CN110302145A - 缩短生产周期、特性稳定的制霉菌素口腔凝胶制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种缩短生产周期、特性稳定的制霉菌素口腔凝胶制备方法。该口腔凝胶生产工艺简单、周期短，能够工业化生产，可以显著提高生产效率，产品外观、凝胶强度、溶出度等质量特性，提供一种可操行性、安全、稳定的制霉菌素口腔凝胶制备方法。

Description

缩短生产周期、特性稳定的制霉菌素口腔凝胶制备方法
技术领域
本发明涉及一种治疗口腔念珠菌感染的制霉菌素口腔凝胶,尤其涉及一种缩短生产周期、特性稳定的制霉菌素口腔凝胶的制备方法。
背景技术
口腔念珠菌病（oral candidiasis）是一种由念珠菌感染引起的口腔黏膜疾病，临床上最常见的口腔念珠菌病为急性假膜型念珠菌病，即俗称的鹅口疮，多发于婴幼儿。近年来，因抗生素滥用等原因导致患者免疫力降低、菌群失调，口腔念珠菌病的发病率日益增高，念珠菌在高达60%的健康人群口腔中被发现，若不经适宜治疗，其中大部分人都要经过数月甚至数年才能消除念珠菌的威胁。制霉菌素是最广泛使用的局部抗真菌剂之一。制霉菌素与白色念珠菌细胞膜上的麦角甾醇结合，形成人工毛孔以改变膜的通透性，导致细胞组分的渗出并最终丧失细胞活力，从而达到治疗白色念珠菌感染的目的，是治疗口腔念珠菌感染的首选药物。
制霉菌素口腔凝胶在临床上主要用于口腔念珠菌病（鹅口疮）的治疗，与其它制霉菌素剂型相比，有着无可比拟的优势。制霉菌素的膜渗透性低，口服给药难以吸收进入体循环，故只能在病灶部位用药，才能达到治疗的目的。
制霉菌素因结构中含有四烯、氨基基团，与常规凝胶基质均有配伍不相容性问题，且在酸、碱、氧化和光照等条件下均不稳定，羟乙基纤维素成为制霉菌素凝胶基质的首选。羟乙基纤维素亲水性极强，在制备水性凝胶时很容易外面遇水抱团形成凝胶或者在溶液里分散成凝胶束，影响未分散溶胀的羟乙基纤维素继续分散和溶胀，形成硬质“白芯”，造成分散溶胀不均匀。一般其溶胀浓度在3%（g/g）以下，至少3小时高速搅拌、剪切后分散后再溶胀至少24小时，如果生产工艺存在二次分散则需要继续搅拌分散6小时以上。凝胶基质达到完全分散溶胀周期近2天，产品完整的生产周期至少3-4天，生产效率极低、能耗极大。且如果溶胀不完全极易容易造成产品特性（凝胶强度和溶出度等）在贮存期间发生显著变化，影响临床药效和患者顺应性。
专利CN1887943A中公开了一种成膜凝胶组合物，此发明采用增强剂乙基纤维素和醋酸纤维素，解决了水溶性凝胶在口腔滞留时间短的问题。专利CN1634267A公开了一种制霉菌素***凝胶，采用制霉菌素与甘油研磨后与亲水性基质溶液混合，再调节pH制备而成，增强了药物与***壁的接触。专利CN103211752A中公开了一种用于治疗***炎的制霉菌素pH敏感性原位***凝胶，延长了制霉菌素在作用部位的滞留时间。上述3项发明中并没有考虑凝胶基质溶胀和产品质量特性稳定等问题，且乙基纤维素和醋酸纤维素存在在口腔给药不易清洗的问题，而这些恰恰是凝胶剂产业化、产品质量稳定、顺应性和临床有效性必须考虑的重点。专利CN201710554480.X公开了一种速溶羟乙基纤维素及制备方法，采用一定比例的羟乙基纤维素和海藻糖混合后112℃以上干燥而制备速溶羟乙基纤维素，可显著缩短羟乙基纤维素的溶解分散时间，且未提及高温对羟乙基纤维素特性（粘度）和海藻糖稳定性的影响、羟乙基纤维素溶解（溶胀/分散）浓度为0.1-3.0%，二次溶胀也未提及，经研究海藻糖在高温条件下不稳定，易产生毒性物质5-羟基糠醛、且与制霉菌素有严重的配伍。
综上，现有的产品和技术不能提供一种缩短生产周期、产品特性稳定的制霉菌素口腔凝胶技术。为了缩短制霉菌素口腔凝胶的生产周期、提供一种质量特性稳定的技术，本发明人经大量实验惊异地发现将羟乙基纤维素首先分散在甘油和结晶山梨糖醇液混合组成的分散助剂中可显著缩短溶胀时间。在本研究领域，甘油、结晶山梨糖醇液为凝胶剂型常用的保湿剂，具有安全、无刺激性同时增加制霉菌素分散的润湿性的作用。羟乙基纤维素如仅仅分散在甘油中，其溶胀度随时间逐步提高：10-15min显著提高，而后外观硬化、无法再继续溶解和溶胀，在分散助剂中羟乙基纤维素可保持在6小时内溶胀度保持不变，具有可操作性，方便产业化生产。因此本发明提供一种操作简单、节能及产品性能稳定的制霉菌素口腔凝胶制备方法，满足产业化技术改进和临床的需求，具有实际的社会效应。
发明内容
本发明提供了一种缩短生产周期、特性稳定的制霉菌素口腔凝胶制备方法，给临床和患者提供高效、节能、质量特性稳定、可产业化生产的制霉菌素口腔凝胶的新选择。
制霉菌素口腔凝胶制备工序包括原辅料预处理、凝胶基质制备、药物混悬液制备（根据工艺需要）、混合和灌装，其中工艺限速步骤为凝胶基质制备以及根据工艺需要的二次溶胀。本发明可显著缩短凝胶基质的溶胀时间、经分散助剂分散后可短时间内达到完全溶胀，给生产提供多种选择。
所述的一种缩短生产周期、质量特性稳定的制霉菌素口腔凝胶，其特征在于该口腔凝胶通过下述制备方法得到：将羟乙基纤维素先分散在分散助剂、再溶胀在水性溶剂中制备成凝胶基质，制霉菌素制备成药物混悬液或者直接与凝胶基质混合，制备成制霉菌素口腔凝胶。
所述的口腔凝胶，其特征在于凝胶基质为羟乙基纤维素250G或羟乙基纤维素250M，优选为羟乙基纤维素250G；
所述的口腔凝胶，其特征在于所述的分散助剂为甘油和结晶山梨糖醇液组成的混合物；
所述的结晶山梨糖醇液优选为70%-80%（g/g），优选为70%（g/g）。
所述的制霉菌素口腔凝胶分散助剂为甘油和结晶山梨糖醇液重量比为1:1-1:5；
进一步的，发明人对分散助剂中甘油和结晶山梨糖醇液重量比进行研究，考查羟乙基纤维素在分散助剂中溶胀度变化，结果见下表。
表1 中不同重量比甘油和结晶山梨糖醇液对HEC在分散助剂中溶胀度的影响
注：比例*，指分散助剂中甘油和结晶山梨糖醇液重量比。
所述的制霉菌素口腔凝胶分散助剂为甘油和结晶山梨糖醇液重量比优选为1:1-1:3。
所述的制霉菌素口腔凝胶，其特征在于凝胶基质制备包括如下步骤：
（1）不需要二次分散的霉菌素口腔凝胶
①分散助剂的制备。将甘油和结晶山梨糖醇液于200rpm搅拌3-5min；
②凝胶基质制备。将1份重量比的羟乙基纤维素在2-5min内加入8-20份重量比的分散助剂，以1000-3000rpm速度分散5-20min；分散完全的的羟乙基纤维素转移至重量比0.5-5份水性溶剂，启动搅拌30-50rpm、均质1500-2500rpm，时间 10-30min；
③将制霉菌素加入凝胶基质启动搅拌30-50rpm、均质2000-3000rpm，时间 20-30min，即得霉菌素口腔凝胶；
（2）需要二次分散的霉菌素口腔凝胶
①分散助剂的制备。将甘油和结晶山梨糖醇液于200rpm搅拌3-5min；
②凝胶基质制备。将1份重量比羟乙基纤维素在2-5min内加入8-20份重量比的分散助剂，以1000-3000rpm速度分散5-20min；分散完全的的羟乙基纤维素转移至重量比0.5-2份水性溶剂，启动搅拌30-50rpm、均质2000-3000rpm，时间 10-30min；
③将制霉菌素加入水中，搅拌均质分散10min制备得药物混悬液；
④将药物混悬液加入凝胶基质启动搅拌30-50rpm、均质2000-3000rpm，时间 10-25min，即得霉菌素口腔凝胶。
进一步地，发明人以羟乙基纤维素在分散助剂中分散后溶胀的20min时的溶胀度、完全溶胀时间、二次分散时间为评价指标，对于分散助剂的用量、羟乙基纤维素分散工艺进行优选。结果见表2和表3。
表2 分散助剂用量的研究
二次分散时间*：以二次分散的平衡溶胀度为评价指标。
表3 HEC在分散助剂中分散时间的研究
由结果可知，进一步的优选将1份重量比羟乙基纤维素在2-5min内加入10-15份重量比的分散助剂，以1500-2500rpm速度分散10-15min后可在10-30min内快速完全溶胀，比常规溶胀时间显著缩短。
所述的制霉菌素口腔凝胶制备方法，所述的水性溶剂可含有矫味剂、抑菌剂和芳香剂等赋形剂。
所述的制霉菌素口腔凝胶，其特征在于产品放置过程产品外观、凝胶强度、溶出度等产品特性在加速6月和长期24月与0时基本一致，产品较稳定。
本发明提供一种生产周期短、质量特性稳定的制霉菌素口腔凝胶制备方法，给生产和临床应用提供新的选择，具有实际的社会效益。
具体实施例
实施例1
制霉菌素 1g
羟乙基纤维素250G 2g
甘油 6g
70%（g/g）山梨糖醇溶液 18g
羟苯甲酯 0.02g
草莓香精 0.1g
蔗糖 25.4g
纯化水 47.48g
制备成100g凝胶
制备方法：
①分散助剂的制备。将甘油和结晶山梨糖醇液于200rpm搅拌3min；
②凝胶基质制备。将羟乙基纤维素在2min内加入分散助剂，以2000rpm速度分散15min；将分散完全的的羟乙基纤维素转移至蔗糖、草莓香精、羟苯甲酯和纯化水的溶液中（羟乙基纤维素浓度为2.0%），启动搅拌35rpm、均质2000rpm，时间15min；
③混合。将制霉菌素加入凝胶基质启动搅拌35rpm、均质2600rpm，时间20min，即得霉菌素口腔凝胶。
实施例2
制霉菌素 1.6g
羟乙基纤维素250G 2.2g
甘油 8.25g
75%（g/g）山梨糖醇溶液 24.75g
羟苯丙酯 0.2g
草莓香精 0.1g
糖精钠 0.2g
纯净水 62.7g
制备成100g凝胶
制备方法：
①分散助剂的制备。将甘油和结晶山梨糖醇液于200rpm搅拌3min；
②凝胶基质制备。将羟乙基纤维素在4min内加入分散助剂，以2000rpm速度分散10min；将分散完全的的羟乙基纤维素转移至糖精钠、草莓香精、羟笨丙酯和纯化水的溶液中（羟乙基纤维素浓度为2.2%），启动搅拌35rpm、均质2000rpm，时间15min；
③混合。将制霉菌素加入凝胶基质启动搅拌35rpm、均质2500rpm，时间 25min，即得霉菌素口腔凝胶。
实施例3
制霉菌素 1.5g
羟乙基纤维素250G 2.0g
甘油 7.0g
80%（g/g）山梨糖醇液 15.0g
羟苯丙酯 0.18g
草莓香精 0.12g
蔗糖 26g
纯净水 48.2g
制备成100g凝胶
制备方法：
①分散助剂的制备。将甘油和结晶山梨糖醇液于200rpm搅拌3min；
②凝胶基质制备。将羟乙基纤维素在2min内加入分散助剂，以2000rpm速度分散10min；将分散完全的的羟乙基纤维素转移至25.0g纯化水中（羟乙基纤维素浓度为4.1%），启动搅拌35rpm、均质2000rpm，时间15min；
③药物混悬液的制备。将原料分散在蔗糖、草莓香精、羟笨丙酯、剩余量23.2g纯化水的溶液中启动搅拌30rpm、均质2000rpm，时间10min；
④混合。将药物混悬液转移至凝胶基质，启动搅拌30rpm、均质2000rpm，时间15min，即得霉菌素口腔凝胶。
实施例4
制霉菌素 1.6g
羟乙基纤维素250G 5.4g
甘油 30.0g
70%（g/g）山梨糖醇液 30.0g
香蕉香精 0.1g
糖精钠 0.2g
纯净水 32.7g
制备成100g凝胶
制备方法：
①分散助剂的制备。将甘油和结晶山梨糖醇液于200rpm搅拌3min；
②凝胶基质制备。将羟乙基纤维素在3min内加入分散助剂，以2000rpm速度分散10min；将分散完全的的羟乙基纤维素转移至糖精钠、香蕉香精、纯化水的溶液中（羟乙基纤维素浓度为5.5%），启动搅拌35rpm、均质2000rpm，时间15min；
③混合。将制霉菌素加入凝胶基质启动搅拌35rpm、均质3000rpm，时间 25min，即得霉菌素口腔凝胶。
实施例5
制霉菌素 2.0g
羟乙基纤维素250G 1.5g
甘油 6.0g
70%（g/g）山梨糖醇液 18.0g
羟苯丙酯 0.2g
草莓香精 0.1g
蔗糖 25.4g
纯净水 46.8g
制备成100g凝胶
制备方法：
①分散助剂的制备。将甘油和结晶山梨糖醇液于200rpm搅拌3min；
②凝胶基质制备。将羟乙基纤维素在5min内加入分散助剂，以2000rpm速度分散15min；将分散完全的的羟乙基纤维素转移至蔗糖、草莓香精、纯化水的溶液中（羟乙基纤维素浓度为1.5%），启动搅拌35rpm、均质2000rpm，时间15min；
③混合。将制霉菌素加入凝胶基质启动搅拌40rpm、均质2500rpm，时间 20min，即得霉菌素口腔凝胶。
实施例6
制霉菌素 1.5g
羟乙基纤维素250G 3.0g
甘油 6.0g
70%（g/g）山梨糖醇溶液 30.0g
糖精钠 0.2g
纯净水 59.5g
制备成100g凝胶
制备方法：
①分散助剂的制备。将甘油和结晶山梨糖醇液于200rpm搅拌3min；
②凝胶基质制备。将羟乙基纤维素250G在4min内加入分散助剂，以2000rpm速度分散13min；将分散完全的的羟乙基纤维素转移至25.0g纯化水中（羟乙基纤维素浓度为4.7%），启动搅拌35rpm、均质2000rpm，时间15min；
③药物混悬液的制备。将原料分散在蔗糖、剩余量34.5g纯化水的溶液中启动搅拌35rpm、均质2500rpm，时间10min；
混合。将药物混悬液转移至凝胶基质，启动搅拌30rpm、均质2000rpm，时间25min，即得霉菌素口腔凝胶。

Claims (8)

1.一种缩短生产周期制霉菌素口腔凝胶，其特征在于该口腔凝胶通过下述制备方法得到：将羟乙基纤维素先分散在分散助剂中、再溶胀在水性溶剂中制备成凝胶基质，制霉菌素制备成药物混悬液或者直接与凝胶基质混合，制备成制霉菌度口腔凝胶。
2.根据权利要求1所述的口腔凝胶，其特征在于所述的凝胶基质为羟乙基纤维素250G。
3.根据权利要求1所述的口腔凝胶，其特征在于所述的分散助剂为甘油和结晶山梨糖醇液组成的混合物，所述的结晶山梨糖醇液为70%（g/g）。
4.根据权利要求3所述的分散助剂，甘油和结晶山梨糖醇液重量比为1:1-1:5。
5.根据权利要求4所述的分散助剂，甘油和结晶山梨糖醇液重量比为1:1-1:3。
6.根据权利要求1所述的口腔凝胶，其特征在于凝胶基质制备包括如下步骤：
（1）不需要二次分散的霉菌素口腔凝胶
①分散助剂的制备：将甘油和结晶山梨糖醇液于200rpm搅拌3-5min；
②凝胶基质制备：将1份重量比的羟乙基纤维素在2-5min内加入8-20份重量比的分散助剂，以1500-3000rpm速度分散5-20min；分散完全的的羟乙基纤维素转移至重量比0.5-5份的水性溶剂，启动搅拌30-60rpm、均质2000-3000rpm，时间10-30min；
③将制霉菌素加入凝胶基质启动搅拌30-50rpm、均质2000-3000rpm，时间 20-30min，即得霉菌素口腔凝胶；
（2）需要二次分散的霉菌素口腔凝胶
①分散助剂的制备：将甘油和结晶山梨糖醇液于200rpm搅拌3-5min；
②凝胶基质制备：将1份重量比羟乙基纤维素在2-5min内加入8-20份重量比的分散助剂，以1500-3000rpm速度分散5-20min；分散完全的的羟乙基纤维素转移至重量比0.5-2份的水性溶剂，启动搅拌30-50rpm、均质2000-3000rpm，时间10-30min；
③药物混悬液的制备：将制霉菌素加入水中，搅拌均质分散10min制备得药物药液；
④将药物混悬液加入凝胶基质，启动搅拌30-50rpm、均质2000-3000rpm，时间 10-25min，即得霉菌素口腔凝胶。
7.根据权利要求6所述的口腔凝胶，其特征在于凝胶基质制备包括如下步骤：
（1）不需要二次分散的霉菌素口腔凝胶
①分散助剂的制备：将甘油和结晶山梨糖醇液于200rpm搅拌3-5min；
②凝胶基质制备：将1份重量比的羟乙基纤维素在2-5min内加入10-15份重量比的分散助剂，以1500-3000rpm速度分散10-15min；分散完全的的羟乙基纤维素转移至重量比0.5-5份的水性溶剂，启动搅拌30-60rpm、均质2000-3000rpm，时间10-30min；
③将制霉菌素加入凝胶基质启动搅拌30-50rpm、均质2000-3000rpm，时间 20-30min，即得霉菌素口腔凝胶；
（2）需要二次分散的霉菌素口腔凝胶
①分散助剂的制备：将甘油和结晶山梨糖醇液于200rpm搅拌3-5min；
②凝胶基质制备：将1份重量比羟乙基纤维素在2-5min内加入10-15份重量比的分散助剂，以1500-3000rpm速度分散10-15min；分散完全的的羟乙基纤维素转移至重量比0.5-2份的水性溶剂，启动搅拌30-50rpm、均质2000-3000rpm，时间 10-30min；
③药物混悬液的制备：将制霉菌素加入水中，搅拌均质分散10min制备得药物混悬液；
④将药物混悬液加入凝胶基质，启动搅拌30-50rpm、均质2000-3000rpm，时间 10-25min，即得霉菌素口腔凝胶。
8.根据权利要求6-7任一所述的制霉菌素口腔凝胶制备方法，所述的水性溶剂可含有矫味剂、抑菌剂和芳香剂等赋形剂。
CN201910734985.3A 2019-08-09 2019-08-09 缩短生产周期、特性稳定的制霉菌素口腔凝胶制备方法 Pending CN110302145A (zh)

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