CN110234645A - 制备卞型酰胺的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备式(I)的苄型酰胺的方法,其中各变量具有如说明书中所定义的含义,通过用式(III)的活化羰基化合物来还原酰胺化式(II)的腈,其中各变量具有对式(I)给出的含义,并且所述腈通过式(IV)化合物与式(V)的卤素化合物的反应得到,其中X是卤原子,优选溴,所述卤素化合物(V)又通过式(VI)的苯胺衍生物的Sandmeyer反应得到,新的式(I)化合物,以及制备式(XII)化合物的方法,其中各变量具有如说明书中所定义的含义,通过化合物(I)与式(X)化合物缩合并使所得式(XI)的α,β‑不饱和酮经受与羟胺的反应而得到式(XII)化合物。
Description
本发明涉及制备式I的苄型酰胺的方法:
其中
A1是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基;
A2是H或C1-C4烷基;
或者A1和A2一起形成链$-(CH2)m-O-#或-(CH2)m-,其中#是键合至位置A1的键,并且$是键合至位置A2的键;
m是2、3或4;
R3是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基,其中碳链可被一个或多个R31取代;C1-C6烷氧基、C2-C6链烯基、C2-C6卤代链烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代炔基、未被取代或被CN取代的C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、N(R5a)R5b、C(=O)N(R5a)R5b、CH=NOR4,苯基或包含1、2或3个杂原子N、O和/或S作为环成员的4、5或6员饱和、部分或完全不饱和杂环(HET),所述环未被取代或部分或完全被相同或不同的R32取代,
R31是OH、CN、未被取代或被CN或卤代甲基取代的C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基,SOn-C1-C6烷基、SOn-C1-C6卤代烷基、C(=O)N(R5a)R5b、苯基或包含1、2或3个杂原子N、O和/或S作为环成员的4、5或6员饱和、部分或完全不饱和杂环(HET),所述环未被取代或部分或完全被相同或不同的R32取代;
R32是卤素、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4链烯基、C2-C4卤代链烯基、C2-C4炔基、C2-C4卤代炔基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、SOn-C1-C4烷基、SOn-C1-C4卤代烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4卤代烷基羰基、氨基羰基、C1-C4烷基氨基羰基和二(C1-C4烷基)氨基羰基;
或
存在于饱和环的相同碳原子上的两个R32可一起形成=O或=S;或存在于杂环的相同S或SO环成员上的两个R32可一起形成基团=N(C1-C6烷基)、=NO(C1-C6烷基)、=NN(H)(C1-C6烷基)或=NN(C1-C6烷基)2;
R4是H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基;
R5a是H或C1-C6烷基;
R5b是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、CH2CN、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C3-C6环烷基甲基、C3-C6卤代环烷基甲基,苯基、杂环HET,所述环未被取代或部分或完全被相同或不同的R32取代;
n各自独立地是0、1或2;
通过用式III的活化羰基化合物来还原酰胺化式II的腈:
其中各变量具有对式I给出的含义,
其中R3如上所定义,且Y是亲核离去基团,
并且所述腈通过式IV或IVa化合物与式V的卤素化合物的反应得到:
其中X是卤原子,优选溴,
所述卤素化合物V又通过式VI的苯胺衍生物的Sandmeyer反应得到:
式VI的苯胺衍生物是已知的,可市购或可通过已知方法制备,但可有利地通过式VII的氯化合物的还原脱卤来制备:
其可由式VII的酰胺制备:
其可通过酰胺化相应的式IX苯甲酸制备:
从式IX开始制备式VI化合物对其中A1和A2一起形成链$-CH2CH2O-#的化合物特别有利。这是因为4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸在技术上可大规模获得,因此是用于技术制备式I中间体以及由其衍生的其他化学品的合适原料。
此外,本发明涉及新的式I化合物。这些化合物是精细化学中有价值的中间体,可用于制备药物和农药活性化合物。本发明还涉及通过化合物I与式X化合物缩合经由式XI中间体制备式XII活性化合物的方法:
在式X、XI和XII中,各变量具有以下含义:
B1、B2和B3各自独立地选自N和CR2,条件是B1、B2和B3中至多两个是N;和
R2各自独立地是H、卤素、CN、卤素、C1-C2卤代烷氧基或C1-C2卤代烷基;
并且其他变量如对式I所定义。
从WO 2016/102482中已知一般的式XII化合物及其农药活性。鉴于制备上述领域已知的式I化合物的方法,需要一种更有效的制备式I化合物的方法,该方法适用于技术规模制备。本发明提供了制备这些化合物的高效路线。
式II的腈的还原酰胺化用式III的活化羰基化合物在氢存在下在碱性条件下进行,其中Y是亲核离去基团,例如卤素或OC(=O)R3:
该转化通常在-50℃至150℃,优选-10℃至50℃的温度下,在惰性溶剂中,在碱和催化剂存在下进行[参见J.Org.Chem.1988,53,2847]。
合适的溶剂是脂族烃类,芳族烃类如甲苯、邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯,醚类如***、二异丙基醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、二烷、苯甲醚和四氢呋喃(THF),酯类如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯,醇类如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇,此外还有二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基乙酰胺(DMA),酸类如乙酸,和水,优选醚类和醇类。也可以使用所述溶剂的混合物。
合适的碱通常是无机化合物,例如碱金属和碱土金属氢氧化物如LiOH、NaOH、KOH和Ca(OH)2,碱金属和碱土金属碳酸盐如Li2CO3、Na2CO3、K2CO3和CaCO3,以及碱金属碳酸氢盐如NaHCO3、KHCO3,此外还有有机碱,例如叔胺如三甲胺(NMe3),三乙胺NEt3),三异丙基乙基胺和N-甲基哌啶,吡啶,取代吡啶,例如可力丁、卢剔啶和4-二甲氨基吡啶,以及双环胺。特别优选碱金属碳酸氢盐和碳酸盐如NaHCO3或K2CO3。碱通常以催化量使用;然而,它们也可以等摩尔量、过量使用或者合适的话用作溶剂。
反应步骤可仅在氢化催化剂存在下进行。如本文所用,术语“氢化催化剂”包括非均相和均相氢化催化剂,但优选是指非均相催化剂。本领域已知的是,铂、钯、铑和钌形成高活性催化剂。非贵金属催化剂,例如基于镍的催化剂如阮内镍和漆原镍(Urushibaranickel),是经济的替代品。在优选的实施方案中,氢化催化剂选自载体上的铂或钯、阮内镍和阮内钴。阮内镍是特别优选的。
该反应在氢气或氢气源存在下进行,优选使用氢气。反应通常在大气压下进行,通常在0.1-10巴的范围内,优选在0.1-1巴的范围内。
原料通常以等摩尔量彼此反应。就产率而言,基于II使用过量的III可能是有利的。
式II的腈通过式IV化合物(其中R4优选为C1-C4烷基)与式V的卤素化合物(其中X是卤原子,优选溴)反应得到:
该转化称为Stille反应,它通常在0-150℃,优选100-120℃的温度下,在惰性溶剂中,在催化剂存在下进行[参见Organic Reactions(New York)(1997),50,1-652]。
合适的溶剂是脂族烃类如戊烷、己烷、环己烷和石油醚,芳族烃类如甲苯、邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯,卤代烃类如二氯甲烷、氯仿和氯苯,醚类如***、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、二烷、苯甲醚和THF,酯类如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯,腈类如乙腈和丙腈,酮类如丙酮、甲基乙基酮(MEK)、二乙基酮、甲基叔丁基酮(MTBK),醇类如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇,此外还有二甲亚砜(DMSO)、DMF和DMA,优选芳族烃类如甲苯。也可以使用所述溶剂的混合物。
取决于催化剂,碱的存在可能是有利的。合适的碱通常是无机化合物,例如碱金属和碱土金属氢氧化物如LiOH、NaOH、KOH和Ca(OH)2,碱金属和碱土金属氢化物如LiH、NaH、KH和CaH2,碱金属和碱土金属碳酸盐如Li2CO3、K2CO3和CaCO3,以及碱金属碳酸氢盐如NaHCO3,此外还有有机碱,例如叔胺如NMe3,NEt3,三异丙基乙基胺和N-甲基哌啶,吡啶,取代吡啶,例如可力丁、卢剔啶和4-二甲氨基吡啶,以及双环胺。
碱通常以催化量使用;然而,它们也可以等摩尔量、过量使用或者合适的话用作溶剂。
优选加入Cu和F盐,特别是CuI和CsF作为催化剂[参见Angew.Chem.Int.Ed.,2004,43,1132-1136]。
所用钯催化剂通常由至少一种钯(II)盐或钯(0)化合物和相应的膦配体原位产生。然而,它们也可以在不降低初始催化活性下直接以钯(0)化合物使用。合适的钯源例如选自三氟乙酸钯、氟乙酰丙酮钯、Pd(OAc)2、Pd(OCOCH2CH3)2、Pd(OH)2、PdCI2、PdBr2、Pd(acac)2(acac=乙酰丙酮化物)、Pd(NO3)2、Pd(dba)2、Pd2dba3(dba=二亚苄基丙酮)、Pd(CH3CN)2CI2、Pd(PhCN)2CI2、Li[PdCI4]、Pd/C或钯纳米颗粒。优选的实施方案设想使用甲基二(C3-8烷基)膦或三(C3-8烷基)膦配体,其在烷基部分或其盐中支化,特别优选甲基二(叔丁基)膦和三(叔丁基)膦,作为配体。三烷基膦也可以作为三烷基鏻盐,例如四氟硼酸盐(Org.Lett.2001,3,4295),高氯酸盐或硫酸氢盐使用,并用碱由其原位释放。钯与膦配体的摩尔比应为4:I-I:100,优选I:I-I:5,特别优选I:I-I:2。根据本发明,还可以直接使用Pd[P(t-But)3]2,其制备描述于(J.Amer.Chem.Soc.1976,98,5850;J.Amer.Chem.Soc.1977,99,2134;J.Am.Chem.Soc.2001,123,2719)中。另一优选的实施方案包括在钯上使用1,1-双(二叔丁基膦基)二茂铁(D.t.BPF)作为配体。当进行反应时,催化剂体系(Pd+配体)可以在室温下或在升高温度下一起或分别加入。该体系可在紧临进行反应之前通过将Pd盐和配体结合而单独制备,或者可以结晶形式购买。也可以将配体然后钯盐直接加入批料中(原位法)。
特别优选的催化剂选自:四价Pd(Pd tetrakis)、PdCl2(PPh3)2、Cl2Pd(dppf)、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2和PdCl2。特别优选的配体选自:PPh3、dppf、2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-联萘(BINAP)、AsPh3、(tBu)3P和三(邻甲苯基)膦(三(o-tol)P)。
原料通常以等摩尔量彼此反应。就产率而言,基于III使用过量的II可能是有利的。
或者,式II的腈可以在Heck反应条件下通过式IVa化合物与式V的卤素化合物反应获得,其中R4a是C1-C4烷基,
该转化通常在0-150℃,优选60-120℃的温度下,在惰性溶剂中,在碱和催化剂存在下进行[参见Organic Reactions Wiley:Hoboken,NJ,2002;第60卷,第2章节]。
合适的溶剂是芳族烃类如甲苯、邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯,卤代烃类如二氯甲烷、氯仿和氯苯,醚类如***、二异丙基醚、MTBE、二烷、苯甲醚和THF,腈类如乙腈和丙腈,此外还有DMSO、DMF和DMA,优选芳族烃类如甲苯。也可以使用所述溶剂的混合物。
合适的碱通常是无机化合物,例如碱金属和碱土金属氢氧化物如LiOH、NaOH、KOH和Ca(OH)2,碱金属和碱土金属碳酸盐如Li2CO3、K2CO3和CaCO3,以及碱金属碳酸氢盐如NaHCO3,碱金属磷酸盐如K3PO4、K2HPO4、KH2PO4,此外还有有机碱,例如叔胺如NMe3,NEt3,三异丙基乙基胺和N-甲基哌啶,吡啶,取代吡啶,例如可力丁、卢剔啶和4-二甲氨基吡啶,以及双环胺。特别优选Na2CO3、K2CO3、NEt3。碱通常以催化量使用;然而,它们也可以等摩尔量、过量使用或者合适的话用作溶剂。
用于本发明方法中的催化剂优选为Pd、Pt、Ni、Rh、Ir和Ru的配位化合物;其中特别优选Pd。合适的催化剂通常包含中性钯物种和膦配体。配位化合物除了中心过渡金属外还含有一个或多个配体。优选的配体是单齿-或双齿配体。更优选的配合物包含至少一种含磷化合物作为配体。含磷化合物优选选自PF3,phosphols,磷杂苯,单齿、双齿和多齿膦,次膦酸酯(phosphinite),亚膦酸酯,氨基亚磷酸酯(phosphoramidite)和亚磷酸酯配体及其混合物。更优选含P(III)的化合物。甚至更优选的配体是单齿-或双齿含磷配体;优选单齿-或双齿含P(III)的配体。在一个实施方案中,特别优选双齿含P配体,尤其是双齿含P(III)的配体。在另一实施方案中,特别优选单齿含P配体,尤其是单齿含P(III)的配体。合适的含磷配体例如描述于Beller,J.Molecular Catalysis,A,104,1995,17-85中。优选的单齿和双齿含磷配体是WO2011/161130第25-37页中描述的那些。
具体配体如下:9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)呫吨(Xanthphos三苯基膦(TPP)、亚磷酸三苯酯(TPPit)、亚磷酸三(2-(1,1-二甲基乙基)-4-甲氧基苯基)酯(tBuOMeTPPit)、外消旋2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-联萘(BINAP)、三环己基膦(CyH3P),)、1,6-双(二苯基膦基)己烷(DPPH)、2,6-双(2,5-二甲基苯基)-1-辛基-4-苯基磷杂环己烷(PCH)。三(邻甲苯基)膦(三(o-tol)P);[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁](dppf);催化剂)、[1,3-双(二苯基膦基)丙烷](dppp;配体),内消旋2,4-双(二苯基膦基)戊烷(mBDPP;配体)1,4-(二苯基膦基)丁烷(dppb;配体)
在另一实施方案中,优选双膦配体,特别优选1,3-双(二苯基膦基)丙烷(dppp)。在另一实施方案中,优选双膦配体,特别优选内消旋2,4-双(二苯基膦基)戊烷(mBDPP;配体)。
具体催化剂如下:二氯[1,3-双(二苯基膦基)丙烷]钯(II)(Complex 130)、二氯(1,10-菲咯啉)钯(II)(Complex 34)、二氯[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II),此外还有与二氯甲烷的配合物(Complex 128)。
具体优选反式-[(2-甲苯基)3P]2PdCl2、四价钯(Palladium tetrakis)、Pd(dppf)Cl2、内消旋2,4-双(二苯基膦基)戊烷、1,4-(二苯基膦基)丁烷作为催化剂。
原料通常以等摩尔量彼此反应。就产率而言,基于V使用过量的IVa可能是有利的。
或者,通过使式V的卤素化合物与格利雅试剂Hal-Mg-R’反应,然后加入式IVb的乙酰基衍生物,可以得到式II化合物,其中X是亲核离去基团卤素、C1-C6烷氧基或N(CH3)OCH3。
该转化通常在-100℃至100℃,优选-78℃至25℃的温度下,在惰性溶剂中,在碱存在下进行[参见WO2015/91045]。
合适的溶剂是脂族烃类如戊烷、己烷、环己烷和石油醚,芳族烃类如甲苯、邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯,醚类如***、二异丙基醚、MTBE、二烷、苯甲醚和THF,优选醚类。也可以使用所述溶剂的混合物。
优选地,反应在Cu(I)催化剂存在下进行,例如Cu卤化物,与DMS配位的Cu卤化物、CuCN、Cu(NO)1-2或Cu(OTf)1-2。Cu催化剂优选以催化量使用[参见WO2013/185103]。
使式(III)的2-溴-5-氟/氯三氟甲苯与格利雅试剂R’-Mg-Hal(IV)或镁(Mg)和酰氯R1C(=O)Cl(V)在0.005-0.065摩尔当量/1mol化合物(III)的Cu(I)催化剂存在下反应。
优选地,格利雅试剂R’-Mg-Hal用于所述方法中。格利雅试剂中的R’为C1-C4烷基或C3-C6环烷基,尤其选自CH3、C2H5、异丙基、叔丁基、仲丁基和环丙基。具体而言,格利雅试剂中的R’选自异丙基、叔丁基、仲丁基和环丙基。在一个具体实施方案中,R’为异丙基。在另一实施方案中,R’为仲丁基。Hal表示卤素,尤其是Cl或Br。在相同反应中也可以使用不止一种格利雅试剂,如其中Hal为Br的格利雅试剂与其中Hal为Cl的相应试剂(具有相同R’)一起。在一个实施方案中,Hal为Cl且格利雅试剂中的R’选自异丙基、叔丁基、仲丁基和环丙基。在另一实施方案中,Hal为Br且格利雅试剂中的R’为异丙基、叔丁基、仲丁基或环丙基。在一个优选实施方案中,格利雅试剂为(异丙基)-Mg-Cl或(异丙基)-Mg-Br。或者,格利雅试剂为(仲丁基)-Mg-Cl或(仲丁基)-Mg-Br。
优选格利雅试剂相对于1当量化合物V以1-2当量,尤其是1.1-1.8当量,更具体为1.2-1.6当量的量使用。根据本发明,尤其1.3-1.5,更具体为1.2-1.4/摩尔化合物V的量可能是有利的。格利雅试剂通常过量,优选轻微过量使用,如上所述。
另一实施方案涉及其中使用Mg,从而与化合物V形成格利雅试剂并与化合物IVb反应的本发明方法。可能优选的是Mg以轻微少于化合物V的量使用。这里有关溶剂的相同细节适用。
正如通常为熟练技术人员已知的那样,格利雅试剂的结构可以由所谓的Schlenck方程描述。格利雅试剂在不同镁化合物之间经历溶剂依赖性平衡。本发明所用格利雅试剂的Schlenck平衡可以示意说明如下:
对于格利雅试剂结构的通用信息[参见Milton Orchin,Journal of ChemicalEducation,第66卷,7,1999,第586页]。
根据所述方法的实施方案,将LiCl加入反应混合物中。根据替换方案,在使格利雅试剂与所述方法的试剂接触之前,使其与LiCl一起,从而形成加成产物R’MgHal·LiCl。根据该替换方案,然后使用R’MgHal·LiCl。将LiCl与格利雅试剂一起使用在本领域通常是已知的,例如参见Angew.Chem.Int.Ed.2004,43,3333和Angew.Chem.Int.Ed.2006,45,159。
格利雅试剂或其与LiCl的加成产物可以市购或者可以根据熟练技术人员众所周知的方法制备[参见Angew.Chem.Int.Ed.2004,43,3333]。
所述反应在金属转移试剂存在下进行。合适的试剂是正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、甲基锂、苯基锂、C1-C6烷基-MgCl、C1-C6烷基-MgBr、C1-C6烷基-MgI,镁(magnesia)化合物优选在LiCl存在下使用。特别优选叔丁基锂、i-PrMgCl、i-PrMgCl/LiCl。
所述反应可通过金属转移到铜物种而进一步促进。合适的铜盐是:Cu卤化物,与DMS配位的Cu卤化物、CuCN、Cu(NO)1-2或Cu(OTf)1-2。
原料通常以等摩尔量彼此反应。Cu(I)催化剂的存在量优选为每1摩尔化合物V为0.005-0.065摩尔当量。
就产率而言,基于V使用过量的IVb可能是有利的。
式V的卤素化合物可以通过式VI的苯胺衍生物与亚硝化剂在卤素源存在下的Sandmeyer反应获得。
该转化通常在-5℃至115℃,优选0-70℃的温度下,在惰性溶剂中,在某些情况下在酸和催化剂存在下进行[参见Science of Synthesis,2007,31,86;Science ofSynthesis,2007,31,132;Science of Synthesis,2007,31,260;Chem.Rev.,1947,40(2),251]。
合适的亚硝化剂是亚硝酸钠,亚硝酸钾,亚硝酸烷基酯,优选亚硝酸叔丁酯和亚硝酸3-甲基丁酯,硫代亚硝酸叔丁酯,硫代硝酸叔丁酯,亚硝酸和氯化铜(II)的亚硝酰配合物(CuCl2.NO)。
合适的卤素源是卤代三甲基硅烷,卤化铜(II),卤化铜(I),溴化二甲基溴化锍(由氢溴酸和DMSO原位生成),卤化四烷基铵,优选卤化四正丁基铵,卤化钠,卤化钾,卤化锂,碘,HF,HCl,HBr和HI。
合适的溶剂是脂族烃类如戊烷、己烷、环己烷和石油醚,芳族烃类如甲苯、邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯,卤代烃类如二氯甲烷、氯仿和氯苯、CCl4,醚类如二烷和THF,腈类如乙腈,酮类如丙酮,醇类如甲醇、乙醇,此外还有DMSO、DMF、DMA和水,优选乙腈。也可以使用所述溶剂的混合物。
可以使用催化剂。合适的催化剂是铜,优选铜粉,铜盐,优选卤化铜(I)和卤化铜(II)。催化剂通常以催化量使用;然而,它们也可以等摩尔量或过量使用。
可以使用酸。合适的酸和酸性催化剂通常是无机酸,例如亚硝酸、氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢氟酸和硫酸,此外还有有机酸,例如乙酸、樟脑磺酸和三氟乙酸。
酸通常以催化量使用;然而,它们也可以等摩尔量、过量使用或者合适的话用作溶剂。
所述方法通常作为一锅反应进行。反应也可以逐步进行。首先,通过使式VI的苯胺衍生物与亚硝化剂反应形成重氮盐。在第二步中,重氮盐与卤素源反应。
苯胺衍生物VI可以通过在氢化催化剂存在下用氢气或氢源由氯化合物VII还原脱卤来获得:
该转化通常在0-100℃,优选20-80℃的温度下,在惰性溶剂中,在催化剂存在下进行。
对于该转化,可以使用氢气或氢源。优选的氢源是甲酸钾。该特定反应将在大气压下进行。在优选的实施方案中,使用氢气。优选的氢气压力为0.1-10巴,优选0.1-1巴。
反应步骤可仅在氢化催化剂存在下进行。如本文所用,术语“氢化催化剂”包括非均相和均相氢化催化剂,但优选是指非均相催化剂。本领域已知的是,铂、钯、铑和钌形成高活性催化剂。非贵金属催化剂,例如基于镍的催化剂(如阮内镍和漆原镍),是经济的替代品。优选的氢化催化剂包括在载体如碳上的铂、钯、铑、钌、镍或钴。在优选实施方案中,氢化催化剂选自在载体上的铂或钯,阮内镍和阮内钴,优选在碳上的铂或钯。
任选地,该催化剂可以用硫或硒掺杂。这可以提高该催化剂的选择性。
在特别优选的实施方案中,该氢化催化剂为在碳上的铂或钯,其中铂或钯含量基于载体材料优选为0.1-15重量%,更优选0.5-10重量%。
在另一特别优选的实施方案中,所用铂或钯的量基于载体材料为0.001-1重量%,优选0.01-0.1重量%。
合适的溶剂包括水和脂族烃类如戊烷、己烷、环己烷和石油醚;芳族烃类如甲苯、邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯;卤代烃类如二氯甲烷、氯仿和氯苯;醇类如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇;C2-C4烷二醇如乙二醇或丙二醇;醚链烷醇类如二甘醇;羧酸酯类如乙酸乙酯;N-甲基吡咯烷酮;二甲基甲酰胺;和醚类,包括开链和环醚,尤其是***、MTBE、2-甲氧基-2-甲基丁烷、甲基环戊基醚、1,4-二烷、THF和2-甲基四氢呋喃,特别是THF、MTBE和2-甲基四氢呋喃。也可以使用所述溶剂的混合物。优选的溶剂是质子溶剂,醇类,优选选自例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇。
作为反应步骤的副产物,产生氯化氢。HCl清除剂可以存在于反应混合物中或仅在除去氢化催化剂后加入。优选地,HCl清除剂存在于反应混合物中。
如本文所用,术语“HCl清除剂”涉及加入反应混合物以除去氯化氢(HCl)或使其失活的化学物质。优选的HCl清除剂包括下文更详细定义的碱、缓冲剂和离子液体的前体。特别令人感兴趣的是HCl清除剂结合质子的能力。优选的HCl清除剂在下面提供。
碱包括碱金属和碱土金属氢氧化物、碱金属和碱土金属氧化物、碱金属和碱土金属氢化物、碱金属氨化物、碱金属和碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属烷基化物、烷基卤化镁、碱金属和碱土金属醇盐、叔胺、吡啶类、双环胺、氨及其组合。
缓冲剂包括含水和非水缓冲剂,优选为非水缓冲剂。优选的缓冲剂包括基于乙酸盐或甲酸盐,例如乙酸钠或甲酸铵的缓冲剂。离子液体的前体包括咪唑类。
在一个优选实施方案中,HCl清除剂包括至少一种碱。
在一个特别优选的实施方案中,该碱选自碱金属和碱土金属氢氧化物,尤其选自LiOH、NaOH、KOH和Ca(OH)2。
在另一特别优选的实施方案中,该碱选自碱金属和碱土金属氧化物,尤其选自Li2O、Na2O、CaO和MgO。
在另一特别优选的实施方案中,该碱选自碱金属和碱土金属氢化物,尤其选自LiH、NaH、KH和CaH2。
在另一特别优选的实施方案中,该碱选自碱金属氨化物,尤其选自LiNH2、NaNH2和KNH2。
在另一特别优选的实施方案中,该碱选自碱金属和碱土金属碳酸盐,尤其选自Li2CO3K2CO3和CaCO3。
在另一特别优选的实施方案中,该碱选自碱金属碳酸氢盐,优选NaHCO3和KHCO3。
在另一特别优选的实施方案中,该碱选自碱金属烷基化物,尤其选自甲基锂、丁基锂和苯基锂。
在另一特别优选的实施方案中,该碱选自烷基卤化镁,优选甲基氯化镁。
在另一特别优选的实施方案中,该碱选自碱金属和碱土金属醇盐,尤其选自甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾和二甲氧基镁。
在另一特别优选的实施方案中,该碱为叔胺,尤其是NMe3、NEt3、二异丙基乙基胺或N-甲基哌啶。
在另一特别优选的实施方案中,该碱为吡啶,包括取代吡啶如可力丁、卢剔啶和4-二甲氨基吡啶。
在另一特别优选的实施方案中,该碱为双环胺。
在另一特别优选的实施方案中,该碱为氨。
在最优选实施方案中,HCl清除剂为KOH或上面定义的碳酸盐中的任一种。
碱可以以等摩尔量、过量使用或者合适的话用作溶剂。
在另一优选实施方案中,HCl清除剂包括至少一种缓冲剂。
在特别优选的实施方案中,该缓冲剂为无水乙酸钠或无水甲酸铵。
在另一优选实施方案中,HCl清除剂包括离子液体的前体。
在特别优选的实施方案中,离子液体的前体为咪唑化合物,其在与HCl反应之后形成离子液体,HCl在氢化/脱卤反应中释放。然后可以将包含所需脱氯化合物的非极性有机相容易地从新形成的离子液体分离。
氯腈化合物VII可由式VIII的酰胺获得:
该转化通常在-78℃至150℃,优选-5℃至65℃的温度下,在惰性溶剂中,在脱水试剂或试剂组合存在下进行[参见Science of Synthesis 2004,19,121]。
合适的脱水试剂或试剂组合是LiAlH4、P2O5、SOCl2、POCl3、乙酸酐、三氟乙酸酐、三氟乙酰氯、4-甲苯磺酰氯、2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(氰尿酰氯)、三氯乙酰氯、三苯基膦/CCl4、Burgess试剂、草酰氯/DMSO、三氟甲磺酸酐、甲磺酰氯、甲硅烷基甲磺酰磷酸酯、N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-乙基碳二亚胺、2,2,2-三氯乙基氯甲酸酯、三氯甲基氯甲酸酯、PCl5、苯磺酰氯,优选POCl3和SOCl2。
合适的溶剂是脂族烃类,芳族烃类,卤代烃类如二氯甲烷,醚类如二烷,腈类如乙腈,此外还有DMSO、DMF和DMA。也可以使用所述溶剂的混合物,或者优选在没有溶剂的情况下在POCl3中进行反应。
合适的话,也可以在脱水试剂或试剂组合中加入碱。合适的碱通常是有机碱,例如叔胺如NMe3,NEt3,二异丙基乙基胺和N-甲基哌啶,吡啶,取代吡啶,例如可力丁、卢剔啶和4-二甲氨基吡啶,以及双环胺。特别优选NMe3和吡啶。碱通常以催化量使用;然而,它们也可以等摩尔量、过量使用或者合适的话用作溶剂。
式VIII的酰胺通过本领域已知的标准酰胺化方法由相应的式IX的苯甲酸获得。
该转化通常在-50℃至150℃,优选0-90℃的温度下,在惰性溶剂中,在氨和碱、酸和任选催化剂存在下进行[参见Houben-Weyl,Methods of Organic Chemisttry,第E5卷,第941-1045页,Georg-Thieme Verlag,Stuttgart and N.Y.1985]。
合适的溶剂是脂族烃类,芳族烃类如甲苯、邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯,卤代烃类,醚类如***、二异丙基醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、二烷、苯甲醚和四氢呋喃(THF),腈类如乙腈和丙腈,酮类,醇类,此外还有DMSO、DMF和DMA,优选DMF、甲苯、THF、MTBE或乙腈。也可以使用所述溶剂的混合物。合适的碱通常是无机化合物,例如碱金属和碱土金属氢氧化物,碱金属和碱土金属氧化物,碱金属和碱土金属碳酸盐,以及碱金属碳酸氢盐,此外还有有机碱,例如叔胺如NMe3,NEt3,二异丙基乙基胺和N-甲基哌啶,吡啶,取代吡啶,例如可力丁、卢剔啶和4-二甲氨基吡啶,以及双环胺。特别优选咪唑和NEt3。碱通常以催化量使用;然而,它们也可以等摩尔量、过量使用或者合适的话用作溶剂。合适的酸和酸性催化剂通常是无机酸,例如氢氟酸、盐酸、氢溴酸、硫酸和高氯酸,此外还有有机酸例如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、甲苯磺酸、苯磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸和三氟乙酸。可以使用肽偶联试剂。合适的试剂列表可在WO 2011003793,第53-54页中找到。
或者,酸首先通过与SOCl2或POCl3任选地在有机溶剂中反应而转化为酰氯,然后进一步与至少1当量的氨任选地在碱存在下并任选地在催化剂和溶剂存在下反应而形成酰胺。反应条件是本领域技术人员已知的。
式I化合物是经由式XI中间体制备式XII活性化合物的有价值中间体:
式XI化合物优选通过式X的酮与式I的乙酰基化合物缩合而得到。
该转化通常在0℃至+150℃,优选20℃至+120℃的温度下,在惰性溶剂中,在碱存在下进行[参见WO 2013/092943]。
合适的溶剂是脂族烃类如戊烷、己烷、环己烷和石油醚,芳族烃类如甲苯、邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯,卤代烃类如CH2Cl2、CHCl3、二氯乙烷(DCE)、氯苯和三氟苯,醚类如***、二异丙基醚、MTBE、二烷、苯甲醚和THF,腈类如乙腈和丙腈,醇类如甲醇(MeOH)、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇,优选脂族烃类或卤代烃类如DCE。也可以使用所述溶剂的混合物。
合适的碱通常是无机化合物,例如碱金属和碱土金属氢氧化物如LiOH、NaOH、KOH和Ca(OH)2,碱金属和碱土金属氧化物如Li2O、Na2O、CaO和MgO,碱金属和碱土金属碳酸盐如Li2CO3、K2CO3、Na2CO3、CaCO3和Cs2CO3,以及碱金属碳酸氢盐如NaHCO3,此外还有有机碱,例如叔胺如N(CH3)3,N(C2H5)3,二异丙基乙基胺和N-甲基哌啶,吡啶,取代吡啶,例如可力丁、卢剔啶和4-二甲氨基吡啶,以及双环胺。特别优选碱金属和碱土金属碳酸盐和有机碱,尤其是碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯和NEt3。碱通常以催化量使用;然而,它们也可以等摩尔量、过量使用或者合适的话用作溶剂。也可以使用所述碱的混合物。
式XI的α,β-不饱和酮向式XII的异唑啉活性化合物的环化可以在与羟胺的反应中实现。合适的反应条件描述于例如WO 2012/158396中。合适地,羟胺作为盐酸盐使用。该反应通常在碱如NaOH、KOH、Na2CO3等存在下进行。合适的溶剂是水性的,例如水或水与极性溶剂(例如四氢呋喃,二烷和低级链烷醇)的混合物。
反应混合物以常规方式后处理,例如通过与水混合,分离各相,并且合适的话,对粗产物进行色谱纯化。一些中间体和终产物以无色或略带褐色的粘性油的形式获得,其在减压和适度升高的温度下纯化或除去挥发性组分。如果中间体和终产物以固体形式获得,则还可以通过重结晶或蒸煮进行纯化。
如果不能通过上述路线制备单个化合物,则可以通过衍生化其他化合物I或通过所述合成路线的常规改性来制备它们。例如,在个别情况下,某些化合物I可以有利地通过酯水解、酰胺化、酯化、醚裂解、烯化、还原、氧化等由其他化合物I制备。
反应混合物以常规方式后处理,例如通过与水混合,分离各相,并且合适的话,对粗产物进行色谱纯化,例如在氧化铝或硅胶上。一些中间体和终产物以无色或略带褐色的粘性油的形式获得,其在减压和适度升高的温度下除去挥发性组分或纯化。如果中间体和终产物以固体形式获得,则还可以通过重结晶或研磨进行纯化。
术语“根据本发明的化合物”或“式I化合物”包括如本文所定义的化合物及其立体异构体、盐、互变异构体或N-氧化物。术语“本发明化合物”应理解为等同于术语“根据本发明的化合物”,因此还包括其立体异构体、盐、互变异构体或N-氧化物。
在式I骨架上连接的基团可能含有一个或多个手性中心。在该情况下,式I以不同的对映异构体或非对映异构体的形式存在,取决于取代基。本发明涉及式I的每种可能立体异构体,即单独对映异构体或非对映异构体,以及它们的混合物。
式I化合物可以是无定形的或者可以以一种或多种不同的晶态存在(多晶形),这些不同的晶态可能具有不同的宏观性能如稳定性或显示不同生物学性能如活性。本发明涉及无定形和结晶的式I化合物、不同晶态的相应化合物I的混合物及其无定形或结晶盐。
在各变量的上述定义中提到的有机结构部分象术语卤素一样为各基团成员的各次列举的集合性术语。前缀Cn-Cm在每种情况下表示该基团中可能的碳原子数。
术语“卤素”在每种情况下表示氟、溴、氯或碘,尤其是氟、氯或溴。
本文所用以及在烷氧基、烷基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基和烷氧基烷基的烷基结构部分中的术语“烷基”在每种情况下表示通常具有1-6个碳原子,优选1-4个碳原子,特别地1-3个碳原子的直链或支化烷基。烷基的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。
本文所用以及在卤代烷氧基、卤代烷硫基、卤代烷基羰基、卤代烷基磺酰基和卤代烷基亚磺酰基的卤代烷基结构部分中的术语“卤代烷基”在每种情况下表示通常具有1-6个碳原子,通常1-4个碳原子的直链或支化烷基,其中该基团的氢原子部分或全部被卤原子替代。优选的卤代烷基结构部分选自C1-C2卤代烷基,尤其是C1-C2氟烷基,如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基等。
本文所用术语“烷氧基”在每种情况下表示经由氧原子键合且通常具有1-6个碳原子,优选1-4个碳原子的直链或支化烷基。烷氧基的实例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
本文所用和环烷氧基和环烷基甲基的环烷基结构部分中的术语“环烷基”在每种情况下表示通常具有3-6个碳原子的单环脂环族基团,例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
本文所用术语“链烯基”在每种情况下表示通常具有2-6个,优选2-4个碳原子的单不饱和烃基,例如乙烯基、烯丙基(2-丙烯-1-基)、1-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、甲代烯丙基(2-甲基丙-2-烯-1-基)、2-丁烯-1-基、3-丁烯-1-基、2-戊烯-1-基、3-戊烯-1-基、4-戊烯-1-基、1-甲基丁-2-烯-1-基、2-乙基丙-2-烯-1-基等。
本文所用术语“炔基”在每种情况下表示通常具有2-6个,优选2-4个碳原子的单不饱和烃基,例如乙炔基、炔丙基(2-丙炔-1-基)、1-丙炔-1-基、1-甲基丙-2-炔-1-基、2-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基、1-戊炔-1-基、3-戊炔-1-基、4-戊炔-1-基、1-甲基丁-2-炔-1-基、1-乙基丙-2-炔-1-基等。
本文所用术语“烷氧基烷基”是指通常包含1-2个碳原子的烷基,其中1个碳原子带有如上所定义的通常包含1或2个碳原子的烷氧基。实例是CH2OCH3、CH2-OC2H5、2-甲氧基乙基和2-乙氧基乙基。
术语“杂环基”通常包括5或6员,尤其是6员单环杂环非芳族基团。杂环非芳族基团通常包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环成员,其中作为环成员的S原子可以作为S、SO或SO2存在。
术语“包含1、2或3个选自N、O和/或S的杂原子作为环成员的4、5或6员饱和、部分或完全不饱和杂环(HET)”表示含有1、2或3个选自N、O和/或S的杂原子作为环成员的4、5或6员饱和、部分或完全不饱和杂单环。不饱和环含有至少一个C-C和/或C-N和/或N-N双键。完全不饱和环含有该环尺寸所允许那样多的共轭C-C和/或C-N和/或N-N双键。完全不饱和包括芳族杂环。该杂环可以经由碳环成员或经由氮环成员与该分子的其余部分连接。当然,该杂环含有至少一个碳环原子。若该环含有不止一个O环原子,则这些不相邻。如果没有另外提及,N和S环原子可以被氧化。氧化的环原子分别构成N-氧化物,亚砜(SO)和砜(SO2),其中仅N或S原子是环成员。
3、4、5或6员饱和、部分或完全不饱和杂单环的实例包括环氧乙烷基、硫杂丙环基、氮丙啶基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基(thietanyl)、氮杂环丁烷基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吡唑烷-1-基、吡唑烷-3-基、吡唑烷-4-基、吡唑烷-5-基、咪唑烷-1-基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基、唑烷-2-基、唑烷-3-基、唑烷-4-基、唑烷-5-基、异唑烷-2-基、异唑烷-3-基、异唑烷-4-基、异唑烷-5-基、噻唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、噻唑烷-4-基、噻唑烷-5-基、异噻唑烷-2-基、异噻唑烷-3-基、异噻唑烷-4-基、异噻唑烷-5-基、1,2,4-二唑烷-3-基、1,2,4-二唑烷-5-基、1,2,4-噻二唑烷-3-基、1,2,4-噻二唑烷-5-基、1,2,4-***烷-3-基、1,3,4-二唑烷-2-基、1,3,4-噻二唑烷-2-基、1,3,4-***烷-1-基、1,3,4-***烷-2-基、2-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基、1,3-二烷-5-基、1,4-二烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、六氢哒嗪-3-基、六氢哒嗪-4-基、六氢嘧啶-2-基、六氢嘧啶-4-基、六氢嘧啶-5-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、1,3,5-六氢三嗪-1-基、1,3,5-六氢三嗪-2-基和1,2,4-六氢三嗪-3-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-2-基、硫代吗啉-3-基、硫代吗啉-4-基、1-氧硫代吗啉-2-基、1-氧硫代吗啉-3-基、1-氧硫代吗啉-4-基、1,1-二氧硫代吗啉-2-基、1,1-二氧硫代吗啉-3-基、1,1-二氧硫代吗啉-4-基,氮杂环庚烷(azepan)-1-、-2-、-3-或-4-基,氧杂环庚烷(oxepan)-2-、-3-、-4-或-5-基,六氢-1,3-二氮杂基,六氢-1,4-二氮杂基,六氢-1,3-氧氮杂基(oxazepinyl),六氢-1,4-氧氮杂基,六氢-1,3-二氧杂环庚三烯基(dioxepinyl),六氢-1,4-二氧杂环庚三烯基等。8员饱和杂环的实例包括:氧杂环辛烷基(oxocanyl),氮杂环辛烷基(azocanyl),1,2-、1,3-、1,4-和1,5-二氮杂环辛烷基等。
4、5或6员部分不饱和杂环的实例包括2,3-二氢呋喃-2-基、2,3-二氢呋喃-3-基、2,4-二氢呋喃-2-基、2,4-二氢呋喃-3-基、2,3-二氢噻吩-2-基、2,3-二氢噻吩-3-基、2,4-二氢噻吩-2-基、2,4-二氢噻吩-3-基、2-吡咯啉-2-基、2-吡咯啉-3-基、3-吡咯啉-2-基、3-吡咯啉-3-基、2-异唑啉-3-基、3-异唑啉-3-基、4-异唑啉-3-基、2-异唑啉-4-基、3-异唑啉-4-基、4-异唑啉-4-基、2-异唑啉-5-基、3-异唑啉-5-基、4-异唑啉-5-基、2-异噻唑啉-3-基、3-异噻唑啉-3-基、4-异噻唑啉-3-基、2-异噻唑啉-4-基、3-异噻唑啉-4-基、4-异噻唑啉-4-基、2-异噻唑啉-5-基、3-异噻唑啉-5-基、4-异噻唑啉-5-基、2,3-二氢吡唑-1-基、2,3-二氢吡唑-2-基、2,3-二氢吡唑-3-基、2,3-二氢吡唑-4-基、2,3-二氢吡唑-5-基、3,4-二氢吡唑-1-基、3,4-二氢吡唑-3-基、3,4-二氢吡唑-4-基、3,4-二氢吡唑-5-基、4,5-二氢吡唑-1-基、4,5-二氢吡唑-3-基、4,5-二氢吡唑-4-基、4,5-二氢吡唑-5-基、2,3-二氢唑-2-基、2,3-二氢唑-3-基、2,3-二氢唑-4-基、2,3-二氢唑-5-基、3,4-二氢唑-2-基、3,4-二氢唑-3-基、3,4-二氢唑-4-基、3,4-二氢唑-5-基、3,4-二氢唑-2-基、3,4-二氢唑-3-基、3,4-二氢唑-4-基,2-、3-、4-、5-或6-二-或四氢吡啶基,3-二-或四氢哒嗪基,4-二-或四氢哒嗪基,2-二-或四氢嘧啶基,4-二-或四氢嘧啶基,5-二-或四氢嘧啶基,二-或四氢吡嗪基,1,3,5-二-或四氢三嗪-2-基,1,2,4-二-或四氢三嗪-3-基,2,3,4,5-四氢[1H]氮杂-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基,3,4,5,6-四氢[2H]氮杂-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基,2,3,4,7-四氢[1H]氮杂-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、2,3,6,7-四氢[1H]氮杂-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基,四氢氧杂环庚三烯基,如2,3,4,5-四氢[1H]氧杂环庚三烯-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基,2,3,4,7-四氢[1H]氧杂环庚三烯-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基,2,3,6,7-四氢[1H]氧杂环庚三烯-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基,四氢-1,3-二氮杂基,四氢-1,4-二氮杂基,四氢-1,3-氧氮杂基,四氢-1,4-氧氮杂基,四氢-1,3-二氧杂环庚三烯基和四氢-1,4-二氧杂环庚三烯基。8员部分不饱和杂环的实例包括:二氢氮杂环辛四烯基(dihydroazocinyl)、四氢氮杂环辛四烯基、六氢氮杂环辛四烯基等。
4、5或6员完全不饱和(包括芳族)杂环的实例是5或6员杂芳族环,如2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-唑基、4-唑基、5-唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1,3,4-***-1-基、1,3,4-***-2-基、1,2,4-***-1-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、1-氧代吡啶-2-基、1-氧代吡啶-3-基、1-氧代吡啶-4-基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基和2-吡嗪基,以及还有同芳香性基团,如1H-氮杂1H-[1,3]-二氮杂和1H-[1,4]-二氮杂8员完全不饱和杂环的实例包括:氮杂环辛四烯基,1,2-、1,3-、1,4-和1,5-二氮杂环辛四烯基等。
一组优选的杂环HET如下:2-吡啶基(E-1)、3-吡啶基(E-2)、4-吡啶基(E-3)、3-哒嗪基(E-4)、4-嘧啶基(E-5)、2-吡嗪基(E-6)、2-嘧啶基(E-7)、噻吩-2-基(E-8)、噻吩-3-基(E-9)、呋喃-2-基(E-10)和呋喃-3-基(E-11);特别优选杂环E-1、E-2和E-7,所述环E-1至E-11未被取代或被最多3个相同或不同的取代基取代。
另一种特别优选的杂环是1,2,4-***-1-基。
优选的包含1、2或3个选自N、O和/或S的杂原子作为环成员的4、5或6员饱和、部分或完全不饱和杂环(HET)处于式I的任意位置,如下:氮杂环丁烷-3-基(H-1)、二烯-6-基(H-2)、1,3-二氧戊环-2-基(H-3)、1,1-二氧代四氢噻吩-3-基(H-4)、1,1-二氧代硫杂环丁烷-2-基(H-5)、1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基(H-6)、咪唑-2-基(H-7)、咪唑-4-基(H-8)、咪唑-5-基(H-9)、异噻唑-3-基(H-10)、异噻唑-4-基(H-11)、异噻唑-5-基(H-12)、异唑-3-基(H-13)、异唑-4-基(H-14)、异唑-5-基(H-15)、异唑烷-4-基(H-16)、唑-2-基(H-17)、唑-4-基(H-18)、唑-5-基(H-19)、氧杂环丁烷(oxethan)-3-基(H-20)、3-氧代异唑烷-4-基(H-21)、2-氧代吡咯烷-3-基(H-22)、2-氧代四氢呋喃-3-基(H-23)、[1,3,4]-噻二唑-2-基(H-24)、[1,2,3]-噻二唑-4-基(H-25)、[1,2,3]-噻二唑-5-基(H-26)、噻唑-2-基(H-27)、噻唑-4-基(H-28)、噻唑-5-基(H-29)、噻吩-2-基(H-30)、噻吩-3-基(H-31)、硫杂环丁烷-2-基(H-32)、硫杂环丁烷-3-基(H-33)、1-氧代硫杂环丁烷-2-基(H-34)、1-氧代硫杂环丁烷-3-基(H-35)、1-氧代四氢噻吩-3-基(H-36)、四氢呋喃-2-基(H-37)、四氢呋喃-3-基(H-38)、四氢噻吩-3-基(H-39)、吡嗪-2-基(E-6)、吡唑-3-基(H-40)、2-吡啶基(E-1)、3-吡啶基(E-2)、4-吡啶基(E-3)、哒嗪-3-基(E-4)、哒嗪-4-基(H-41)、2-嘧啶基(E-7)、4-嘧啶基(E-5)、5-嘧啶基(H-42)和吡咯烷-3-基(H-43)。更优选的环HET如下:E-1、E-7和H-6、H-21、H-33和H-35。环E-2和E-7是特别优选的。
如果没有另外提及,被一个以上取代基取代的基团可以被相同或不同的取代基取代。
关于各变量,中间体和式XII的终产物的特别优选的实施方案对应于式I的基团的那些。
在特定实施方案中,式I化合物的各变量具有以下含义,这些含义本身和彼此组合,是式I化合物的特定实施方案:
在式I和XII化合物的一个优选实施方案中,A1和A2一起形成链$-CH2CH2O-#。这种式I化合物对应于式IA:
在本发明的另一实施方案中,A1和A2一起形成链–(CH2)m-,,优选-CH2CH2CH2-。
在另一实施方案中,A1是卤素、CH3、CF3、OCHF2或C1-C4烷氧基且A2是H。
特别优选在下表中汇编的式I化合物,该化合物对应于式IA。对于表中的取代基提到的每个基团本身,与其中它被提及的组合无关,是所述取代基的特别优选方面。
在式XII化合物中,所有基团B1、B2和B3分别优选为C-R2,其中R2基团彼此相同或不同。因此,优选的式XII化合物对应于式XIIA:
在一个实施方案中,R2a是卤素、卤代甲基或卤代甲氧基,并且R2b和R2c是H或如对R2a所定义。在另一实施方案中,R2a是F、Cl、Br、CF3或OCF3且R2b和R2c是H或如对R2a所定义。
优选地,R2a、R2b和R2c组合对应于表A的A-1至A-31行。
表A
如下的式IA化合物是本发明特别优选的实施方案:其中R3选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、被一个基团R31取代的C1-C4烷基、未被取代或被CN取代的C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、苯基;和选自E-1至E-11和H-1至H-40的杂环HET,所述环未被取代或部分或完全被相同或不同的R32取代。
优选的R32基团是卤素、CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基。
在另一实施方案中,R3是C1-C4烷氧基,特别优选叔丁氧基。
其他优选的实施方案列于表C中。
表C
C-3是特别优选的实施方案。
实施例
A.制备实施例
在适当改变起始材料下,在合成描述中给出的程序用于获得其他化合物I。以该方式获得的化合物与物理数据一起列于下表中。
下文示出的产物通过如下表征:熔点测定,NMR光谱或质量([m/z])或停留时间(RT;[min.]),通过HPLC-MS或HPLC色谱测定。
HPLC-MS=高效液相色谱-质谱联用;
HPLC方法1:Phenomenex Kinetex 1.7μm XB-C18 100A;50x 2.1mm;流动相:A:水+0.1%三氟乙酸(TFA);B:乙腈;梯度:5-100%B,在1.50分钟;100%B 0.25min;流速:0.8-1.0ml/min,在1.51分钟,在60℃。MS:ESI正性,m/z 100-700。
实施例1:制备4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺(化合物1)
在70℃下向150g 4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸在600ml DMF中的溶液中滴加113.85g羰基二咪唑在400ml DMF中的温热溶液。加完后,将反应在70℃下搅拌2.5小时,然后滴加330mL 25%NH3水溶液。加完时,将反应在70℃下搅拌2小时,冷却至20-25℃并搅拌18小时。然后在搅拌下将反应倒入20-25℃的1.2L水中,并搅拌15分钟。通过过滤分离沉淀的固体,并用水洗涤,并在50℃下真空干燥,得到标题化合物,为白色固体(127.75g,86%产率)。
LC-MS:[M]+213.0;tR=0.655min。
实施例2:制备4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲腈(化合物2)
将70.5g化合物1在206mL POCl3中的溶液加热至80℃保持1.5小时。然后将反应冷却至35℃并加入170mL甲苯。然后将反应进一步冷却至0℃并在0℃下搅拌15分钟。然后通过过滤收集沉淀的固体并用甲苯洗涤。然后将滤饼在0℃下在500mL水中浆化,搅拌15分钟,并过滤。然后将滤饼用水洗涤,然后在50℃下真空干燥,得到标题化合物,为白色固体(44.42g,69%产率)。
LC-MS:[M]+194.9;tR=0.900min。
实施例3:制备4-氨基-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲腈(化合物3)
在20-25℃下向50g化合物2在950mL乙醇和14mL乙酸中的溶液中分批加入13.6g10重量%Pd/C.然后将反应温热至70℃并滴加42.7g甲酸钾在50mL水中的溶液。加完后,将反应在70℃下搅拌10分钟直至气体逸出停止。在添加过程中,反应温度升至78℃。然后将反应冷却至50℃并过滤,滤饼用450mL 50℃乙醇洗涤。然后将滤液真空浓缩,得到残余物。向残余物中加入600mL水,并将所得悬浮液在0℃剧烈搅拌1小时。然后过滤悬浮液,滤饼用水洗涤,然后在50℃下真空干燥,得到标题化合物,为白色固体(33.6g,82%产率)。
LC-MS:[M]+161.1;tR=0.715min。
实施例4:制备4-溴-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲腈(化合物4)
向54.6g化合物3在930mL乙腈中的溶液中分批加入75.4g CuBr。然后将反应温热至40℃并在40分钟内加入56.7g亚硝酸叔丁酯在110mL乙腈中的溶液。然后将反应在40℃下搅拌5小时,使其冷却至20-25℃并在20-25℃下搅拌15小时。然后将反应倒入2.5L搅拌的冰水中并再搅拌30分钟。然后过滤所得浆液,滤饼用水洗涤,然后溶于1.4L CH2Cl2中。向CH2Cl2溶液中加入430g Na2SO4并将悬浮液剧烈搅拌1小时。然后过滤悬浮液,用CH2Cl2洗涤并真空浓缩,得到浅棕色固体,其不经进一步纯化而进行下去(52.3g,68%产率)。
LC-MS:[M]+223.9;tR=1.048min。
实施例5:制备4-乙酰基-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲腈(化合物5)
向14.2g化合物4在500mL甲苯中的溶液中依次加入25g三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡和3.40g[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)。然后将反应加热至120℃并搅拌18小时。然后将反应冷却至20-25℃,加入500mL水,分层,水层用CH2Cl2萃取。将合并的有机物冷却至0℃并在搅拌下加入330mL 6M HCl,然后将两相混合物在20-25℃下剧烈搅拌2小时。然后分层,水层用甲苯萃取。然后将合并的有机相用10%K2CO3水溶液洗涤,干燥,过滤并真空浓缩,得到残余物,将其通过快速色谱法纯化,使用K2CO3:硅胶的1:9混合物作为固相,用100%CH2Cl2洗脱,得到标题化合物,为灰白色固体(12.1g,65%产率)。
LC-MS:[M]+188.1;tR=0.895min。
实施例6:制备4-乙酰基-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲腈(化合物5)
向30.0g化合物4在300mL甲醇中的溶液中依次加入69.3g 1,4-丁二醇乙烯基醚,1.80g乙酸钯,5.52g(1,3-双(二苯基膦基)丙烷)和31.2g粉末状Na2CO3。然后将反应加热至65℃,保持18小时,然后冷却至20-25℃,过滤,滤饼用甲醇洗涤,真空浓缩至150mL体积。然后将溶液冷却至0℃,滴加105mL 6M HCl。在加入HCl的过程中,沉淀出固体,并加入200mLMeOH。加完HCl后,将混合物搅拌30分钟,过滤,滤饼用水洗涤,然后在50℃下真空干燥,得到所需产物,为白色固体(23.5g,93%产率)。
LC-MS:[M]+188.1;tR=0.895min。
实施例7:制备N-[(4-乙酰基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基]丙酰胺(化合物6)
在20-25℃下向14.8g化合物5在720mL THF中的溶液中依次加入26.8g NaHCO3在340mL水,31.3g丙酸酐和63.0g 50%(水悬浮液)阮内中的溶液。然后将反应在氢气氛下在20-25℃下搅拌5小时。然后过滤反应,滤饼用2:1THF:H2O洗涤。然后真空除去THF,然后向悬浮液中加入另外的200mL水。过滤除去固体,用水洗涤,然后在50℃下真空干燥,得到粗产物。然后将产物悬浮在80mL乙酸乙酯(EtOAc)中,冷却至0℃,过滤除去固体。将滤饼用最少量的EtOAc洗涤,然后在50℃的真空烘箱中干燥,得到标题化合物,为白色固体(13.7g,70%产率)。
LC-MS:[M]+248.1;tR=0.783min。
实施例8:制备N-[[4-[(Z)-3-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酰基]-2,3-二氢苯并呋喃-7-基]甲基]丙酰胺(化合物7)
在115℃下向43.7g化合物6和55.0g Cs2CO3在320mL甲苯和320mL三氟甲苯中的悬浮液中在2小时内滴加60.4g 1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟乙酮。然后将反应在115℃下再加热18小时,然后冷却至20-25℃并真空浓缩,得到棕色固体。将固体在水中浆化并剧烈搅拌1小时,冷却至0℃,并过滤。然后将滤饼用500mL MTBE研磨(tritrated),过滤,然后将滤饼在50℃的真空烘箱中干燥,得到标题化合物,为浅棕色固体(72.1g,75%产率)。
LC-MS:[M]+490.0;tR=1.291min。
实施例9:制备N-[[4-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异唑-3-基]-2,3-二氢苯并呋喃-7-基]甲基]丙酰胺(化合物8)
在10分钟内向110g化合物7在500mL MeOH中的悬浮液中加入18.7g羟胺HCl在100mL MeOH中的温热溶液。然后在添加完成后将反应在20-25℃下搅拌1小时。然后在40分钟内滴加19.0g NaOH在160mL MeOH中的溶液。然后将反应在20-25℃下搅拌18小时。然后将反应倒入4L冰水和150mL浓盐酸的搅拌溶液中,搅拌1小时。通过过滤收集沉淀的固体,用水洗涤,溶解在CH2Cl2中并用1M HCl水溶液洗涤,在Na2SO4上干燥并真空浓缩,得到浅棕色固体,通过硅胶色谱法纯化,用5-10%丙酮/在CH2Cl2中洗脱,得到标题化合物,为白色固体(120g,97%产率)。
LC-MS:[M]+505.0;tR=1.337min。
Claims (11)
1.一种制备式I化合物的方法:
其中
A1是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基;
A2是H或C1-C4烷基;
或者A1和A2一起形成链$-(CH2)m-O-#或$-(CH2)m-#,其中#是键合至位置A1的键,并且$是键合至位置A2的键;
m是2、3或4;
R3是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基,其中碳链可被一个或多个R31取代;C1-C6烷氧基、C2-C6链烯基、C2-C6卤代链烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代炔基、未被取代或被CN取代的C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、N(R5a)R5b、C(=O)N(R5a)R5b、CH=NOR4,
苯基或包含1、2或3个杂原子N、O和/或S作为环成员的4、5或6员饱和、部分或完全不饱和杂环(HET),所述环未被取代或部分或完全被相同或不同的R32取代,
R31是OH、CN、未被取代或被CN或卤代甲基取代的C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基,SOn-C1-C6烷基、SOn-C1-C6卤代烷基、C(=O)N(R5a)R5b、苯基或包含1、2或3个杂原子N、O和/或S作为环成员的4、5或6员饱和、部分或完全不饱和杂环(HET),所述环未被取代或部分或完全被相同或不同的R32取代;
R32是卤素、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4链烯基、C2-C4卤代链烯基、C2-C4炔基、C2-C4卤代炔基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、SOn-C1-C4烷基、SOn-C1-C4卤代烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4卤代烷基羰基、氨基羰基、C1-C4烷基氨基羰基和二(C1-C4烷基)氨基羰基;
或
存在于饱和环的相同碳原子上的两个R32可一起形成=O或=S;或存在于杂环的相同S或SO环成员上的两个R32可一起形成基团=N(C1-C6烷基)、=NO(C1-C6烷基)、=NN(H)(C1-C6烷基)或=NN(C1-C6烷基)2;
R4是H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基;
R5a是H或C1-C6烷基;
R5b是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、CH2CN、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C3-C6环烷基甲基、C3-C6卤代环烷基甲基,
苯基、杂环HET,所述环未被取代或部分或完全被相同或不同的R32取代;和
n各自独立地是0、1或2;
通过用式III的活化羰基化合物来还原酰胺化式II的腈:
其中各变量具有对式I给出的含义,
其中R3如上所定义,且Y是亲核离去基团,
并且所述腈通过式IV化合物与式V的卤素化合物的反应得到:
其中X是卤原子,优选溴,
所述卤素化合物V又通过式VI的苯胺衍生物的Sandmeyer反应得到:
2.根据权利要求1的方法,其进一步包括通过式VII的氯化合物的还原脱卤来制备式VI的苯胺衍生物:
其可由式VII的酰胺制备:
其可通过酰胺化相应的式IX苯甲酸制备:
3.根据权利要求1或2的方法,其中A1和A2一起形成链$-(CH2)m-O-#,优选$-CH2CH2O-#,其中#是键合至位置A1的键,并且$是键合至位置A2的键。
4.根据权利要求1或2的方法,其中A1和A2一起形成链–(CH2)m-,,优选-CH2CH2CH2-。
5.根据权利要求1或2的方法,其中A1是卤素、CH3、CF3、OCHF2或C1-C4烷氧基且A2是H。
6.根据权利要求1-5中任一项的方法,其中R3是C1-C6烷基。
7.式I化合物,其对应于式IA化合物:
其中R3如权利要求1中所定义。
8.根据权利要求7的式I化合物,其中R3是C1-C6烷基。
9.一种制备式XII化合物的方法:
其中
B1、B2和B3各自独立地选自N和CR2,条件是B1、B2和B3中至多两个是N;和
R2各自独立地是H、卤素、CN、卤素、C1-C2卤代烷氧基或C1-C2卤代烷基;
并且其他变量如在上述权利要求任一项中对式I所定义;
通过如中所定义和通过根据上述权利要求任一项的方法获得的式I化合物与式X化合物缩合:
其中各变量如上所定义,
并使所得式XI的α,β-不饱和酮经受与羟胺的反应而得到式XII化合物:
10.根据权利要求9的方法,其中式XII化合物对应于式XIIA:
其中
R2a是卤素、卤代甲基或卤代甲氧基,和
R2b和R2c是H或如对R2a所定义。
11.根据权利要求9或10的方法,其中R2a是F、Cl、Br、CF3或OCF3且R2b和R2c是H或如对R2a所定义。
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2018
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