CN110317191A - 一种吡啶杂环化合物及其作为cxcr4抑制剂的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种吡啶杂环化合物及其作为CXCR4抑制剂的应用。该杂环化合物及其药学上可接受的盐、同位素、异构体和晶型结构，具有通式I所示的结构：本发明还提供上述的具有CXCR4信号通路抑制活性的杂环化合物的应用。本发明的具有CXCR4信号通路抑制活性的杂环化合物，作为CXCR4信号通路的有效拮抗剂，能够用于治疗或预防应答于CXCR4受体拮抗的病症。

Description

一种吡啶杂环化合物及其作为CXCR4抑制剂的应用
技术领域
本发明涉及一种具有CXCR4抑制活性的杂环化合物、包含所述化合物的组合物、用于制备所述化合物的方法，以及所述化合物在医学中的用途，特别是用于治疗应答于CXCR4受体拮抗的病症例如癌症、癌症转移、HIV、HIV相关疾病、脑炎症、糖尿病视网膜病、年龄相关黄斑变性和视网膜心血管形成症的用途；本发明还涉及所述化合物在干细胞采集术方法中的用途，其包括例如在收获之前促进干细胞的释放和动员，所述干细胞包括造血干细胞、非造血干细胞以及祖干细胞。本发明属于医药技术领域。
背景技术
CXCR4属于7次跨膜G-蛋白偶联受体(GPCR)，其内源性配体为趋化因子SDF-1(基质细胞衍生因子-1)，又称CXCL12。CXCR4最早被发现表达于T细胞上，作为CD4抗原的共受体，与人类免疫缺陷病毒(HIV)的糖蛋白gp120结合，介导病毒侵入宿主T细胞的过程。后续研究表明，抑制CXCR4有助于促进干细胞的释放和动员，与粒细胞集落刺激因子(G-CSF)联用，可以改善造血干细胞和内皮祖细胞的干细胞动员结果。CXCR4/SDF-1相互作用还是癌症干细胞在人体内运输的主要调节因素，在多种类型癌细胞的进展和转移中发挥重要作用。由于CXCR4介导的这些重要生物学功能，CXCR4抑制剂有望用于干细胞移植和用于治疗疾病(癌症、HIV、糖尿病性视网膜病、炎症等)。
造血干细胞动员
造血干细胞(HSC)广泛地用于治疗造血***的疾病，如多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤。细胞毒药物在杀伤肿瘤细胞的同时，也会对造血***细胞进行杀伤。造血干细胞的动员和收获，可以在药物治疗后将干细胞重新回输体内，重新引入造血***。
通常，干细胞和祖细胞上高表达CXCR4，而骨髓中具有高浓度的SDF-1。因此，干细胞和祖细胞会被吸引到骨髓并保留在骨髓中。抑制CXCR4与SDF-1的相互作用，可以使干细胞或祖细胞离开骨髓，进入外周血，从而可以从供体(同种异体移植)或患者(自体移植)动员用于移植的干细胞(Prog Mol Biol Transl Sci.2012；111,243–264.)。CXCR4抑制剂还可以与另一种动员剂G-CSF联用，提高其动员效率和成功率。
HIV及HIV相关疼痛
CXCR4和CCR5是HIV进入宿主细胞的辅助受体(Cell.1996；87,745-56.)。抑制CXCR4可以降低病毒X4毒株的感染性。因而CXCR4抑制剂可以有效治疗HIV感染，特别是与CCR5抑制剂联用。X4嗜性的HIV病毒最具致病性，且倾向于在感染的晚期阶段占据优势，而该阶段对于患者而言，神经性疼痛成为日益严重的问题。CXCR4抑制剂具有抗病毒和缓解神经性疼痛的特性，可以与其它HIV治疗药物以及镇痛药物联用，治疗HIV以及HIV相关疼痛。
疼痛及炎症
初级感觉神经元上有CXCR4表达，因此CXCR4抑制剂可以充当镇痛剂控制疼痛(JNeurosci.2001,21,5027-35)。抑制CXCR4可以减轻过敏性呼吸道疾病嗜酸性粒细胞浸润和呼吸道反应(J.Immunol.2000,165,499-508.)。
SDF-1/CXCR4通路通过对中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞等炎性细胞的高效趋化作用，激活整合素诱导细胞的滚动以及紧密黏附于活化的内皮细胞，促进炎性细胞穿过血管内皮到达炎症部位，从而介导炎症反应(J.Immunol.2000,164,5035-5040.)。类风湿关节炎滑膜高表达SDF-1，吸引表达CXCR4的记忆T细胞在滑膜内大量聚集，并抑制该T细胞的凋亡。此外，***性红斑狼疮患者血液中SDF-1明显升高，脊柱关节病、类风湿关节炎和银屑病关节炎患者的外周血单个核细胞表达CXCR4异常升高，多发性肌炎和皮肌炎患者也检测到SDF-1/CXCR4异常，提示SDF-1/CXCR4在免疫及炎症过程中发挥重要作用。抑制CXCR4与SDF-1的相互作用将有助于缓解炎症反应。
视网膜新血管形成
视网膜新血管形成是糖尿病患者和年龄相关黄斑变性患者失明的主要原因。SDF-1/CXCR4生物轴显著地参与眼部的新血管形成，是治疗相关视网膜病的靶标。阻断CXCR4受体可以阻止内皮祖细胞的募集，从而阻止新微血管的形成(FASEB J.2007,21,3219-30.)。并且，CXCR4抑制剂并且与VEGFR抗体在抑制血管生成时具有潜在的加成作用。
癌症和癌症转移
SDF-1/CXCR4在肿瘤的发生发展、转移和复发中起着重要作用。SDF-1和CXCR4在肿瘤组织中高表达。肿瘤微环境中高浓度的SDF-1会吸引CXCR4阳性的免疫抑制细胞Treg和MDSC迁移、聚集在肿瘤内，抑制肿瘤微环境中的效应T细胞和M1型巨噬细胞，使其不去进攻肿瘤细胞，从而实现免疫逃逸(Cancer Immunology Research 2014,2,187–193.)。另外，在FAP蛋白阳性的肿瘤如胰腺癌中，高浓度的SDF-1会排斥效应T细胞进入肿瘤微环境，使肿瘤组织不被T细胞浸润，从而实现免疫逃逸(Proc Natl Acad Sci USA.2013,110,20212–20217.)。抑制CXCR4可以避免免疫抑制细胞Treg和MDSC在肿瘤中聚集，并使效应T细胞进入肿瘤组织，从而增强免疫***对肿瘤的杀伤能力。CXCR4抑制剂与其他的肿瘤免疫疗法如PD-1抗体或PD-L1抗体、CTLA-4抗体等联用具有加成效应，可以扩展该肿瘤免疫疗法的适用人群，提高应答率。
SDF-1与肿瘤细胞上的CXCR4结合，激活下游EGFR,PI3K,MAPK,Wnt等多条信号通路促进细胞增殖，同时还激活NF-KB信号通路和上调BCL-2基因的表达抑制细胞凋亡，从而直接促进肿瘤生长。同时SDF-1/CXCR4还通过上调VEGF的表达、招募内皮祖细胞等多种方式促进肿瘤血管生成，间接促进肿瘤生长。SDF-1激活CXCR4下游通路，促进上皮细胞间质转型，增强肿瘤细胞的侵袭能力。同时SDF-1在骨髓、***、肝、肺和大脑内皮等正常组织中持续高度表达，吸引、招募CXCR4阳性的肿瘤细胞尤其是肿瘤干细胞迁移到这些正常组织。临床发现肿瘤转移最常见的组织器官为骨、肝、脑、肺和肾上腺，均为SDF-1高度表达的组织，而且，在转移灶中CXCR4阳性的肿瘤干细胞比例显著高于原发灶，表明SDF-1/CXCR4在肿瘤转移中具有重要作用。阻断CXCR4，有助于抑制肿瘤的增殖与转移(Oncogene 2015,1-11.)。
CXCR4与SDF-1还参与肿瘤干细胞的维持和放疗/化疗后的肿瘤复发及耐药。在放疗或化疗的同时或结束后，使用CXCR4抑制剂，有助于增强肿瘤对放化疗的敏感性，降低复发率(Clinical Cancer Research 2011,17,2074–2080.)。
已上市的CXCR4抑制剂有AMD3100，但是AMD3100在生理PH下会成4个盐，生物透膜性差，导致其没有口服生物利用度。对AMD3100结构优化，得到一系列具有长链氨基的四氢异喹啉化合物，其中代表性化合物为AMD070(J.Med.Chem.2010,53,3376–3388.,WO2004106493)。AMD070具有一定的口服生物利用度，但是由于结构中有个强碱性中心(氨基侧链)，其对肝酶具有很强的抑制活性(1μM时对CYP2D6的抑制率为100％，Bioorg MedChem Lett.2015,25,4950-4955.)。AMD070虽然进入了二期临床，但是最终因为临床前实验发现肝毒性而终止临床实验。
发明内容
鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的是提出一种具有CXCR4抑制活性的杂环化合物及其应用，该具有CXCR4抑制活性的杂环化合物能够有效抑制CXCR4通路，能够用于治疗或预防应答于CXCR4受体拮抗的病症。
本发明的目的通过以下技术方案得以实现：
一种具有CXCR4抑制活性的杂环化合物，及其药学上可接受的盐、同位素、异构体和晶型结构，具有通式I所示的结构：
Ar为未被取代或被1-4个R31取代的5-10元杂芳环，所述杂芳环含有1-4个独立选自O,N,S杂原子，且最少有一个杂原子为N；
W为其中，接有R5，R6的C原子与吡啶环相连接，接有R11的C原子与Ar环相连接；或者，W为其中，接有R12的C原子与吡啶环相连接，接有R17,R18的C原子与Ar环相连接；
U为或
Q为化学键或者CR29R30；
X,Y独立地选自化学键、CR32R33、O、NR34、S、SO、或者SO2；
n选自0、1、2、3；
R1，R2，R3，R4分别独立选自氢原子、氘原子、氰基、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-8烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基，所述烷基和烷氧基未被取代或被1-3个卤素或氘原子取代；
R5，R6分别独立选自氢原子、氘原子、C1-6烷基、或C3-6环烷基，所述烷基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-3烷氧基的取代基取代；或者R4，R6及其所连接的原子可互相连接成环；
R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R32，R33分别独立选自氢原子、氘原子、氰基、卤素、C1-6烷基、CO2C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、或OSi(C1-6烷基)3，所述烷基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、羟基、氨基、C3-6环烷基、C1-6烷基、NHC(O)C1-6烷基、NHC(O)OC1-6烷基、NHC(O)NHC1-6烷基、NHC(O)N(C1-6烷基)2、NHS(O)2C1-6烷基、或C1-6烷氧基的取代基取代；
R19，R20，R21，R22，R25，R26，R27，R28，R29，R30分别独立地选自氢原子、氘原子、氰基、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基，所述烷基和烷氧基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、羟基、氨基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、NHCOC1-6烷基、NHCOOC1-6烷基、C1-3烷氧基的取代基取代；或者R27与R19及其所连接的原子可互相连接成环或R27与R21及其所连接的原子可互相连接成环；
R23，R24分别独立地选自氢原子、C1-6烷基、C3-6环烷基，所述烷基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、羟基、氨基、C1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、NHCOC1-6烷基、NHCOOC1-6烷基、C1-3烷氧基的取代基取代；或者，R23与R22及其所连接的原子可互相连接成5-7元杂环；
R31选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、SC1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、5-6元芳基、5-6元杂芳基、或5-7元杂环烷基，所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环烷基未被取代或被1-3个独立选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基的取代基取代，所述杂芳基、杂环烷基含有1-3个独立选自O,N,S的杂原子；
R34选自氢原子、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-8酰基、C1-8磺酰基、COOC1-6烷基、CONHC1-6烷基，所述烷基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、羟基、氨基、C1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、NHCOC1-6烷基、NHCOOC1-6烷基、C1-3烷氧基的取代基取代；
R选自氢原子、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-8杂环烷基，所述烷基、环烷基或杂环烷基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、羟基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-6砜基、C1-6酰基、C3-6杂环烷基的取代基取代，所述杂环烷基含有1个选自O或N的杂原子；或者R与R24及其所连接的N原子可互相连接成5-7元杂环。
上述的具有CXCR4抑制活性的杂环化合物及其药学上可接受的盐、同位素、异构体和晶型结构中，优选的，具有通式Ia所示的结构：
其中，
Ar选自未被取代或被1-4个R31取代的下列基团：
U为或
Q为化学键或者CR29R30；
X独立地选自化学键、CR32R33、O、或NR34；
n选自0、1、2、3；
R1，R2，R3，R4分别独立选自氢原子、氘原子、氰基、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-8烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基，所述烷基和烷氧基未被取代或被1-3个卤素或氘原子取代；
R5，R6分别独立选自氢原子、氘原子、C1-6烷基、或C3-6环烷基，所述烷基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-3烷氧基的取代基取代；或者R4，R6及其所连接的原子可互相连接成环；
R7，R8，R9，R10，R11，R32，R33分别独立选自氢原子、氘原子、氰基、卤素、C1-6烷基、CO2C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、或OSi(C1-6烷基)3，所述烷基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、羟基、氨基、C3-6环烷基、C1-6烷基、NHC(O)C1-6烷基、NHC(O)OC1-6烷基、NHC(O)NHC1-6烷基、NHC(O)N(C1-6烷基)2、NHS(O)2C1-6烷基、或C1-6烷氧基的取代基取代；
R19，R20，R21，R22，R25，R26，R27，R28，R29，R30分别独立地选自氢原子、氘原子、氰基、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基，所述烷基和烷氧基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-3烷氧基的取代基取代；或者R27与R19及其所连接的原子可互相连接成环或R27与R21及其所连接的原子可互相连接成环；
R23，R24分别独立地选自氢原子、C1-6烷基、C3-6环烷基，所述烷基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-3烷氧基的取代基取代；或者，R23与R22及其所连接的原子可互相连接成5-7元杂环；
R31选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、SC1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、5-6元芳基、5-6元杂芳基、或5-7元杂环烷基，所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环烷基未被取代或被1-3个独立选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基的取代基取代，所述杂芳基、杂环烷基含有1-3个独立选自O,N,S的杂原子；
R34选自氢原子、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-8酰基、C1-8磺酰基、COOC1-6烷基、CONHC1-6烷基，所述烷基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、羟基、氨基、C1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、NHCOC1-6烷基、NHCOOC1-6烷基、C1-3烷氧基的取代基取代；
R选自氢原子、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-8杂环烷基，所述烷基、环烷基或杂环烷基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、羟基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-6砜基、C1-6酰基、C3-6杂环烷基的取代基取代，所述杂环烷基含有1个选自O或N的杂原子；或者R与R24及其所连接的N原子可互相连接成5-7元杂环。
上述的具有CXCR4信号通路抑制活性的杂环化合物中，优选的，具有通式Ib所示的结构：
其中，
Ar选自未被取代或被1-4个R31取代的下列基团：
U为或
Q为化学键或者CR29R30；
Y独立地选自化学键、CR32R33、O、或NR34；
n选自0、1、2、3；
R1，R2，R3，R4分别独立选自氢原子、氘原子、氰基、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-8烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基，所述烷基和烷氧基未被取代或被1-3个卤素或氘原子取代；
R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R32，R33分别独立选自氢原子、氘原子、氰基、卤素、C1-6烷基、CO2C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、或OSi(C1-6烷基)3，所述烷基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、羟基、氨基、C3-6环烷基、C1-6烷基、NHC(O)C1-6烷基、NHC(O)OC1-6烷基、NHC(O)NHC1-6烷基、NHC(O)N(C1-6烷基)2、NHS(O)2C1-6烷基、或C1-6烷氧基的取代基取代；
R19，R20，R21，R22，R25，R26，R27，R28，R29，R30分别独立地选自氢原子、氘原子、氰基、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基，所述烷基和烷氧基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-3烷氧基的取代基取代；或者R27与R19及其所连接的原子可互相连接成环或R27与R21及其所连接的原子可互相连接成环；
R23，R24分别独立地选自氢原子、C1-6烷基、C3-6环烷基，所述烷基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-3烷氧基的取代基取代；或者，R23与R22及其所连接的可互相连接成5-7元杂环；
R31选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、SC1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、5-6元芳基、5-6元杂芳基、或5-7元杂环烷基，所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环烷基未被取代或被1-3个独立选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基的取代基取代，所述杂芳基、杂环烷基含有1-3个独立选自O,N,S的杂原子；
R34选自氢原子、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-8酰基、C1-8磺酰基、COOC1-6烷基、CONHC1-6烷基，所述烷基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、羟基、氨基、C1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、NHCOC1-6烷基、NHCOOC1-6烷基、C1-3烷氧基的取代基取代；
R选自氢原子、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-8杂环烷基，所述烷基、环烷基或杂环烷基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、羟基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-6砜基、C1-6酰基、C3-6杂环烷基的取代基取代，所述杂环烷基含有1个选自O或N的杂原子；或者R与R24及其所连接的N原子可互相连接成5-7元杂环。
上述的具有CXCR4抑制活性的杂环化合物中，优选的，具有通式Ic所示的结构：
其中，Z1，Z2，Z3分别独立选自O、CR’R”；
R’和R”分别独立选自氢原子、氘原子、卤素、C1-3烷基。
上述的具有CXCR4抑制活性的杂环化合物中，优选的U为或
Q为化学键或者CR29R30；
R19，R20，R21，R22，R25，R26，R27，R28，R29，R30分别独立地选自氢原子、氘原子、氰基、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基，所述烷基和烷氧基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-3烷氧基的取代基取代；
R23，R24分别独立地选自氢原子、C1-6烷基、C3-6环烷基，所述烷基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-3烷氧基的取代基取代；或者，R23与R22及其所连接的原子可互相连接成5-7元杂环；
R选自氢原子、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-8杂环烷基，所述烷基、环烷基或杂环烷基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、羟基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-6砜基、C1-6酰基、C3-6杂环烷基的取代基取代，所述杂环烷基含有1个选自O或N的杂原子。
上述的具有CXCR4抑制活性的杂环化合物中，优选的，U为未被取代或被1-3独立选自个氘原子、卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基的取代基取代的下列基团中的任一种：
上述的具有CXCR4抑制活性的杂环化合物中，优选的，该杂环化合物包括：
本发明还提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种上述任一项所述的具有CXCR4通路抑制活性的杂环化合物及其药学上可接受的盐、同位素、异构体、晶型，并进一步包含至少一种药学上可接受的载体。
本发明还提供一种联合应用组合物，其包括将上述的具有CXCR4通路抑制活性的杂环化合物及其药学上可接受的盐、同位素、异构体或晶型与抗肿瘤药物、抗菌药物、抗病毒药物、中枢神经***药物、糖尿病药物中的一种或几种的组合进行联合应用得到的组合物。
本发明还提供上述的具有CXCR4抑制活性的杂环化合物及其药学上可接受的盐、同位素、异构体或晶型在制备拮抗CXCR4的药物中的应用；
根据具体实施方案，本发明中，优选的，同位素包括但不只限于2H，3H，11C，13C，14C，15N，17O，18O，18F，32P，35S，36Cl等。各种异构体，包括但不局限于立体异构体，顺反异构体，互变异构体等。
本发明的突出效果为：
本发明所述的具有CXCR4抑制活性的杂环化合物，作为CXCR4的有效拮抗剂，能够用于治疗或预防应答于CXCR4受体拮抗的病症。
附图说明
图1是实施例3中杂环化合物C5的测试结果曲线图；
图2是实施例17中杂环化合物C23的测试结果曲线图；
图3是实施例25中杂环化合物C33的测试结果曲线图。
具体实施方式
为了对本发明的技术特征、目的和有益效果有更加清楚的理解，现对本发明的技术方案进行以下详细说明，但不能理解为对本发明的可实施范围的限定。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
在下述的实施例中，所用溶剂和药品均为分析纯或化学纯；溶剂在使用前均经过重新蒸馏；无水溶剂均按照标准方法或文献方法进行处理。柱层析硅胶(100-200目)和薄层层析硅胶(GF254)为青岛海洋化工厂和烟台化工厂产品；如未特别说明，均采用石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯(v/v)作为洗脱剂；显色剂用碘或磷钼酸的乙醇溶液；所有萃取溶剂未经说明均用无水Na2SO4干燥。1HNMR用varian-400型核磁共振仪记录，TMS为内标。LC-MS用美国Agilent公司1100型高效液相色谱-离子阱质谱联用仪(LC-MSDTrap)记录，二极管阵列检测器(DAD)，检测波长214nm和254nm，离子阱质谱(ESI源)。HPLC柱为AgelaDurashellC18(4.6×50mm，3.5μm)；流动相为0.1％NH4HCO3水溶液：乙腈(5分钟内从5：95到95：5)；流速为1.8mL/min。
实施例1
杂环化合物C1和C2，其是由如下方法合成的：
1)中间体C1-2的合成:
Boc-D-脯氨酸(5g,23mmol)，丙二酸亚异丙酯(3.4g,23mmol)和DMAP(5.7g,46mmol)溶于70mL二氯甲烷，冰浴搅拌下，加入DCC(4.8g,23mmol)，常温搅拌48h。过滤，滤液加入200mL二氯甲烷和100mL 1N盐酸溶液分层，水相用二氯甲烷萃取。二氯甲烷相合并，干燥旋干，得黄色油状物(9g，粗品)。
2)中间体C1-3的合成：
中间体C1-2(9g，粗品)溶于100mL无水乙醇，回流搅拌2h。乙醇旋干，得到液体，经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)，得黄色油状物(4.4g，67％)。
3)中间体C1-4的合成：
中间体C1-3(1g,3.5mmol)，S-甲基异硫脲硫酸盐(2g,7mmol)，溶于50mL水，加入碳酸钾(2.2g,16mmol)，常温搅拌过夜。加入醋酸调PH至酸性，加入二氯甲烷(100mL)萃取三次。有机相干燥旋干，得到液体，经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)，得无色油状物(1.0g,91％)。
4)中间体C1-5的合成：
中间体C1-4(1.2g,3.8mmol)，三乙胺(3.9g,38mmol)，N-甲基哌嗪(580mg,5.7mmol)溶于20mL乙腈，加入PyBOP(2.2g,4.2mmol)，回流搅拌过夜。加入200mL二氯甲烷和200mL碳酸氢钠水溶液分层，水相用二氯甲烷萃取。二氯甲烷相合并，干燥旋干，得到液体，经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1)，得黄色油状物(1.2g,86％)。5)中间体C1-6的合成：
中间体C1-5(1.2g,3mmol)溶于3mL乙酸乙酯，加入3M氯化氢乙酸乙酯溶液(5mL)，常温搅拌过夜。乙酸乙酯旋干，加入100mL二氯甲烷和100mL碳酸氢钠水溶液分层，萃取，水相用二氯甲烷萃取。二氯甲烷相合并，干燥旋干，得淡黄色油状物(570mg,65％)。
6)产物C1和C2的合成：
中间体C1-7(100mg,0.6mmol)，中间体C1-6(210mg,0.7mmol)和三乙胺(610mg,6mmol)溶于乙醇(5mL)，回流搅拌过夜。加入100mL二氯甲烷和100mL碳酸氢钠水溶液分层，萃取，水相用二氯甲烷萃取。二氯甲烷相合并，干燥旋干，经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇:氨水＝100:1:1至50:1:1)，得产物C1(34mg,13％)和产物C2(50mg,20％)，均为棕色油状液体。
实施例2
根据实施例1的合成方法，在步骤1中用Boc-L-脯氨酸代替Boc-D-脯氨酸，合成得到杂环化合物C3和C4。
实施例3
杂环化合物C5，其是由如下方法合成的：
1)中间体C5-1的合成：
中间体C1-3(1g,3.5mmol)和乙脒盐酸盐(990mg,10.5mmol)溶于200mL乙醇，加入乙醇钠(480mg,7mmol)，回流搅拌过夜。加入醋酸调PH至酸性，二氯甲烷(100mL)萃取三次。有机相干燥旋干，得到液体，经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)，得无色油状液体(930mg,95％)
2)中间体C5-2的合成：
中间体C5-2(920mg,3.3mmol)，三乙胺(3.3g,33mmol)，N-甲基哌嗪(500mg,5mmol)溶于20mL乙腈，加入PyBOP(1.9g,3.4mmol)，回流搅拌过夜，加入200mL二氯甲烷和200mL碳酸氢钠水溶液分层，水相用二氯甲烷萃取。二氯甲烷相合并，干燥旋干，得到液体，经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1)，得黄色油状液体(1g,84％)。3)中间体C5-3的合成：
中间体C5-2(1g,2.7mmol)溶于5mL乙酸乙酯，加入3M氯化氢乙酸乙酯溶液(5mL)，常温搅拌过夜。乙酸乙酯旋干，加入100mL二氯甲烷和50mL碳酸氢钠水溶液分层，水相用二氯甲烷萃取。二氯甲烷相合并，干燥旋干，得无色油状液体(660mg,94％)。4)产物C5的合成：
中间体C5-3(200mg,0.8mmol)，中间体C5-4(135mg,0.9mmol)和氰基硼氢化钠(97mg,1.5mmol)溶于甲醇(5mL)，常温搅拌过夜，加入100mL二氯甲烷和100mL碳酸氢钠水溶液分层，水相用二氯甲烷萃取。二氯甲烷相合并，干燥旋干，得到液体，经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇:氨水＝100:1:1至50:1:1)，得产物(140mg,45％)，为一淡黄色固体。
实施例4
根据实施例1的合成方法，在步骤1用(R)-1-N-Boc-哌啶-2-甲酸代替Boc-D-脯氨酸，在步骤3中用乙脒盐酸盐代替S-甲基异硫脲硫酸盐，合成得到杂环化合物C6和C7。
实施例5
根据实施例1的合成方法，在步骤1中用(S)-1-N-Boc-哌啶-2-甲酸代替Boc-D-脯氨酸，在步骤3中用乙脒盐酸盐代替S-甲基异硫脲硫酸盐，合成得到杂环化合物C8和C9。
实施例6
杂环化合物C10，其是由如下方法合成的：
1)中间体C10-2的合成：
C10-1(3g,17mmol)，S-甲基异硫脲硫酸盐(9.5g,34mmol)溶于100mL水，加入碳酸钾(17.6g,76.5mmol)，常温搅拌过夜，加入醋酸调PH至酸性，加入二氯甲烷(100mL)萃取三次。有机相干燥旋干，残余物经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1)，得白色固体(3.4g,92％)。
2)中间体C10-3的合成：
C10-2(3.4g,16mmol)，三乙胺(16g,160mmol)，N-甲基哌嗪(2.4g,40mmol)溶于100mL乙腈，加入PyBOP(9g,17.6mmol)，回流搅拌过夜，加入200mL二氯甲烷和200mL碳酸氢钠水溶液萃取，二氯甲烷相干燥旋干。残余物经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:3)，得黄色油状液体(2.8g,59％)。
3)中间体C10-4的合成：
C10-3(149mg,0.5mmol)，溶于5mL 20％硫酸水溶液，回流搅拌过夜，加入碳酸氢钠水溶液调PH至碱性，加入二氯甲烷萃取，二氯甲烷相干燥旋干，得无色油状液体(90mg,73％)。
4)产物C10的合成：
将中间体C10-5(50mg,0.31mmol)与C10-4(80mg,0.31mmol)溶于1，2-二氯乙烷(3mL)中。再加入催化量的冰醋酸(0.2ml)后，在室温下搅拌5h。再将三乙酰氧基硼氢化钠(131mg,0.62mmol)加入反应体系，搅拌过夜。加入二氯甲烷(10ml)稀释后，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(20mL)，有机相干燥旋干，经硅胶柱层析(DCM:MeOH:NH3H2O＝100:1:1)纯化后得无色油状液体(2mg,1.6％)
实施例7
根据实施例6的合成方法，在步骤4中用C12-3代替C10-5，合成得到杂环化合物C11。
实施例8
杂环化合物C12，其是由如下方法合成的：
1)中间体C12-2的合成：
将4-氯乙酰乙酸乙酯(16.5g,100mmol)和盐酸乙脒(10g,106mmol)依次溶于乙醇(100mL)中。冰水浴下缓慢加入DBU(30.4g,200mmol),常温下搅拌过夜。抽干溶剂，加入二氯甲烷(120mL)稀释，饱和食盐水洗(30mL*3)后有机相干燥，抽干溶剂。残留物溶于POCl3(20mL)，于110℃下回流搅拌30min。待冷至室温后，抽去大部分的POCl3，残留物用饱和碳酸氢钠调节至中性，乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相并干燥。旋干溶剂后，残留物通过硅胶柱层析纯化(PE:EA＝5:1)得淡黄色固体(4.0g,23％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(s,1H),4.55(s,2H),2.71(s,3H).
2)中间体C12-4的合成：
将C12-3(152mg,1.03mmol)与C12-2(200mg,1.13mmol)溶于乙腈(5mL)中。依次加入碘化钾(17mg,0.103mmol)、DIPEA(332mg,2.6mmol)后于常温下搅拌过夜。旋干溶剂，经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝100:1)纯化后得无色油状液体(100mg,34％)。3)产物C12的合成：
将C12-4(100mg,0.35mmol)与N-甲基哌嗪(350mg,3.5mmol)溶于乙醇中(5ml)。加入三乙胺(354mg,3.5mmol)后于85℃下回流反应3h。冷却至室温后加入二氯甲烷(15ml)稀释后，再水洗(20ml)。有机相干燥旋干，经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝100:1-50:1)得无色油状液体(90mg,73％)。
实施例9
根据实施例3的合成方法，用(R)-1-N-Boc-吖丁啶-2-甲酸代替Boc-D-脯氨酸，合成得到杂环化合物C13和C14。
实施例10
杂环化合物C15，其是由如下方法合成的：
1)中间体C15-2的合成：
N-Boc-顺式-4-羟基-D-脯氨酸(1.2g,5.2mmol)，咪唑(880mg,13mmol)，DMAP(64mg,0.5mmol)溶于50mL二氯甲烷，冰浴搅拌下，加入TBSCl(950mg,6.2mmol)，常温搅拌过夜，加入100mL柠檬酸水溶液，分层，水相用二氯甲烷萃取3次。二氯甲烷相合并，干燥旋干，得淡黄色油状液体(1.6g,88％)。
2)中间体C15-3的合成：
C15-2(1.6g,4.6mmol)，丙二酸亚异丙酯(670mg,4.6mmol)和DMAP(1.1g,9.2mmol)溶于20mL二氯甲烷，冰浴搅拌下，加入DCC(955mg,4.6mmol)，常温搅拌48h。过滤，滤液加入200mL二氯甲烷和100mL 1N盐酸分层，水相用二氯甲烷萃取3次。二氯甲烷相合并，干燥旋干，得黄色油状液体(2.4g，粗品)。
3)中间体C15-4的合成：
中间体C15-3(2.4g，粗品)溶于15mL无水乙醇，回流搅拌2h，乙醇旋干，得到液体，经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)，得无色油状液体(1g，52％)。
4)中间体C15-5的合成：
中间体C15-4(980mg,2.3mmol)，乙脒盐酸盐(670mg,7.1mmol)，溶于30mL乙醇，加入乙醇钠(320mg,4.6mmol)，回流搅拌过夜。加入醋酸调PH至酸性，加入二氯甲烷(100mL)萃取三次。有机相合并，干燥旋干，得到液体，经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)，得淡黄色油状液体(580mg,62％)。
5)中间体C15-6的合成：
中间体C15-5(580mg,1.4mmol)，三乙胺(1.4g,14mmol)，N-甲基哌嗪(213mg,2.1mmol)溶于20mL乙腈，加入PyBOP(812mg,1.5mmol)，回流搅拌过夜，加入200mL二氯甲烷200mL碳酸氢钠水溶液萃取，二氯甲烷相干燥旋干，得到液体，经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1)，得黄色油状液体(500mg,73％)。
6)中间体C15-7a和C15-7b的合成：
中间体C15-6(500mg,1mmol)溶于5mL乙酸乙酯，加入3M氯化氢乙酸乙酯溶液(5mL)，常温搅拌过夜。乙酸乙酯旋干，加入100mL二氯甲烷和50mL碳酸氢钠水溶液分层，水相用二氯甲烷萃取。有机相合并，干燥旋干，得到液体，经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇:氨水＝100:1:1至100:4:1)得C15-7a(100mg,25％)和C15-7b(300mg,75％)，均为无色油状液体。
7)产物C15的合成：
中间体C5-4(36mg,0.24mmol)，C15-7b(80mg,0.2mmol)溶于甲醇(3mL)，常温搅拌下加入氰基硼氢化钠(26mg,0.4mmol)，常温搅拌过夜，加入100mL二氯甲烷和100mL碳酸氢钠水溶液分层，水相用二氯甲烷萃取。有机相合并，干燥旋干，得到液体，经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇:氨水＝200:1:1至100:1:1)，得产物(60mg,48％)，为一无色油状液体。
实施例11
杂环化合物C16，其是由如下方法合成的：
C15(50mg,0.1mmol)溶于5mL 2N盐酸，常温搅拌2小时，加入100mL二氯甲烷和100mL碳酸氢钠水溶液分层，水相用二氯甲烷萃取。有机相合并，干燥旋干，得产物(35mg,86％)，为一白色固体。
实施例12
杂环化合物C17，其是由如下方法合成的：
1)中间体C17-1的合成：
C15-7a(300mg,0.76mmol)溶于5mL 2N盐酸，常温搅拌2小时，加入100mL二氯甲烷和100mL碳酸氢钠水溶液分层，水相用二氯甲烷萃取。有机相合并，干燥旋干，得白色固体产物(200mg,95％)。
2)产物C17的合成：
中间体C5-4(72mg,0.22mmol)，中间体C17-1(50mg,0.18mmol)溶于甲醇(3mL)，常温搅拌下加入氰基硼氢化钠(23mg,0.36mmol)，常温搅拌过夜，加入100mL二氯甲烷100mL碳酸氢钠水溶液分层，水相用二氯甲烷萃取。有机相合并，干燥旋干，得到液体，经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇:氨水＝100:1:1至50:1:1)，得产物(16mg,18％)，为一无色油状液体。
实施例13
根据实施例8的合成方法，在步骤2中用C10-5代替C12-3，合成得到杂环化合物C18。
实施例14
杂环化合物C19，其是由如下方法合成的：
1)中间体C19-2的合成：
N-Boc-顺式-4-羟基-D-脯氨酸甲酯(2g,8.1mmol)溶于50mL二氯甲烷，常温搅拌下，加入PCC(2.6g,12.1mmol)，常温搅拌过夜，加硅藻土继续搅拌10分钟，过滤，滤液旋干，得到液体，经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)，得无色油状液体(900mg,46％)。
2)中间体C19-3的合成：
中间体C19-2(900mg,3.7mmol)溶于20mL二氯甲烷，-78℃下搅拌10分钟，加入DAST(1.7g,11.1mmol)，缓慢升至0℃，继续搅拌两小时。加入碳酸氢钠水溶液(100mL)，二氯甲烷(200mL)萃取。二氯甲烷相干燥旋干，得到液体，经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得淡黄色油状液体(800mg,82％)。
3)中间体C19-4的合成：
中间体C19-3(800mg,3mmol)，溶于5mL甲醇，加入2N氢氧化钠水溶液(6mL)，50℃搅拌过夜。旋掉甲醇，加入100mL柠檬酸水溶液和100mL二氯甲烷分层，水相用二氯甲烷萃取。二氯甲烷相合并，干燥旋干，得淡黄色固体(740mg,98％)。
4)中间体C19-5的合成：
中间体C19-4(740mg,2.9mmol)，丙二酸亚异丙酯(425mg,2.9mmol)和DMAP(720mg,5.8mmol)溶于20mL二氯甲烷，冰浴搅拌下，加入DCC(608mg,2.9mmol)，常温搅拌48h。过滤，滤液加入200mL二氯甲烷和100mL 1N盐酸溶液分层，水相用二氯甲烷萃取。二氯甲烷相合并，干燥旋干，得黄色油状液体(1.2g,粗品)。
5)中间体C19-6的合成：
中间体C19-5(1.2g,粗品)，溶于20mL无水乙醇，回流搅拌2h，乙醇旋干，得到液体，经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得无色油状液体(600mg,64％)。
6)中间体C19-7的合成：
中间体C19-6(520mg,1.6mmol)，乙脒盐酸盐(457mg,4.8mmol)，溶于20mL乙醇，加入乙醇钠(220mg,3.2mmol)，回流搅拌过夜。加入醋酸调PH至酸性，加入二氯甲烷(100mL)萃取三次。有机相合并，干燥旋干，得到液体，经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1)，得淡黄色油状液体(320mg,63％)。
7)中间体C19-8的合成：
中间体C19-7(320mg,1mmol)，三乙胺(1g,10mmol)，N-甲基哌嗪(152mg,1.5mmol)溶于20mL乙腈，加入PyBOP(581mg,1.1mmol)，回流搅拌过夜，加入200mL二氯甲烷和200mL碳酸氢钠水溶液分层，水相用二氯甲烷萃取。二氯甲烷相合并，干燥旋干，得到液体，经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1)，得黄色油状液体(350mg,88％)。8)中间体C19-9的合成：
中间体C19-8(350mg,0.88mmol)溶于5mL乙酸乙酯，加入3M氯化氢乙酸乙酯溶液(5mL)，常温搅拌过夜。乙酸乙酯旋干，加入100mL二氯甲烷和50mL碳酸氢钠水溶液分层，萃取，水相用二氯甲烷萃取。二氯甲烷相合并，干燥旋干，得无色油状液体(160mg,61％)。
9)产物C19的合成：
中间体C5-4(30mg,0.2mmol)，中间体C19-9(50mg,0.17mmol)溶于甲醇(3mL)，常温搅拌下加入氰基硼氢化钠(22mg,0.34mmol)，常温搅拌过夜，加入100mL二氯甲烷和100mL碳酸氢钠水溶液分层，萃取，水相用二氯甲烷萃取。二氯甲烷相合并，干燥旋干，得到液体，经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇:氨水＝100:1:1至100:3:1)，得产物(50mg,69％)，为一无色油状。
实施例15
杂环化合物C20和C21，其是由如下方法合成的：
1)中间体C20-1的合成：
N-Boc-顺式-4-羟基-D-脯氨酸甲酯(2g,8.1mmol)溶于20mL DMF，0℃下，加入氢化钠(392mg,60％,9.7mmol)，常温搅拌过夜。加100mL水淬灭，100mL***萃取3次。***相合并，干燥旋干，得到液体，经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得无色油状液体(1.9g,90％)。
2)中间体C20-2的合成：
中间体C20-1(1.9g,7.3mmol)溶于5mL甲醇，加入2N氢氧化钠水溶液(6mL)，50℃搅拌过夜。旋掉甲醇，加入100mL柠檬酸水溶液和100mL二氯甲烷分层，水相用二氯甲烷萃取。二氯甲烷相合并，干燥旋干，得淡黄色固体(1.6g,89％)。
3)中间体C20-3的合成：
中间体C20-2(1.6g,6.5mmol)，丙二酸亚异丙酯(980mg,6.5mmol)和DMAP(1.66mg,13mmol)溶于20mL二氯甲烷，冰浴搅拌下，加入DCC(1.4g,6.5mmol)，常温搅拌48h。过滤，滤液加入200mL二氯甲烷和100mL 1N盐酸溶液分层，水相用二氯甲烷萃取。二氯甲烷相合并，干燥旋干，得黄色油状液体(2g，粗品)。
4)中间体C20-4的合成：
中间体C20-3(2g，粗品)溶于20mL无水乙醇，回流搅拌2h，乙醇旋干，得到液体，经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)，得无色油状液体(1.4g,68％)。
5)中间体C20-5的合成：
中间体C20-4(1.3g,4.1mmol)，乙脒盐酸盐(1.1g,12.3mmol)溶于20mL乙醇，加入乙醇钠(560mg,8.2mmol)，回流搅拌过夜。加入醋酸调PH至酸性，加入二氯甲烷(100mL)萃取三次。有机相合并，干燥旋干，得到固体，经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1)，得淡黄色固体(570mg,45％)。
6)中间体C20-6的合成：
中间体C20-5(570mg,1.8mmol)，三乙胺(1.8g,18mmol)，N-甲基哌嗪(277mg,2.7mmol)溶于20mL乙腈，加入PyBOP(1.05g,2mmol)，回流搅拌过夜。加入200mL二氯甲烷和200mL碳酸氢钠水溶液分层，水相用二氯甲烷萃取。二氯甲烷相合并，干燥旋干，得到液体，经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1)，得黄色油状液体(700mg,99％)。7)中间体C20-7的合成：
中间体C20-6(700mg,1.7mmol)溶于5mL乙酸乙酯，加入3M氯化氢乙酸乙酯溶液(5mL)，常温搅拌过夜。乙酸乙酯旋干，加入100mL二氯甲烷和50mL碳酸氢钠水溶液分层，萃取，水相用二氯甲烷萃取。二氯甲烷相合并，干燥旋干，得无色油状液体(400mg,81％)。
8)产物C20和C21的合成：
中间体C5-4(50mg,0.34mmol)，中间体C20-7(83mg,0.3mmol)溶于甲醇(3mL)，常温搅拌下加入氰基硼氢化钠(36mg,0.6mmol)，常温搅拌过夜。加入100mL二氯甲烷和100mL碳酸氢钠水溶液分层，萃取，水相用二氯甲烷萃取。二氯甲烷相合并，干燥旋干，得到液体，经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇:氨水＝100:1:1至100:3:1)，得产物C20(25mg,20％)和C21(10mg,8％)，均为白色固体。
实施例16
杂环化合物C22，其是由如下方法合成的：
中间体C5-3(50mg,0.19mmol)，2-乙酰基吡啶(35mg,0.29mmol)和氰基硼氢化钠(24mg,0.38mmol)溶于甲醇(3mL)，常温搅拌过夜。加入100mL二氯甲烷和100mL碳酸氢钠水溶液分层，萃取，水相用二氯甲烷萃取。二氯甲烷相合并，干燥旋干，得到液体，经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇:氨水＝200:1:1)，得产物(30mg,43％)，为一无色油状液体。
实施例17
杂环化合物C23，其是由如下方法合成的：
1)中间体C23-2的合成：
将镁粉(1.06g,44mmol)与催化量的碘(20mg)置于两口瓶中。在氮气环境下，加入干燥的四氢呋喃(15mL)。将2-(2-溴乙基)-1,3-二恶烷(7.16g,40mmol)溶于燥的四氢呋喃(15mL)中，然后逐滴加入到两口瓶中(保持反应温度在30℃左右)。常温搅拌1.5小时后，将制备好的格氏试剂冷至0℃。同时将2-氰基吡啶(2.08g,20mmol)溶于干燥的四氢呋喃中，在氮气环境中，于0℃下将制备好的格氏试剂缓慢加入，并在此温度下反应1.5小时。加水(10mL)淬灭反应，过滤，滤液加乙酸乙酯(50mL)稀释后，饱和食盐水(30mL*2)洗涤，有机相干燥后，抽去溶剂，得无色油状液体(1.3g,61％)，直接进行下一步。
2)中间体C23-3的合成：
将C23-2(1.3g,6mmol)溶于丙酮中(10mL),加入等体积的3N HCl溶液。常温搅拌过夜。饱和碳酸氢钠调反应液pH至8-9，抽去反应液中的丙酮。剩余水液用二氯甲烷(10mL*3)萃取，有机相合并，干燥浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得淡绿色油状液体(800mg,82％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.89(s,1H),8.68(d,J＝4.0Hz,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(t,J＝5.6Hz,1H),3.57(t,J＝8.0Hz,2H),2.91(t,J＝8.0Hz,2H).
3)中间体C23-4的合成：
将C23-3(490mg,3mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，在-70℃下缓慢加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.9g,9mmol)，再加入催化量的醋酸(20mg)。于低温下搅拌三十分钟后，常温加入(R)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺(332mg,2.2mmol)，搅拌过夜。旋干溶剂，残留物通过硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:10)，得红色固体(410mg,48％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(s,1H),7.55(s,1H),7.49(d,J＝4.0Hz,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,2H),7.05(s,1H),6.79(d,J＝8.0Hz,2H),3.98(s,1H),3.80-3.71(m,4H),3.11(s,1H),2.63(s,1H),2.24(s,1H),1.99-1.85(m,1H),1.76(s,2H),1.35(d,J＝4.8Hz,3H).
4)中间体C23-5的合成：
将C23-4(410mg,1.5mmol)溶于三氟乙酸中，于50℃下搅拌12小时。冷至室温后，抽去溶剂。用1N HCl(15mL)溶解后，二氯甲烷(5mL*3)洗涤。水相用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8-9，二氯甲烷萃取(10mL*5)。有机相合并，干燥浓缩，得无色油状液体(110mg,50％)。
5)中间体C23-6的合成：
将中间体C23-5(110mg,0.74mmol)与C12-2(145mg,0.81mmol)溶于乙腈(5mL)中。依次加入碘化钾(12mg,0.074mmol)、DIPEA(240mg,1.85mmol)后于常温下搅拌过夜。旋干溶剂后，通过硅胶柱色谱(二氯甲烷:甲醇＝150:1)纯化，得淡黄色油状液体(68mg,32％)。
6)产物C23的合成：
将中间体C23-6(68mg,0.24mmol)与N-甲基哌嗪(118mg,1.2mmol)溶于乙醇中(5ml)。加入三乙胺(240mg,2.4mmol)后于85℃下回流反应3h。冷却至室温后加入二氯甲烷(15ml)稀释后，再水洗(20ml)。有机相干燥旋干，经硅胶柱色谱(二氯甲烷:甲醇＝100:1-50:1)纯化，得产物(70mg,83％)，为一无色油状液体。
实施例18
根据实施例17的合成方法，在步骤3中用(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺代替(R)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺，合成得到杂环化合物C24。
实施例19
杂环化合物C25，其是由如下方法合成的：
1)中间体C25-1的合成
将镁粉(338mg,14.1mmol)与催化量的碘(20mg)置于两口瓶中。在氮气环境下，加入干燥的四氢呋喃(15mL)。将2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊环(2.3g,13mmol)溶于干燥的四氢呋喃(15mL)中，然后向两口瓶中加入2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊环的四氢呋喃溶液(1.5mL)。待溶液的颜色消失后，缓慢加入剩余的2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊环溶液(保持反应温度在30℃左右)。常温搅拌1.5小时后，将制备好的格氏试剂冷至0℃。同时将3-甲基-2-氰基吡啶(750mg,6.4mmol)溶于干燥的四氢呋喃中，在氮气环境中，于0℃下将制备好的格氏试剂缓慢加入，并在此温度下反应1.5小时。加水(10mL)淬灭反应，过滤，滤液加乙酸乙酯(50mL)稀释后，饱和食盐水(30mL*2)洗涤，有机相干燥后，抽去溶剂，得无色油状液体(680mg,48.6％)，直接进行下一步。
2)中间体C25-2的合成
将C25-1(680mg,3.1mmol)溶于丙酮中(10mL),加入等体积的3N HCl溶液。常温搅拌过夜。饱和碳酸氢钠调反应液pH至8-9，抽去反应液中的丙酮。剩余水液用二氯甲烷(10mL*3)萃取，分离有机相、干燥、抽干。残留物通过硅胶柱色谱纯化(PE：EA＝10:1)得淡绿色油状液体产物(480mg,87％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.90(s,H),7.82(d,J＝6.8Hz,1H),7.71(t,J＝6.4Hz,1H),7.32(d,J＝6.8Hz,1H),3.57(d,J＝6.4Hz,2H),2.89(d,J＝6.4Hz,2H),2.61(s,3H).
3)中间体C25-3的合成
将C25-2(480mg,2.7mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，在-70℃下缓慢加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.72g,8.1mmol)，再加入催化量的醋酸(20mg)。于低温下搅拌三十分钟后，常温加入(R)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺(450mg,3.0mmol),搅拌过夜。旋干溶剂，残留物通过硅胶色谱柱纯化(DCM:MeOH＝50:1)得淡绿色油状产物(200mg,25％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),7.17(d,J＝6.8Hz,1H),7.11(d,J＝7.6Hz,2H),6.97-6.89(m,1H),6.59(d,J＝7.6Hz,2H),4.22(s,1H),3.75-3.62(m,4H),3.40(s,1H),2.70-2.59(m,1H),2.30-2.14(m,5H),1.91-1.72(m,2H),1.34(d,J＝6.0Hz,3H).
4)中间体C25-4的合成
将C25-3(200mg,0.68mmol)溶于三氟乙酸(5mL)中，于70℃下搅拌12小时。冷至室温后，抽去溶剂。用1N HCl(15mL)溶解后，二氯甲烷(5mL*3)洗涤。水相用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8-9，二氯甲烷萃取(10mL*5)。分离有机相，干燥、抽取溶剂得无色油状产物(90mg,82.4％)。
5)中间体C25-5的合成
将中间体C25-4(90mg,0.56mmol)与SM2(108mg,0.61mmol)溶于乙腈(10mL)中。依次加入碘化钾(10mg,0.056mmol)、DIPEA(180mg,1.4mmol)后于常温下搅拌过夜。旋干溶剂后，通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝150:1)纯化后得淡黄色油状液体(54mg,32％)。
6)终产物C25的合成
将中间体C25-5(54mg,0.18mmol)与N-甲基哌嗪(90mg,0.9mmol)溶于乙醇中(5ml)。加入三乙胺(182mg,1.8mmol)后于85℃下回流反应3h。冷却至室温后加入二氯甲烷(15ml)稀释后，再水洗(20ml)。有机相干燥、旋干、再用硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝100:1-50:1)得无色油状液体(15mg,23％)。
实施例20
根据实施例19的合成方法，在步骤1中用不同位置甲基取代的2-氰基吡啶代替2-氰基吡啶，合成得到杂环化合物C26、C27和C28。
实施例21
杂环化合物C29，其是由如下方法合成的：
1)中间体C29-2的合成：
将2-胺甲基吡啶(3.97g,37mmol)，二苯甲酮(6.69g,37mmol)溶于甲苯(50mL)中，将对甲苯磺酸(10mg)加入，采用分水装置，于120℃下反应过夜。冷却至室温，饱和NaHCO3水溶液洗两次(2*30mL)，水洗两次(2*30mL)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，得黄色油状液体(10g，粗品)。
2)中间体C29-3的合成：
将C29-2(1.5g，粗品)，50％NaOH(110mg,2.75mmol)，苄基三乙基氯化铵(60mg,0.3mmol)于乙腈(15mL)中，常温反应30min后，加入反式丁烯酸乙酯(630mg,5.5mmol)，常温反应过夜。二氯甲烷(3*10mL)萃取，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液旋干。残余物经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5：1)纯化，得黄色油状液体(1.3g，粗品)。
3)中间体C29-4的合成：
将C29-3(1.3g,3.3mmol)溶于乙腈(15mL)中，浓盐酸(3mL)逐滴加入，于室温下反应2h，二氯甲烷(2*10mL)萃取。弃去有机相，水相重新加入乙腈，氨水(5mL)逐滴加入，继续反应5h。二氯甲烷(3*10mL)萃取，有机相合并，干燥浓缩，残余物经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝100：2)纯化，得黄色油状液体(360mg,62％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H),7.73-7.70(m,1H),7.34-7.32(m,1H),7.25-7.22(m,1H),6.57(s,1H),4.40-4.39(m,1H),2.66-2.60(m,1H),2.51-2.46(m,1H),2.14-2.08(m,1H),1.27-1.26(m,3H).
4)中间体C29-5的合成：
C29-4(200mg,1.1mmol)溶于无水的四氢呋喃(5mL)溶液中，于室温下将四氢铝锂(174mg,4.5mmol)分批加入，装置需氮气保护，回流反应过夜。加水(1mL)淬灭，10％(1mL)NaOH溶液，再加1mL水。过滤，将滤液旋干，得黄色油状液体(89mg,50％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),7.65-7.62(m,1H),7.28(m,1H),7.18-7.15(m,1H),3.67-3.60(m,1H),3.30-3.21(m,1H),3.10-3.02(m,1H),1.67(s,1H),1.60-1.53(m,1H),1.37-1.33(m,1H),1.07(d,J＝6.0Hz,3H).
5)中间体C29-6的合成：
中间体C29-5(89mg,0.55mmol)，中间体C12-2(117mg,0.66mmol)，碘化钾(9mg,0.05mmol)，N,N-二异丙基乙胺(180mg,1.4mmol)于乙腈(4mL)，室温反应过夜。旋干反应液，二氯甲烷(3*20mL)萃取，合并有机相，干燥，过滤，旋干。得到液体，经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇:氨水＝100:1:1)，得无色油状液体(22mg,13％)。
6)产物C29的合成：
中间体C29-6(22mg,0.07mmol)，三乙胺(71mg,0.7mmol)，N-甲基哌嗪(8mg,0.08mmol)溶于2mL乙醇，80℃搅拌过夜，加入20mL二氯甲烷和20mL碳酸氢钠水溶液分层，水相用二氯甲烷萃取3次。二氯甲烷相合并，干燥旋干，得到液体，经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇:氨水＝100:1:1)，得产物(15mg,60％)，为一无色油状液体。
实施例22
杂环化合物C30，其是由如下方法合成的：
1)中间体C30-2的合成：
将氨基乙腈(5.09g,55mmol)溶于乙醇(250mL)中，加入三乙胺(9.09g,90mmol)，搅拌半小时。加入吡啶-2-甲醛(5.36g,50mmol)，室温搅拌，反应过夜。减压浓缩干溶剂，加入***(200mL)，搅拌10分钟。过滤，滤液减压浓缩干，得棕黄色油状液体(4.8g，粗品)。
2)中间体C30-3的合成：
将C30-2(4.8g,33mmol)溶于甲苯(120mL)中，0℃下加入醋酸银(0.55g,3.3mmol)和碳酸铯(2.15g,66mmol)，搅拌5分钟。加入丙烯酸乙酯(3.31g,66mmol)，室温搅拌，反应过夜。反应液减压浓缩干溶剂，残余物经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝50：1)纯化，得棕黄色油状液体(2.0g,25％)。
3)中间体C30-4的合成：
将C30-3(245mg,1mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，室温下加入1N的硼烷四氢呋喃溶液(2mL,2mmol)，于室温下反应20min。冷却至0℃，加入硼氢化钠(76mg,1mmol)，保温0℃搅拌3小时，然后自然回复室温过夜。加入水(1mL)淬灭，加入乙酸乙酯(20mL*2)萃取，合并乙酸乙酯相，减压浓缩。重新加入乙醇(20mL)溶解，加入10％的钯碳(0.2g)，搅拌过夜。过滤，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10：1)纯化，得黄色油状液体(88mg,40％)。
4)中间体C30-5的合成：
将C30-4(88mg,0.4mmol)，C12-2(85mg,0.48mmol)和碘化钾(7mg,0.04mmol)溶于乙腈(10mL)，室温下加入N,N-二异丙基乙胺(155mg,1.2mmol)，室温反应5小时。旋干反应液，加入水(10mL)，乙酸乙酯(20mL*2)萃取，合并乙酸乙酯相，减压浓缩。经制备薄层板纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)，得无色油状液体(65mg,45％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(d,J＝4.8Hz,1H),7.58-7.54(m,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.32(s,1H),7.11-7.08(m,1H),4.17(s,1H),3.75-3.62(m,3H),3.50-3.43(m,3H),3.30(s,1H),2.57(s,3H),2.45(s,1H),2.05(s,1H),0.74(t,J＝7.2Hz,3H).
5)产物C30的合成：
将中间体C30-5(65mg,0.18mmol)和N-甲基哌嗪(36mg,0.36mmol)溶于乙醇(10mL)，室温下加入N,N-二异丙基乙胺(116mg,0.9mmol)，加热80℃搅拌3小时，旋干反应液，加入水(10mL)，乙酸乙酯(30mL*5)萃取，合并乙酸乙酯相，减压浓缩。经制备薄层板纯化(二氯甲烷:甲醇:氨水＝20:1:1)，得产物(60mg,79％)，为一淡黄色油状液体。
实施例23
杂环化合物C31，其是由如下方法合成的：
将C30(21mg,0.05mmol)溶于乙醇(20mL)，0℃下加入硼氢化钠(60mg,1.59mmol)，自然回复室温搅拌过夜。补加硼氢化钠(120mg,3.17mmol)，搅拌过夜。减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇:氨水＝10:1:0.1)纯化，得产物(18mg,94％)，为一淡黄色油状液体。
实施例24
杂环化合物C32，其是由如下方法合成的：
1)中间体C32-1的合成：
将C30-3(245mg,1mmol)，C12-2(212mg,1.2mmol)和碘化钾(17mg,0.1mmol)溶于乙腈(5mL)，室温下加入N,N-二异丙基乙胺(390mg,3mmol)，室温反应过夜，然后加热80℃反应过夜。旋干反应液，加入水(10mL)，乙酸乙酯(20mL*2)萃取，合并乙酸乙酯相，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝100:1)纯化，得无色油状液体(210mg,54％)。
2)产物C32的合成：
将中间体C32-1(210mg,0.544mmol)和N-甲基哌嗪(218mg,2.177mmol)溶于乙醇(10mL)，室温下加入N,N-二异丙基乙胺(351mg,2.72mmol)，加热80℃搅拌3小时。减压浓缩，残余物经制备薄层板纯化(二氯甲烷:甲醇:氨水＝50:1:0.5)，得产物(190mg,78％)，为一淡黄色油状液体。
实施例25
杂环化合物C33，其是由如下方法合成的：
1)中间体C33-1的合成：
将NaH(60％,936mg,23.4mmol)加入到50mL的***中，在常温下滴加氟乙酸乙酯(5g,47.2mmol),然后在40℃下反应4小时。在0℃下将反应液倒入2M H2SO4(15mL)中，接着用***(50mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1到2:1)得黄色油状物(2g,25％)。
2)中间体C33-2的合成：
将中间体C33-1(1.9g,11.4mmol)，盐酸甲脒(2.2g,22.8mmol)和乙醇钠(2.3g,34.2mmol)加入到乙醇(40mL)中，在80℃下反应过夜。冷却至常温，加入6N HCl(2mL)，减压浓缩，经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1到1:1)得黄色固体(800mg，43％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.07(br s,1H),5.35(d,J＝46.8Hz,2H),2.53(s,3H).
3)中间体C33-3的合成：
将中间体C33-2(800mg,5mmol)，N-甲基哌嗪(750mg,7.5mmol)，PyBOP(2.9g,5.5mmol)和三乙胺(1.5g,15mmol)加入到40mL的乙腈中，在80℃下反应过夜，减压浓缩，加入100mL的二氯甲烷，接着用饱和食盐水(50mL*3)洗，无水硫酸钠干燥后，得到液体，经柱层析纯化(乙酸乙酯)得黄色油状物(1g,90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.36(d,J＝47.2Hz,2H),3.87-3.73(m,4H),2.57-2.50(m,4H),2.49(s,3H),2.33(s,3H).
4)终产物C3的合成：
将C25-4(24.3mg,0.15mmol)、C33-3(24.2mg,0.1mmol)、2-乙基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇(53mg,0.3mmol)、碘化钾(8mg,0.05mmol)依次溶于水中(2mL)，于120℃下回流过夜。冷至室温后，抽干溶剂。残留物通过硅胶柱纯化(二氯甲烷:甲醇:氨水＝100:1:1-30:1:1)得无色油状产物(20mg,35％)。
实施例26
杂环化合物C34，其是由如下方法合成的：
1)中间体C34-2的合成：
将C34-1(9.2g,50mmol)，盐酸乙脒(7.6g,80mmol)和碳酸钾(20.7g,150mmol)加入到乙醇(150mL)中，常温搅拌过夜。减压浓缩除去乙醇，加入3N HCl调PH＝5，用正丁醇萃取(50mL*6)，得淡黄色固体(3.5g,70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.30(s,1H),2.39(s,3H),3.03(s,3H).
2)中间体C34-3的合成：
将C34-2(1.5g,9.7mmol)，N-Boc哌嗪(3.6g,19.5mmol)，PyBOP(5.5g,10.7mmol)和三乙胺(2.9g,29.1mmol)加入到60mL的乙腈中，在80℃下反应过夜。减压浓缩，残余物经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1-3:1)，得黄色固体(2.5g,74％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.94(s,4H),3.55(s,4H),2.57(s,3H),2.50(s,3H),1.47(s,9H).
3)中间体C34-4的合成：
将C34-3(2.15g,6.1mmol)溶于CH2Cl2(100mL)，冰水浴下分批加入三氯异氰尿酸(1.56g,6.7mmol)，搅拌反应1h，然后升至常温，反应6h。加入饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，过滤除去固体。滤液分层，水相用二氯甲烷萃取(50mL*3)。有机相合并，用饱和食盐水洗，经无水Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1-5:1)，得淡黄色固体(1.5g,71％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.58(s,2H),3.99(s,4H),3.57(s,4H),2.56(s,3H),1.48(s,9H).
4)中间体C34-5的合成：
中间体C34-4(70mg,0.2mmol)，中间体C25-4(32g,0.2mmol)，碘化钾(5mg,0.02mmol)和N,N-二异丙基乙胺(52mg,0.4mmol)溶于10mL乙腈，常温搅拌过夜。减压浓缩，残余物经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1-0:1)，得淡黄色液体(60mg,63％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(s,1H),7.44(s,1H),7.09(s,1H),4.25-3.64(m,7H),3.63-3.37(m,5H),2.60-2.29(m,7H),2.12-1.90(m,4H).
5)终产物CXC-224的合成：
中间体C34-5(57mg,0.12mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，三氟乙酸(1mL)加入，常温反应2h。减压浓缩，得红褐色油状物(700mg,粗品)，再将此油状物溶于甲醇(1mL)，次序加入37％甲醛水溶液(1mL)和氰基硼氢化钠(15mg,0.24mmol)。常温反应2h，加入饱和NaHCO3水溶液(1mL)，二氯甲烷萃取(10mL*3)。有机相合并，用饱和食盐水洗，经无水Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物经柱层析(碱性氧化铝)纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1-1:10)，得淡黄色固体(30mg,64％)。
实施例27
杂环化合物C35，其是由如下方法合成的：
将中间体C25-5(50mg,0.17mmol)与2-吗啉乙胺(65mg,0.5mmol)溶于乙醇中(5ml)。加入三乙胺(103mg,1mmol)后于85℃下回流反应3h。冷却至室温后旋干，再用硅胶柱色谱(二氯甲烷:甲醇:氨水＝100:1:1-30:1:1)纯化得无色油状液体(25mg,37％)。
实施例28
杂环化合物C36，其是由如下方法合成的：
将C25-4(30mg，0.10mmol)，N-甲基高哌嗪(57mg，0.50mmol)，三乙胺(100mg，0.99mmol)于10mL乙醇溶液中于85℃下回流反应6h。旋干溶剂，经过柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝30:1)得到黄色油状物(26mg，67％)。
实施例29
杂环化合物C37，其是由如下方法合成的：
将中间体C25-5(50mg,0.17mmol)与N，N-二甲基哌啶-4-胺(64mg,0.5mmol)溶于乙醇中(5ml)。加入三乙胺(103mg,1mmol)后于85℃下回流反应3h。冷却至室温后旋干，再用硅胶柱色谱(二氯甲烷:甲醇:氨水＝100:1:1-30:1:1)纯化得无色油状液体(30mg,60％)。
实施例30
杂环化合物C38，其是由如下方法合成的：
1)中间体C38-2的合成
中间体C38-1(1.72g，10mmol)，3-溴丙酮酸乙酯(2.34g，12mmol)溶于25mL无水乙醇。冷却至室温并过滤，得滤饼(2.8g，粗品)。
2)中间体C38-3的合成
中间体C38-2(1.5g，5.6mmol)溶于20mL，常温搅拌并缓慢加入硼氢化钠(1.0g，28mmol)，回流搅拌过夜。旋干乙醇，得到固体。经过柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝40:1)，得白色固体(500mg，39％)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84(s,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(d,J＝6.8Hz,1H),7.25(t,J＝7.8Hz,1H),5.27(s,1H),4.64(s,2H).
3)中间体C38-4的合成
中间体C38-3(400mg，1.7mmol)，三溴化硼(480mg，1.7mmol)溶于50mL二氯甲烷中，0℃搅拌。加入10mL饱和碳酸氢钠水溶液调PH至8，加入100mL二氯甲烷进行萃取，无水硫酸钠干燥后浓缩。剩余物经过柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝40:1)，得白色固体(260mg，50％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(s,1H),7.59(s,1H),7.14(s,1H),7.07(s,1H),4.67(s,2H).
4)中间体C38-5的合成
中间体C38-4(48mg,0.17mmol),C254-4(30mg，0.12mmol),碘化钾(2.79mg,0.017mmol),碳酸钾(46mg，0.34mmol)溶于15mL乙腈溶液中，于常温下搅拌过夜。冷却至室温后，过滤掉多余的碳酸钾，旋干溶剂。经过柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1)，得无色油状物(40mg，78％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(s,1H),7.61(s,1H),7.48(d,J＝8Hz,1H),7.31(d,J＝7.6Hz,1H),6.95-7.03(m,3H),3.96(d,J＝14.0Hz,2H),3.74(s,1H),3.43(s,1H),.2.55(s,1H),2.37(s,3H),2.20(s,1H),1.95-2.04(m,3H).
5)产物C38的合成
中间体C38-5(40mg，0.11mmol)溶于3mL的N-甲基哌嗪溶液中，于170℃微波加热1.5h。旋干溶剂，剩余物经过柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝60:1)得无色油状物(20mg，47.6％)。
实施例31
杂环化合物C39，其是由如下方法合成的：
产物C38(46mg，0.12mmol)溶于5mL的甲醛水溶液(37％)中，于封管中加热搅拌2天。加入10mL碳酸氢钠水溶液与30mL二氯甲烷溶液进行分层，萃取，无水硫酸钠干燥，旋干有机相，经过柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1)得无色油状物(35mg，71％)。
表1杂环化合物C1-C39的解析结构和波谱数据
实施例32
本实施例对实施例1-24制备得到的杂环化合物C1-C32对CXCR4的结合能力进行测定。
HPB-ALL细胞培养在含有10％热灭活胎牛血清(Hyclone)+1X青霉素/链霉素+1X非必须氨基酸+1X丙酮酸钠+50μMβ-巯基乙醇的RPMI-1640培养基中。将HPB-ALL细胞用冰冷的测定缓冲液(杜氏磷酸缓冲液+10％热灭活胎牛血清)洗一次，然后再将细胞悬浮到测定缓冲液中，最终浓度为1x106/ml。取95μl/孔的上述细胞悬浮液加入到96孔板中，然后在孔2-12中加入接有APC荧光标记的人源CXCR4单克隆抗体12G5(SungeneH31841-11H)，在孔1中加入相应量的接有APC荧光标记的鼠源IgG抗体作为对照。被测化合物用DMSO逐级稀释，然后再用测定缓冲液稀释到所要浓度。将5μl不同浓度的被测化合物溶液加入到孔2-11中，在孔1和孔12中加入相应量的测定缓冲液，然后避光于4℃孵化3h。每孔中加入100μl 4％多聚甲醛溶液，再于冰中避光孵化10分钟。将细胞用测试缓冲液洗涤，然后再悬浮在测试缓冲液中，用流式细胞仪(GuavaSoft6/8HT,Millipore)检测荧光信号，根据不同浓度化合物对发光信号的抑制结果计算出化合物的IC50值。以说明书附图1为例，当浓度>1000nM时，杂环化合物C5对12G5的荧光信号抑制率将近100％，表明化合物C5已经将近完全将12G5从CXCR4蛋白上替换下来；当浓度为1nM时，杂环化合物C5对12G5的荧光信号抑制率将近0％，表明化合物C5已经近乎不能将12G5从CXCR4蛋白上替换下来；从曲线上可以读出，当浓度为20nM时，杂环化合物C5对12G5的荧光信号抑制率为50％，表明在该浓度时杂环化合物C5正好将一半的12G5从CXCR4蛋白上替换下来，则该浓度即为杂环化合物C5的半数抑制浓度(IC50)。IC50值越低，代表该杂环化合物对CXCR4的结合能力越高，活性越好。结果如表2(杂环化合物C1-C32对CXCR4的结合能力测定实验的结果)所示。
表2杂环化合物C1-C32对CXCR4的结合能力测定实验的结果
编号 IC<sub>50</sub>(nM) 编号 IC<sub>50</sub>(nM) 编号 IC<sub>50</sub>(nM)
C1 93 C2 9000 C3 9000
C4 2324 C5 20 C6 3235
C7 9000 C8 6957 C9 9000
C10 248 C11 142 C12 165
C13 62 C14 8105 C15 500
C16 7.74 C17 9000 C18 429
C19 1709 C20 9000 C21 82
C22 9000 C23 144 C24 9000
C25 68 C26 206 C27 279
C28 2283 C29 1200 C30 9000
C31 9000 C32 9000
实施例33
本实施例对实施例25-31制备得到的杂环化合物C33-C40对SDF-1α诱导T细胞钙离子流的抑制能力进行测定。
从人全血中分离人CD4+T细胞，随后使用CD3/CD28扩增试剂盒(LifeTechnologies)活化和扩增备用。取预先培养的细胞悬浮于含有20mM HEPES、HEPES/0.005％的平衡盐溶液中，使细胞浓度达到5x106细胞/mL。在384孔板中，每孔加入20μM细胞(5x106细胞/mL)，使细胞在室温中平衡10min后，每孔加入20μM Fluo-4荧光钙指示剂染料，再在室温中平衡10min，于37℃,5％O2/CO2下培养30min。每孔加入25μL(40nM)SDF-1α刺激钙流出，随后使用FLIPR Tetra将待测化合物(测试浓度范围为10μM-0.035nM)加入测试板的孔洞中。将测试板转移到荧光集成相板读取器(FLIPR)上，检测待测化合物对钙离子了改变，以测定化合物对CXCR4收到的拮抗能力。测试值相对于未处理的对照孔将荧光测试值进行归一法处理，以化合物C33为例(图3)，50％抑制浓度(IC50值)被定义为相对于未处理的对照孔，抑制SDF-1诱导的钙离子达到50％所需的待测化合物浓度。结果如表3(杂环化合物C33-C39对SDF-1α诱导的T细胞钙离子流的抑制实验结果)所示。
表3杂环化合物C33-C39对SDF-1α诱导的T细胞钙离子流的抑制实验结果
编号 IC<sub>50</sub>(nM) 编号 IC<sub>50</sub>(nM) 编号 IC<sub>50</sub>(nM)
C33 1.1 C34 1.8 C35 2.7
C36 0.5 C37 12 C38 0.2
C39 0.1
由表2，3可见，本发明中的杂环化合物，有很好的与CXCR4结合的能力，并且对SDF-1α诱导的T细胞钙离子流的抑制效果也很强，是有效的CXCR4抑制剂，能够用于治疗或预防应答于CXCR4受体抑制的病症。

Claims (10)

1.一种具有CXCR4信号通路抑制活性的杂环化合物，及其药学上可接受的盐、同位素、异构体和晶型结构，具有通式I所示的结构：
其中，
Ar为未被取代或被1-4个R31取代的5-10元杂芳环，所述杂芳环含有1-4个独立选自O，N，S杂原子，且最少有一个杂原子为N；
W为其中，接有R5,R6的C原子与吡啶环相连接，接有R11的C原子与Ar环相连接；或者，W为其中，接有R12的C原子与吡啶环相连接，接有R17,R18的C原子与Ar环相连接；
U为
Q为化学键或者CR29R30；
X,Y独立地选自化学键、CR32R33、O、NR34、S、SO、或者SO2；
n选自0、1、2、3；
R1，R2，R3，R4分别独立选自氢原子、氘原子、氰基、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-8烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基，所述烷基和烷氧基未被取代或被1-3个卤素或氘原子取代；
R5，R6分别独立选自氢原子、氘原子、C1-6烷基、或C3-6环烷基，所述烷基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-3烷氧基的取代基取代；或者R4，R6及其所连接的原子可互相连接成环；
R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R32，R33分别独立选自氢原子、氘原子、氰基、卤素、C1-6烷基、CO2C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、或OSi(C1-6烷基)3，所述烷基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、羟基、氨基、C3-6环烷基、C1-6烷基、NHC(O)C1-6烷基、NHC(O)OC1-6烷基、NHC(O)NHC1-6烷基、NHC(O)N(C1-6烷基)2、NHS(O)2C1-6烷基、或C1-6烷氧基的取代基取代；
R19，R20，R21，R22，R25，R26，R27，R28，R29，R30分别独立地选自氢原子、氘原子、氰基、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基，所述烷基和烷氧基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、羟基、氨基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、NHCOC1-6烷基、NHCOOC1-6烷基、C1-3烷氧基的取代基取代；或者R27与R19及其所连接的原子可互相连接成环或R27与R21及其所连接的原子可互相连接成环；
R23，R24分别独立地选自氢原子、C1-6烷基、C3-6环烷基，所述烷基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、羟基、氨基、C1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、NHCOC1-6烷基、NHCOOC1-6烷基、C1-3烷氧基的取代基取代；或者，R23与R22及其所连接的原子可互相成5-7元杂环；
R31选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、SC1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、5-6元芳基、5-6元杂芳基、或5-7元杂环烷基，所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环烷基未被取代或被1-3个独立选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基的取代基取代，所述杂芳基、杂环烷基含有1-3个独立选自O,N,S的杂原子；
R34选自氢原子、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-8酰基、C1-8磺酰基、COOC1-6烷基、CONHC1-6烷基，所述烷基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、羟基、氨基、C1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、NHCOC1-6烷基、NHCOOC1-6烷基、C1-3烷氧基的取代基取代；
R选自氢原子、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-8杂环烷基，所述烷基、环烷基或杂环烷基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、羟基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-6砜基、C1-6酰基、C3-6杂环烷基的取代基取代，所述杂环烷基含有1个选自O或N的杂原子；或者R与R24及其所连接的N原子可互相连接成5-7元杂环。
2.根据权利要求1所述的具有CXCR4通路抑制活性的杂环化合物，及其药学上可接受的盐、同位素、异构体和晶型结构，具有通式Ia所示的结构：
其中，
Ar选自未被取代或被1-4个R31取代的下列基团：
U为
Q为化学键或者CR29R30；
X独立地选自化学键、CR32R33、O、或NR34；
n选自0、1、2、3；
R1，R2，R3，R4分别独立选自氢原子、氘原子、氰基、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-8烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基，所述烷基和烷氧基未被取代或被1-3个卤素或氘原子取代；
R5，R6分别独立选自氢原子、氘原子、C1-6烷基、或C3-6环烷基，所述烷基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-3烷氧基的取代基取代；或者R4，R6及其所连接的原子互相连接成环；
R7，R8，R9，R10，R11，R32，R33分别独立选自氢原子、氘原子、氰基、卤素、C1-6烷基、CO2C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、或OSi(C1-6烷基)3，所述烷基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、羟基、氨基、C3-6环烷基、C1-6烷基、NHC(O)C1-6烷基、NHC(O)OC1-6烷基、NHC(O)NHC1-6烷基、NHC(O)N(C1-6烷基)2、NHS(O)2C1-6烷基、或C1-6烷氧基的取代基取代；
R19，R20，R21，R22，R25，R26，R27，R28，R29，R30分别独立地选自氢原子、氘原子、氰基、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基，所述烷基和烷氧基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-3烷氧基的取代基取代；或者R27与R19及其所连接的原子可互相连接成环或R27与R21及其所连接的原子可互相连接成环；
R23，R24分别独立地选自氢原子、C1-6烷基、C3-6环烷基，所述烷基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-3烷氧基的取代基取代；或者，R23与R22相连接形成5-7元杂环；
R31选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、SC1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、5-6元芳基、5-6元杂芳基、或5-7元杂环烷基，所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环烷基未被取代或被1-3个独立选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基的取代基取代，所述杂芳基、杂环烷基含有1-3个独立选自O,N,S的杂原子；
R34选自氢原子、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-8酰基、C1-8磺酰基、COOC1-6烷基、CONHC1-6烷基，所述烷基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、羟基、氨基、C1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、NHCOC1-6烷基、NHCOOC1-6烷基、C1-3烷氧基的取代基取代；
R选自氢原子、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-8杂环烷基，所述烷基、环烷基或杂环烷基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、羟基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-6砜基、C1-6酰基、C3-6杂环烷基的取代基取代，所述杂环烷基含有1个选自O或N的杂原子；或者R与R24及其所连接的N原子可互相连接成5-7元杂环。
3.根据权利要求1所述的具有CXCR4通路抑制活性的杂环化合物，及其药学上可接受的盐、同位素、异构体和晶型结构，具有通式Ib所示的结构：
其中，
Ar选自未被取代或被1-4个R31取代的下列基团：
U为
Q为化学键或者CR29R30；
Y独立地选自化学键、CR32R33、O、或NR34；
n选自0、1、2、3；
R1，R2，R3，R4分别独立选自氢原子、氘原子、氰基、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-8烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基，所述烷基和烷氧基未被取代或被1-3个卤素或氘原子取代；
R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R32，R33分别独立选自氢原子、氘原子、氰基、卤素、C1-6烷基、CO2C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、或OSi(C1-6烷基)3，所述烷基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、羟基、氨基、C3-6环烷基、C1-6烷基、NHC(O)C1-6烷基、NHC(O)OC1-6烷基、NHC(O)NHC1-6烷基、NHC(O)N(C1-6烷基)2、NHS(O)2C1-6烷基、或C1-6烷氧基的取代基取代；
R19，R20，R21，R22，R25，R26，R27，R28，R29，R30分别独立地选自氢原子、氘原子、氰基、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基，所述烷基和烷氧基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-3烷氧基的取代基取代；或者R27与R19及其所连接的原子可互相连接成环或R27与R21及其所连接的原子可互相连接成环；
R23，R24分别独立地选自氢原子、C1-6烷基、C3-6环烷基，所述烷基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-3烷氧基的取代基取代；或者，R23与R22及其所连接的可互相连接成5-7元杂环；
R31选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、SC1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、5-6元芳基、5-6元杂芳基、或5-7元杂环烷基，所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环烷基未被取代或被1-3个独立选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基的取代基取代，所述杂芳基、杂环烷基含有1-3个独立选自O,N,S的杂原子；
R34选自氢原子、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-8酰基、C1-8磺酰基、COOC1-6烷基、CONHC1-6烷基，所述烷基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、羟基、氨基、C1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、NHCOC1-6烷基、NHCOOC1-6烷基、C1-3烷氧基的取代基取代；
R选自氢原子、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-8杂环烷基，所述烷基、环烷基或杂环烷基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、羟基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-6砜基、C1-6酰基、C3-6杂环烷基的取代基取代，所述杂环烷基含有1个选自O或N的杂原子；或者R与R24及其所连接的N原子可互相连接成5-7元杂环。
4.根据权利要求2所述的具有CXCR4通路抑制活性的杂环化合物，及其药学上可接受的盐、同位素、异构体和晶型结构，具有通式Ic所示的结构：
其中，Z1，Z2，Z3分别独立选自O、CR’R”；
R’和R”分别独立选自氢原子、氘原子、卤素、C1-3烷基；
所述Ar，U，X，n，R1，R2，R3，R4，R7，R8，R9，R10，R11如权利要求2所定义。
5.根据权利要求1-4任一项所述的具有CXCR4通路抑制活性的杂环化合物，及其药学上可接受的盐、同位素、异构体和晶型结构，其特征在于:
U为
Q为化学键或者CR29R30；
R19，R20，R21，R22，R25，R26，R27，R28，R29，R30分别独立地选自氢原子、氘原子、氰基、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基，所述烷基和烷氧基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-3烷氧基的取代基取代；
R23，R24分别独立地选自氢原子、C1-6烷基、C3-6环烷基，所述烷基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-3烷氧基的取代基取代；或者，R23与R22及其所连接的可互相连接成5-7元杂环；
R选自氢原子、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-8杂环烷基，所述烷基、环烷基或杂环烷基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、羟基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-6砜基、C1-6酰基、C3-6杂环烷基的取代基取代，所述杂环烷基含有1个选自O或N的杂原子。
6.根据权利要求1-4任一项所述的具有CXCR4通路抑制活性的杂环化合物，及其药学上可接受的盐、同位素、异构体和晶型结构，其特征在于U为未被取代或被1-3独立选自个氘原子、卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基的取代基取代的下列基团中的任一种：
7.根据权利要求1-6任一项所述的具有CXCR4信号通路抑制活性的杂环化合物，及其药学上可接受的盐、同位素、异构体和晶型结构，其特征在于该杂环化合物包括：
8.一种药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种根据权利要求1-7任一项所述的具有CXCR4通路抑制活性的杂环化合物及其药学上可接受的盐、同位素、异构体、晶型，并进一步包含至少一种药学上可接受的载体。
9.一种组合物，其包括权利要求1-7任一项所述的具有CXCR4通路抑制活性的杂环化合物及其药学上可接受的盐、同位素、异构体或晶型或权利要求8所述的一种药物组合物以及抗肿瘤药物、抗菌药物、抗病毒药物、中枢神经***药物、糖尿病药物中的一种或几种。
10.权利要求1-7任一项所述的杂环化合物及其药学上可接受的盐、同位素、异构体或晶型，或者权利要求8或9所述的组合物在制备通过拮抗CXCR4通路治疗病症、干细胞动员、创伤愈合以及烧伤治疗的药物中的应用，所述的病症包括：HIV感染、心肌梗塞、与血液生成相关的疾病、炎症、过敏性疾病、哮喘、过敏性肺炎、间质性肺病、红斑狼疮症、强直性脊椎炎、多发性硬化症、全身性硬化症、多发性肌炎、类风湿性关节炎、重症肌无力、幼年发病糖尿病、肾小球肾炎、自身免疫性甲状腺炎、移植物排斥反应、炎症性肠疾病、Crohn病、溃疡性结肠炎、硬皮病、牛皮癣、皮炎、视网膜色素变性、增殖性玻璃体视网膜病变、贝斯特氏卵黄状黄斑变性、湿疹、荨麻疹、脉管炎、嗜酸性筋膜炎、湿性和干性年龄相关性黄斑变性(ARMD)、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病(ROP)、糖尿病性黄斑红肿、葡萄膜炎、视网膜静脉闭塞、囊样黄斑水肿、青光眼、静脉分支闭塞、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、胰腺癌、肝癌、头颈鳞状上皮癌、甲状腺癌、肉瘤、骨肉瘤、硬纤维瘤、黑色素瘤、***癌、结肠直肠癌、卵巢癌、***、食管癌、胃癌、骨髓瘤、淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、慢性和非进行性贫血、自发性或原发性血小板增多症、特发性骨髓纤维化、肺纤维化、肾脏纤维化、肝纤维化、肝硬化、糖尿病性视网膜病、巨球蛋白血症、白血病、急性白血病、慢性白血病、淋巴性白血病、髓性白血病、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性病症、脑瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、许旺细胞瘤、原发性神经外胚瘤或者垂体瘤中的一种病症或几种。
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