
将所述1-卤代苯丁烷、尼泊金甲酯、碱性物质和第三溶剂混合，进行取代反应，得到对苯丁氧基苯甲酸甲酯；
将所述对苯丁氧基苯甲酸甲酯、碱性物质和第四溶剂混合，进行水解反应，然后调节pH值至酸性，得到对苯丁氧基苯甲酸。
本发明制备对苯丁氧基苯甲酸的原理如下式所示：
式中，X1为Cl、Br或I；X2为Cl或Br。本发明以卤代苯为起始原料，与4-卤代-1-丁烯经过Heck反应，再经过催化加氢还原，得1-卤代苯丁烷，与尼泊金甲酯取代，然后水解，酸化，得到对苯丁氧基苯甲酸。
本发明在氮气保护下，将卤代苯、4-卤代-1-丁烯、碱、钯类催化剂和第一有机溶剂混合，进行Heck反应，得4-卤代-1-苯丁烯。
在本发明中，所述卤代苯优选为氯代苯、溴代苯或碘代苯，所述4-卤代-1-丁烯优选为4-氯-1-丁烯或4-溴-1-丁烯。
在本发明中，所述卤代苯与钯类催化剂的质量比优选为0.005～0.05：1，更优选为0.01：1，所述卤代苯与4-卤代-1-丁烯的物质当量比优选为0.8～1.5：1，更优选为1.2：1。
在本发明中，所述钯类催化剂优选包括Pd(NHC)(cin)Cl、Pd(acac)2、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4、Pd/ZnO、PdCl2(PPh3)2、Pd(CH2SiMe3)2、PdCl2、Pd(t-Bu3P)2、Pd(dppf)Cl2和Pd(NH3)2Cl2中的至少一种，更优选为Pd(OAc)2或PdCl2。本发明对所述钯类催化剂的来源没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的市售商品即可。
在本发明中，所述碱优选包括碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、三乙胺、二甲胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)和乙二胺中的至少一种，更优选为三乙胺。在本发明中，所述卤代苯与碱的物质当量比优选为1～2.5：1，更优选为1.8：1。
在本发明中，所述第一有机溶剂优选包括N,N二甲基苯胺、DMF、DMSO、NMP、甲苯、四氢呋喃和甲基四氢呋喃中的至少一种，更优选为甲苯，本发明对所述第一有机溶剂的用量没有特殊的限定，能够使原料混合均匀即可。
在本发明中，所述Heck反应的温度优选为90～110℃，更优选为100～105℃，时间优选为5～8h，更优选为6～7h。
在本发明中，优选使用GC检测Heck反应的终点，当GC检测卤代苯含量小于0.1％时，所述Heck反应结束。
在本发明中，所述Heck反应完成后，优选将所得Heck反应产物降温至25℃，加入水，过滤，取滤液水洗三次，取有机相，浓缩得到4-卤代-1-苯丁烯。
得到4-卤代-1-苯丁烯后，本发明在氮气保护下，将所述4-卤代-1-苯丁烯、第一催化剂和第二溶剂混合后氢气置换氮气，进行催化加氢还原，得到1-卤代苯丁烷。
在本发明中，所述4-卤代-1-苯丁烯和第一催化剂的质量比优选为0.005～0.5：1，更优选为0.003：1。在本发明中，所述第一催化剂优选为用量10wt％或者5wt％的钯碳，本发明对所述第一催化剂的来源没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的市售商品即可。
在本发明中，所述催化加氢还原的温度优选为20～35℃，时间优选为5～10h。
在本发明中，所述第二溶剂优选包括甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、甲基叔丁基醚和水中的一种或几种，更优选为乙醇和水的混合物，所述混合物中，乙醇和水的体积比优选为1:1。
在本发明中，所述氢气置换氮气的次数优选为3次。
在本发明中，所述催化加氢还原时，氢气的压力优选为0.3Bar。
在本发明中，优选使用GC检测催化加氢还原的终点，当GC检测4-卤代-1-苯丁烯小于0.1％时，停止催化加氢还原。
在本发明中，所述催化加氢还原完成后，优选将所得催化加氢还原产物过滤，滤液浓缩干燥，得到1-卤代苯丁烷。
得到1-卤代苯丁烷后，本发明将所述1-卤代苯丁烷、尼泊金甲酯、碱性物质和第三溶剂混合，进行取代反应，得到对苯丁氧基苯甲酸甲酯。
在本发明中，所述尼泊金甲酯与1-卤代苯丁烷的物质当量比优选为0.9～1.1：1，所述尼泊金甲酯与碱性物质的物质当量比优选为1～2：1。
在本发明中，当所述第三溶剂优选为水时，所述取代反应优选不需要添加相转移催化剂；当所述第三溶剂优选包括N,N二甲基甲酰胺、二甲亚砜和甲苯中的一种或多种时，所述取代反应优选添加相转移催化剂，所述相转移催化剂优选包括四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、18冠6、15冠5、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、吡啶和三丁胺的至少一种。
在本发明中，所述尼泊金甲酯与相转移催化剂的物质当量比优选为0.05～0.5：1。
在本发明中，所述碱性物质优选包括叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、乙醇钾、甲醇钠、氢碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾和碳酸钠中的至少一种，更优选为碳酸钾。
在本发明中，所述取代反应的温度优选为90～120℃，时间优选为5～15h。
在本发明中，在所述取代反应过程中，优选使用HPLC监控1-卤代苯丁烷的含量，当1-卤代苯丁烷的面积归一化小于1％以下，停止取代反应。
在本发明中，所述取代反应完成后，优选将所得取代反应产物降温至60℃，然后加入水，趁热60℃分层，保留上层有机层，分掉水层，得到对苯丁氧基苯甲酸甲酯。在本发明中，加水一是为了稀释反应体系，二是为了洗涤反应体系中的无机盐，例如碱性物质。
得到对苯丁氧基苯甲酸甲酯后，本发明将所述对苯丁氧基苯甲酸甲酯、碱性物质和第四溶剂混合，进行水解反应，然后调节pH值至酸性，得到对苯丁氧基苯甲酸。
在本发明中，所述碱性物质优选包括叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、乙醇钾、甲醇钠、氢碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾和碳酸钠中的至少一种，更优选为碳酸钾。
在本发明中，所述第四溶剂优选包括水、甲醇和乙醇中的至少一种，更优选为水。本发明对所述碱性物质以及第四溶剂的用量没有特殊的限定，能够发生水解反应即可。
在本发明中，所述水解反应的温度优选为90～105℃，时间优选为3～5h。
在本发明中，所述pH值优选为3～4.5。在本发明中，优选使用盐酸调节pH值至酸性。
调节pH值至酸性后，本发明优选将调节pH值至酸性析出的产物过滤收集固体，然后重结晶，得到对苯丁氧基苯甲酸。在本发明中，所述重结晶的溶剂优选包括甲醇、乙醇、甲苯、甲基叔丁基醚、醋酸异丙酯和异丙醇中的至少一种，更优选为异丙醇。本发明对所述过滤收集固体以及重结晶的具体方式没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的方式即可。
在本发明的具体实施例中，优选将所得水解反应产物降温至30℃加入水后加热至55℃，滴加6N盐酸调pH值等于4，改用1N盐酸滴加调pH值为3.2～3.5之间，趁热过滤滤饼用55℃的热水洗涤，所得固体40℃下减压烘干得到粗品，粗品加入3体积的异丙醇加热至回流0.5h，然后在2h降温至60～65℃得到固体，固体于60℃下保温1h，然后在3h内降温至30℃，0.5～1h内降温至0～5℃，然后析晶2h，抽滤滤饼用0～5℃的异丙醇淋洗滤饼，得到白色固体，然后40℃减压烘干，得到对苯丁氧基苯甲酸。
为了进一步说明本发明，下面结合实例对本发明提供的对苯丁氧基苯甲酸的制备方法进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
1L四口瓶中加入500mL甲苯、氯苯56.3g(1.00eq)、4-氯-1-丁烯54.38g(1.20eq)、90.9g(1.8eq)、催化剂Pd(PPh3)4(1％)，氮气置换三次，加热至100℃，保温反应7h滴完，GC检测氯苯反应完毕(GC检测小于0.1％)即可。降温至25℃加入500mL水，过滤，取滤液用300mL水洗三次，取有机相浓缩得79.2g，即4-氯-1-苯丁烯；产率为95％。
1L四口瓶中依次加入乙醇300mL、水300mL、4-氯-1-苯丁烯100g和3g10％干钯碳，氢气置换三次，0.3Bar反应8小时反应完全(GC检测4-氯-1-苯丁烯小于0.1％)，停止反应，过滤，滤液浓缩干得88.9克液体，即产品1-氯苯丁烷，产率90％。
1L四口瓶中加入水350mL、尼泊金甲酯94.7g(1.05eq)、碳酸钾114.5g(1.4eq)、四丁基氯化铵3g(3％)、1-氯苯丁烷100g(1eq)，加热至100℃反应10h，HPLC监控原料(1-氯苯丁烷)面积归一化小于1％以下。降温至60℃加入水700mL，趁热60℃分层，保留上层有机层，分掉水层，得到对苯丁氧基本甲酸甲酯，产率为90％。
对苯丁氧基本甲酸甲酯180g中加入300mL水、氢氧化钠47.4g(2eq)加热至95℃，反应3h，降温至30℃加入400mL水加热至55℃，慢慢滴加6N盐酸调pH值等于4，改用1N盐酸滴加调pH等于3.2，趁热过滤，滤饼用50mL55℃的热水洗涤，固体40℃以下减压烘干，得到粗品，粗品加入3体积的异丙醇加热至回流0.5h，然后用时2h降温至60℃，有固体析出，在60℃下保温1h，然后3h内降温至30℃，0.5h内降温至5℃，然后析晶2h后抽滤，滤饼用20mL 5℃的异丙醇淋洗滤饼，得到白色固体，40℃减压烘干，得到白色结晶固体对苯丁氧基苯甲酸，收率为88％。
经计算，本发明提供的制备方法，对苯丁氧基苯甲酸的总收率为67.7％。
对本实施例制得的对苯丁氧基苯甲酸进行X-射线粉末衍射分析，结果如图1所示，由图1可知，在2θ值为9.1±0.2°,13.4±0.2°,14.1±0.2°,16.1±0.2°,16.7±0.2°,18.9±0.2°,19.1±0.2°,20.6±0.2°,22.8±0.2°,24.7±0.2°,27.7±0.2°,26.9±0.2°,27.0±0.2°,27.2±0.2°位置对应有特征峰，说明得到的白色结晶固体为对苯丁氧基苯甲酸(含量99.7％、纯度99.9％)。
对本实施例制得的对苯丁氧基苯甲酸进行HPLC检测，结果如图2所示，由图2可知，产物中对苯丁氧基苯甲酸的纯度为99.9％。
实施例2
2L四口瓶中加入100mL甲苯、溴苯157g(1.00eq)、4-氯-1-丁烯108.66g(1.20eq)、181g(1.8eq)、催化剂Pd(PPh3)4(1％)，氮气置换三次，加热至90℃，保温反应8h滴完，GC检测溴苯反应完毕(GC检测小于0.1％)即可。降温至25℃加入500mL水，过滤，取滤液用300mL水洗三次，取有机相浓缩得157.3g，即4-氯-1-苯丁烯，产率为95％。
1L四口瓶中依次加入乙醇300mL、水300mL、4-氯-1-苯丁烯100g和3g 5％干钯碳，氢气置换三次，0.3Bar反应8小时反应完全(GC检测4-氯-1-苯丁烯小于0.1％)，停止反应，过滤，滤液浓缩干得87克液体，即产品1-氯苯丁烷，产率88％。
1L四口瓶中加入水350mL、尼泊金甲酯94.7g(1.05eq)、碳酸钾114.5g(1.4eq)、四丁基氯化铵3g(3％)、1-氯苯丁烷100g(1eq)，加热至100℃反应10h，HPLC监控原料(1-氯苯丁烷)面积归一化小于1％以下。降温至60℃加入水700mL，趁热60℃分层，保留上层有机层，分掉水层，得到对苯丁氧基本甲酸甲酯，产率为90％。
对苯丁氧基本甲酸甲酯180g中加入300mL水、氢氧化钠47.4g(2eq)加热至95℃，反应3h，降温至30℃加入400mL水加热至55℃，滴加6N盐酸调pH值等于4，改用1N盐酸滴加调pH等于3.2，趁热过滤，滤饼用50mL55℃的热水洗涤，固体40℃以下减压烘干，得到粗品，粗品加入3体积的异丙醇加热至回流0.5h，然后用时2h降温至60℃，有固体析出，在60℃下保温1h，然后3h内降温至30℃，0.5h内降温至5℃，然后析晶2h后抽滤，滤饼用20mL 5℃的异丙醇淋洗滤饼，得到白色固体，40℃减压烘干，得到白色结晶固体对苯丁氧基苯甲酸，收率为84％。
经计算，本发明提供的制备方法，对苯丁氧基苯甲酸的总收率为63.2％。
实施例3
1L四口瓶中加入500mL甲苯、氯苯56.3g(1.00eq)、4-溴-1-丁烯80.9g(1.20eq)、90.9g(1.8eq)、催化剂Pd(PPh3)4(1％)，氮气置换三次，加热至110℃，保温反应5h滴完，GC检测氯苯反应完毕(GC检测小于0.1％)即可。降温至25℃加入500mL水，过滤，取滤液用300mL水洗三次，取有机相浓缩得105.1g，即4-溴-1-苯丁烯，产率为90％。
1L四口瓶中依次加入乙醇300mL、水300mL、4-溴-1-苯丁烯100g和3g10％钯碳，氢气置换三次，0.3Bar反应5小时反应完全(GC检测4-溴-1-苯丁烯小于0.1％)，停止反应，过滤，滤液浓缩干得62.1克液体，即产品1-溴苯丁烷，产率93％。
1L四口瓶中加入水350mL、尼泊金甲酯94.7g(1.05eq)、碳酸钾114.5g(1.4eq)、四丁基氯化铵3g(3％)、1-溴苯丁烷94.6g(1eq)、加热至90℃反应15h，HPLC监控原料(1-溴苯丁烷)面积归一化小于1％以下。降温至60℃加入水700mL，趁热60℃分层，保留上层有机层，分掉水层，得到对苯丁氧基本甲酸甲酯，产率为90％。
对苯丁氧基本甲酸甲酯180g中加入300mL水、氢氧化钠47.4g(2eq)加热至95℃，反应3h，降温至30℃加入400mL水加热至55℃，慢慢滴加6N盐酸调pH值等于4，改用1N盐酸慢慢滴加调pH等于3.2，趁热过滤，滤饼用50mL 55℃的热水洗涤，固体40℃以下减压烘干，得到粗品，粗品加入3体积的异丙醇加热至回流0.5h，然后用时2h降温至60℃，有固体析出，在60℃下保温1h，然后3h内降温至30℃，0.5h内降温至5℃，然后析晶2h后抽滤，滤饼用20mL 5℃的叔丁醇醇淋洗滤饼，得到白色固体，40℃减压烘干，得到白色结晶固体对苯丁氧基苯甲酸，收率为88％。
经计算，本发明提供的制备方法，对苯丁氧基苯甲酸的总收率为66％。
对本实施例制得的对苯丁氧基苯甲酸进行X-射线粉末衍射分析和HPLC检测，结果与实施例1类似，通过HPLC检测可知，产物中对苯丁氧基苯甲酸的纯度为99.9％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并非对本发明作任何形式上的限制。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种对苯丁氧基苯甲酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
在氮气保护下，将卤代苯、4-卤代-1-丁烯、碱、钯类催化剂和第一有机溶剂混合，进行Heck反应，得4-卤代-1-苯丁烯；
在氮气保护下，将所述4-卤代-1-苯丁烯、第一催化剂和第二溶剂混合后，用氢气置换氮气，进行催化加氢还原，得到1-卤代苯丁烷；
将所述1-卤代苯丁烷、尼泊金甲酯、碱性物质和第三溶剂混合，进行取代反应，得到对苯丁氧基苯甲酸甲酯；
将所述对苯丁氧基苯甲酸甲酯、碱性物质和第四溶剂混合，进行水解反应，然后调节pH值至酸性，得到对苯丁氧基苯甲酸。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述Heck反应中，所述卤代苯与钯类催化剂的质量比为0.005～0.05：1，所述卤代苯与4-卤代-1-丁烯的物质当量比为0.8～1.5：1。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述Heck反应的温度为90～110℃，时间为5～8h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述催化加氢还原中，所述4-卤代-1-苯丁烯和第一催化剂的质量比为0.005～0.5：1。
5.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，所述催化加氢还原的温度为20～35℃，时间为5～10h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述尼泊金甲酯与1-卤代苯丁烷的物质当量比为0.9～1.1：1，所述尼泊金甲酯与碱性物质的物质当量比为1～2：1。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，当所述第三溶剂为水时，所述取代反应不需要添加相转移催化剂；当所述第三溶剂包括N,N二甲基甲酰胺、二甲亚砜和甲苯中的一种或多种时，所述取代反应添加相转移催化剂，所述相转移催化剂包括四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、18冠6、15冠5、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、吡啶和三丁胺的至少一种。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述尼泊金甲酯与相转移催化剂的物质当量比为0.05～0.5：1。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述取代反应的温度为90～120℃，时间为5～15h。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述水解反应的温度为90～105℃，时间为3～5h。
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