CN110234404A - 作为sting激动剂的环状二核苷酸 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了用于治疗受STING调节影响的疾病、综合征或障碍的化合物、组合物和方法。此类化合物由下式(I)表示:其中R1A、R1B、R1C、R1D、B1、R2A、R2B、R2C、R2D和R2E如本文和式(II)所定义,其中R1H、R1K、R1J和R2L在本文定义。
Description
相关申请的交叉引用
本专利申请要求于2017年1月27日提交的美国临时专利申请第62/451,285号和于2017年2月3日提交的美国临时专利申请第62/454,131号的优先权;这两篇专利申请据此全文以引用方式并入本文。
技术领域
本发明涉及新型化合物,这些新型化合物为STING(干扰素基因的刺激剂)激动剂,并可用于治疗受STING蛋白调节影响的障碍。本发明还涉及包含此类化合物中的一种或多种的药物组合物、制备此类化合物和组合物的工艺,以及此类化合物或药物组合物用于治疗各种疾病、综合征或障碍的用途。本发明可涉及到下游信号传导途径的激活,进一步引起第二信使和生长因子的激活,以及涉及到先天性免疫和适应性免疫的干扰素的产生。更具体地,本发明涉及此类化合物或药物组合物用于治疗各种感染、疾病、综合征和障碍的用途,该疾病、综合征和障碍包括但不限于黑素瘤、结肠癌、乳腺癌、***癌、肺癌、纤维肉瘤和抗病毒疗法。
背景技术
STING(干扰素基因的刺激剂)也称为TMEM173、MITA、MPYS和ERIS,是位于细胞内的跨膜受体和细胞溶质核酸的关键传感器(Zhong B等人的“衔接子蛋白MITA将病毒感测受体与IRF3转录因子激活联系起来(The Adaptor Protein MITA Links Virus-SensingReceptors to IRF3Transcription Factor Activation)”,《免疫力(Immunity)》,2008年,第29卷:538-550)。最近的研究揭示STING的生物学及其在调动先天性免疫应答中的作用,从而在小鼠模型中产生强健抗肿瘤活性。STING途径的激活引起通过IRF3(干扰素调节因子3)途径诱导的I型干扰素(主要为IFN-α和IFN-β)的产生。IRF3的激活被认为是由TBK1介导的,该TBK1招募并磷酸化IRF3,从而形成一种能够进入细胞核以转录I型干扰素和其它基因的IRF3同型二聚体(Liu S等人的“先天性免疫衔接子蛋白MAVS、STING和TRIF的磷酸化诱导IRF3激活(Phosphorylation of innate immune adaptor proteins MAVS,STING,andTRIF induces IRF3 activation)”《科学(Science)》,2015年:2630-2637)。TBK1还激活激活的B细胞途径的核因子kappa轻链增强子,这经由致癌转录因子NF-KB引起促炎细胞因子(IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-6、TNF-α等)的产生。此外,STING激活STAT6(信号转导子和转录激活因子6)以诱导(Th2型)、增加(IL-12)或降低(IL-10)各种细胞因子(包括趋化因子CCL2、CCL20和CCL26)的产生(Chen H等人的“通过STING激活STAT6对于抗病毒先天性免疫至关重要(Activation of STAT6 by STING Is Critical for Antiviral Innate Immunity)”《细胞(Cell)》,2011年,第14卷:433-446)。据报道,在激活时Ser366上STING的直接磷酸化也通过TBK1或ULK1发生(Corrales,L.等人的“肿瘤微环境中STING的直接激活引起强效和全身性肿瘤消退和免疫(Direct activation of STING in the tumor microenvironmentleads to potent and systemic tumor regression and immunity)”《细胞报告(CellReports)》,2015年,第11卷:1-13;Konno,H.等人的“环状二核苷酸触发STING的ULK1(ATG1)磷酸化以防止持续的先天性免疫信号传导(Cyclic dinucleotides trigger ULK1(ATG1)phosphorylation of STING to prevent sustained innate immune signaling)”《细胞(Cell)》,2013年,第155卷:688-698)。
已阐明结合并激活STING(2',3')环鸟苷单磷酸腺苷单磷酸(2',3'-cGAMP)的天然配体和负责其合成的酶(cGAS,也称为C6orf150或MB21D1),提供调节该途径的机会。cGAMP为在哺乳动物细胞中产生的STING的高亲和力配体,其充当内源性第二信使以激活STING途径。它是一种环状二核苷酸,具有独特的2’,3’连接,由cGAS在外源双链DNA(例如由侵入细菌、病毒或原生动物释放)或哺乳动物中的自身DNA存在下产生(Wu等人,2013年;Sun,L.等人的“环状GMP-AMP合酶为一种激活I型干扰素途径的细胞溶质DNA传感器(Cyclic GMP-AMPSynthase Is a Cytosolic DNA Sensor ThatActivates the Type I InterferonPathway)”《科学(Science)》,2013年,第339卷:786-791;Bhat N和Fitzgerald KA.“通过cGAS和其它STING依赖性传感器对细胞溶质DNA的识别(Recognition of Cytosolic DNAby cGAS and other STING-dependent sensors)”,《欧洲免疫学杂志(Eur JImmunol)》,2014年3月;44(3):634-40)。STING激活也可通过由侵入细菌释放的外源(3',3)环状二核苷酸(c-di-GMP、c-di-AMP和3’3’-cGAMP)的结合而发生(Zhang X,等人的“包含混合磷二酯连接的环状GMP-AMP为STING的内源性高亲和力配体(Cyclic GMP-AMP Containing MixedPhosphodiester Linkages Is An Endogenous High-Affinity Ligand for STING)”《分子细胞(Molecular Cell)》,2013年,第51卷:226-235;Danilchanka,O和Mekalanos,JJ,“环状二核苷酸和先天性免疫应答(Cyclic Dinucleotides and the Innate ImmuneResponse)”《细胞》(Cell),2013年,第154卷:962-970)。
STING途径的激活触发免疫应答,该免疫应答引起生成可收缩肿瘤并提供持久免疫的特异性杀灭性T细胞,使得它们不再复发。在临床前模型中用STING激动剂获得的显著抗肿瘤活性已对该靶标生成高水平的激动,并且能够调节STING途径的小分子化合物具有治疗癌症和降低自身免疫性疾病两者的潜力。
STING途径的激活还有助于抗病毒应答。无论在细胞还是生物体水平上,功能性应答的丧失都表明在不存在STING的情况下无法控制病毒载量。STING途径的激活触发免疫应答,该免疫应答产生对抗病毒并调动免疫***的先天和适应性臂的抗病毒和促炎细胞因子。最终,针对病原性病毒开发出持久免疫力。在临床前模型中用STING激动剂获得的显著抗病毒活性已对该靶标生成高水平的激动,并且可调节STING途径的小分子化合物具有治疗慢性病毒感染(诸如乙型肝炎)的潜力。
慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是重大的全球健康问题,影响着世界人口的超过5%(全世界超过3亿5千万的人口和美国125万的个体)。尽管可获得某些HBV疫苗和疗法,但是慢性HBV感染的负担因发展中国家大部分地区的次优治疗选项和持续的新感染率而仍旧为一个重大且未能应对的世界性医学问题。目前的治疗仅受限于两类试剂:充当病毒聚合酶的抑制剂的干扰素α和核苷类似物。然而,这些疗法中没有一种提供对疾病的治愈,并且耐药性、低功效和耐受性问题限制它们的影响。HBV的低治愈率至少部分归因于这样的事实:病毒产生的完全抑制难以用单一的抗病毒剂来实现。然而,HBV DNA的持久性抑制减缓了肝脏疾病的发展并且有助于预防肝细胞癌。对于HBV感染患者的当前治疗目标旨在将血清HBVDNA降至很低或不可检出的水平,并最终减少或预防硬化症和肝细胞癌的发展。因此,本领域需要可提高对病毒产生的抑制并且可治疗、改善、或预防HBV感染的治疗剂。将此类治疗剂作为单一治疗药物施用或与其它HBV治疗或辅助治疗联合施用于HBV感染的患者,可导致病毒载量显著降低、预后改善、疾病发展减慢并且血清转化率增强。
增强先天性免疫和适应性免疫的潜在治疗有益效果使得STING成为有吸引力的治疗靶标,其自身表现出令人印象深刻的活性,并且也可与其它免疫疗法联合。
发明内容
本发明涉及式(I)的化合物
其中
R1A、R2A、R1D、R2D和R2E各自独立地选自氢或甲基;使得所述R1A、R2A、R1D、R2D和R2E中的一个为甲基;
R1B为氢、羟基或氟;
或者,R1B为-O-,并且R1D为CH2,其中R1B、R1D和它们所附接的原子形成5元环;
R1C选自由以下项组成的组:羟基、硫醇和BH3 --;
B1选自由以下项组成的组:环b1和b2
R2B选自由以下项组成的组:羟基、氟和甲氧基;
R2C选自由以下项组成的组:羟基、硫醇和BH3 --;
或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式。
本发明还提供了药物组合物,所述药物组合物包含以下物质、由以下物质组成和/或基本上由以下物质组成:药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和/或药学上可接受的稀释剂以及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐形式。
本发明还提供了用于制备药物组合物的方法,所述方法包括以下步骤、由以下步骤组成和/或基本上由以下步骤组成:将式(I)的化合物与药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和/或药学上可接受的稀释剂混合。
本发明还提供了用于使用式(I)的化合物治疗或改善受试者(包括哺乳动物和/或人)中病毒感染、疾病、综合征或病症的方法,其中病毒感染、疾病、综合征或病症受STING激动的影响。
本发明还提供了用于使用式(I)的化合物治疗或改善受试者(包括哺乳动物和/或人)中病毒感染、疾病、综合征或病症的方法。
本发明还提供了用于使用式(I)的化合物治疗或改善受试者(包括哺乳动物和/或人)中病毒感染、疾病、综合征或病症的方法,其中该病毒感染、疾病、综合征或病症受选自由以下项组成的组的STING激动的影响:黑素瘤、结肠癌、乳腺癌、***癌、肺癌、纤维肉瘤和乙型肝炎。
本发明还提供了用于使用式(I)的化合物治疗或改善受试者(包括哺乳动物和/或人)中病毒感染、疾病、综合征或病症的方法,该受试者选自由以下项组成的组:黑素瘤、结肠癌、乳腺癌、***癌、肺癌、纤维肉瘤和乙型肝炎。
本发明还涉及本文所述化合物中的任一种在制备药物中的用途,其中该药物经制备用于治疗受选自由以下项组成的组的STING激动的影响的病毒感染、疾病、综合征或病症:黑素瘤、结肠癌、乳腺癌、***癌、肺癌、纤维肉瘤和乙型肝炎。
本发明还涉及本文所述化合物中的任一种在制备药物中的用途,其中该药物经制备用于治疗在对其有需要的受试者中选自由以下项组成的组的病毒感染、疾病、综合征或病症:黑素瘤、结肠癌、乳腺癌、***癌、肺癌、纤维肉瘤和乙型肝炎。
本发明还涉及充当STING选择性激动剂的取代的环状二核苷酸衍生物的制备。
举例说明,本发明为治疗由选自由以下项组成的组的STING调节的病毒感染、疾病、综合征或病症的方法:黑素瘤、结肠癌、乳腺癌、***癌、肺癌、纤维肉瘤和乙型肝炎,包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的上述化合物或药物组合物中的任何一者。
举例说明,本发明为治疗选自由以下项组成的组的病毒感染、疾病、综合征或病症的方法:黑素瘤、结肠癌、乳腺癌、***癌、肺癌、纤维肉瘤和乙型肝炎,包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的上述化合物或药物组合物中的任何一者。
在另一个实施方案中,本发明涉及用于治疗受选自由以下项组成的组的STING激动的影响的病毒感染、疾病、综合征或病症的式(I)的化合物:黑素瘤、结肠癌、乳腺癌、***癌、肺癌、纤维肉瘤和乙型肝炎。
在另一个实施方案中,本发明涉及包含用于治疗选自由以下项组成的组的病毒感染、疾病、综合征或病症的式(I)的化合物的组合物:黑素瘤、结肠癌、乳腺癌、***癌、肺癌、纤维肉瘤和乙型肝炎。
本发明还涉及式(II)的化合物
其中
R1H为氟;或者,R1H为-O-,并且R1J为CH2,其中R1H、R1J和它们所附接的原子形成5元环;
R1J为氢或甲基;
R1K选自由以下项组成的组:羟基或硫醇;
R2L选自由以下项组成的组:羟基和硫醇;
或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式。
本发明还提供了药物组合物,所述药物组合物包含以下物质、由以下物质组成和/或基本上由以下物质组成:药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和/或药学上可接受的稀释剂以及式(II)的化合物或其药学上可接受的盐形式。
本发明还提供了用于制备药物组合物的方法,所述方法包括以下步骤、由以下步骤组成和/或基本上由以下步骤组成:将式(II)的化合物与药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和/或药学上可接受的稀释剂混合。
本发明还提供了用于使用式(II)的化合物治疗或改善受试者(包括哺乳动物和/或人)中病毒感染、疾病、综合征或病症的方法,其中病毒感染、疾病、综合征或病症受STING激动的影响。
本发明还提供了用于使用式(II)的化合物治疗或改善受试者(包括哺乳动物和/或人)中病毒感染、疾病、综合征或病症的方法。
本发明还提供了用于使用式(II)的化合物治疗或改善受试者(包括哺乳动物和/或人)中病毒感染、疾病、综合征或病症的方法,其中该病毒感染、疾病、综合征或病症受选自由以下项组成的组的STING激动的影响:黑素瘤、结肠癌、乳腺癌、***癌、肺癌、纤维肉瘤和乙型肝炎。
本发明还提供了用于使用式(II)的化合物治疗或改善受试者(包括哺乳动物和/或人)中病毒感染、疾病、综合征或病症的方法,该受试者选自由以下项组成的组:黑素瘤、结肠癌、乳腺癌、***癌、肺癌、纤维肉瘤和乙型肝炎。
本发明还涉及充当STING选择性激动剂的式(II)的取代的环状二核苷酸衍生物的制备。
举例说明,本发明为治疗由选自由以下项组成的组的STING调节的病毒感染、疾病、综合征或病症的方法:黑素瘤、结肠癌、乳腺癌、***癌、肺癌、纤维肉瘤和乙型肝炎,包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的式(II)的化合物或其药物组合物中的任何一者。
举例说明,本发明为治疗选自由以下项组成的组的病毒感染、疾病、综合征或病症的方法:黑素瘤、结肠癌、乳腺癌、***癌、肺癌、纤维肉瘤和乙型肝炎,包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的式(II)的化合物或其药物组合物。
在另一个实施方案中,本发明涉及用于治疗受选自由以下项组成的组的STING激动的影响的病毒感染、疾病、综合征或病症的式(II)的化合物:黑素瘤、结肠癌、乳腺癌、***癌、肺癌、纤维肉瘤和乙型肝炎。
在另一个实施方案中,本发明涉及包含用于治疗选自由以下项组成的组的病毒感染、疾病、综合征或病症的式(II)的化合物的组合物:黑素瘤、结肠癌、乳腺癌、***癌、肺癌、纤维肉瘤和乙型肝炎。
具体实施方式
关于取代基,术语“独立地”是指当可能存在多于一个的取代基时,所述取代基可彼此相同或不同的情况。
术语“烷基”无论是单独使用或作为取代基的部分使用,均是指具有1至8个碳原子的直链或支化的碳链。因此,指定的碳原子数(例如C1-8)独立地指烷基部分中的碳原子数目或指较大的含烷基的取代基的烷基部分中的碳原子数目。在具有多个烷基的取代基如(C1-6烷基)2氨基-中,该二烷基氨基的C1-6烷基可相同或不同。
术语“烷氧基”是指-O-烷基,其中术语“烷基”如上文所定义。
术语“烯基”和“炔基”是指具有2至8个碳原子的直链和支化的碳链,其中烯基链含有至少一个双键并且炔基链含有至少一个三键。
术语“环烷基”是指具有3至14个碳原子的饱和或部分饱和的、单环的或多环的烃环。此类环的示例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和金刚烷基。
术语“杂环基”是指具有3至10个环成员的非芳族单环体系或二环体系,所述环成员包括至少1个碳原子和1至4个杂原子,所述杂原子独立地选自N、O和S。包括具有5至7个成员的非芳族环状环(其中1至2个成员为N)、或具有5至7个成员的非芳族环状环(其中0、1或2个成员为N,并且至多2个成员为O或S,并且至少一个成员必须为N、O或S)包括于术语杂环基内;其中任选地,所述环含有0至1个不饱和键,并且任选地,当所述环具有6或7个成员时,其含有至多2个不饱和键。形成杂环的碳原子环成员可以是完全饱和的或部分饱和的。术语“杂环基”也包括桥接形成二环的两个5元单环杂环烷基。此类基团不视为是完全芳族的,并且不称它们为杂芳基。当杂环是二环时,杂环的两个环是非芳族的并且至少其中一个环含有杂原子环成员。杂环基的示例包括且不限于吡咯啉基(包括2H-吡咯、2-吡咯啉基或3-吡咯啉基)、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基。除非另外指明,否则杂环在可得到稳定结构的任何杂原子或碳原子上与其侧基连接。
术语“芳基”是指具有6至10个碳成员的不饱和芳族单环或二环。芳环的示例包括苯基和萘基。术语“杂芳基”是指具有5至10个环成员,并含有碳原子和1至4个杂原子的单环芳族环系或二环芳族环系,所述杂原子独立地选自N、O和S。具有5或6个成员的芳族环(其中所述环由碳原子组成并具有至少一个杂原子成员)包括在术语杂芳基内。适宜的杂原子包括氮、氧和硫。在5元环的情况下,杂芳基环优选地含有氮、氧或硫中的一个成员,此外还含有至多3个附加的氮。在6元环的情况下,杂芳基环优选含有1至3个氮原子。对于其中6元环具有3个氮原子的情况,最多2个氮原子是相邻的。杂芳基的示例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、***基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻二唑基、苯并***基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基。除非另外指明,否则杂芳基在导致稳定结构的任何杂原子或碳原子上与其侧基连接。
术语“卤素”或“卤”是指氟、氯、溴和碘原子。
当术语“烷基”或“芳基”或其前缀词根的任一者出现于取代基(例如,芳基烷基、烷基氨基)的名称中时,该名称应解释为包括上述对“烷基”和“芳基”给予的那些限制。碳原子的指定数目(如C1-C6)独立地指烷基部分、芳基部分中或其中烷基以其前缀词根出现的较大取代基的烷基部分中的碳原子的数目。对于烷基和烷氧基取代基,碳原子的指定数目包括所规定的给定范围内的所有独立成员。举例来说,C1-6烷基单独地包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基,以及它们的子组合(例如,C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C2-6、C3-6、C4-6、C5-6、C2-5等)。
一般来讲,在本公开全部内容中使用的标准命名法下,指定侧链的终端部分首先描述,随后是朝向连接点的邻接官能团。因此,举例而言,“C1-C6烷基羰基”取代基是指下式表示的基团:
在立构中心处的术语“R”指明该立构中心仅具有R-构型,如本领域中所定义;同样,术语“S”意指立构中心仅具有S-构型。如本文所用,在立构中心处的术语“*R”或“*S”用于指明立构中心具有纯的但未知的构型。如本文所用,术语“RS”是指以R-和S-构型的混合物存在的立构中心。类似地,术语“*RS”或“*SR”是指以R-和S-构型的混合物存在并且相对于分子内其它立构中心为未知构型的立构中心。
未划有立体键标号的含有一个立构中心的化合物是两种对映体的混合物。含有两个未划有立体键标号的立构中心的化合物为四种非对映体的混合物。具有均标记“RS”且划有立体键标号的两个立构中心的化合物为具有如所划的相对立体化学性的二-成分混合物。具有均标记“*RS”且划有立体键标号的两个立构中心的化合物为具有未知的相对立体化学性的二-成分混合物。未划有立体键标号的未标记立构中心为R-和S-构型的混合物。对于划有立体键标号的未标记立构中心,绝对立体化学性是如所叙述的。
除非另外指明,否则认为分子中特定位置处的任何取代基或变量的定义独立于其在该分子中其它位置处的定义。应当了解,本发明化合物上的取代基和取代模式可由本领域的普通技术人员选择,以提供化学上稳定且可通过本领域已知技术及本文所示的那些方法容易合成的化合物。
术语“受试者”是指已经是治疗、观察或实验的对象的动物,优选指哺乳动物,最优选指人。
术语“治疗有效量”是指包括本发明化合物在内的活性化合物或药剂的量,该量可引起研究者、兽医、医生或其它医疗人员所追求的组织***、动物或人的生物学或医学响应,这包括减轻或部分减轻受治疗的疾病、综合征、病症或障碍的症状。
术语“组合物”是指包括治疗有效量的规定成分的产品,以及直接或间接地由规定量的规定成分的组合产生的任何产品。
术语“STING激动剂”旨在涵盖通过与STING结合并诱导下游信号转导而与STING相互作用的化合物,其特征在于与STING功能相关联的分子的激活。这包括STING、IRF3和/或NF-KB的直接磷酸化,并且还可包括STAT6。STING途径激活引起I型干扰素(主要为IFN-α和IFN-β)的产生和干扰素刺激基因的表达的增加(Chen H,等人的“通过STING激活STAT6对于抗病毒先天性免疫至关重要”(“Activation of STAT6 by STING Is Critical forAntiviral Innate Immunity”),《细胞(Cell)》,2011年,第14卷:433-446;以及Liu S-Y,等人的“I型和II型干扰素诱导的抗病毒因子的***鉴定”(“Systematic identification oftype I and type II interferon-induced antiviralfactors”),Proc.Natl.Acad.Sci.2012年,第109卷4239-4244)。
术语“STING调节的”用于指直接或经由STING途径受STING影响的病症,包括但不限于病毒感染、疾病或病症,诸如黑素瘤、结肠癌、乳腺癌、***癌、肺癌、纤维肉瘤和乙型肝炎感染。
如本文所用,除非另有说明,否则术语“由STING调节的障碍”应意指任何病毒感染、疾病、障碍或病症,其特征在于用STING激动剂治疗后其特征性症状中的至少一种得到缓解或消除。适宜的示例包括但不限于黑素瘤、结肠癌、乳腺癌、***癌、肺癌、纤维肉瘤和乙型肝炎。
如本文所用,除非另有说明,否则术语“影响”或“受影响的”(当涉及受STING激动的影响的病毒感染、疾病、综合征、病症或障碍时)包括所述病毒感染、疾病、综合征、病症或障碍的一种或多种症状或临床表现的频率和/或严重性的降低;并且/或者包括防止所述病毒感染、疾病、综合征、病症或障碍的一种或多种症状或临床表现的发展或者所述病毒感染、疾病、病症、综合征或障碍的发展。
本发明的化合物在用于治疗或改善受STING激动的影响的病毒感染、疾病、综合征、病症或障碍的方法中为有用的。此类方法包括下列步骤、由下列步骤组成和/或基本上由下列步骤组成:给受试者施用治疗有效量的式(I)或式(II)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐,该受试者包括需要此类治疗、缓解和/或预防的动物、哺乳动物和人。
具体地,式(I)和式(II)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式可用于治疗或改善疾病、综合征、病症或障碍,诸如黑素瘤、结肠癌、乳腺癌、***癌、肺癌、纤维肉瘤和乙型肝炎。
更具体地,式(I)和式(II)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式可用于治疗或改善黑素瘤、结肠癌、乳腺癌、***癌、肺癌、纤维肉瘤和乙型肝炎,包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的如本文定义的式(I)或式(II)的化合物或或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式。
本文所公开的一些实施方案涉及改善和/或治疗病毒感染的方法,该病毒感染包括由嗜肝DNA病毒科(Hepadnaviridae)(诸如乙型肝炎病毒或HBV)引起的感染。该方法可包括给被鉴定为患有病毒感染的受试者施用有效量的式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐形式中的一种或多种,或包含一种或多种式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐形式的药物组合物。
本文所公开的其它实施方案涉及一种改善和/或治疗病毒感染的方法,该方法可包括将感染病毒的细胞与有效量的本文所述的一种或多种化合物(例如,式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐形式),或包含本文所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物接触。本文所述的其它实施方案涉及在制造用于改善和/或治疗病毒感染的药物中使用一种或多种式(I)或式(II)的化合物、或其药学上可接受的盐形式。
本文所述的其它实施方案涉及可用于改善和/或治疗病毒感染的一种或多种式(I)或式(II)的化合物、或其药学上可接受的盐、或包括一种或多种式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐形式的药物组合物。本文所公开的一些实施方案涉及抑制病毒复制的方法,该方法可包括将感染病毒的细胞与有效量的一种或多种式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐形式,或包含本文所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐形式的药物组合物接触。
本文所述的其它实施方案涉及在制造用于抑制病毒复制的药物中使用一种或多种式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐形式。本文所述的其它实施方案涉及可用于抑制病毒复制的本文所述的一种或多种化合物(例如,式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐形式),或包含本文所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐形式的药物组合物。
在一些实施方案中,病毒感染可为乙型肝炎病毒感染。该方法可包括给被鉴定为患有HBV的受试者施用有效量的一种或多种式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐形式,或包含一种或多种式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐形式的药物组合物。
本文所公开的一些实施方案涉及一种改善和/或治疗病毒感染的方法,该方法可包括将感染HBV病毒的细胞与有效量的一种或多种式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐形式,或包含一种或多种式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐形式的药物组合物接触。本文所述的其它实施方案涉及在制造用于改善和/或治疗HBV的药物中使用一种或多种式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐形式。
本文所述的其它实施方案还涉及可用于改善和/或治疗HBV的一种或多种式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐形式,或包含一种或多种式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐形式的药物组合物。本文所公开的一些实施方案涉及一种抑制HBV复制的方法,该方法可包括将感染病毒的细胞与有效量的一种或多种式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐形式,或包含一种或多种式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物接触。
本文所述的其它实施方案涉及在制造用于抑制HBV复制的药物中使用一种或多种式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐。本文所述的其它实施方案还涉及可用于抑制HBV复制的一种或多种式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、或包含一种或多种式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐形式的药物组合物。
本发明的一个实施方案涉及式(I)的化合物
其中
AA)R1B为羟基或氟;并且R1D为氢;
BB)R1B为-O-,并且R1D为CH2,其中R1B、R1D和它们所附接的原子形成5元环;
CC)R1C选自由以下项组成的组:羟基和硫醇;
DD)B1为环b2
EE)R2C选自由以下项组成的组:羟基和硫醇;
以及上面实施方案AA)至EE)的任何组合,使得所述R1A、R2A、R1D、R2D和R2E中的一个为甲基;前提条件是应当理解,其中将相同取代基的不同实施方案进行组合的组合结构排除在外;
或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式。
本发明的一个实施方案涉及式(I)的化合物
其中
R1A、R2A、R1D、R2D和R2E各自独立地选自氢或甲基;使得所述R1A、R2A、R1D、R2D和R2E中的一个为甲基;
R1B为氢、羟基或氟;
或者,R1B为-O-,并且R1D为CH2,其中R1B、R1D和它们所附接的原子形成5元环;
R1C选自由以下项组成的组:羟基和硫醇;
B1为环b2
R2B选自由以下项组成的组:羟基、氟和甲氧基;
R2C选自由以下项组成的组:羟基和硫醇;
或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式。
本发明的实施方案包括如本文定义的式(I)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式,其中本文定义的变量中的一种或多种(例如R1A、R1B、R1C、R1D、B1、R2A、R2B、R2C、R2D和R2E)的取代基被独立地选择为来自下表1的列表中所列举的那些取代基中的任何单个取代基或取代基的任何子集。
表1:
本发明的另一个实施方案涉及选自化合物1至化合物3的式(I)的化合物,
或其药学上可接受的盐形式。
本发明的实施方案包括本文定义的(II)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或其药学上可接受的盐形式,其中本文定义的变量中的一种或多种(例如R1H、R1K、R1J和R2L)的取代基被独立地选择为来自下表2的列表中所列举的那些取代基中的任何单个取代基或取代基的任何子集。
表2:
本发明的另一个实施方案涉及式(II)的化合物4至化合物6
或其药学上可接受的盐形式。
对于在医学上的使用,式(I)和式(II)的化合物的盐指无毒性的“药学上可接受的盐。”然而,其它盐也可用于制备式(I)和式(II)的化合物或其药学上可接受的盐形式。式(I)和(II)的化合物的适宜的药学上可接受的盐包括酸加成盐,该酸加成盐可例如通过将该化合物的溶液与药学上可接受的酸(诸如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸)的溶液混合而形成。此外,当式(I)和(II)的化合物带有酸性部分时,其适宜的药学上可接受的盐可包括碱金属盐(诸如钠盐或钾盐);碱土金属盐(如钙盐或镁盐);以及与适宜的有机配体形成的盐(如季铵盐)。因此,代表性药学上可接受的盐包括醋酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙盐、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对α-羟乙酰氨基苯砷酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐(扑酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。
可用于制备药学上可接受的盐的代表性酸和碱包括:酸,包括乙酸、2,2-二氯乙酸、乙酰化的氨基酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸和十一碳烯酸;以及碱,包括氨、L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星、氢氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、氢氧化钠、三乙醇胺、氨基丁三醇和氢氧化锌。
本发明的实施方案包括式(I)和(II)的化合物的前药。一般来讲,这种前药会是化合物的官能衍生物,其在体内可容易地转化成所需的化合物。因此,在本发明的治疗或预防实施方案的方法中,术语“施用”涵盖了用具体公开的化合物或未具体公开的化合物治疗或预防所述的多种疾病、病症、综合征和障碍,但所述未具体公开的化合物在施用至患者后会于体内转化成指定化合物。例如,在“Design of Prodrugs(《前药设计》)”,H.Bundgaard编辑,Elsevier(爱思唯尔),1985年中描述了用于选择和制备适宜的前药衍生物的常规工序。
根据本发明实施方案的化合物具有至少一个手性中心时,它们可相应地作为对映体存在。如果化合物具有两个或更多个手性中心,则它们另外可以非对映体形式存在。应当理解,所有的此类异构体及其混合物涵盖在本发明的范围内。此外,化合物的某些结晶形式可作为多晶型物存在,并因此也旨在包括在本发明内。此外,某些化合物可与水形成溶剂化物(即水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂化物,并且这类溶剂化物也旨在涵盖于本发明的范围内。技术人员将理解,如本文所用的术语化合物意在包括式(I)和式(II)的化合物的溶剂化物。
当用于制备根据本发明某些实施方案的化合物的方法产生立体异构体的混合物时,这些异构体可通过常规技术如制备性色谱法分离。所述化合物可以外消旋形式制备,或者可通过对映体特异性合成或通过拆分来制备单独的对映体。例如,可通过标准技术,如通过与光学活性酸(诸如(-)-二对甲苯酰-d-酒石酸和/或(+)-二对甲苯酰-l-酒石酸)形成盐来形成非对映体对,然后分级结晶并再生游离碱,来将化合物拆分成它们的组分对映体。所述化合物也可通过形成非对映体酯或酰胺,然后进行色谱分离并除去手性助剂来拆分。另选地,可使用手性HPLC柱拆分所述化合物。
本发明的一个实施方案涉及一种组合物,包括药物组合物,其包含式(I)或式(II)的化合物的(+)-对映体、由其组成和/或基本上由其组成,其中所述组合物基本上不含所述化合物的(-)-异构体。在本发明的上下文中,基本上不含意指少于约25%,优选少于约10%,更优选少于约5%,甚至更优选少于约2%,并且甚至更优选少于约1%的(-)-异构体,其计算方式如下:
本发明的另一个实施方案为一种组合物,包括药物组合物,其包含式(I)或式(II)的化合物的(-)-对映体、由其组成和基本上由其组成,其中所述组合物基本上不含所述化合物的(+)-异构体。在本发明的上下文中,基本上不含意指少于约25%,优选少于约10%,更优选少于约5%,甚至更优选少于约2%,并且甚至更优选少于约1%的(+)-异构体,其计算方式如下:
在用于制备本发明多个实施方案的化合物的任何工艺过程中,可能有必要和/或期望保护所关注的任何分子上的敏感性或反应性基团。这可使用常规保护基团实现,例如在如下文献中描述的那些:Protective Groups in Organic Chemistry(第二版),J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973;T.W.Greene&P.G.M.Wuts,有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis),约翰威立国际出版公司(John Wiley&Sons),1991;和T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis(第三版),John Wiley&Sons,1999。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段除去保护基团。
尽管本发明实施方案的化合物(包括它们的药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂化物)可单独施用,但它们一般与药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和/或药学上可接受的稀释剂(根据施用途径和标准药用或兽医实践而选择)混合施用。因此,本发明的具体实施方案涉及药用和兽医用组合物,其包含式(I)和/或式(II)的化合物和至少一种药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和/或药学上可接受的稀释剂。
以举例的方式,在本发明实施方案的药物组合物中,可将式(I)和式(II)的化合物与任何适宜的一种或多种粘合剂、一种或多种润滑剂、一种或多种助悬剂、一种或多种包衣剂、一种或多种增溶剂、以及它们的组合混合。
视情况而定,含有本发明化合物的固体口服剂型(如片剂或胶囊剂)可一次以至少一种剂型施用。也可按持续释放制剂的方式施用化合物。
其中可施用本发明化合物的其它口服剂型包括酏剂、溶液剂、糖浆和混悬剂;每种剂型任选地含有调味剂和着色剂。
另选地,式(I)和式(II)的化合物可通过吸入(气管内或鼻内)施用或以栓剂或***栓剂的形式施用,或者它们可以洗剂、溶液剂、霜膏、油膏剂或扑粉的形式被局部施用。例如,可将它们混入霜剂中,所述霜剂包含聚乙二醇或液态石蜡的水乳液、由其组成和/或基本上由其组成。它们也可以所述霜膏的介于约1重量%和约10重量%之间的浓度混入油膏剂中,所述油膏剂包含蜡或软石蜡基以及任何稳定剂和防腐剂(有可能需要)、由其组成和/或基本上由其组成。替代的施用手段包括通过使用皮肤贴剂或透皮贴剂来透皮施用。
本发明的药物组合物(以及单独的本发明化合物)也可通过非肠道注射,例如海绵体内、静脉内、肌内、皮下、皮内或鞘内注射。在这种情况下,该组合物还将包括适宜载体、适宜赋形剂和适宜稀释剂中的至少一种。
对于非肠道施用,本发明的药物组合物最好以无菌水溶液形式使用,其可含有其它物质,例如足够的盐和单糖以制备与血液等渗的溶液。
除了上述治疗癌症的施用途径之外,药物组合物还可适于通过瘤内注射或瘤周注射施用。以这种方式激活免疫***以杀死远程位点处的肿瘤通常被称为遗传效应,并且已在具有多种治疗模式的动物中得到证明(van der Jeught等人的《肿瘤靶标(Oncotarget)》,2015,6(3),1359-1381)。局部施用或瘤内施用或瘤周施用的另一个优点是能够在低得多的剂量下获得同等功效,从而最小化或消除在高得多的剂量下可观察到的不良事件(Marabelle,A.等人的《临床癌症研究(Clinical Cancer Research)》,2014,20(7),1747-1756)。
对于颊面或舌下施用,本发明的药物组合物可以片剂或锭剂形式施用,所述片剂或锭剂可以常规方式配制。
以另一个示例的方式,含有式(I)和式(II)的化合物的至少一种作为活性成分的药物组合物可根据常规药用混合技术,通过将化合物(一种或多种)与药学上可接受的载体、药学上可接受的稀释剂和/或药学上可接受的赋形剂混合而制备。所述载体、赋形剂和稀释剂可采用各种各样的形式,这取决于所需施用途径(例如口服、非肠道施用等)。因此对于诸如混悬剂、糖浆、酏剂和溶液剂的液体口服制剂,适宜的载体、赋形剂和稀释剂包括水、二元醇、油、醇类、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等;对于诸如散剂、胶囊剂和片剂的固体口服制剂,适宜的载体、赋形剂和稀释剂包括淀粉、糖、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。固体口服制剂也可任选地用诸如糖的物质包衣,或包肠溶衣,以便调节吸收和崩解的主要部位。对于非肠道施用,载体、赋形剂和稀释剂通常包括无菌水,并且可加入其它成分以增加组合物的溶解度和可保存性。注射用混悬剂或溶液剂也可使用含水载体与适当的添加剂(如增溶剂和防腐剂)一起制备。
在平均(70kg)的人的每日约1至约4次的给药方案中,治疗有效量的式(I)或式(II)的化合物或其药物组合物包含约0.01mg至约3000mg,或其中的任何特定量或范围,具体地约0.05mg至约1000mg,或其中的任何特定量或范围,或更具体地约0.05mg至约250mg,或其中的任何特定量或范围的剂量范围的活性成分;但是,对于本领域的技术人员显而易见的是:式(I)或式(II)的化合物的治疗有效量将随着进行治疗的疾病、综合征、病症和障碍而变化。
对于口服施用,药物组合物优选以含有约1.0、约10、约50、约100、约150、约200、约250和约500毫克式(I)或式(II)的化合物的片剂形式提供。
有利的是,式(I)或式(II)的化合物可以单次日剂量施用,或者每日总剂量可以每日两次、三次和四次的分剂量施用。
待施用的式(I)或式(II)的化合物的最佳剂量可容易确定,并且将随所使用的具体化合物、施用模式、制剂强度以及疾病、综合征、病症或障碍的进程而变化。此外,与待治疗的具体受试者相关的因素(包括受试者性别、年龄、体重、饮食和施用时间)将导致需要调整剂量以实现适当的治疗水平和所需的疗效。因此,上述剂量为一般情况的示例。当然,可能会存在其中较高或较低剂量范围是有益的个别情况,并且这类情况也在本发明的范围内。
式(I)和式(II)的化合物可以在任何上述组合物和给药方案中施用,或者借助于本领域已确立的那些组合物和给药方案施用,只要式(I)和式(II)的化合物的使用为对其有需要的受试者所要求的。
作为STING蛋白激动剂,式(I)和式(II)的化合物在用于治疗或预防受试者(包括动物、哺乳动物和人)中病毒感染、疾病、综合征、病症或障碍的方法中为有用的,其中该病毒感染、疾病、综合征、病症或障碍受STING蛋白的调节(包括激动)的影响。此类方法包括以下步骤、由以下步骤组成和/或基本上由以下步骤组成:将治疗有效量的式(I)或式(II)的化合物、盐或溶剂化物施用至受试者,所述受试者包括需要此类治疗或预防的动物、哺乳动物和人。
在一个实施方案中,本发明涉及用于治疗癌症、癌症疾病和病症或病毒感染的式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐形式。
式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物可具有潜在有益的抗肿瘤效果的癌症疾病和病症的示例包括但不限于肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头癌、颈癌、子宫癌、卵巢癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、食道癌、小肠癌、肠癌、内分泌***癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、尿道癌、***癌、***癌、睾丸癌、输尿管癌、膀胱癌、肾癌或肝癌;直肠癌;***区域癌;输卵管癌、子宫内膜癌、***、***癌、外阴癌、肾盂癌、肾细胞癌;软组织肉瘤;粘液瘤;横纹肌瘤;纤维瘤;脂肪瘤;畸胎瘤;胆管癌;肝母细胞瘤;血管肉瘤;血管瘤;肝细胞瘤;纤维肉瘤;软骨肉瘤;骨髓瘤;慢性或急性白血病;淋巴细胞性淋巴瘤;原发中枢神经***淋巴瘤;中枢神经***肿瘤;脊柱轴肿瘤;鳞状细胞癌;滑膜肉瘤;恶性胸膜间皮瘤;脑干胶质瘤;垂体腺瘤;支气管腺瘤;软骨粘膜上皮细胞瘤;间皮瘤;霍奇金氏病或上述癌症中的一种或多种的组合。适宜地,本发明涉及一种用于治疗或减轻选自由以下项组成的组的癌症严重程度的方法:脑(胶质细胞瘤)、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、小脑发育不良性节细胞瘤、威尔氏瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、头颈部、肾、肝、黑素瘤、卵巢、胰腺、腺癌、导管癌、腺鳞癌、腺泡细胞癌、胰高血糖素瘤、胰岛素瘤、***、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、甲状腺、淋巴细胞性T细胞白血病、慢性粒细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病、慢性中性粒细胞白血病、急性淋巴细胞性T细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞性大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞白血病、箴粒细胞白血病、红白血病、恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴母细胞性T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、神经母细胞瘤、膀胱癌、尿路上皮癌、外阴癌、***、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食道癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、GIST(胃肠道间质瘤)和睾丸癌。
在另一个实施方案中,本发明涉及式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐形式,其用于治疗受选自由以下项组成的组的STING激动的影响的障碍:黑素瘤、结肠癌、乳腺癌、***癌、肺癌、纤维肉瘤和乙型肝炎。
所公开的式(I)或式(II)的化合物可用于与一种或多种可用于治疗HBV感染的附加化合物组合。这些附加化合物可包括其它所公开的化合物和/或已知治疗、预防、或减轻HBV感染的症状或效应的化合物。此类化合物包括但不限于HBV聚合酶抑制剂、干扰素、病毒侵入抑制剂、病毒成熟抑制剂、文献描述的衣壳组装调节器、逆转录酶抑制剂、免疫调节剂、TLR-激动剂、以及具有影响HBV生命周期或影响HBV感染后果的不同或未知机制的其它试剂。
在非限制性示例中,所公开的化合物可与选自以下的一种或多种药物(或它们的盐)结合使用:
HBV逆转录酶抑制剂,以及DNA和RNA聚合酶抑制剂,包括但不限于拉米夫定(3TC、Zeffix、Heptovir、Epivir和Epivir-HBV)、恩替卡韦(Baraclude、Entavir)、阿德福韦酯(Hepsara、Preveon、双-POM PMEA)、替诺福韦地索普西富马酸盐(Viread、TDF或PMPA);
干扰素,包括但不限于干扰素α(IFN-α)、干扰素β(IFN-β)、干扰素λ(IFN-λ)、以及干扰素γ(IFN-γ);
病毒侵入抑制剂;
病毒成熟抑制剂;
衣壳组装调节剂,诸如但不限于BAY41-4109;
逆转录酶抑制剂;
免疫调节剂,诸如TLR-激动剂;以及
不同或未知机制的试剂,诸如但不限于AT-61((E)-N-(1-氯-3-氧代基-1-苯基-3-(哌啶-1-基)丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺)、AT-130((E)-N-(1-溴-1-(2-甲氧基苯基)-3-氧代基-3-(哌啶-1-基)丙-1-烯-2-基)-4-硝基苯甲酰胺)及其类似物。
在一个实施方案中,附加的治疗剂是干扰素。术语“干扰素”或“IFN”指抑制病毒复制和细胞增殖以及调节免疫应答的高度同源种特异性的蛋白质家族的任何成员。例如,人干扰素被分组成三类:I类,包括干扰素α(IFN-α)、干扰素β(IFN-β)、干扰素ω(IFN-ω),II类,包括干扰素γ(IFN-γ),以及III类,包括干扰素λ(IFN-λ)。如本文所用,术语“干扰素”涵盖已开发并可商购获得的重组形式的干扰素。如本文所用,术语“干扰素”还涵盖亚型干扰素,诸如化学改性或成熟的干扰素。化学改性的干扰素可包括聚乙二醇化干扰素和糖基化干扰素。干扰素的示例还包括但不限于干扰素-α-2a、干扰素-α-2b、干扰素-α-n1、干扰素-β-1a、干扰素-β-1b、干扰素-λ-1、干扰素-λ-2、以及干扰素-λ-3。聚乙二醇化干扰素的示例包括聚乙二醇化干扰素-α-2a和乙二醇化干扰素α-2b。
因此,在一个实施方案中,式(I)和式(II)的化合物可与选自由以下项组成的组的干扰素联合施用:干扰素α(IFN-α)、干扰素β(IFN-β)、干扰素λ(IFN-λ)、以及干扰素γ(IFN-γ)。在一个具体的实施方案中,干扰素为干扰素-α-2a、干扰素-α-2b、或干扰素-α-n1。在另一个具体的实施方案中,干扰素-α-2a或干扰素-α-2b是聚乙二醇化的。在一个优选的实施方案中,干扰素-α-2a是聚乙二醇化干扰素-α-2a(PEGASYS)。在另一个实施方案中,附加治疗剂选自免疫调节剂或免疫刺激剂治疗剂,其包括属于干扰素类的生物制剂。
此外,附加治疗剂可为破坏其它原发性病毒蛋白(一种或多种)或HBV复制或持久生存所需的宿主蛋白的功能的试剂。
在另一个实施方案中,附加治疗剂为阻断病毒侵入或成熟或者靶定HBV聚合酶诸如核苷或核苷酸或非核苷类聚合酶抑制剂的抗病毒剂。在联合治疗的另一个实施方案中,逆转录酶抑制剂或DNA或RNA聚合酶抑制剂为齐多夫定、地达诺新、扎西他滨、ddA、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、恩曲他滨、恩替卡韦、阿立他滨、Atevirapine、三氮唑核苷、阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、缬更昔洛韦、替诺福韦、阿德福韦、PMPA、西多福韦、依非韦伦、奈韦拉平、地拉夫定或依曲韦林。
在一个实施方案中,附加治疗剂为诱导天然限制性免疫应答的免疫调节剂,从而导致针对无关病毒诱导免疫应答。换句话讲,免疫调节剂可影响抗原递呈细胞的成熟,T-细胞的增殖和细胞因子释放(例如,IL-12、IL-18、IFN-α、IFN-β和IFN–γ以及TNF-α等等)。
在另一个实施方案中,附加治疗剂为TLR调节剂或TLR激动剂,诸如TLR-7激动剂或TLR-9激动剂。在联合治疗的另一个实施方案中,TLR-7激动剂选自SM360320(9-苄基-8-羟基-2-(2-甲氧基-乙氧基)腺嘌呤)和AZD 8848([3-({[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基][3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)苯基]乙酸甲酯)。
在本文提供的任何方法中,该方法还可包括向个体施用至少一种HBV疫苗、核苷HBV抑制剂、干扰素或它们的任何组合。在一个实施方案中,HBV疫苗选自RECOMBIVAX HB、ENGERIX-B、ELOVAC B、GENEVAC-B、或SHANVAC B中的至少一种。
在一个实施方案中,本文所述的方法还包括施用至少一种选自以下的附加治疗剂:核苷酸/核苷类似物、侵入抑制剂、融合抑制剂、以及这些或其它抗病毒机制的任何组合。
在另一方面,本文提供了一种在对其有需要的个体中治疗HBV感染的方法,该方法包括通过如下方式降低HBV病毒载量:向个体单独施用治疗有效量的所公开化合物或与逆转录酶抑制剂联合施用;并且还向个体施用治疗有效量的HBV疫苗。逆转录酶抑制剂可为以下中的至少一种:齐多夫定、地达诺新、扎西他滨、ddA、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、恩曲他滨、恩替卡韦、阿立他滨、Atevirapine、三氮唑核苷、阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、缬更昔洛韦、替诺福韦、阿德福韦、PMPA、西多福韦、依非韦伦、奈韦拉平、地拉夫定或依曲韦林中。
在另一方面,本文提供了一种在对其有需要的个体中治疗HBV感染的方法,该方法包括通过如下方式降低HBV病毒载量:向个体单独施用治疗有效量的所公开化合物或与靶向HBV核酸的反义寡核苷酸或RNA干扰剂联合施用;并且还向个体施用治疗有效量的HBV疫苗。反义寡核苷酸或RNA干扰剂所具有的与靶HBV核酸的互补性足以抑制病毒基因组复制、病毒RNA转录、或病毒蛋白翻译。
在另一个实施方案中,所公开的化合物和至少一种附加的治疗剂是共配制的。在另一个实施方案中,所公开的化合物和至少一种附加的治疗剂是共施用的。对于本文所述的任何联合治疗,可例如使用诸如以下适宜的方法计算协同增强效应:Sigmoid-Emax公式(Holford&Scheiner,19981,Clin.Pharmacokinet.6:429-453)、Loewe相加模型公式(Loewe&Muischnek,1926,Arch.Exp.Pathol Pharmacol.114:313-326)和中值效应公式(Chou&Talalay,1984,Adv.Enzyme Regul.22:27-55)。可将以上提及的各个公式用于实验数据来生成对应的图,以助于评估药物的组合效应。与以上提及公式相关的对应曲线图分别是浓度-效应曲线、等效应曲线图以及结合指数曲线。
在施用本文提供的联合治疗的方法中任一种的一个实施方案中,还方法还可包括监测或检测受治疗者的HBV病毒载量,其中该方法进行一定的时间段,包括直至HBV病毒不可检出的时刻。
用于本说明书,特别是方案和实施例中的缩写如下:
ACN 乙腈
AcOH 冰醋酸
ADDP 偶氮二甲酰二哌啶
aq. 含水
Bn或Bzl 苄基
BINAP 2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘
Boc 叔丁氧羰基
conc. 浓缩的
dba 二亚苄基丙酮
DBU 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCC N,N'-二环己基-碳二亚胺
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
DIBAL 二异丁基氢化铝
DIPEA或DIEA 二异丙基-乙胺
DMA 二甲基苯胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DME 二甲氧基乙烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
DMT4,4'- 二甲氧三苯甲基
DPPA 二苯基磷酰基叠氮化物
dppf 1,1'-双(二苯基膦)二茂铁
EA 乙酸乙酯
EDCI 1-乙基-3-(3'-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
ESI 电喷射离子化
EtOAc或EA 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
GCMS 气相色谱-质谱联用
h或hr(s) 一个小时或几个小时
HEK 人胚肾
HPLC 高效液相色谱
LAH 氢化铝锂
LDA 二异丙基氨基锂
LHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
MEK 甲基乙基酮
MeOH 甲醇
MHz 兆赫
min 分钟
MS 质谱法
Ms 甲磺酰基
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NIS N-碘代琥珀酰亚胺
NMM N-甲基吗啉
NMP N-甲基吡咯烷酮
NMR 核磁共振
PCC 氯铬酸吡啶盐
PE 石油醚
RP 反相
rt或RT 室温
Rt 保留时间
Sec 一秒或几秒
SEM-Cl 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯
TBAF 四丁基氟化铵
TBDMS 叔丁基二甲基甲硅烷基
TBP 磷酸三丁酯
TEA或Et3N 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TIPS 三异丙基甲硅烷基
TLC 薄层色谱法
TMS 四甲基硅烷
Ts 4-甲苯磺酰
具体实施例
实施例1
步骤1:制备1b
室温下,向1a(5g,16.82mmol)的吡啶(100mL)溶液中滴加叔丁基氯二甲基硅烷(16.4g,151.4mmol)。1小时后,在室温下滴加异丁酰氯(5.38g,50.5mmol)。将最终混合物在室温下搅拌2小时。在0℃下将混合物用水(150mL)淬灭,并且在0℃下滴加NH4OH(50mL)。10分钟后,将混合物在室温下搅拌0.5小时。浓缩混合物。通过快速色谱法(硅胶,CH2Cl2:MeOH=10:1)纯化粗产物,得到1b(3.8g,63.9%)。ESI-MS:m/z=368.0[M+1]+。
步骤2:制备1c
将1b(3.7g,10.07mmol)和DMTrCl(5.12g,15.11mmol)在吡啶(10mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将混合物用水(500mL)猝灭并用CH2Cl2(300mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤并浓缩滤液。通过快速色谱法(硅胶,CH2Cl2:MeOH=15:1,Rf=0.5)纯化残余物,得到浅黄色固体状的1c(5.7g,84%)。
步骤3:制备1e
室温下,向1c(7.6g,11.35mmol)和DIPEA(8.80g,68.09mmol)在THF(30mL)溶液中加入3—((氯(二异丙基氨基)膦氧基)丙腈1d(8.06g,34.04mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时,并用甲醇淬灭。将混合物用EtOAc萃取,并且将合并的有机层用盐水洗涤两次。将有机层经Na2SO4干燥,过滤并浓缩滤液。通过快速色谱法(CH2Cl2:MeOH=20:1,Rf=0.6)纯化残余物,得到化合物1e(9.5g,96.23%)。ESI-MS:m/z 787.5[M+1]+。
步骤4:制备1f
室温下,向1e(9.5g,10.92mmol)和水(393.464mg,21.84mmol)在干燥CH3CN(38mL)中的溶液中加入三氟乙酸吡啶鎓(2.531g,13.10mmol)。加入叔丁胺(38mL)。将所得混合物在15℃下搅拌20分钟。将混合物浓缩,得到白色固体状的1f(8.876g,粗品)。将粗产物直接用于下一步骤。
步骤5:制备1g
室温下,向化合物1f(8.876g,10.92mmol)和水(1.967g,109.2mmol)在CH2Cl2(80mL)中的溶液中加入二氯乙酸(4.72g,36.62mmol)1.5小时。加入吡啶(1.53g,21.84mmol)。浓缩混合物,并且通过快速色谱法(硅胶,CH2Cl2:MeOH=5:1)纯化残余物,得到白色固体状的1g(3.5g,62.79%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.27(s,1H),7.28-7.22(m,5H),5.92-5.88(m,1H),5.04-4.99(m,1H),3.99-3.96(m,2H),3.78(m,2H),3.43(s,3H),2.87-2.75(m,1H),1.13-1.12(d,J=6.4Hz,6H);31P NMR(162MHz,DMSO-d6)2.27(s,1P),0.34(s,1P);ESI-MS:m/z=431.9[M+1]+。
步骤6:制备1j
室温下,在氩气气氛下将1g(500mg,0.98mmol)和MS(0.5g)在CH3CN(35mL)中的溶液搅拌3分钟。加入咪唑高氯酸盐(3.30g,19.59mmol)。10分钟后,加入1h(1g,1.13mmol)的CH3CN(5mL)。将混合物在26℃下搅拌1小时。加入叔丁基过氧化氢(0.98g,4.90mmol)。将所得混合物在26℃下搅拌1小时。浓缩该混合物并通过制备型HPLC纯化残余物,得到白色固体状的1j(38.5mg,0.04mmol,ESI-MS m/z 930.4(M+1))和被DMTr阳离子(1000mg,0.01mmol,0.914%,ESI-MS m/z930.4(M+1))污染的1j。
步骤2:制备1k和1l
室温下,在氩气气氛下向1j(38.5mg,0.041mmol)和分子筛在吡啶(20mL)溶液中加入DMOCP(22.93mg,0.124mmol)。将混合物在26℃下搅拌1小时。加入水(7.46mg,0.414mmol)和I2(52.55mg,0.207mmol)。将反应混合物在26℃下搅拌1小时。将反应混合物用Na2SO3(水溶液)猝灭。过滤混合物,并浓缩滤液,得到粗产物。将该粗产物通过制备型HPLC进行纯化以得到白色固体状的2l(7.5mg,0.008mmol,ESI-MS m/z 875.3)和1k(13.5mg,0.015mmol,ESI-MS m/z927.9(M+1))。
步骤3:制备化合物4,铵盐
室温下,将化合物1l(7.5mg,0.008mmol)用MeNH2在EtOH(33%,3mL)中的溶液处理,搅拌1小时,以生成化合物4的第一粗批。
室温下,将化合物1k(13.5mg,0.015mmol)用MeNH2在EtOH(5mL)中的溶液处理,搅拌1小时,以生成化合物4的第二粗批。将两批粗批合并,浓缩至干,并通过制备型HPLC纯化,得到白色固体状的化合物4,铵盐(6.8mg,0.010mmol)。1H NMR(400MHz,D2O)8.14(s,1H),7.92(s,1H),7.69(s,1H),6.03(s,1H),5.77(d,J=8.4Hz,1H),5.60(s,1H),4.81(s,2H),4.32(s,2H),4.19(d,J=10.0Hz,1H),4.08-3.99(m,4H),3.89(d,J=8.8Hz,1H),3.40(s,3H);ESI-MS m/z 701.1(M+1)。
步骤4:制备化合物4,钠盐
将8mL体积的Dowex 50W×8,200-400(H形式)加入烧杯中(对于6.8mg化合物4,铵盐)并用DI H2O(2x)洗涤。然后在去离子水(50mL)中向树脂中加入15%H2SO4,将混合物搅拌15分钟,并且滗析(1x)。将树脂转移到在DI H2O中具有15%H2SO4的柱中,并且用15%H2SO4(至少4CV)洗涤,并且然后用DI H2O洗涤直至中性。将树脂转移回烧杯中,并且加入15%NaOH在DI H2O溶液(50mL)中,并且将混合物搅拌15分钟,并且滗析(1x)。将树脂转移到柱中并用15%NaOH在DI H2O(至少4CV)中洗涤,并且然后用H2O洗涤,直至其为中性(至少4CV)。将A溶于DI水(6.8mg,5mL)中,加入柱顶部,并且用DI水洗脱。如通过TLC(UV)检测的,化合物4在早期馏分中洗脱出来。将产物冻干,得到化合物4钠盐(5.6mg,0.008mmol)。1H NMR(400MHz,D2O)8.14(s,1H),7.89(s,1H),7.76(s,1H),6.04(s,1H),5.84(d,J=8.4Hz,1H),5.76-5.67(m,1H),4.97(d,J=2.8Hz,1H),4.84(s,1H),4.47-4.34(m,2H),4.24(d,J=12.0Hz,1H),4.18(d,J=4.4Hz,1H),4.09(d,J=8.0Hz,3H),3.95(d,J=8.4Hz,1H),3.47(s,3H)。31P NMR(162MHz,D2O)-1.51,-2.20;ESI-MS m/z 700.8(M+1)。
实施例2
步骤1:制备化合物2a
在25℃下,向化合物1e(1.2g,1.38mmol)和H2O(0.05mL)在CH3CN(7.2mL)中的溶液中加入三氟乙酸吡啶鎓(0.32g,1.66mmol)。2分钟后,TLC(CH2Cl2:MeOH=15:1,Rf=0.5)显示原料被消耗,并且然后加入叔丁胺(7.2mL)。在25℃下,将最终混合物搅拌10分钟。将粗产物用MeCN(5mL)(3x)浓缩,得到白色固体状的粗化合物2a(粗品,1.2g)。将粗产物直接用于下一步骤而无需纯化。
步骤2:制备化合物2b
在25℃下,向粗化合物2a(1.2g,1.476mmol,粗品)和水(14.764mmol,0.266mL)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入二氯乙酸(6%在CH2Cl2中,6mL),持续20分钟。20分钟后,加入吡啶(233.56mg,2.953mmol)。将反应混合物在压力下浓缩,得到残余物。通过快速柱层析(硅胶,DCM/MeOH=100/1至3/1)纯化残余物,得到白色泡沫状的化合物2b(440mg,58%收率)。ESI-MS:m/z 432.2[M+H]+。
步骤3:制备化合物2e+2f
在15℃下,在氮气下将化合物2b(440mg,0.862mmol)和分子筛(1g)在干燥CH3CN(10mL)中的溶液搅拌10分钟。10分钟后,加入1H-咪唑高氯酸盐(2.70g,16.026mmol)。将混合物在25℃下搅拌10分钟。10分钟后,加入干燥CH3CN(5mL)中的化合物2c(981.56mg,1.12mmol)。在25℃下,将混合物搅拌50分钟。50分钟后,加入叔丁基过氧化氢(5.5M在己烷溶液中,0.784mL,4.310mmol)。在15℃下,将最终混合物在搅拌1小时。将混合物浓缩以得到残余物,并且然后将残余物通过制备型HPLC纯化(柱:Phenomenex Gemini C18250*5010u;条件:水(10mM NH4HCO3)—ACN;开始B:48;结束B:78;流速(mL/min):22),得到白色固体状的化合物2e+2f(120mg,15%收率)。ESI-MS:m/z 921.1,460.9[M+H]+。
步骤4:制备化合物2g+2h
在25℃下,向化合物2e+2f(120mg,0.13mmol)和分子筛(1g)在吡啶(50mL)中的溶液中加入2-氯-5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂环己烷2-氧化物(72.242mg,0.391mmol)。在25℃下,将混合物搅拌1小时。1小时后,将化合物2g+2h(50mL,粗品)的溶液直接用于下一步骤而无需进一步纯化。
步骤5:制备化合物2i+2j
向化合物2g+2h(50mL,粗品)的溶液中加入水(0.02mL),并且然后在25℃下加入I2(140.7mg,0.556mmol)。在25℃下,将混合物搅拌1小时。1小时后,用Na2SO3(水溶液)淬灭反应。将混合物过滤并浓缩,得到残余物,将该残余物通过制备型HPLC纯化(柱:Boston GreenODS150*305u;流动相:水(10mM NH4HCO3)-ACN,流速:25ml/min),得到白色固体状的化合物2i(10mg,10%收率)(ESI-MS:m/z 918.2[M+H]+)和白色固体状的合物2j(45mg,47%收率)(ESI-MS:m/z 865.2[M+H]+)。
步骤6:制备化合物5,铵盐
将化合物2j(30mg,0.035mmol)用MeNH2在EtOH(33%,2mL)中的溶液处理,并将所得混合物搅拌2小时。然后将溶液减压浓缩,得到白色固体,将该白色固体通过反相制备型HPLC纯化(柱:Agela Durashell C18150x255μM;流动相:水(0.05%氢氧化铵v/v)-ACN,流速:35ml/min),得到白色固体状的化合物5铵盐(18mg)。1H NMR(400MHz,D2O),8.32(br s,1H),8.17(br s,1H),7.81(br s,1H),6.39(br,d,J=14.1Hz,1H),5.86(br,d,J=8.0Hz,1H),5.72(br,s,1H),5.55-5.32(m,1H),5.15-4.96(m,1H),4.49(br,s,2H),4.38(br s,1H),4.20(br,d,J=19.8Hz,3H),4.07(br,s,1H),3.55(s,3H)。ESI-MS:m/z 691.1,345.9[M+H]+。
步骤7:制备化合物5钠盐
将Dowex 50W×8,200-400(H形式,5mL)加入烧杯(对于18mg化合物5铵盐)中并用DI H2O(2x)洗涤。然后在DI H2O(50mL)中向树脂中加入15%H2SO4,将混合物搅拌15分钟,并且滗析(1X)。将树脂转移到在DI H2O中具有15%H2SO4的柱中,用15%H2SO4(至少4CV)洗涤,并且然后用DI H2O洗涤直至其为中性。将树脂转移回烧杯中,并且加入15%NaOH在H2O溶液(50mL)中,并且将混合物搅拌15分钟,并且滗析(1X)。将树脂转移到柱中并用15%NaOH在H2O(至少4CV)中洗涤,并且然后用H2O洗涤,直至其为中性(至少4CV)。将化合物5铵盐溶于DI水(18mg,2mL)中,加入柱顶部,并且用DI水洗脱。如通过TLC(UV)所检测的,将转化的钠盐在早期馏分中洗脱出来。将产物冻干,得到白色固体状的化合物5钠盐(14.8mg,77%收率)。1HNMR(400MHz,D2O),8.23(br,d,J=6.5Hz,2H),7.82(s,1H),6.42(br,d,J=14.2Hz,1H),5.87(br,d,J=8.4Hz,1H),5.67(br,d,J=4.4Hz,1H),5.59-5.42(m,1H),5.18-5.05(m,1H),4.57-4.50(m,2H),4.46(br,d,J=12.4Hz,1H),4.21(br,s,3H),4.13(br,d,J=12.8Hz,1H),3.55(s,3H);19F NMR(376MHz,D2O)-202.946;31P NMR(162MHz,D2O)-1.422,-2.618;ESI-MS:m/z 690.8[M+H]+。
批料2:
步骤6:制备化合物5铵盐
将化合物2j(15mg,0.017mmol)用MeNH2在EtOH(33%,1mL)中的溶液处理,并将所得溶液搅拌5小时。5小时后,将溶液减压浓缩,得到残余物,将该残余物通过反相制备型HPLC纯化(柱:Agela Durashell C18150x255μM;流动相:水(0.05%氢氧化铵v/v)-ACN,流速:35mL/min),得到白色固体状的化合物5铵盐(8mg,67%收率)。1H NMR(400MHz,D2O)8.24(d,J=8.3Hz,2H),7.82(s,1H),6.43(d,J=14.1Hz,1H),5.88(d,J=8.5Hz,1H),5.70-5.64(m,1H),5.59-5.44(m,1H),5.19-5.06(m,1H),4.56-4.50(m,2H),4.47(br,d,J=12.8Hz,1H),4.22(br,d,J=4.0Hz,3H),4.13(br,d,J=12.3Hz,1H),3.55(s,2H),3.58-3.53(m,1H);ESI-MS:m/z 690.8[M+H]+。
步骤7:制备化合物5,钠盐
将Dowex 50W×8,200-400(H形式)加入烧杯(对于8mg化合物5铵盐)中并用DI H2O(2x)洗涤。然后在DI H2O(50mL)中向树脂中加入15%H2SO4,将混合物搅拌15分钟,并且滗析(1x)。将树脂转移到在DI H2O中具有15%H2SO4的柱中,并且用15%H2SO4(至少4CV)洗涤,并且然后用DI H2O洗涤直至中性。将树脂转移回烧杯中,并且加入15%NaOH在H2O溶液(50mL)中,并且将混合物搅拌15分钟,并且滗析(1x)。将树脂转移到柱中并用15%NaOH在H2O(至少4CV)中洗涤,并且然后用H2O洗涤,直至其为中性(至少4CV)。将化合物5溶于DI水(8mg,2mL)中,加入柱顶部,并且用DI水洗脱。如通过TLC(UV)所检测的,将转化的钠盐在早期馏分中洗脱出来。将产物冻干,得到化合物5MHz,D2O),8.20(br,d,J=11.0Hz,2H),7.78(s,1H),6.40(br,d,J=14.1Hz,1H),5.85(d,J=8.8Hz,1H),5.62(br,d,J=4.3Hz,1H),5.57-5.41(m,1H),5.16-5.02(m,1H),4.53-4.46(m,2H),4.42(br d,J=13.3Hz,1H),4.18(br,d,J=4.0Hz,3H),4.10(br d,J=9.5Hz,1H),3.51(s,3H)。19F NMR(376MHz,D2O):-202.954;31PNMR(162MHz,D2O):-1.458,-2.582;ESI-MS:m/z 690.8[M+H]+。
实施例3
步骤1:制备化合物3b
向化合物3a(50.0g,108.12mmol,1.0当量)在MeCN(500mL)中的溶液中加入IBX(45.413g,162.18mmol,1.5当量)。将反应混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液浓缩至干,得到粗制化合物3b(57.0g,浅黄油),其用于下一步骤而无需进一步纯化。
步骤2:制备化合物3c
将化合物3b与无水甲苯共蒸发三次以除去水。然后在-78℃下在20分钟内将MeMgBr(76mL,228.047mmol,3M在Et2O中,3.0当量)的溶液滴加到化合物3b(35g,粗品)在THF(400mL)中的溶液中,并且将所得混合物在-78℃下搅拌约2小时。移除干冰丙酮冷却浴,并且在搅拌下将混合物倾注到饱和NH4Cl(300mL)的溶液中。在升温至25℃后,将混合物用EtOAc(500mL)萃取,通过硅藻土过滤,并且用盐水(300mL×3)洗涤。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到粗产物3c(32g,棕色油),其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。
步骤3:制备化合物3d
在0℃下,向化合物3c(32g,粗品)、DMAP(16.41g,134.32mmol,2.0当量)、Et3N(20.39g,201.48mmol,3.0当量)在(500mL)中的溶液中加入BzCl(28.32g,201.48mmol,3.0当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物用CH2Cl2(100mL)稀释,并且然后饱和水溶液NaHCO3(100mL)洗涤。将水相用CH2Cl2(100mL)萃取,将合并的有机萃取液用Na2SO4干燥,过滤并减压蒸发至干,得到黑色油状物。通过柱层析(SiO2,石油醚/EtOAc=10/1至EtOAc)纯化该残余物,得到白色固体状的化合物3d(19.0g,49%收率)。ESI-MS m/z 603.1(M+Na)+。
步骤4:制备化合物3e
将化合物3d和6-氯-9H-嘌呤与无水甲苯(3x)共蒸发以除去水。在0℃下,向化合物3d(17.0g,29.281mmol,1.0当量)和6-氯-9H-嘌呤(9.051g,58.562mmol,2.0当量)在无水MeCN(300mL)中的搅拌悬浮液中加入DBU(26.746g,175.686mmol,6.0当量)。将混合物在0℃下搅拌15分钟,并且然后在0℃下滴加TMSOTf(52.064g,234.248mmol,8.0当量)。加入后,将混合物在0℃下搅拌15分钟,直至获得澄清的溶液。然后将混合物加热至70℃并搅拌12小时。将反应冷却至室温,并且用CH2Cl2(200mL)稀释。向溶液中加入饱和。NaHCO3(100mL),将有机层用盐水(2×100mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤,并减压浓缩,得到残余物。通过柱层析(SiO2,石油醚/EtOAc=10/1至5/1)纯化该残余物,得到白色固体状的化合物3e(15.0g,84%收率)。
步骤5:制备化合物3f
将化合物3d(4.6g,7.504mmol)和NH3(70.0mL,7M在MeOH中)在50℃下搅拌24小时。减压浓缩溶液,得到残余物。将溶液减压浓缩以获得残余物。将粗产物从CH2Cl2/MeOH=10/1(30mL)中结晶,得到白色固体状的化合物3f(76%收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.46(s,1H),8.14(s,1H),7.29(s,2H),5.94(s,1H),5.24(s,3H),4.07(d,J=9.0Hz,1H),3.96-3.78(m,2H),3.69(d,J=10.0Hz,1H),0.76(s,3H)。
步骤6:制备化合物3g
在0℃下,向化合物3f(3.0g,10.666mmol,1.0当量)在吡啶(30.0mL)中的溶液中加入TMSCl(6.953g,63.996mmol,6.0当量)。然后将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物(0.36M在Py中,30mL)用于下一步骤而无需纯化。
向溶液中加入BzCl(2.999g,21.332mmol,2.0当量)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。向溶液中加入NH3·H2O(1.869g,53.33mmol,5.0当量),然后将反应混合物在25℃下搅拌3小时。将溶液在压力下浓缩,得到残余物,将该残余物通过快速柱色谱(SiO2,CH2Cl2/MeOH=100/1至10/1)纯化,得到白色固体状的化合物3g(3.2g,78%收率)。ESI-MS m/z386.0(M+1)+。
步骤7:制备化合物3h
在0℃下,向化合物3g(1.3g,3.373mmol,1.0当量)在DMF(20mL)中的溶液中滴加二叔丁基硅烷二基双(三氟甲磺酸酯)(1.634g,3.711mmol,1.1当量)。将混合物在0℃下搅拌2小时。在0℃下将1H-咪唑(1.148g,16.867mmol,5.0当量)加入反应混合物中,并将反应在25℃下搅拌30分钟。将混合物用EtOAc(50mL)稀释,用盐水(3×50mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并在压力下浓缩,得到残余物。通过柱层析(石油醚/EtOAc=10/1至1/1)纯化该残余物,得到白色固体状的化合物3h(1.32g,74%收率)。
步骤8:制备化合物3i
在0℃下,向化合物3h(620mg,1.179mmol,1.0当量)和3,4-二氢-2H-吡喃(0.992g,11.794mmol,10.0当量)在CH2Cl2(8mL)中的溶液中加入三氟乙酸(201.725mg,1.769mmol,1.5当量)。然后将反应混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物用CH2Cl2(20mL)稀释并用Et3N(1mL)淬灭。然后用盐水(2×10mL)洗涤溶液,经Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩,得到残余物,将该残余物通过硅胶快速色谱法(石油醚/EtOAc=10/1至3/1)纯化,得到白色泡沫状的化合物3i(552mg,77%收率)。
步骤9:制备化合物3j
在0℃下,用吡啶(1.5mL)仔细稀释氢氟化吡啶(326.23μL,3.621mmol,4.0当量),并且然后滴加到化合物3i(552mg,0.905mmol,1.0当量)在THF(5mL)中的溶液中。将混合物升温至25℃并搅拌5分钟。将反应混合物通过加入吡啶(1.5mL)淬灭,并且用CH2Cl2(20mL)稀释。将混合物用盐水(2×10mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并在压力下浓缩滤液,得到残余物。通过硅胶快速柱色谱法(石油醚/EtOAc=10/1至0/1)纯化该残余物,得到白色固体状的化合物3j(93.79%收率)。
步骤10:制备化合物3k
在25℃下,向化合物3j(736mg,1.568mmol,1.0当量)在吡啶(10.0mL)溶液中加入DMTrCl(796.748mg,2.351mmol,1.5当量)。将溶液在25℃下搅拌2小时。将反应混合物通过加入MeOH(2.0mL)淬灭,用EtOAc(20mL)稀释,并用盐水(3×10mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥,过滤并将滤液减压浓缩,得到残余物,将该残余物通过硅胶快速柱色谱法(石油醚/EtOAc=10/1至0/1)纯化,得到白色固体状的化合物3k(1.13g,93%收率)。
步骤11:制备化合物3l
在0℃下,在氩气气氛下向化合物3k(1.13g,1.464mmol,1.0当量)在THF(8.0mL)中的溶液中快速加入N,N-二异丙基乙胺(1.135g,8.784mmol,6.0当量)和2-氰基乙基N,N-二异丙基氯代亚磷酰胺(1.039g,4.392mmol,3.0当量)。然后将反应混合物温热至25℃并搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释,用盐水(2×20mL)洗涤,并将有机相经Na2SO4干燥,过滤,并将滤液减压浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(石油醚/EtOAc=10/1至3/1)纯化所得残留物,得到白色固体状的化合物3l(1.25g,88%收率)。31P NMR(162MHz,CDCl3)151.242,150.783,149.656,149.209;ESI-MS m/z 889.2(M-N(iPr)2+17)+。
步骤12:制备化合物3n
在25℃下,向化合物3m(1.0g,1.031mmol,1.0当量)和水(37.138mg,2.061mmol,2.0当量)在MeCN(5.0mL)中的溶液中加入三氟乙酸吡啶鎓(238.872mg,1.237mmol,1.2当量)。将反应混合物在25℃下搅拌5分钟。5分钟后,加入叔丁胺(5.0mL)。将反应混合物在25℃下搅拌15分钟。然后将混合物减压浓缩,得到泡沫。将残余物溶于CH3CN(5.0mL)中并减压浓缩,再次得到泡沫。再一次重复该过程,得到白色泡沫状的化合物3n(859.79mg,粗品)。将粗产物直接用于下一步骤而无需进一步纯化。
步骤13:制备化合物3o
在0℃下,向化合物3n(859.79mg,1.031mmol,1.0当量)和水(185.738mg,10.31mmol,10当量)在CH2Cl2(12mL)中的溶液中加入二氯乙酸(6%在CH2Cl2中,12mL)。将混合物在25℃下搅拌1小时。加入吡啶(2.0mL)以淬灭反应。将反应混合物在25℃下搅拌30分钟。将反应混合物在压力下浓缩,得到残余物,将该残余物通过硅胶快速柱色谱法(DCM/MeOH=10/1至5/1)纯化,得到白色泡沫状的化合物3o(495mg,90%收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.18(s,1H),7.82(s,2H),5.78-5.70(m,1H),5.07(s,1H),4.90(s,1H),4.23(s,1H),3.78(s,1H),3.69-3.57(m,1H),3.50-3.31(m,2H),2.71-2.57(m,2H),0.99(d,J=6.8Hz,6H),0.77(s,9H),0.01(d,J=4.9Hz,6H);31P NMR(162MHz,DMSO)0.260(s,1P),-1.127(s,1P);ESI-MS m/z 532.1(M+1)+。
步骤14:制备化合物3p
在室温下,在N2气氛下将化合物3o(650mg,1.223mmol,1.0当量)和分子筛在MeCN(干燥,40mL)中的溶液搅拌5分钟。加入1H-咪唑高氯酸盐(2.085g,12.228mmol,10.0当量)。10分钟后,在MeCN(20.0mL)中加入化合物3l(1.248g,1.284mmol,1.05当量)。将混合物在25℃下搅拌50分钟,然后将反应混合物(0.02M在MeCN中,60mL)用于下一步骤而无需进一步纯化。
步骤15:制备化合物3q+3r
在25℃下,向化合物3p(0.02M在MeCN中,60mL)的溶液中加入叔丁基过氧化氢(1.112mL,6.115mmol,5.0当量)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物过滤,并且减压浓缩滤液,得到残余物,将该残余物通过反相制备HPLC纯化(柱:Waters Xbridge150x255μM;流动相:水(10mM NH4HCO3)-ACN,B%:37%-67%),得到白色固体状的化合物3q+3r(360mg 3q和130mg 3r)的混合物。31P NMR(162MHz,CD3OD)3.904,2.553,-2.139,-2.242;ESI-MS:m/z=1116.5[M+1]+。
步骤16:制备化合物3s+3t
在25℃下,向化合物3q+3r(120mg,0.108mmol,1.0当量)和分子筛的混合物在吡啶(40mL)中的溶液中加入DMOCP(59.53mg,0.323mmol,3.0当量)。将混合物在25℃下搅拌1小时,然后将反应混合物(0.0027M在Py中,40mL)直接用于下一步骤。
步骤17:制备化合物3u+3v
在25℃下向化合物3s+3t(0.0027M在Py中,40mL)中的溶液中加入水(19.457mg,1.08mmol,10.0当量)和I2(137.057mg,0.54mmol,5.0当量)。将混合物在25℃下搅拌1小时。用Na2SO3(水溶液,10mL)淬灭反应。将混合物过滤,并且将滤液在压力下浓缩,得到残余物,将该残余物通过反相制备HPLC纯化(柱:Waters Xbridge 150x255μM;流动相:水(10mMNH4HCO3)-ACN,B%:20%-40%,流速:25mL/min),得到白色固体状的化合物3u+3v(25mg,21%收率)的混合物。31P NMR(162MHz,Methanol-d4)-1.94(s,1P),-1.98(s,1P)。
步骤18:制备化合物3w
将化合物3u+3v的混合物用MeNH2在EtOH(33%,3mL)中的溶液处理,并将反应在25℃下搅拌16小时。减压浓缩反应混合物,得到白色固体状的粗产物(26.8mg),将该粗产物用于下一步骤而无需进一步纯化。
向水中的粗产物(2mL)加入AcOH(水溶液10%在水中,2mL)。将反应混合物在25℃下搅拌5小时。将反应混合物用Et3N中和,并将粗产物冻干,得到黄色固体状的化合物3w(30.5mg)。将该粗品用于下一步骤而无需进一步纯化。
步骤19:制备化合物1,铵盐
在25℃下,向化合物3w(30.5mg,0.038mmol,1.0当量)在Py(2mL)中的溶液中加入Et3N(384.49mg,3.8mmol,100当量)和Et3N-3HF(306.271mg,1.9mmol,50当量)。将反应混合物在50℃下搅拌10小时。将混合物溶于THF(3mL)中,并在25℃下加入异丙氧基三甲基硅烷(502.607mg,3.8mmol,100当量)并搅拌1小时。减压浓缩混合物,得到残余物,将该残余物通过反相制备HPLC纯化(柱:Agela Durashell C18150x255μM;流动相:水(0.05%氢氧化铵v/v)-ACN,0%至10%,流速:35ml/min),得到白色固体状的化合物1铵盐(18mg,69%收率)。1HNMR(400MHz,D2O)8.44(s,1H),8.18(s,1H),7.97(s,1H),5.80(d,J=10.4Hz,2H),5.62(s,1H),4.61-4.55(m,1H),4.52(s,1H),4.41(s,1H),4.35-4.10(m,4H),3.92(d,J=11.9Hz,1H),1.13(s,3H);31P NMR(162MHz,D2O)-0.612(s,1P)。
步骤20:制备化合物1,钠盐
将化合物1,铵盐在高真空下干燥,得到白色固体(15mg)。将Dowex 50W×8,200-400(H形式,3mL)加入烧杯中(对于15mg的化合物7)并用去离子水H2O(2x)洗涤。然后在去离子H2O(50mL)中向树脂中加入15%H2SO4,并且将混合物搅拌15分钟并滗析(1x)。将树脂转移到在去离子H2O中具有15%H2SO4的柱中,并且用15%H2SO4(至少4CV)洗涤,并且然后用去离子H2O洗涤直至中性。将树脂转移回烧杯中,并且加入15%NaOH在去离子H2O溶液(50mL)中,并且将混合物搅拌15分钟,并且滗析(1x)。将树脂转移到柱中并用15%NaOH在去离子H2O(至少4CV)中洗涤,并且然后用去离子H2O洗涤,直至其为中性(至少4CV)。将化合物1溶于去离子H2O(15mg,2mL)中,加入柱顶部,并且用去离子H2O洗脱。如通过TLC(UV)所检测的,将转化的钠盐在早期馏分中洗脱出来。将产物冻干,得到白色固体状的第一批化合物7,钠盐(4.9mg,31%收率)和白色固体状的第二批化合物1,钠盐(6.2mg,37%收率)。1H NMR(400MHz,D2O)8.04(s,1H),8.02(s,1H),7.90(s,1H),5.94(s,1H),5.89(d,J=8.4Hz,1H),5.30(dt,J=4.0,8.8Hz,1H),4.56(t,J=8.4Hz,1H),4.51(d,J=4.0Hz,1H),4.33-4.24(m,3H),4.13-4.01(m,3H),1.00(s,3H);31P NMR(162MHz,D2O)-1.125(s,1P),-2.066(s,1P)。ESI-MS:m/z688.9(M+1)+。
实施例4下说明的反应方案描述了制备本发明的化合物2及其药学上可接受的盐形式的一种可能途径。
实施例4
实施例5下说明的反应方案描述了制备本发明的化合物3及其药学上可接受的盐形式的一种可能的途径。
实施例5
实施例6
步骤1:制备1f
在15℃下,向化合物1e(4.6g,5.288mmol)和水(190.520mg,10.575mmol)在乙腈(20mL)溶液中加入三氟乙酸吡啶鎓(1.225g,6.345mmol)。0.5小时后,加入叔丁胺(20mL)。将混合物浓缩2小时,得到白色固体状的粗产物1f(3.96g,粗品)。
将粗产物直接用于下一步骤。
步骤2:制备1g
在15℃下,向化合物1f(3.359g,4.578mmol)和水(824.688mg,45.777mmol)在CH2Cl2(40mL)中的溶液中加入二氯乙酸(40mL,6%在CH2Cl2中)。1小时后,加入吡啶(724.192mg,9.155mmol)。浓缩该混合物并通过快速色谱法(CH2Cl2:MeOH=5:1,Rf=0.5)纯化残余物,得到白色固体状的粗产物1g(1.5g)。
步骤3:制备化合物6f+6g
在15℃下,在氮气下将化合物1g(1.959g,1.352mmol)和MS(3g)在干燥CH3CN(40mL)溶液搅拌10分钟。加入1H-咪唑高氯酸盐(6.683g,39.182mmol)。10分钟后,加入CH3CN(20mL)中的化合物2c(2.059g,2.351mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。加入(E)N,N-二甲基-N'-(3-硫代-3H-1,2,4-二噻唑-5-基)甲酰胺(DDTT,5.176g,25.211mmol)。将最终混合物在15℃下搅拌1小时。过滤混合物,并浓缩滤液。通过反相制备HPLC纯化该残余物(柱:Phenomenex Kinetex XB-C18150mm*30mm,5μm;条件:水(10mM NH4HCO3)-ACN;开始B:20;结束B:50;流速(mL/min):25),得到白色固体状的化合物6f+6g(260mg)的混合物。ESI-MS:m/z=937.1。
步骤4:制备6h
在16℃下,向化合物6f+6g(260mg,0.278mmol)和分子筛(0.3g)在吡啶(30mL)中的混合物溶液中加入DMOCP(153.836mg,0.834mmol)。将混合物在16℃下搅拌1小时。加入水(50.055mg,2.778mmol)和Beaucage试剂(278.173mg,1.389mmol),并且在室温下搅拌1.5小时。将混合物过滤,并且浓缩滤液。通过反相制备HPLC纯化残余物(柱:Phenomenex SynergiC18250x21.2mm 4μm;条件:水(10mM NH4HCO3)-ACN;开始B:10;结束B:40;流速(ml/min):25),得到白色固体状的异构体(150mg)(41.45%的6i)混合物形式的化合物6h+6i。ESI-MS:m/z=950.2。
步骤5:制备作为铵盐的化合物6a、化合物6b、化合物6c和化合物6d
将化合物6h+6i在EtOH(33%,15mL)中的MeNH2溶液中的溶液在15℃下搅拌2小时。将混合物浓缩,并且将残余物用水(3mL)稀释,并且通过反相制备HPLC纯化(柱:AgelaDurashell C18150×255μm;条件:水(0.05%的氢氧化铵v/v)-ACN;开始B:0;结束B:20;流速(ml/min):35),得到白色固体状的6a(20.9mg);白色固体状的6b(23.0mg);白色固体状的6c(13.9mg);和白色固体状的6d(9.9mg)。
化合物6a:1H NMR(400MHz,D2O)8.36(s,1H),8.11(s,1H),7.83(s,1H),6.34(d,J=14.8Hz,1H),5.81-5.79(m,1H),5.78-5.64(m,1H),5.61-5.57(m,1H),5.10-5.03(m,1H),4.45-4.44(m,2H),4.41-4.38(m,1H),4.11-4.10(m,3H),4.02-3.99(m,1H),3.46(s,3H);19FNMR(376MHz,D2O)-202.08(s,1F);31PNMR(162MHz,D2O)54.07(s,1P),52.51(s,1P)。
化合物6b:1H NMR(400MHz,D2O)8.27(s,1H),7.78(s,1H),6.36(d,J=14.8Hz,1H),5.80-5.75(m,2H),5.39-5.26(m,1H),5.17-5.12(m,1H),4.44-4.30(m,4H),4.07(d,J=3.6Hz,1H),4.00-3.93(m,2H),3.46(s,3H);19F NMR(376MHz,D2O)-201.87(s,1F);31P NMR(162MHz,D2O)56.04(s,1P)。
化合物6c:1H NMR(400MHz,D2O)8.25(s,1H),8.01(s,1H),7.72(s,1H),6.28(d,J=15.6Hz,1H),5.72-5.69(m,1H),5.56(br s,1H),4.95-4.88(m,1H),4.46(br s,1H),4.38-4.35(m,2H),4.09(s,3H),3.88-3.86(m,1H),3.44(s,3H);31P NMR(162MHz,D2O)52.06(s,1P),51.37(s,1P)。
化合物6d:1H NMR(400MHz,D2O)8.27-8.23(m,2H),7.80(s,1H),6.36(d,J=16.4Hz,1H),5.76(br s,2H),5.37-5.25(m,2H),4.47-4.36(m,4H),4.10-4.05(m,2H),3.92(br s,1H),3.46(s,3H)。
步骤6:制备化合物6a钠盐
将10mL体积的Dowex 50W×8,200-400(H形式)加入烧杯(用于20.9mg白色固体)中并用DI H2O(2x)洗涤。然后在DI H2O(50mL)中向树脂中加入15%H2SO4,将混合物搅拌15分钟,并且滗析(1x)。将树脂转移到在DI H2O中具有15%H2SO4的柱中,并且用15%H2SO4(至少4CV)洗涤,并且然后用DI H2O洗涤直至中性。将树脂转移回烧杯中,并且加入15%NaOH在DIH2O溶液(50mL)中,并且将混合物搅拌15分钟,并且滗析(1x)。将树脂转移到柱中并用15%NaOH在DI H2O(至少4CV)中洗涤,并且然后用H2O洗涤,直至其为中性(至少4CV)。将化合物6a铵盐(20.9mg,0.022mmol)溶于DI水(3mL)中,加入到柱顶部,并用DI水洗脱。如通过TLC(UV)检测的,化合物6a在早期馏分中洗脱出来。将产物冻干,得到白色固体状的化合物6a钠盐(10.7mg)。ESI-MS:m/z=722.8;1H NMR(400MHz,D2O)8.29(s,1H),8.06(s,1H),7.83(s,1H),6.30(d,J=14.8Hz,1H),5.79(d,J=8.8Hz,1H),5.75-5.61(m,1H),5.59-5.56(m,1H),5.07-5.01(m,1H),4.45-4.37(m,3H),4.11-4.10(m,3H),3.99(d,J=11.6Hz,1H),3.45(s,3H);31P NMR(162MHz,D2O)54.23(s,1P),52.76(s,1P);19F NMR(376MHz,D2O)-202.00(s,1F)。
制备化合物6b钠盐
将10mL体积的Dowex 50W×8,200-400(H形式)加入烧杯中(用于23.0mg白色固体)并用DI H2O(2x)洗涤。然后在DI H2O(50mL)中向树脂中加入15%H2SO4,将混合物搅拌15分钟,并且滗析(1x)。将树脂转移到在DI H2O中具有15%H2SO4的柱中,并且用15%H2SO4(至少4CV)洗涤,并且然后用DI H2O洗涤直至中性。将树脂转移回烧杯中,并且加入15%NaOH在DIH2O溶液(50mL)中,并且将混合物搅拌15分钟,并且滗析(1x)。将树脂转移到柱中并用15%NaOH在DI H2O(至少4CV)中洗涤,并且然后用H2O洗涤,直至其为中性(至少4CV)。将化合物6b铵盐(23.0mg,0.030mmol)溶于DI水(3mL)中,加入柱顶部,并且用DI水洗脱。
如通过TLC(UV)所检测的,将化合物6b在早期馏分中洗脱出来。将产物冻干,得到白色固体状的化合物6b钠盐(12.7mg)。ESI-MS:m/z=722.7;1H NMR(400MHz,D2O)8.39(s,1H),8.09(s,1H),7.71(s,1H),6.31(d,J=14.0Hz,1H),5.79-5.73(m,2H),5.41-5.27(m,1H),5.24-5.14(m,1H),4.43-4.38(m,3H),4.32-4.30(m,1H),4.08(d,J=4.0Hz,1H),4.00-3.97(m,2H),3.45(s,3H);31P NMR(162MHz,D2O)55.88(s,1P),53.45(s,1P);19F NMR(376MHz,D2O)-201.97(s,1F)。
制备6c钠盐
将10ml体积的Dowex 50W×8,200-400(H形式)加入到烧杯中(用于13.9mg白色固体)并用DI H2O(2x)洗涤。然后在DI H2O(50mL)中向树脂中加入15%H2SO4,将混合物搅拌15分钟,并且滗析(1x)。将树脂转移到在DI H2O中具有15%H2SO4的柱中,并且用15%H2SO4(至少4CV)洗涤,并且然后用DI H2O洗涤直至中性。将树脂转移回烧杯中,并且加入15%NaOH在DI H2O溶液(50mL)中,并且将混合物搅拌15分钟,并且滗析(1x)。将树脂转移到柱中并用15%NaOH在DI H2O(至少4CV)中洗涤,并且然后用H2O洗涤,直至其为中性(至少4CV)。将化合物6c铵盐(13.9mg,0.018mmol)溶于DI水(3mL)中,加入柱顶部,并且用DI水洗脱。如通过TLC(UV)检测的,6c在早期馏分中洗脱出来。将产物冻干,得到白色固体状的化合物6c钠盐(4.8mg)。ESI-MS:m/z=722.8;1H NMR(400MHz,D2O)8.09(s,1H),8.02(s,1H),7.84(s,1H),6.30(d,J=15.2Hz,1H),5.80-5.64(m,2H),5.47-5.41(m,1H),4.99-4.93(m,1H),4.47-4.41(m,3H),4.24(d,J=4.0Hz,1H),4.10(br s,2H),4.05-4.02(m,1H),3.43(s,3H);
31P NMR(162MHz,D2O)52.46(s,1P),52.00(s,1P);19F NMR(376MHz,D2O)-201.91(s,1F)。
制备6d钠盐
将10ml体积的Dowex 50W×8,200-400(H形式)加入烧杯中(用于9.9mg白色固体)并用DI H2O(2x)洗涤。然后在DI H2O(50mL)中向树脂中加入15%H2SO4,将混合物搅拌15分钟,并且滗析(1x)。将树脂转移到在DI H2O中具有15%H2SO4的柱中,并且用15%H2SO4(至少4CV)洗涤,并且然后用DI H2O洗涤直至中性。将树脂转移回烧杯中,并且加入15%NaOH在DIH2O溶液(50mL)中,并且将混合物搅拌15分钟,并且滗析(1X)。将树脂转移到柱中并用15%NaOH在DI H2O(至少4CV)中洗涤,并且然后用H2O洗涤,直至其为中性(至少4CV)。将化合物6d铵盐(9.9mg,0.013mmol)溶于DI水(3mL)中,加入柱顶部,并且用DI水洗脱。如通过TLC(UV)检测的,将化合物6d在早期馏分中洗脱出来。将产物冻干,得到白色固体状的化合物6d钠盐(1.0mg)。ESI-MS:m/z=722.8;1H NMR(400MHz,D2O)8.14(s,1H),8.12(s,1H),7.71(s,1H),6.33(d,J=13.6Hz,1H),5.76(d,J=8.4Hz,1H),5.65-5.62(m,1H),5.47-5.34(m,1H),5.21-5.13(m,1H),4.46-4.43(m,3H),4.32-4.29(m,1H),4.18(d,J=3.6Hz,1H),4.02-3.99(m,2H),3.43(s,3H);31P NMR(162MHz,D2O)55.68(s,1P),51.77(s,1P);19F NMR(376MHz,D2O)-202.20(s,1F)。
生物学实施例
体外测试
实施例1
STING
SPA结合测定
人STING SPA结合测定法测量标记为2',3'cGAMP(环状(鸟苷-(2'—>5')-单磷酸-腺苷-(3'—>5')-单磷酸)的氚向生物素化STING蛋白的位移。重组STING的可溶性型式在缺乏四个跨膜结构域的大肠杆菌中表达,并且包含在232位(H232R)处具有R的Q86WV6的残基139-379。基于58%的群体的等位基因频率,H232R被认为是野生型(Yi等人的“人STING的单核苷酸多态性可影响对环状二核苷酸的先天性免疫应答(Single NucleotidePolymorphisms of Human STING can affect innate immune response to cyclicdinucleotides)”《公共科学图书馆(PLOS ONE)》,2013,8(10),e77846)。STING构建体具有N末端HIS标签,随后为TEV蛋白酶裂解位点和AVI标签,以允许通过BirA生物素连接酶进行定向生物素酰化(Beckett等人的生物素全酶合成酶催化的生物素酰化中的最小肽底物(Aminimal peptide substrate in biotin holoenzyme synthetase-catalyzedbiotinylation),(1999)《蛋白质科学(Protein Science)》8,921-929)。在纯化之后和在生物素酰化之前裂解HIS标签。
通过在测定缓冲液中加入8nM[3H]-2’3’-cGAMP和40nM生物素-STING蛋白,在1536孔板中以每孔8μL的总体积进行测定[25mM HEPES(Corning 25-060-C1)pH 7.5,150mMNaCl(Sigma S5150),0.5mg/mL BSA(Gibco 15260-037),0.001%Tween-20(Sigma P7949),分子级水(Corning 46-000-CM)]。用声学分配器(EDC生物***)在100%DMSO中加入测试化合物(80nL),最终测定浓度为1%DMSO。将平板离心1分钟,并且在室温下温育60分钟。最后,加入(2μL)聚苯乙烯链霉亲和素SPA珠粒(PerkinElmer RPNQ0306),密封板并在室温下离心1分钟。使平板暗适应2小时,并且在ViewLux(Perkin Elmer)上读取12分钟/平板。[3H]-2’3’-cGAMP的饱和结合曲线显示与STING结合的KD为3.6±0.3nM,与天然配体的报告值相当(Zhang等人的包含混合磷酸二酯键的环状GMP-AMP为STING的内源性高亲和力配体)。
包括环状di-GMP的其它天然配体也在该测定中返回预期范围内的值。参考化合物为cGAMP,结果以抑制百分比和IC50值报告。与小鼠STING的结合使用一种类似于上述包含Q3TBT3的残基138-378的的构建体。
全长人STING结合测定
在HEK293-EXPI细胞中重组表达来自在232位(H232R)处具有R的Q86WV6的残基1-379的人STING,该232位具有H232RN末端6HIS标签,随后为FLAG标签、TEV蛋白酶裂解位点和用于生物素酰化HEK293的AVI标签。由这些细胞制备纯化的膜,并通过免疫印迹来确认和量化STING表达。将包含STING的膜与测试化合物在Greiner 384孔测定板中混合,并且在室温下在用于STING SPA结合测定的同一测定缓冲液中温育一小时。接着,加入[3H]-2’3’-cGAMP,并且将平板在室温下温育30分钟。将反应转移至预洗涤的Pall 5073滤板上,并且将每个孔用50μL测定缓冲液洗涤3次。将滤板在50℃下干燥1小时。向每个孔中加入10μLMicroscint闪烁流体,密封板并在TopCount(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer))上读取1分钟/孔。
STING
SPR结合测定
在S200 biacore SPR仪器(通用电气医疗集团(GEHealthcare))上分析化合物。经由生物素捕获(GE Healthcare#BR100531)将大肠杆菌产生的截短的STING蛋白固定在S系列链霉亲和素芯片上。在运行缓冲液(10mM HEPES,pH7.4,150mM NaCl,0.005%P20,1mMTECEP)中以100μM至0.195μM的1:2稀释度筛选化合物。使用1:1结合模型进行稳态亲和力和动力学评估(STING被视为二聚体)。运行参数如下:IFM化合物60秒开,300秒关,环状二聚GMP(60秒开/60秒关),硫醇异构体1(60秒开/300秒关)和cGAMP(60秒开/1200秒关),其流速为50μL/min且数据采集频率为40Hz,温度为25℃。
STING人细胞报告基因测定
通过干扰素调节因子(IRF)诱导型SEAP报告构建体的稳定整合,在来源于人THP1单核细胞系的THP1-ISG细胞(Invivogen,cat#thp-isg)中评估人STING途径的激动。THP1-Blue ISG细胞在ISG54最小启动子的控制下与五个干扰素(IFN)刺激的应答元件联合表达分泌的胚胎碱性磷酸酶(SEAP)报告基因。因此,THP1-Blue ISG细胞允许通过确定SEAP的活性来监测IRF活化。用碱性磷酸酶检测介质(即SEAP检测试剂)容易地评估细胞培养上清液中IRF诱导的SEAP的水平。这些细胞对Zeocin具有抗性。2’3’cGAMP在本测定中用作阳性对照。为了进行测定,将60,000个细胞以30μL/孔分配到白色不透明的底部组织培养物处理过的384孔板中。
以10μL(1%DMSO最终浓度)的体积加入测试化合物。最初在100%DMSO中制备化合物,点样在中间稀释板上,标签然后在转移前在培养基中稀释。将分析物在37℃、5%CO2下温育24小时,然后将平板以1200rpm(120x g)离心5分钟。在最终温育之后,将90μL碱性磷酸酶检测培养基-底物加入新的384孔透明板的每个孔中,并且使用Biomek FX将10μL细胞上清液从测定板转移至新的碱性磷酸酶检测培养基平板上,并混合4次。将平板在室温下温育20分钟,然后在Tecan Safire2上测定655nm处的吸光度。
STING小鼠细胞报告基因测定
通过稳定整合干扰素诱导型Lucia荧光素酶报告构建体,在来源于小鼠RAW 264.7巨噬细胞系的RAW Lucia细胞(Invivogen,cat#rawl-isg)中评估小鼠STING途径的激动。RAW Lucia细胞在ISG54最小启动子的控制下与五种干扰素(IFN)刺激的应答元件联合表达分泌的荧光素酶报告基因。因此,RAW Lucia细胞允许通过确定荧光素酶的活性来监测IRF活化。用荧光素酶检测试剂QUANTI-LucTM容易地评估细胞培养上清液中IRF诱导的荧光素酶水平。这些细胞对Zeocin具有抗性。2’3’cGAMP在本测定中用作阳性对照。为了进行测定,将100,000个细胞以90μL/孔分配到透明平底组织培养物处理过的96孔板中。以10μL的体积加入测试化合物。将该测定在37℃、5%CO2下温育24小时和48小时。温育后,将来自测定板的20μL细胞上清液转移至新的96uL孔白板上,并且加入50uL QUANTI-Luc底物。将平板在室温下温育,摇动5分钟,然后在EnVision 2104上以0.1秒的积分时间读取发光。
人干扰素β诱导测定
THP1-Blue ISG细胞用于测量在STING途径激活后IFN-β向培养上清液中的分泌。为了进行该测定,将抗IFN-β捕获抗体涂在96孔多阵列板(Mesoscale Discovery)上。温育一小时后,洗涤平板,并且将来自STING人细胞报告基因测定平板或IFN-β标准物的50μL上清液与涂布板中的20μL磺基标签缀合检测抗体混合。将平板温育,振荡2小时,洗涤,并且施用读缓冲液。在SectorImager上测量电化学发光。
STING细胞信号传导途径评估
通过磷酸化STING(S366)、磷酸化TBK1(S172)和磷酸化IRF3(S396)的蛋白质印迹在THP1 BLUE ISG细胞中测量STING途径的激动。简而言之,将90μL核转染缓冲液中的5百万个细胞与10μL测试化合物混合。将这些混合物使用程序V-001在Amaxa Nucleofector(瑞士龙沙集团(Lonza))上电穿孔。将细胞转移到具有新鲜培养基的12孔板中,并使其在37℃、5%CO2下回收一小时。然后将细胞在冷HBSS中洗涤并溶于RIPA缓冲液中。将样品进行总蛋白归一化,并且在蛋白质简单样品缓冲液或LDS加载缓冲液中稀释。样品在95℃下热变性5分钟,然后使用PeggySue(ProteinSimple)测量磷酸和总STING和IRF3,同时使用NuPAGE(Invitrogen)***测量TBK1。分别使用Compass或Licor Odsey软件分析数据。
STING体内活性
就所有研究而言,雌性Balb/c小鼠得自查尔斯河实验室(Charles River Labs)(马萨诸塞州威尔明顿(Wilmington,MA)),并且当它们在6至8周龄时使用且体重大约20g。在实验使用之前,允许所有动物适应环境并从任何与运输相关的压力中恢复至少5天。随意提供反渗透氯化水和经照射的食物(实验室可高压灭菌的啮齿动物饮食5010,实验室饮食),并且将动物在12小时光照和黑暗循环中保持不变。使用前对笼子和寝具进行高压消毒,标签每周更换一次。所有实验都根据《实验室动物护理和使用指南(The Guide for theCare and Use ofLaboratory Animals)》进行,并得到了宾夕法尼亚州春天之家JanssenR&D机构动物护理和使用委员会(Institutional Animal Care and Use CommitteeofJanssen R&D,Spring House,PA)的批准。每个实验组包含8只小鼠。通过将500,000个CT26结肠癌肿瘤细胞皮下植入Balb/c小鼠并使肿瘤建立到100mm3至300mm3来确定小鼠CT26肿瘤模型的体内功效。将化合物以0.1mL/注射的体积在磷酸盐缓冲盐水中在瘤内注射配制。每三天给小鼠施用0.05mg,总共三剂。当所有对照动物仍在研究时,如根据下式:((C-T)/(C))*100,通过***体积(T)相对于对照肿瘤体积(C)的尺寸减小而计算出的肿瘤生长抑制百分比(TGI)来测量功效。将治愈定义为在施用最后一剂后,检测到在10个肿瘤体积倍增时间(TVDT)下没有可测量肿瘤的动物数量。
所得数据示于表3中。
表3
ND未完成,人IFN-β排序值在THP-1 Blue细胞中测试的剂量范围(0.78uM至50uM)内的总累积IFN-β诱导确定的排序值确定。
生物学实施例2
STING原代人PBMC细胞因子诱导测定
在来源于人全血的原代人外周血单核细胞(PBMC)中评估人STING途径的激动性。将1品脱(大约420ml)新鲜供体血液(加利福尼亚州阿拉米达的AllCells公司(AllCellsInc.,Alameda,CA))在淋巴细胞分离培养基(1.077g/ml至1.080g/ml,弗吉尼亚州康宁公司(Corning,Manassas,VA))上分层,然后在室温下以500g离心20分钟而不施加破碎。收获在血清和淋巴细胞分离培养基之间的界面处收集的PBMC,洗涤,然后计数。PBMC由淋巴细胞和单核细胞(诸如B细胞、T细胞等)的亚型组成,并且这些亚型已在文献中表征为表达不同水平的STING蛋白。响应于STING激动剂,诸如2’3’-cGAMP,这些细胞被激活并且被诱导以表达多种促炎和抗病毒细胞因子。另外,在用STING激动剂刺激时,这些细胞上调激活标记。细胞因子诱导水平可通过多种方法测量,包括ELISA、Luminex和MSD。激活标记上调的水平可通过流式细胞术测量。
为了进行测定,将1,000,000个细胞分配到225μL/孔的平底组织培养处理过的96孔板中。在10x浓度下以加入25μL体积加入测试化合物。将一些化合物溶于100%DMSO中,并且在接受这些化合物的培养物中DMSO的最终浓度为1%。将测定在37℃、5%CO2下温育48小时。收获200μl上清液,而不干扰平板底部的细胞,然后在-20℃下冷冻直至Luminex测量的时间。按照制造商的方案,使用来自MILLIPLEX MAP人细胞因子/趋化因子磁珠面板的G-CSF、IFNα2、IFNγ、IL-1b、IL-6、IL-10、IL-12(p40)、IL-12(p70)、TNFa以及来自MILLIPLEXMAP人细胞因子/趋化因子磁珠面板IV试剂盒(马萨诸塞州比勒里卡市EMD Millipore公司(EMD Millipore,Billerica,MA))的IFNβ1分析物进行Luminex测定。使用Luminex FlexMAP(宾夕法尼亚州拉多尔Luminex公司(Luminex Corporation,Radnor,PA))测量细胞因子诱导。使用MILLIPLEX Analyst软件(EMD Millipore公司)对收集的Luminex数据进行分析。
使用来自STING激活的原代人PBMC的条件培养基抑制PHH细胞中的HBV病毒
原代人肝细胞可感染乙型肝炎病毒,并且在建立的感染期间,将产生可通过ELISA检测的病毒蛋白,诸如HBsAg和HBeAg。用诸如恩替卡韦的化合物进行治疗可抑制HBV繁殖,这可通过降低的病毒蛋白产量来测量。(细胞数)将4×105个细胞/孔原代人肝细胞(纽约韦斯特伯里生物克隆公司(BioReclamation,Westbury,NY))分配到500μL/孔的平底组织培养处理过的24孔板中。24小时后,用30moi至75moi的HBV感染细胞。第二天,将PHH洗涤3次,并将新鲜的维持培养基加入细胞中。同时,如前所述分离PBMC。为了刺激PBMC,将10,000,000个细胞分配到400μL/孔的平底组织培养处理过的24孔板中。以100μL的体积加入测试化合物,然后将培养物在在37℃、5%CO2下温育48小时。收获上清液。使用流式细胞术测量细胞的激活标记上调。简而言之,细胞用针对CD56、CD19、CD3、CD8a、CD14、CD69、CD54、CD161、CD4和CD80的荧光标记抗体进行染色。在Attune NxT流式细胞计(加利福尼亚州卡尔斯巴德赛默飞世尔公司((Thermo Fisher,Carlsbad,CA))上分析样品
如前文所述,从受刺激的PBMC培养物中,保留一部分上清液用于Luminex的细胞因子检测。将剩余的上清液分成两半,并且将一份等分试样储存在4℃下用于测定的d8上。将另一份上清液等分试样用2X PHH培养基稀释1:1稀释,然后加入d4感染的PHH细胞中。96小时后,更换用过的培养基,并用2X PHH培养基以1∶1的稀释度加入上清液。此时,使用HBsAgELISA试剂盒(中国北京万泰生物制药公司(Wantai Bio-pharm,Beijing,China))进行HBsAg的临时测量。96小时后,收集培养基并测量HBsAg。
表4:用CDN化合物刺激的PBMC培养物中细胞因子的诱导倍数。通过测量在48小时后被大约20μM的化合物诱导的细胞因子的浓度,然后除以用PBS温育的细胞的细胞因子产生的基线水平来计算诱导倍数。该数据为三次实验中多个供体的平均值。nt=未测试。
表4:
表5:用较高浓度的CDN化合物刺激的PBMC培养物中细胞因子的诱导倍数。通过测量48小时后诱导的细胞因子的浓度(所指示的化合物浓度),然后除以用PBS温育的细胞的细胞因子产生的基线水平来计算诱导倍数。该数据为三次实验中多个供体的平均值。nt=未测试。
表5:
表6:来自用CDN刺激的PBMC的条件培养基可抑制HBV感染的PHH细胞的病毒载量。用指定的CDN在20μM、4μM、0.8μM下刺激PBMC 48小时。将上清液与新鲜培养基以1∶1的比率混合,然后加入HBV感染的PHH细胞中。8天后测量HBsAg产量。该数据为两个独立供体的平均值。
表6.
表7:CDN激活PBMC。用20μm的CDN刺激PBMC 48小时。通过流式细胞术评估细胞,以用于单核细胞上CD54的上调。相对于静息细胞上的水平计算平均荧光强度的倍数增加。该数据为两个独立供体的平均值。
表7:
化合物编号 | MFI |
4 | 5.9 |
4-2'3'-cGAMP | 4.5 |
PBS | 1.0 |
尽管上述说明通过提供的实施例进行说明来指出了本发明的原理,但应当理解,本发明的实践涵盖以下权利要求书及其等同形式的范围内的所有一般变型形式、改变形式和/或修改形式。
Claims (29)
1.一种式(I)的化合物
其中
R1A、R2A、R1D、R2D和R2E各自独立地选自氢或甲基;使得所述R1A、R2A、R1D、R2D和R2E中的一个为甲基;
R1B为氢、羟基或氟;
或者,R1B为-O-,并且R1D为CH2,其中R1B、R1D和它们所附接的原子形成5元环;
R1C选自由以下项组成的组:羟基、硫醇和BH3 -;
B1选自由以下项组成的组:环b1和b2
R2B选自由以下项组成的组:羟基、氟和甲氧基;
R2C选自由以下项组成的组:羟基、硫醇和BH3 --;
或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式。
2.根据权利要求1所述的化合物,其中R1B为氢或氟。
3.根据权利要求1所述的化合物,其中R1B为-O-,并且R1D为CH2,其中R1B、R1D和它们所附接的原子形成5元环。
4.根据权利要求1所述的化合物,其中R1C选自由以下项组成的组:羟基和硫醇。
5.根据权利要求1所述的化合物,其中R1D为氢。
6.根据权利要求1所述的化合物,其中B1为环b2
7.根据权利要求1所述的化合物,其中R2A为氢。
8.根据权利要求1所述的化合物,其中R2C选自由以下项组成的组:羟基和硫醇。
9.根据权利要求1所述的化合物,其中R2D为氢。
10.一种式(I)的化合物
其中
R1A、R2A、R1D、R2D和R2E各自独立地选自氢或甲基;使得所述R1A、R2A、R1D、R2D和R2E中的一个为甲基;
R1B为氢、羟基或氟;
或者,R1B为-O-,并且R1D为CH2,其中R1B、R1D和它们所附接的原子形成5元环;
R1C选自由以下项组成的组:羟基和硫醇;
B1为环b2
R2B选自由以下项组成的组:羟基、氟和甲氧基;
R2C选自由以下项组成的组:羟基和硫醇;
或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式。
11.根据权利要求1所述的式(I)的化合物,所述化合物选自由化合物1至化合物3组成的组
或其药学上可接受的盐形式。
12.一种药物组合物,所述药物组合物包含根据权利要求1至11所述的化合物以及药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和药学上可接受的稀释剂中的至少一种。
13.根据权利要求12所述的药物组合物,其中所述组合物为固体口服剂型。
14.根据权利要求12所述的药物组合物,其中所述组合物为糖浆、酏剂或悬浮液。
15.一种式(II)的化合物
其中
R1H为氟;或者,R1H为-O-,并且R1J为CH2,其中R1H、R1J和它们所附接的原子形成5元环;
R1J为氢或甲基;
R1K选自由以下项组成的组:羟基或硫醇;
R2L选自由以下项组成的组:羟基和硫醇;
或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式。
16.根据权利要求15所述的式(II)的化合物,所述化合物选自由化合物4至化合物6组成的组
或其药学上可接受的盐形式。
17.一种药物组合物,所述药物组合物包含根据权利要求15至16所述的化合物以及药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和药学上可接受的稀释剂中的至少一种。
18.根据权利要求17所述的药物组合物,其中所述组合物为固体口服剂型。
19.根据权利要求17所述的药物组合物,其中所述组合物为糖浆、酏剂或悬浮液。
20.一种治疗由STING调节的疾病、综合征或病症的方法,所述方法包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1或权利要求15所述的化合物。
21.一种治疗疾病、综合征或病症的方法,其中所述疾病、综合征或病症受STING激动的影响,所述方法包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1或权利要求15所述的化合物。
22.根据权利要求21所述的方法,其中所述疾病、综合征或病症为癌症。
23.根据权利要求22所述的方法,其中所述癌症选自由以下项组成的组:黑素瘤、结肠癌、乳腺癌、***癌、肺癌和纤维肉瘤。
24.根据权利要求21所述的方法,其中所述疾病、综合征或病症为病毒感染。
25.根据权利要求24所述的方法,其中所述病毒感染为乙型肝炎。
26.一种治疗疾病、综合征或病症的方法,所述疾病、综合征或病症选自由以下项组成的组:病毒感染、黑素瘤、结肠癌、乳腺癌、***癌、肺癌和纤维肉瘤,所述方法包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求12或权利要求17所述的组合物。
27.根据权利要求26所述的方法,其中所述病毒感染为乙型肝炎。
28.根据权利要求1或权利要求15中所定义的化合物在制备用于在对其有需要的受试者中治疗选自由以下项组成的组的疾病、综合征或病症的药物中的用途:病毒感染、黑素瘤、结肠癌、乳腺癌、***癌、肺癌和纤维肉瘤。
29.根据权利要求1或权利要求15中所定义的化合物在用于在对其有需要的受试者中治疗选自由以下项组成的组的疾病、综合征或病症的方法中使用的用途:病毒感染、黑素瘤、结肠癌、乳腺癌、***癌、肺癌和纤维肉瘤。
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