JP2798386B2 - 徐放性医薬組成物 - Google Patents

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【発明の詳細な説明】 ［発明の分野］ この発明は、徐放性医薬組成物に関するものであっ
て、より詳細には歯周疾患およびその他の疾患の処置に
使用し得る生物分解性フィルムに関する。 ［発明の背景］ A.歯周疾患 口腔の２つの主な疾患は、歯の表面に空洞を生じる病
態を表すう歯（虫歯）と歯を支えている骨および軟組織
が破壊される病態を表す歯周疾患である。歯周疾患はご
く一般に発生するものであって控え目に見ても世界人工
の70〜90％がこれに罹患しており、35才代以上の人が歯
を失う主な原因である。 歯周疾患は、歯肉炎もしくは歯周炎のいずれかに属す
る多くの臨床状態を総称する名称である。歯肉炎は、患
者の不良な口腔衛生および／またはホルモン状態に由来
する歯肉（即ちガム）の炎症である。歯肉炎を処置せず
に放置すると、歯周炎を起こすと信じられている。歯周
炎は、歯を顎骨に保持している口腔組織にまで感染が進
行した細菌性疾患である。歯周炎を処置せずに放置する
と、ついには感染した歯を喪失する結果を招く。 虫歯は適正な衛生とフッ化物の組合わせによって有効
に処置し得るが、歯周疾患は処置に対して一層難治性で
あることが多い。処置に対するこの反射性の相違は、口
腔および歯周の著しい微細環境の違いに起因している。
口腔は主として好気的であり、唾液によって常に潤され
ている。これに反して、歯周の微細環境は一層嫌気的で
あり、「歯肉溝液」として知られている血漿液によっ
て潤されている。この微細環境内における微生物の発育
が歯周疾患の原因であることが判明した［ローら（ジャ
ーナル・オブ・ペリオドントロジー（J.Periodonto
l.）、36巻、177（1965年））、スロッツ（スカンジナ
ビア・ジャーナル・オブ・デンタル・リサーチ（Scand.
J.Dent.Res.）、85巻、247（1977年））、ソクランスキ
ー（ジャーナル・オブ・ペリオドントロジー（J.Period
ontol.）、48巻、497〜504（1977年））、アクセルソン
ら（ジャーナル・オブ・クリニカル・ペリオドンティク
ス（J.Clin.Periodon.）、５巻、133〜151（1978
年））］。したがって、この疾患の処置は細菌の発育を
抑制することであると考えられる。歯周疾患が完成すれ
ばする程、歯周の微細環境はさらに嫌気的となり、歯肉
溝液の流量が増大する。説明のためここにその一部を引
用した、歯周疾患およびその処置方法に関する優れた総
説がグッドソンによって提供された［メジカル・アプリ
ケーションズ・オブ・コントロールド・リリーズ（Medi
cal Applications of Controlled Release）、第II巻、
アプリケーションズ・アンド・エバリュエーション（ラ
ンガーら編）、CRCプレス・インコーポレーテッド、ボ
カ・レートン（FL）（1984年）115〜138］。 歯周疾患を処置しようとする努力は幾つかの要因によ
って妨げられる。口腔内にある薬物は、細菌感染部位へ
の接近が甚だ困難なため、口腔内に投与された抗微生物
薬は全般的に効果がない。歯周疾患に伴って増大する歯
肉溝液の流れは、歯周溝内にある治療的薬物を希釈し、
これを除去する効果をもつ。抗生物質の全身投与が歯肉
下の細菌叢の処置に好成績を収める方法であることが報
告されたが［リストガーテンら（ジャーナル・オブ・ク
リニカル・ペリオドンティクス（J.Clin.Periodon.）、
５巻、246（1987年）］、治療を継続しないとしばしば
歯周嚢に強力な病原体の再燃を伴う。したがって、歯周
疾患の処置において、全身投与は単に一過性の成功を示
しているに過ぎない［ジェンコ（ジャーナル・オブ・ペ
リオドントロジー（J.Periodontol.）、52巻、545（198
1年）］。抗微生物薬の長期治療法が用いられている
が、この処置形態に伴って生じる耐性株の出現および複
合感染を含む重大な危険のためこの危険の多い対策は保
証されていない。クロルヘキシジンおよび第４級アンモ
ニウム塩のような抗微生物薬の口腔すすぎ剤の形態は、
歯周疾患の予防に効果的でああることが証明された［ロ
ーら（ジャーナル・オブ・ペリオドンタル・リサーチ
（J.Periodont.Res.）、５巻、78（1970年）］。然しな
がらこれらの薬物は、この投与形態で投与したときのこ
の疾患によって生じた歯周嚢へ浸透しないため、歯肉下
の細菌叢に対して作用することができない。このような
理由から、これらの薬物は、完成した歯周疾患の処置に
口腔すすぎ剤の形態では使用できない。 歯周疾患の非薬理学的処置に対する患者の耐溶性は著
しく限られている。現在最も幅広く用いられている非薬
理学的手段は、手術と組み合わせた機械的な浄化方法で
ある。この方法は、此処の処置例でかなりの成功を示す
が、それでもなお高い再発率を示す。また人々に、その
生涯を通じて良い口腔衛生習慣を維持させるよう動機づ
ける問題がある。 B.歯周疾患およびその他の疾患の処置における徐放性医
薬組成物の利用 歯周疾患処置の重要性と在来の管理治療の不成功に基
づき、研究者等は、歯周腔に挿入し抗微生物薬を徐々に
放出し得る調節放出医薬組成物を開発した。グッドソン
らは、歯周嚢に挿入し、抗微生物薬を歯周嚢の細菌叢に
持続的に放出し得る剤形を提供した［ジャーナル・オブ
・クリニカル・ペリオドンティクス（J.Clin.Periodo
n.）、６巻、83（1979年）、ジャーナル・オブ・ペリオ
ドントロジー（J.Periodotol.）、サプルメント・スペ
シャル・イシュー、81〜87（1985年）］。彼等が記載し
ている方法では薬物は10日間まで放出される。その結
果、歯周嚢の細菌叢に顕著な変化を生じるようである。
最も良く研究された調節放出方法は、そのような薬物を
重合体マトリックスに充填し、ついでこれを都合よい形
態に形成して歯周腔内に埋め込ことからなる。 歯周埋め込み製剤の重合体マトリックスとしてエチル
セルロースが使用され成功を収めた［フリードマンら
（ジャーナル・オブ・ペリオドンタル・リサーチ（J.Pe
riodont.Res）、17巻、323〜328（1982年））、ソスコ
ルンら（ジャーナル・オブ・ペリオドンタル・リサーチ
（J.Periodont.Res）、18巻、330〜336（1983年））、
スタブホルツら（ジャーナル・オブ・クリニカル・ペリ
オドンティクス（J.Clin.Periodon）、13巻、783〜788
（1986年））］。クロルヘキシジン、メトロニダゾー
ル、ヨウ素、塩化セチルピリジニウムのような多数の薬
物がそのようなエチルセルロース・フィルムに充填され
た。レーシェ（米国特許第4568535号）は歯周疾患の処
置にメトロニダゾールを含有するエチルセルロースから
なる歯周埋め込み製剤の使用を開示している。そのよう
なフィルムが歯周疾患の処置に有効であることが判明し
たが、それらは生物分解性をもたないので、治療終結
後、これを取り除く必要がある。 埋め込み製剤として、シリコーンゴムの有用性はよく
立証されている［フォルクマンら（アナルズ・オブ・ニ
ューヨーク・アカデミー・オブ・サイエンシズ（Ann.N.
Y.Acad.Sci.）、111巻、857（1964年）］。しかしその
ようなポリマーがたとえ組織によってよく忍容され、多
くの薬物にとって有用であるとしても、この製剤は、使
用後、手術的に取り除かなければならないので、埋め込
み製剤としての適合性は極度に限定される。それ故、治
療上の主な目的は、患者から取り除く必要のない生物分
解性を有する埋め込み製剤の開発にある。 強力な埋め込み製剤組成物として、事実上検討された
分解性ポリマーおよびコポリマーはポリ（乳酸）［カル
カーニら（アーカイブ・オブ・サージャリー（Arch.Sur
g.）、93巻、839（1966年）］、ポリ（グリコール酸）
［ミギンズ、米国特許第2676995号（1954年）］、ポリ
（乳酸）−ポリ（グリコール酸）コポリマー［シュミッ
トら（米国特許第2397033号、1967年）］等である。そ
のようなポリアミドおよびポリアミドとポリエステルと
のコポリマーの性質および用途は、多数開示された［カ
ーツ（フランス特許第2059690号、1971年）、カーツ
（フランス特許第2059691号、1971年）、モリら（日本
特許第72−43220号、1972年）、カーツ（米国特許第364
2003号、1970年）］。ポリ（乳酸）およびポリ（グリコ
ール酸）の生物分解には３ケ月〜５ケ月を要する［シュ
ナイダー（フランス特許第1478694号、1967年）、ダー
キック（アメリカン・ジャーナル・オブ・サージャリー
（Am.J.Surg.）、121巻、656（1971年）］。したがっ
て、もっとも急速な生物分解性が望まれる状況では、そ
のようなポリマーからなる埋め込み製剤を使用するのは
好ましくない。 ヒドロキシプロピルセルロース・ポリマーを使用した
可溶性歯周埋め込み製剤がノグチらによって記載されて
いる［ビュレティン・オブ・トウキョー・メジカル・ア
ンド・デンタル・ユニバーシティー（Bull.Tokyo Med.D
ent.Univ.）、31巻、145（1984年）］。スズキらは、歯
周埋め込み製剤の重合体マトリックスとして水溶性ポリ
マー物質（メチルセルロース、ゼラチン等）を使用する
ことを開示している（米国特許第4569837号）。 ゼラチンを含有している医薬組成物は、リーブら（米
国特許第2961374号）およびイートン（米国特許第43449
67号）によって記載されている。 上記のような徐放性医薬組成物が存在するにもかかわ
らず、歯周感染症を処置するのに充分な医薬組成物を、
一定期間送達し得る、生物分解性を有する徐放性組成物
の必要性がなお存在している。 ［発明の要旨］ この発明は、歯周溝内への埋め込みに好適で、歯周疾
患またはその他の疾患の処置を可能とする医薬組成物に
関するものである。 詳細には、この発明は、可塑剤を含有した重合体マト
リックスおよび薬理学的薬物を含む、固体化した、薬理
学的作用物質を持続的に放出し得る医薬組成物を提供す
るものであって、この場合、その重合体マトリックスは
架橋した非水溶性タンパク質を含有して成る。 またこの発明は、可塑剤を含有している重合体マトリ
ックスおよび薬理学的作用物質を含む、固体化した、薬
理学的作用物質を持続的に放出し得る医薬組成物に関す
るものであり、ここでその重合体マトリックスは架橋さ
れた非水溶性タンパク質を含有し、さらにこの医薬組成
物は架橋剤を追加的に含有している。 またこの発明は、そのような投与を必要とする患者に
薬理学的作用物質（ａ）を投与する方法を提供し、その
方法は上記２つの医薬組成物の何れかを患者に提供する
ことからなり、ここでその医薬組成物の薬理学的作用物
質は薬理学的作用物質（ａ）である。 またこの発明は、上記２つの医薬組成物の何れかを、
そのような投与を必要とする患者に提供することを含む
疾病と処置方法からなり、ここでその医薬組成物はその
処置を提供し得る薬理学的作用物質を、組成物の治療効
果に寄与し得るに足る充分量含有して成る。 ［好ましい実施態様の説明］ この発明の徐放性医薬組成物は、歯肉溝内に挿入可能
な重合体フィルムである。ここで使用する「装置」、
「埋め込み製剤」、「徐放性組成物」および「組成物」
の語はいずれも等価であり、基本的には歯周腔内に挿入
し、保持するのに好適なフィルム状の物質を表す。「歯
肉腔」の語は、「歯周腔」、「歯周溝」または「歯周
嚢」の語と等価な意味を表す。この語は、それ自体、固
体の歯と歯肉との間の空間を示したものである。 この発明の医薬組成物の好ましい成分の性状に関し
て、以下、さらに詳細に説明を加える。 I.この発明の医薬組成物の成分 A.組成物の重合体材料 薬物を持続的に放出する生物分解性の重合体マトリッ
クスを製造するには、架橋したタンパク質からなる重合
体マトリックスを使用するのが好ましい。好ましい重合
体は、結合組織（例えばゼラチンおよびコラーゲン）、
アルブミン・タンパク質（例えば血清アルブミン、ミル
クアルブミン、大豆アルブミン等）、酵素（例えばパパ
イン、キモトリプシン等）、血清タンパク質（例えばフ
ィブリノーゲン等）等から誘導されたタンパク質および
細菌、植物または動物細胞タンパク質の分解による分解
生成物（即ち、トリプトン、ペプトン等）等を含んでい
る。単一のタンパク質を使用する必要はなく、したがっ
てこの発明の組成物は２個またはそれ以上の異なったタ
ンパク質を含有してもよい。この発明の場合、特定の純
度を有するタンパク質を使用する必要はない。即ち、任
意の純度のタンパク質を使用することができる。ただし
高い純度を有するタンパク質を使用した方が好ましく、
ことに一定した（即ち、特定し得る）組成を有するタン
パク質を使用した方が、そのようなタンパク質を使用す
ることによって、薬物放出の調節度合いを高めることが
できるので特に好ましい。したがって、トリプトンのよ
うなタンパク質分解による分解生成物よりも、ゼラチン
やアルブミンのようなタンパク質を使用する方が一層好
ましい。 多くのタンパク質のうち、任意のものを使用してもよ
いが、ゼラチンを使用するのが好ましく、酵素作用によ
って部分的に加水分解したゼラチンを使用するのが最も
好ましい。好ましい部分加水分解ゼラチンの分子量は好
ましくは1000〜12000dである。バイコ［Byco、クロダ・
コロイヅ社（Croda Colloids,Ltd.）の商標］・プロテ
イン類、特にバイコE.C.A（商標）およびバイコO.（商
標）は、この発明の重合体マトリックスとして使用する
のに最も好ましいタンパク質であることが判明した。こ
れらのタンパク質の分子量は約7600〜50000dである。 B.組成物の架橋剤 歯周疾患のような疾患の処置を有効に行う（即ち、そ
の進行を阻止し、または消滅する）ためには、この発明
の薬物放出組成物を長期間（即ち、２〜10日間）維持す
ることが必要である。上記の重合体材料は水溶性である
から、もしこれを変化させなければ、あまりに急速に溶
解するため、歯周疾患のような疾病に対する有効な治療
を提供することができない。そのような組成物をこの発
明の使用に適するようにするため、組成物を非水溶性と
する方法でこの組成物を処理することが望ましい。この
目的を達成し得る任意の手段をとることが可能である
か、タンパク質鎖を架橋する作用をもった物質を使用す
ることが好ましい。 好適な架橋剤としては、アルデヒド類（例えば、ホル
ムアルデヒド、グルタルアルデヒド等）、アルコール
類、２価、３価または４価のイオン類（例えば、アルミ
ニウム、クロム、チタンまたはジルコニウム・イオ
ン）、塩化アシル（例えば、塩化セパコイル、塩化テト
ラフタロイル）またはビス−ジアゾベンチジン、フェノ
ール−2,4−ジスルホニルクロリド、1,5−ジフルオロ−
2,4−ジノトロベンゼン、尿素、3,6−ビス（マーキュリ
メチル）−ジオキサン尿素、ジメチルアジピミデート、
N,N′−エチレン−ビス−（ヨードアセトアミド）等の
ような作用物質があげられる。 また上記の化学的架橋剤に加えて、タンパク質の架橋
を生じ得る任意の物理的手段を代わりに採用してもよ
い。そのような手段としては、熱、圧力または放射があ
げられる。架橋剤の種類および量によって薬物の放出速
度と装置の分解速度の双方ともが調節される。即ち、橋
架け反応の程度が増大することによって、埋め込み製剤
の寿命は伸び、薬物の放出率は低下する。架橋したタン
パク質はもはや水溶性ではないから、その分解は歯肉溝
液に常在する酵素のタンパク質分解活性および／または
化学的分解によって行われる。 C.徐放性組成物の可塑剤 この持続放出組成物のたわみ性を改善するため、好ま
しくは可塑剤を添加する。好適な可塑剤を例示すれば、
フタル酸エステル類、りん酸エステル類、グリコール誘
導体、炭化水素類、油類または脂肪酸類等があげられ
る。グリセリンおよびソルビットは好ましい可塑剤であ
ることが判明した。最も好ましい可塑剤はグリセリンで
ある。組成物に加える可塑剤の種類および量によって埋
め込みフィルムのたわみ性が調節される。 D.組成物の薬理学的作用物質 多くの薬理学的作用物質を、この発明の組成物に加え
ることができる。一般に、所望の治療効果を挙げるのに
必要な薬物量は使用する特定の薬物およびその使用法に
よって異なる。 この発明の持続的薬物放出組成物を利用して投与し得
る好適な薬物は、下記の治療薬群に属する薬物である。 …利尿薬（ベンツチアジド、クロロチアジド、ヒドロク
ロロチアジド、シクロチアジド、フルメチアジド、フロ
セミド、チアムテレン、エタクリン酸、ブメタニド
等）、 …鎮静薬および睡眠薬（フェノバルビタール、フェノバ
ルビタール・ナトリウム等のようなバルビツレート類、
抱水クロラール、グルテチミド、メチルピロン、メタカ
ロン等）、 …トランキライザー（クロルプロマジン、プロマジン、
プロクロルペラジン、レセルピン、メプロバメート等、
およびクロルジアゼポキシド、ジアゼパム、オキサゼパ
ム、ブロマゼパム等のようなベンゾジアゼピン類）、 …抗生物質（ペニシリン類、セファロスポリン類、テト
ラサイクリン類、オキシテトラサイクリン類、クロルテ
トラサイクリン、メトロニダゾール、クロラムフェニコ
ール、ストレプトマイシン、ネオマイシン等）、 …抗菌薬（スルホンアミド類、フェノール剤、水銀製
剤、第４級アンモニウム化合物類、クロルヘキシジン
等）、 …鎮痛薬（コデイン、モルヒネ、メペリジン、フエナゾ
シン、プロポキシフェン、ペンタゾシン等）、 …解熱薬および抗炎症薬（アスピリン、サリチルアミ
ド、ナプロキセン、インドメタシン、フェノプロフェ
ン、インドプロフェン、ジクロフェナック、カルプロフ
ェン等）、 …抗腫瘍薬（５−フルオロラウシル、フロキシウリジ
ン、シクロホスファミド、エストラムスチン、りん酸シ
トシン・アラビノシド等）、 …心血管用薬（ニトログリセリン、亜硝酸アルミ、四硝
酸ペンタエリスリトール、二硝酸イソソルビド、ピリダ
モール、プロプラノロール、ジギタリス、ジギトキシ
ン、ジゴキシン等）、 …抗不整脈薬（キニジン、リドカイン、プロカインアミ
ド、ジソピラミド等）、 …降圧剤（ヒドララジン等）、 …抗けいれん薬（フェニトイン、メトスクシミド、フェ
ナゼパムカルバマゼピン、エトトイン、クロノピン
等）、 …抗潰瘍薬（シメチジン、トラニチジン等）、 …血糖降下薬（チアジド類等）。 II.この発明の徐放性薬物送達埋め込み製剤の製剤化 上記の構成成分は、溶液を調整し得る任意の割合で混
合することができ、これを乾燥すると、長時間持続性の
ある生理的に許容し得る埋め込み製剤が生成する。その
ような埋め込み製剤に所望される特性は、たわみ性、生
物分解性、持続的な滞留性および治療活性物質の拡散能
等である。徐放性薬物送達埋め込み製剤の成分は、液体
として混合してもよく、あるいは好適な溶媒に溶解させ
る固体として混合してもよい。特に好適な溶媒は、水、
エタノール、および水−エタノール混合液である。 この発明の薬物徐放性組成物は、この発明の液体形態
を鋳型に注入することによって調製するのが好ましく、
これを乾燥して大きなフィルム様シートにしてもよい。
ついでこのシートを切り取り所望の埋め込み製剤寸法と
することができる。この組成物に使用するタンパク質の
濃度があまり高すぎると、溶液注入の際に影響をおよぼ
す。もしタンパク質濃度があまり低すぎると、徐放性組
成物の放出速度が速くなりすぎる。ただし、この速すぎ
る薬物放出速度は薬理学的作用物質のもっと低濃度を用
いることによって低下させてもよい。したがって溶液調
製に当って、注入可能で、ただしフィルム様の物質に乾
燥したとき、薬理学的作用物質を長時間放出し得る溶液
が得られるタンパク質濃度範囲を採用することが好まし
い。乾燥してこの発明の埋め込み製剤を作成する場合、
そのような組成物のタンパク質は、構造安定性を有する
非ゲル状フィルムを作り得るよう充分高い濃度でなけれ
ばならない。そのような好適な組成物は、タンパク質を
約10〜50（重量）％含有している液体から調製すること
ができる。溶媒を約90％蒸発させると、そのような組成
物はタンパク質約16％〜約91％（w/w）を含有する。固
体化した組成物は、約0.1kg/mm²〜約50kg/mm²のたわみ
度を示すことが好ましい。 目的とする乾燥フィルム様の埋め込み製剤のたわみ度
を調節するため、上記の溶液に添加させる可塑剤は目的
のフィルムが脆くなったり、たわみ過ぎたりすることを
充分回避し得るような量でなければならない。可塑剤は
薬理学的作用物質の放出を妨げるほどの量であってはな
らない。したがってそのような可塑剤の量は、組成物乾
燥前で、約0.01％〜約15％（w/w）であるべきである。
溶媒を約90％蒸発することによつて、そのような組成物
は可塑剤を約0.010％〜約41％（w/w）含有することとな
る。 組成物の薬理学的作用物質は任意の数段階を経て、埋
め込み製剤に添加してよい。一実施態様では、薬理学的
作用物質の粉末形態を組成物に加え（液体形態の場
合）、そのまま溶解させる。また別の実施態様では、薬
理学的作用物質を液体形態の組成物に加える前にこれを
好適な溶媒に溶解する。さらにもう一つの実施態様で
は、薬理学的作用物質の液体化した形態を固体化した埋
め込み製剤に充填する。そのような充填は、固体化した
埋め込み製剤を薬理学的作用物質を含有している溶液に
浸漬することによって実施してもよく、あるいは適量の
薬理学的作用物質を固体化した埋め込み製剤と接触配置
し、薬理学的作用物質を埋め込み製剤に吸収させてもよ
い。 埋め込み製剤に添加する薬理学的作用物質の量は、通
常当業者周知のように、下記の基準：（１）所望の投与
量合計、（２）所望の放出速度論、（３）所望の処置期
間、（４）所望の埋め込み製剤寸法および意図するその
投与部位、（５）埋め込み製剤の薬理学的作用物質およ
び投与される他の任意の医薬品との間に起こり得る相互
作用によって変化する。上記の基準は患者の年齢、身
長、体重、性別、診療歴等のような要因によって変わ
る。薬理学的作用物質は、この医薬組成物の治療効果に
寄与し得る十分量が添加されなければならない。またフ
ィルム内の活性物質の性状は、調節放出メカニズムに重
要な役割を果たす。タンパク質に対して、酢酸クロルヘ
キシジン20％（w/w）を含有しているフィルムは、テロ
ラサイクリンHCl 20％（w/w）を含有しているとこれと
同じフィルムよりも一層遅延して薬物を放出することが
判った。同じ活性物質でも、塩が異なると異なった速度
で放出される。例えば同一の製剤化を施し、タンパク質
に対してクロルヘキシジン20％（w/w）を含有している
フィルムで、酢酸クロルヘキシジンはクロルヘキシジン
HClよりも一層遅延してフィルムから放出されることが
判った。 一般に薬理学的作用物質の濃度は、１治療処置当り0.
01mg〜2gと変化する。一般に医薬組成物（液体形態であ
る場合）は、薬理学的作用物質0.01〜25（重量）％を含
有する。液体の溶媒の約90％を蒸発すると、得られたフ
ィルム様の埋め込み製剤は薬理学的作用物質約0.013〜6
1（重量％）を含有する。 この発明の埋め込み製剤はただ一つの薬理学的物質だ
けを含有してもよく、あるいは２個またはそれ以上の薬
理学的作用物質の組合わせを含有してもよい。例えば歯
周疾患の処置に使用する埋め込み製剤は、数種の抗微生
物薬を含有してもよく、あるいは（ｉ）（１またはそれ
以上の）抗微生物薬および（ii）鎮痛薬および／または
抗炎症薬を含有してもよい。 好ましい実施態様において、フィルム中の薬理学的作
用物質とタンパク質との重量比は、（それぞれ）約0.0
1:7〜（それぞれ）約3:1と変化する。好ましい実施態様
において、可塑剤とタンパク質との重量比は、（それぞ
れ）約0.01〜７〜（それぞれ）約4:7と変化する。 蒸発を行っていない組成物の液体形態に架橋剤を添加
する場合、タンパク質ポリマーを水溶液となし得るよう
な量を加えるべきである。ただし架橋剤が過剰量添加さ
れると、生成した埋め込み製剤は許容し難い薬物放出速
度の遅延を示す。したがってもし組成物の液体形態（フ
ィルム様固体埋め込み製剤の調製前）に架橋剤を提供す
るのなら、生成した埋め込み製剤を不溶性となし得る程
度の充分量であるべきだか、ただし医薬組成物からの薬
理学的作用物質の放出が妨げられるような量を提供すべ
きではない。架橋剤の作用は、タンパク質の変性をもた
らすことである。フィルム変性の程度と崩壊度との間に
は反比例関係があるから、架橋剤によって生じる変性の
程度は、イン・ビボ（生体内）およびイン・ビトロ（試
験管内）におけるフィルムの崩壊度を調節する手段を提
供する。架橋または変性の程度と活性物質のフィルムか
らの放出速度との間には正比例関係があるから、薬理学
的作用物質のフィルムからの放出はタンパク質の架橋お
よび変性の程度によって操作することができる。 一般に、組成物の乾燥前に架橋剤を組成物に添加し、
所望のフィルム様物質とするよう求めるならば、液体に
対して約0.0001％〜約５％（重量対重量）の量の架橋剤
を添加すべきである。溶媒を約90％蒸発することによっ
て、得られたフィルムは、架橋剤約0.0001％〜約22％
（重量対重量）を含有することになる。 上記のように架橋剤を液体溶液に添加し、乾燥によっ
てこの発明のフィルム様の埋め込み製剤を調製すること
も可能であるが、また液体組成物を乾燥し、ついでタン
パク質ポリマーフィルムを架橋することもできる。最も
好ましい橋架け反応方法は、部分的架橋を施したフィル
ムをグルタルアルデヒド蒸気の存在下でさらにインキュ
ベートした組合わせ方法である。そのような方法は、充
分な橋架け反応の達成に要する時間を最も短くするので
好ましい。目的のフィルム様埋め込み製剤が、10日以内
に水に溶解しなくなったら、充分架橋が達成されたもの
と見なす。結局、上記の方法で処理した埋め込み製剤
は、添加された架橋剤の量が極度に少なく、ほとんど重
量変化を生じない。 この発明の液体組成物を固体化し得る可能性のある、
任意の手段をとることができる。即ち、固体化は、所望
の剛性度が得られるまで溶媒を蒸発することによって達
成してもよい。液体組成物を環境温度または上昇温度
で、環境圧力もしくは真空下にインキュベートすること
によってこの蒸発を達成してもよい。上昇温度または真
空によって行った蒸発の場合は、表面欠損を生じること
がある（例えば気泡等）。したがってそのような欠損が
望ましくないなら、環境温度で大気圧下に液体組成物を
乾燥するのが好ましい。組成物の液体形態を蒸発し固体
化したフィルム様物質とすることによって、この発明の
埋め込み製剤を調製するのが最も好ましい。そのような
蒸発は、室温または40〜50℃の温度で大気圧下に最も好
ましく実施される。 上記の蒸発処理により、液体組成物にはじめ存在した
かなりの量の溶媒が除去される。ただしフィルムは完全
に無溶媒ではない。このように溶媒が水または水−アル
コール混合液である好ましい態様では、フィルムは水を
含んでおり無水でない。フィルム様の固体が生成する程
度に溶媒を充分蒸発するが、得られたフィルムのたわみ
度が損なわれるほどに溶媒を蒸発したことが一般に好ま
しい。したがって、はじめに液体組成物に存在した溶媒
の70〜95％を蒸発することが概して好ましい。得られた
フィルムが約7.5％〜約17.5％の溶媒を含有するのが最
も好ましい。溶媒の蒸発によって重量および容量はもと
に減り、したがって医薬組成物成分の濃度百分率が変わ
る。第１表に成分濃度に対する蒸発の効果を示す。 患者の歯周嚢へ挿入して歯周疾患またはその他の疾患
を処置するため、埋め込み製剤は好ましくは0.01〜0.5
ミリメートルの厚み、ことに0.1〜0.3ミリメートルの厚
みであるべきである。歯周嚢に挿入するため、埋め込み
製剤の形は卵形であることが好ましい。埋め込み製剤の
幅および長さは処置を受ける患者の歯周嚢の大きさによ
って変わるが、１〜５ミリメートル、ことに２〜４ミリ
メートルの幅の埋め込み製剤を使用するのが好ましい。
３〜10ミリメートルの長さの埋め込み製剤を使用するの
が好ましく、最も好ましいのは５〜８ミリメートルの長
さの埋め込み製剤を使用することである。そのような寸
法を有し、したがって患者の歯周嚢に挿入するのに好適
な埋め込み製剤は、（抗微生物薬等を含有させて）歯周
疾患の処置または予防に使用できる。また別法として、
処置を受ける患者に歯周疾患と関係のない薬理学的作用
物質を提供するのに使用してもよい。そのような態様の
場合は、この発明の徐放性埋め込み製剤を挿入するのに
都合のよい側の歯周嚢を用いればよい。この埋め込み製
剤は、疾病の処置に持続的な放出が求められている多く
の任意の薬理学的薬物を提供するのに使用できる。 また一層厚みのある、あるいは異なった寸法の歯周腔
に挿入されない埋め込み製剤を調製することができる。
そのような埋め込み製剤の大きさおよび形状は、（ａ）
挿入すべき部位の寸法、（ｂ）所望の治療時間、（ｃ）
含有する薬理学的薬物の所望の量および濃度、（ｄ）所
望の薬物放出速度論によって変化する。そのような埋め
込み製剤は、任意の各種疾患および病状に対し持続的な
薬物放出を提供するのに使用できる。埋め込み製剤は、
創傷（事故、または手術、その他の医学的処置の結果と
して）、火傷、すり傷等における微生物感染の処置（ま
たは予防）に使用できる。そのような埋め込み製剤は単
独に使用してもよく、また包帯または被覆材料と組合わ
せ、あるいは他の処置の補助手段として使用してもよ
い。抗腫瘍薬を含有した埋め込み製剤は、腫瘍の部位に
配置し、それによってがんに対する治療を提供し得る。
鎮痛薬または解熱薬を含有した埋め込み製剤は疼痛また
は炎症の緩和に使用できる。心血管用薬または抗不整脈
薬を含有した埋め込み製剤は心臓疾患の処置に使用でき
る。同様の方法で、好適な薬理学的薬物を含有した埋め
込み製剤を使用することにより、持続的な薬物治療計画
によって処置し得る広範囲の疾患に有効な治療を提供す
ることができる。 この発明の埋め込み製剤は個々に製造してもよく、あ
るいは大きいフィルム様のシートから切り取ってもよ
い。タンパク質ポリマーとしてバイコ（商標）を使用す
る場合は、バイコ（商標）・プロテイン約15％〜約30％
および架橋剤（好ましくはグルタルアルデヒド）約0.00
06％〜約0.15％を含有している液体組成物を調製するの
が好ましい。溶媒を蒸発することにより、そのような組
成物を乾燥して、溶媒約7.5％〜約17.5％（w/w）、架橋
したバイコ（商標）約48％〜約83％（w/w）、可塑剤約
3.8％〜約21％（w/w）および医薬品約４％〜約24％（w/
w）から成るフィルムを作成するのが好ましい。ついで
このフィルム様物質を架橋剤（好ましくはグルタルアル
デヒド）の存在下に充分な架橋度が得られるまでインキ
ュベートする。 本発明の実施態様は以下の通りである。 1.可塑剤を含有した重合体マトリックスおよび薬理学的
作用物質を含んでおり、その重合体マトリックスが水に
不溶性の架橋したタンパク質を含有している、薬理学的
作用物質を持続的に放出する医薬組成物。 2.架橋剤を追加的に含有している１記載の医薬組成物。 3.架橋剤がアルデヒド類、アルコール類、２価イオン、
３価イオン、４価イオン、塩化アシル類、ビス−ジアゾ
ベンチジン、フェノール−2,4−ジスルホニルクロリ
ド、1,5−ジフルオロ−2,4−ジニトロベンゼン、尿素、
3,6−ビス（マーキュリメチル）−ジオキサン尿素、ジ
メチルアジビミデートおよびN,N′−エチレン−ビス−
（ヨード−アセトアミド）からなる群から選ばれた２記
載の医薬組成物。 4.タンパク質を不溶性にするのに充分で、しかもその医
薬組成物から薬理学的作用物質の放出を妨げない量の架
橋剤を含有している２記載の医薬組成物。 5.架橋剤の量が約0.01％〜約26％の量である３記載の医
薬組成物。 6.架橋剤がホルムアルデヒドおよびグルタルアルデヒド
からなる群から選ばれたアルデヒドである３記載の医薬
組成物。 7.架橋剤がグルタルアルデヒドである６記載の医薬組成
物。 8.架橋したタンパク質を、熱、圧力、放射および架橋剤
の蒸気からなる架橋手段群から選ばれた手段の存在でイ
ンキュベートすることにより架橋した１記載の医薬組成
物。 9.架橋したタンパク質を不溶性にし、しかも医薬組成物
から薬理学的作用物質の放出を妨げない程度に架橋した
８記載の医薬組成物。 10.架橋剤が、アルデヒド類、アルコール類、２価イオ
ン、３価イオン、４価イオン、塩化アシル類、ビス−ジ
アゾベンチジン、フェノール−2,4−ジスルホニルクロ
リド、1,5−ジフルオロ−2,4−ジニトロベンゼン、尿
素、3,6−ビス（マーキュリメチル）−ジオキサン尿
素、ジメチルアジビミデートおよびN,N′−エチレン−
ビス−（ヨード−アセトアミド）からなる群から選ばれ
た８記載の医薬組成物。 11.架橋剤がホルムアルデヒドおよびグルタルアルデヒ
ドからなる群から選ばれたアルデヒドである10記載の医
薬組成物。 12.架橋剤がグルタルアルデヒドである11記載の医薬組
成物。 13.タクパク質が、構造安定な組成物を提供し得る充分
な濃度で存在し、ただしその組成物が、（ｉ）生物分解
されずまたは（ii）その薬理学的作用物質を放出し得な
いほど高濃度でない１または２の何れか１記載の医薬組
成物。 14.タンパク質がゼラチン、コラーゲン、アルブミン、
酵素およびフィブリノーゲンからなる群から選ばれた１
または２の何れか１記載の医薬組成物。 15.タンパク質がゼラチンである14記載の医薬組成物。 16.ゼラチンが加水分解されたゼラチンである15記載の
医薬組成物。 17.タンパク質が約14％〜約93％の濃度で存在している
１または２の何れか１記載の医薬組成物。 18.可塑剤が、組成物を砕けやすくするほど充分で、た
だし薬理学的作用物質の放出を妨げるほど高濃度でない
量である１または２の何れか１記載の医薬組成物。 19.可塑剤がフタール酸エステル、りん酸エステル、グ
リコール誘導体、炭化水素、油および脂肪酸からなる群
から選ばれた１または２の何れか１記載の医薬組成物。 20.可塑剤がグリコール誘導体である19記載の医薬組成
物。 21.グリコール誘導体がグリセリンおよびソルビットか
らなる群から選ばれた20記載の医薬組成物。 22.グリコール誘導体がグリセリンである21記載の医薬
組成物。 23.可塑剤が約0.01〜約52％の濃度で存在する１または
２の何れか１記載の医薬組成物。 24.薬理学的作用物質が利尿薬、鎮静薬、睡眠薬、トラ
ンキライザー、抗生物質、抗菌薬、鎮痛薬、解熱薬、抗
腫瘍薬、心血管用薬、抗不整脈薬、降圧剤、抗潰瘍薬お
よび血糖降下薬からなる群から選ばれた１または２の何
れか１記載の医薬組成物。 25.薬理学的作用物質が抗菌薬である24記載の医薬組成
物。 26.抗菌薬が、ペニシリン、セファロスポリン、テトラ
サイクリン、オキシテトラサイクリン、クロルテトラサ
イクリン、メトロニダゾール、クロラムフェニコール、
ストレプトマイシン、ネオマイシン、スルホンアミド、
フェノール化合物、水銀製剤、第４級アンモニウム化合
物およびクロルヘキシジンからなる群から選ばれた25記
載の医薬組成物。 27.抗菌薬がクロルヘキシジンである26記載の医薬組成
物。 28.薬理学的作用物質が組成物の効果に寄与し得る量だ
け充分に存在している１または２の何れか１記載の医薬
組成物。 29.組成物が利尿薬、鎮静薬、睡眠薬、トランキライザ
ー、抗生物質、抗菌薬、鎮痛薬、解熱薬、抗腫瘍薬、心
血管用薬、抗不整脈薬、降圧剤、抗潰瘍薬および血糖降
下薬からなる群から選ばれた一つ以上の薬理学的作用物
質を含有している１または２の何れか１記載の医薬組成
物。 30.薬理学的作用物質がすべて同じ治療薬群から選ば
れ、その治療薬群が利尿薬、鎮静薬、睡眠薬、トランキ
ライザー、抗生物質、抗菌薬、鎮痛薬、解熱薬、抗腫瘍
薬、心血管用薬、抗不整脈薬、降圧剤、抗潰瘍薬および
血糖降下薬からなる群から選ばれ29記載の医薬組成物。 31.組成物が実質状平面フイルムである１または２の何
れか１記載の医薬組成物。 32.フイルムが長さ約３〜約10mm、幅約１〜約5mm、厚み
約0.01〜0.5mmである１または２の何れか１記載の医薬
組成物。 33.薬理学的作用物質とタンパク質の相対重量比が約0.0
1:7〜約3:1である１または２の何れか１記載の医薬組成
物。 34.可塑剤とタンパク質の相対重量比が約0.01:7〜約4:7
である１または２の何れか１記載の医薬組成物。 35.組成物が約0.1kg/mm²〜約50kg/mm²のたわみを有する
１または２の何れか１記載の医薬組成物。 36.薬理学的作用物質が薬理学的作用物質（ａ）である
第１また２項の何れか１項に記載の医薬組成物を、その
ような投与を必要とする患者に提供することからなる薬
理学的作用物質（ａ）の投与方法。 37.医薬組成物がその処置を提供し得る薬理学的作用物
質を含有し、それが組成物の治療的効果に寄与し得る充
分量である１または２の何れか１記載の医薬組成物を、
そのような処置を必要とする患者に提供することからな
る疾病の治療方法。 38.医薬組成物を患者の歯周嚢へ埋め込み製剤として提
供する37記載の方法。 39.医薬組成物の薬理学的作用物質が抗菌薬である38記
載の方法。 40.患者が歯周疾患であり、抗菌薬が歯周疾患の処置に
有効である39記載の方法。 以上、本発明を一般的に記載してきたが、本発明は具
体的実施例を参照することにより一層よく理解できるも
のであり、これら実施例は説明のために示すものであっ
て、特にことわらない限り本発明の限定を目的とするも
のではない。なお、実施例のうち、本発明の実施態様に
相当しないものについては、その後へ（比較例）または
（参考例）の語を付すものとする。 徐放性医薬用埋め込み製剤は、以下の実施例に記載の
方法によって製造される。 実施例１（比較例） 1.バイコ（Byco）E9.75gを蒸留水に溶かして26gとし、
放置した。 2.酢酸クロルヘキシジン1.5gを無水エタノール5ml中に
溶解した。 3.透明なバイコ溶液20gを一定撹拌下クロルヘキシジン
溶液に加えた。 4.グリセリン1.0gを一定撹拌下この溶液に加えた。 5.この液体5gをプラスチック製ペトリ皿（複数）（直径
9.5cm）に注いだ。 6.ペトリ皿を48時間蒸発器中に置き、液体を蒸発させ
た。 実施例２ 1.バイコ（Byco）E9.75gを蒸留水に溶かして26gとし、
放置した。 2.酢酸クロルヘキシジン1.5gを無水エタノール5ml中に
溶解した。 3.透明なバイコ溶液20gを一定撹拌下クロルヘキシジン
溶液に加えた。 4.グリセリン1.0gを一定撹拌下この溶液に加えた。 5.ホルムアルデヒド溶液50μを液体5gに徐々に加え
た。 6.この液体をプラスチック製ペトリ皿（複数）（直径9.
5cm）に注いだ。 7.ペトリ皿を48時間蒸発器中に置き、液体を蒸発させ
た。 実施例３ 1.バイコ（Byco）E9.75gを蒸留水に溶かして26gとし、
放置した。 2.酢酸クロルヘキシジン1.5gを無水エタノール5ml中に
溶解した。 3.透明なバイコ溶液20gを一定撹拌下クロルヘキシジン
溶液に加えた。 4.グリセリン1.0gを一定撹拌下この溶液に加えた。 5.ホルムアルデヒド溶液100μを液体5gに徐々に加え
た。 6.この液体をプラスチック製ペトリ皿（複数）（直径9.
5cm）に注いだ。 7.ペトリ皿を48時間蒸発器中に置き、液体を蒸発させ
た。 実施例４ 1.バイコ（Byco）E9.75gを蒸留水に溶かして26gとし、
放置した。 2.酢酸クロルヘキシジン1.5gを無水エタノール5ml中に
溶解した。 3.透明なバイコ溶液20gを一定撹拌下クロルヘキシジン
溶液に加えた。 4.グリセリン1.0gを一定撹拌下この溶液に加えた。 5.ホルムアルデヒド溶液150μを液体5gに徐々に加え
た。 6.この液体をプラスチック製ペトリ皿（複数）（直径9.
5cm）に注いだ。 7.ペトリ皿を48時間蒸発器中に置き、液体を蒸発させ
た。 実施例５ 1.バイコ（Byco）E9.75gを蒸留水に溶かして26gとし、
放置した。 2.酢酸クロルヘキシジン1.5gを無水エタノール5ml中に
溶解した。 3.透明なバイコ溶液20gを一定撹拌下クロルヘキシジン
溶液に加えた。 4.グリセリン1.0gを一定撹拌下この溶液に加えた。 5.ホルムアルデヒド溶液200μを液体5gに徐々に加え
た。 6.この液体をプラスチック製ペトリ皿（複数）（直径9.
5cm）に注いだ。 7.ペトリ皿を48時間蒸発器中に置き、液体を蒸発させ
た。 上記と同じ方法を用いて以下の実施例を行なった。特
記しない限り量はグラムを表わし、液体組成物に関する
量である。 実施例６ バイコＥ 7.5 水 全量20 グリセリン 1.0 酢酸クロルヘキシジン 0.75/エタノール5ml ホルムアルデヒド 100μ/5g 実施例７ バイコＥ 7.5 水 全量20 グリセリン 1.0 酢酸クロルヘキシジン 3.0/エタノール5ml ホルムアルデヒド 100μ/5g 実施例８ バイコＥ 7.5 水 全量20 グリセリン 1.0 酢酸クロルヘキシジン 4.5/エタノール5ml ホルムアルデヒド 100μ/5g 実施例９ バイコＥ 7.5 水 全量20 グリセリン 1.0 クロルヘキシジンHCl 0.75 ホルムアルデヒド 100μ/5g 実施例10 バイコＥ 7.5 水 全量25 グリセリン 1.0 クロルヘキシジンHCl 1.5 ホルムアルデヒド 100μ/5g 実施例11 バイコＥ 7.5 水 全量25 グリセリン 1.0 クロルヘキシジンHCl 3.0 ホルムアルデヒド 100μ/5g 実施例12 バイコＥ 7.5 水 全量25 グリセリン 1.0 クロルヘキシジンHCl 4.5 ホルムアルデヒド 100μ/5g 実施例13 バイコＥ 7.5 水 全量25 グリセリン 1.0 テトラサイクリン 1.5 ホルムアルデヒド 100μ/5g 実施例14 バイコＥ 7.5 水 全量25 グリセリン 1.0 テトラサイクリンHCl 1.5 ホルムアルデヒド 50μ/5g 実施例15 バイコＥ 7.5 水 全量25 グリセリン 1.0 テトラサイクリンHCl 1.5 ホルムアルデヒド 100μ/5g 実施例16 バイコＥ 7.5 水 全量25 グリセリン 1.0 テトラサイクリンHCl 1.5 ホルムアルデヒド 200μ/5g 実施例17 バイコＥ 7.5 水 全量25 ソルビトール 0.0034 酢酸クロルヘキシジン 1.5/エタノール5ml ホルムアルデヒド 200μ/5g 実施例18 バイコＥ 7.5 水 全量25 ソルビトール 0.5 酢酸クロルヘキシジン 1.5/エタノール5ml ホルムアルデヒド 200μ/5g 実施例19 バイコＥ 7.5 水 全量25 ソルビトール 1.5 酢酸クロルヘキシジン 1.5/エタノール5ml ホルムアルデヒド 200μ/5g 徐放性医薬用埋め込み製剤を、下記実施例記載の方法
で製造した。 実施例20（比較例） 1.ゼラチン7.5gを熱蒸留水39.0mlに溶かした。 2.酢酸クロルヘキシジン0.75gをエチルアルコール5.0ml
に溶解した。 3.このアルコール溶液を水溶液に加えた。 4.この液体5gを直径9.5cmのペトリ皿（複数）に注い
だ。 5.ペトリ皿を48時間蒸発器中に置き、液体を蒸発させ
た。 実施例21 1.ゼラチン7.5gを熱蒸留水39.0mlに溶かした。 2.酢酸クロルヘキシジン0.75gをエチルアルコール5.0ml
に溶解した。 3.このアルコール溶液を水溶液に加えた。 4.ホルムアルデヒド50μを液体5gに徐々に加えた。 5.この液体をペトリ皿（複数）（直径9.5cm）に注い
だ。 6.ペトリ皿を48時間蒸発器中に置き、液体を蒸発させ
た。 実施例22 1.ゼラチン7.5gを熱蒸留水39.0mlに溶かした。 2.酢酸クロルヘキシジン0.75gをエチルアルコール5.0ml
に溶解した。 3.このアルコール溶液を水溶液に加えた。 4.ホルムアルデヒド100μを液体5gに徐々に加えた。 5.この液体をペトリ皿（複数）（直径9.5cm）に注い
だ。 6.ペトリ皿を48時間蒸発器中に置き、液体を蒸発させ
た。 実施例23 インビトロ放出実験 前記実施例の組成物から溶媒約80％を蒸発させてフイ
ルムを製造した。 注型したフイルムを注意深く寸法１×1cmの方形に切
断した。各フイルムの厚さを異なる５個のフイルム位置
でマイクロメーターゲージを用いて測定した。フイルム
の平均厚さは200ミクロンであった。 フイルムを、100rpmで一定振動している37℃の蒸留水
中に入れた。溶液を紫外線分光光度計のフローセルにぜ
ん動ポンプを用いて循環した。フイルムから放出された
有効成分量を、クロルヘキシジン／蛋白の場合254nm
で、またはテトラサイクリンもしくはテトラサイクリン
HClの場合275nmで測定した。この実験の結果を第２−５
表に示す。 実施例24 インビトロの口内（oral）細菌成長阻害 実施例１−４の組成物を用いてフイルムを製造した。
フイルムを円形に切り、口内細菌ストレプトコッカス、
ムタンスを接種したアイソセンジテスト寒天板上に置い
た。37℃で24時間インキュベート後フイルムを寒天板か
ら除き、ストレプトコッカス・ムタンスを接種した別の
板上に置き、さらに24時間インキュベートした。この操
作を細菌成長阻害がみられなくなるまでくり返した。フ
イルム周縁の成長阻害域を測定した。この実験結果を第
６表に示す。 実施例25 クロルヘキシジンとバイコＥ蛋白を含み歯周用埋め込
み製剤に適する徐放性組成物を、架橋剤含有蒸気中で非
架橋または部分架橋フイルムをインキュベートすること
による好適な方法で製造した。こうして製造したフイル
ムは下記８段階を有すると考えることができる。 フイルム生成における段階 1.バイコＥを溶液に分散させる。 2.溶液を放置して清澄化させる。 3.酢酸クロルヘキシジンを、グリシンを補足したエタノ
ール5mlに加える。溶液を10分間混合する。 4.バイコ溶液とクロルヘキシジン溶液を35℃で10分間混
合する。 5.グルタールアルデヒドを上記溶液6.0gに加える。 6.混合物を型に注ぐ。 7.溶媒を混合物から蒸発させ、薄いフイルムを形成させ
る。 8.得られたフイルムをグルタールアルデヒド蒸気のふん
い気中に置く。 上記フイルムの製造に際し、下記考慮を指定段階につ
いて行なった。 段階1. a.溶液中におけるバイコ（商標）蛋白の範囲は10％−60
％（w/w）である。 b.バイコ（商標）はpH範囲3.0−9.0に緩衝した再蒸留水
に溶かす。 c.溶液に0.00001−1mg/mlの濃度のローズベンガルを加
える。 段階3. a.0−6.0gの酢酸クロルヘキシジンまたはクロルヘキシ
ジンをエタノールに溶解する。 b.有効成分、例えばクロルヘキシジンまたはその塩をバ
イコ（商標）溶液に固体粉末の形で加えた。 段階7. 溶媒は温度範囲20℃−60℃で蒸発させる。 段階8. 得られたフイルムを温度範囲20℃−60℃で０−72時間
グルタールアルデヒドふんい気中に置く。 得られたフイルムの特性 1.水の濃度:5−30％（w/w） 2.架橋バイコ（商標）の濃度:14−95％（w/w） 3.クロルヘキシジンまたは酢酸クロルヘキシジンの濃
度:0−66％（w/w） 4.グリセリンの濃度:0−52％（w/w） 実施例26 この実施例の歯周用埋め込み製剤の好ましい製造法の
段階を以下に示す。 1.バイコ（商標）E7.5gを再蒸留水に分散して22.0gにし
た。 2.混合物を放置して清澄化させた。 3.酢酸クロルヘキシジン1.5gを、グリセリン1.3gを補足
した無水エタノール5mlに加える。溶液を10分間混合し
た。 4.バイコ（商標）とクルロヘキシジンの溶液を35℃で10
分間混合した。 5.上記溶液5.9gにグルタールアルデヒド300μを加え
た。 6.混合物を型に注いだ。 7.溶媒を室温で48時間蒸発させてその間にフイルムを形
成させる。 8.上で得られたフイルムをグルタールアルデヒド蒸気の
ふんい気中に24時間置いた。 得られたフイルムは下記概略濃度を有していた。 1.水の濃度:10％ 2.バイコ（商標）の濃度:66％ 3.クロルヘキシジンまたは酢酸クロルヘキシジンの濃
度:13％ 4.グリセリンの濃度:11％ 実施例27 種々の比率の成分を含有する歯周用埋め込み製剤を実
施例25の方法にしたがって製造した。これらの埋め込み
製剤の製造に用いた成分と量を第７表に示す。実施例28 実施例25で製造した４種の埋め込み製剤のインビトロ
薬物放出特性を測定した。放出特性は第８表に示す。
［注：第８表の放出特性は正確な処方番号で記載してい
ること確認されたい。］実施例29 臨床試験 歯周疾患患者について初期臨床試験を実施した。分解
速度を試験するため、志願者の歯周嚢に実施例１、２、
３または４の組成物を使用して作成したフィルムを挿入
した。実施例１で開示した組成物を使用して作成したフ
ィルムは、歯周嚢の内側で４時間以内に崩壊した。実施
例２および３で開示した組成物を使用して作成したフィ
ルムは20時間以内に崩壊した。実施例４の組成物から作
成したフィルムは約36時間以内に崩壊した。 さらに崩壊性フィルムの歯周嚢細菌叢に対する効果に
ついて試験を行った。 初期臨床試験の結果、フィルムで処置後、スピロヘー
タを含む歯周嚢内の運動性細菌数は著しく減少した。嫌
気性細菌の読み取り数合計が減少し、それにともなって
バクテロイデスの黒い色素も減少した。 実施例５の組成物から作成したフィルムを歯周嚢へ挿
入した。処置の前後に歯肉下の細菌嚢試料を採取した。
暗視野顕微鏡を使用してこの試料を検討した。このフィ
ルムで処置後、運動性細菌数の減少が認められた。３個
の歯周嚢で運動性細菌数が100％減少し、一方、他の２
個の歯周嚢で運動性細菌数が75％減少した。 上記の記載および成績から明らかなように、活性抗菌
薬の歯周嚢内への調節放出は好ましい歯周疾患処置方法
である。 分解性マトリックスから活性薬物の調節放出を提供す
る装置の局所適用は、処置期間の終了後、装置を歯周嚢
から取り除く必要性を僅かにした。これによって歯周疾
患専門歯科医への訪問回数およびフィルム除去に伴う不
快感はごく僅かとなった。 この発明は上述した実施例の細部によって限定される
ものではなく、またこの発明は、その主要特徴から逸脱
することなく他の特殊態様を具現し得ることは当業者に
とって明白なことである。したがってこの実施態様およ
び実施例は、すべてこの発明を説明するためのものであ
って、発明を限定することを目的とするものではない。
したがって以上の説明よりも、むろ以下に示す請求の範
囲に基づいて、請求の記載と等価の意味および範囲に含
まれる変更はすべてこの発明に包含されるものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ソスコルン、アウブレイ イスラエル国 エルサレム、ネグバ・ス トリート 13番 (72)発明者 セーラ、ミカエル イスラエル国 エルサレム、ドブノブ・ ストリート ７番 (56)参考文献 特開 昭52−125613（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−77616（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A61K 9/00,9/22,9/24,9/70 A61K 47/30,47/42,47/46

Claims (1)

1. (57)【特許請求の範囲】 １．（ａ）水に可溶性の架橋しうるタンパク質の架橋に
   より得られる水に不溶性の架橋したタンパク質と（ｂ）
   薬理学的作用物質を含有している、薬理学的作用物質を
   持続的に放出する埋め込み製剤として使用される造形品
   の固体医薬組成物。 ２．架橋が架橋剤の使用により達成される請求の範囲第
   １項記載の組成物。 ３．架橋剤が架橋しうるタンパク質を架橋して不溶性に
   するのに充分で、しかもその組成物から薬理学的作用物
   質の放出を妨げない量である請求の範囲第２項記載の組
   成物。 ４．さらに可塑剤を含む、請求の範囲第１ないし３項の
   何れか１項記載の組成物。 ５．可塑剤が、組成物にたわみ性を与えるのに充分で、
   しかも薬理学的作用物質の放出を妨げない量である請求
   の範囲第４項記載の組成物。 ６．造形品がフイルムである請求の範囲第１ないし５項
   の何れか１項記載の組成物。