CN110218160B - 一种奎宁酸衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents
一种奎宁酸衍生物及其制备方法与应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110218160B CN110218160B CN201910532392.9A CN201910532392A CN110218160B CN 110218160 B CN110218160 B CN 110218160B CN 201910532392 A CN201910532392 A CN 201910532392A CN 110218160 B CN110218160 B CN 110218160B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- quininamide
- reaction
- dibenzyloxy
- reagent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 71
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical class O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 title claims abstract description 54
- -1 monomethyl ester Chemical class 0.000 claims abstract description 153
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 18
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 199
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 120
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 79
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 76
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 73
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 47
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 38
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 38
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 32
- QFQYZMGOKIROEC-DUXPYHPUSA-N Methylenedioxycinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C2OCOC2=C1 QFQYZMGOKIROEC-DUXPYHPUSA-N 0.000 claims description 30
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 27
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 26
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 24
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 claims description 23
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 14
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 13
- YMVRUJFDDMTVJM-UHFFFAOYSA-N 6-methylidenecyclohexa-2,4-diene-1-carbaldehyde Chemical compound C=C1C=CC=CC1C=O YMVRUJFDDMTVJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 claims description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 12
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 12
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 12
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims description 10
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 8
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 241000790917 Dioxys <bee> Species 0.000 claims description 7
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- CQCXMYUCNSJSKG-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphorylethene Chemical compound COP(=O)(OC)C=C CQCXMYUCNSJSKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 6
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 claims description 6
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims description 5
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910015844 BCl3 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N dimethyl methylphosphonate Chemical compound COP(C)(=O)OC VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 4
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 4
- CEAJFNBWKBTRQE-UHFFFAOYSA-N methanamine;methanol Chemical compound NC.OC CEAJFNBWKBTRQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 4
- NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N vinylsulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C=C NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ABADUMLIAZCWJD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxole Chemical compound C1OC=CO1 ABADUMLIAZCWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 2
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 2
- XHDNNRGTROLZCF-UHFFFAOYSA-N ethenyl(methoxy)phosphinic acid Chemical compound COP(O)(=O)C=C XHDNNRGTROLZCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 2
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 claims description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 2
- ZTWTYVWXUKTLCP-UHFFFAOYSA-N vinylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C=C ZTWTYVWXUKTLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 claims 1
- 206010061603 Respiratory syncytial virus infection Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 abstract description 3
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 abstract description 2
- 208000030925 respiratory syncytial virus infectious disease Diseases 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 104
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 76
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 64
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 51
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 50
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 42
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 40
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 40
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 26
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 23
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 22
- 229950009125 cynarine Drugs 0.000 description 20
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 20
- SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N piperonal Chemical compound O=CC1=CC=C2OCOC2=C1 SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 19
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 16
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 15
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 15
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 13
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 13
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 12
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000004679 31P NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 229940081310 piperonal Drugs 0.000 description 10
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 10
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 8
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 8
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 244000110343 Elephantopus scaber Species 0.000 description 7
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 6
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 6
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 6
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 5
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000003097 anti-respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 3
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 3
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- PNZXMIKHJXIPEK-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCCCC1 PNZXMIKHJXIPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- UFCLZKMFXSILNL-BBLPPJRLSA-N (-) 4,5-dicaffeoylquinic acid Natural products OC=1C=C(C=CC=1O)C=CC(=O)O[C@@H]1C[C@@](C[C@H]([C@H]1OC(C=CC1=CC(=C(C=C1)O)O)=O)O)(C(=O)O)O UFCLZKMFXSILNL-BBLPPJRLSA-N 0.000 description 1
- KRZBCHWVBQOTNZ-RDJMKVHDSA-N (3r,5r)-3,5-bis[[(e)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)prop-2-enoyl]oxy]-1,4-dihydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O([C@@H]1CC(O)(C[C@H](C1O)OC(=O)\C=C\C=1C=C(O)C(O)=CC=1)C(O)=O)C(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 KRZBCHWVBQOTNZ-RDJMKVHDSA-N 0.000 description 1
- UFCLZKMFXSILNL-BKUKFAEQSA-N 3,4-di-O-caffeoylquinic acid Natural products O[C@H]1C[C@](O)(C[C@H](OC(=O)C=Cc2ccc(O)c(O)c2)[C@@H]1OC(=O)C=Cc3ccc(O)c(O)c3)C(=O)O UFCLZKMFXSILNL-BKUKFAEQSA-N 0.000 description 1
- KRZBCHWVBQOTNZ-WXAIXHMISA-N 3,5-di-O-caffeoylquinic acid Natural products O[C@@H]1[C@H](C[C@](O)(C[C@@H]1OC(=O)C=Cc2ccc(O)c(O)c2)C(=O)O)OC(=O)C=Cc3ccc(O)c(O)c3 KRZBCHWVBQOTNZ-WXAIXHMISA-N 0.000 description 1
- XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 3h-dioxole Chemical compound C1OOC=C1 XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000208838 Asteraceae Species 0.000 description 1
- 229910015845 BBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- YDDUMTOHNYZQPO-RVXRWRFUSA-N Cynarine Chemical compound O([C@@H]1C[C@@](C[C@H]([C@@H]1O)O)(OC(=O)\C=C\C=1C=C(O)C(O)=CC=1)C(O)=O)C(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 YDDUMTOHNYZQPO-RVXRWRFUSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRSZFWQUAKGDAV-KQYNXXCUSA-N IMP Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 GRSZFWQUAKGDAV-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 108010087227 IMP Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102000006674 IMP dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010024971 Lower respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- UFCLZKMFXSILNL-UHFFFAOYSA-N NSC 649410 Natural products C=1C=C(O)C(O)=CC=1C=CC(=O)OC1C(O)CC(O)(C(O)=O)CC1OC(=O)C=CC1=CC=C(O)C(O)=C1 UFCLZKMFXSILNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 206010036595 Premature delivery Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 229940124679 RSV vaccine Drugs 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044302 Tracheitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Substances BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 206010006475 bronchopulmonary dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960000402 palivizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 125000004591 piperonyl group Chemical group C(C1=CC=2OCOC2C=C1)* 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C311/23—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/27—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/44—Amides thereof
- C07F9/4461—Amides thereof the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4473—Amides thereof the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of cycloaliphatic amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种奎宁酸衍生物及其制备方法与应用，该奎宁酸衍生物具有如通式I所示的结构，其中，R1、R2、R3为OH或AcNH；R1＝OH，R2＝R3＝AcNH或者R2＝OH，R1＝R3＝AcNH或者R3＝OH，R1＝R2＝AcNH；*表示R构型或S构型；Ac表示咖啡酰基CAc或者其衍生物咖啡磺酰基SAc、咖啡(单甲酯)膦酰基PAc。本发明的奎宁酸衍生物具有制备条件温和、操作简便安全、产品纯度高、总收率较高的优点，得到的奎宁酸衍生物可以用于制备治疗病毒感染药物，特别是用于制备治疗流感病毒、副流感病毒和呼吸道合胞病毒感染药物。
Description
技术领域
本发明属于抗病毒感染药物领域，特别涉及一种奎宁酸衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
众所周知，呼吸道病毒感染是严重危害人类健康的传染性疾病之一，其中流感病毒、副流感病毒和呼吸道合胞病毒(RSV)是呼吸道病毒感染的主要病原体。RSV是仅次于甲型流感病毒的第二大呼吸道感染病毒，易感人群主要为婴幼儿，可引起婴幼儿急性气管炎、支气管炎、肺炎等重症下呼吸道感染。据统计，约95％的儿童在2岁之前感染过RSV，而100％的儿童在成年以前均感染过RSV(Piedimonte,G.,et al.Pediatrics in Review 2014,35:519-530)。全球每年因RSV感染而需住院治疗的患儿达三百万，并导致数十万人死亡。人体感染RSV后并不能获得终身免疫，故RSV也是造成老年人和免疫力低下人群呼吸道疾病的重要病原体。
目前，临床上尚无安全性好的RSV疫苗及特异性治疗RSV感染的小分子药物。利巴韦林(ribavirin)是现在公认对RSV具一定疗效的小分子广谱抗病毒药物，其主要是通过抑制宿主细胞磷酸肌苷脱氢酶(IMP dehydrogenase)的活性达到抑制病毒复制的效果，故其对宿主细胞的毒性较高。因此，目前医学界对利巴韦林的临床疗效尚有争议，如美国儿科学会仅推荐其用于治疗住院的高危婴幼儿。除小分子药物，帕利珠单抗(palivizumab，RSV-F蛋白的中和抗体)临床可用于早产、支气管肺发育不良等RSV感染的高危患儿，但帕利珠单抗存在使用周期长、费用高等弊端，尚未能在临床上推广使用(Vogel,A.M.,et al.Journalof Paediatrics and Child Health 2002,38:550-554)。因此，开发高效、低毒的特异性抗RSV小分子药物具有重要的临床意义。
地胆草(Elephantopus scaber)为菊科地胆草属植物，主要分布在我国华南和西南地区，具有清热、凉血、利湿的功效。现代药理研究表明，地胆草具有抗病毒、抑菌、抗肿瘤和解热等作用。中国发明专利CN102219687B公开了从地胆草提取的3,4-O-二咖啡酰奎宁酸、3,5-O-二咖啡酰奎宁酸、4,5-O-二咖啡酰奎宁酸及其甲酯具有抗RSV病毒、副流感III型和甲型流感病毒的作用。研究表明，这些二咖啡酰类化合物结构不稳定，在血液中容易被水解，半衰期短，直接影响这些天然产物在临床上的应用。依据药核相似性原理以及生物电子等排原理，对这些天然来源抗病毒化合物进行结构优化，是获得具临床前景先导物的快捷途径。
发明内容
本发明的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种奎宁酸衍生物。
本发明的另一目的在于提供上述奎宁酸衍生物的制备方法。
本发明的另一目的在于提供上述奎宁酸衍生物的应用。
本发明的目的通过下述技术方案实现：一种奎宁酸衍生物，具有如通式I所示的结构：
通式I中，R1、R2、R3为OH或AcNH；其中，R1＝OH，R2＝R3＝AcNH或者R2＝OH，R1＝R3＝AcNH或者R3＝OH，R1＝R2＝AcNH；*表示R构型或S构型。
所述的Ac表示咖啡酰基CAc或者其衍生物咖啡磺酰基SAc、咖啡(单甲酯)膦酰基PAc，其结构如下所示：
所述的奎宁酸衍生物优选为化合物CL-01～CL-24，化合物CL-01～CL-24的结构如下所示：
上述奎宁酸衍生物的制备方法，包括如下步骤：
(1a)苯骈[d][1,3]二氧戊烯(胡椒环)的合成：
以邻苯二酚为起始原料，将其溶于N,N-二甲基甲酰胺，再加入试剂a和碳酸氢钠，反应，得到苯骈[d][1,3]二氧戊烯；
(1b)3,4-二氧亚甲基苯甲醛(胡椒醛)的合成：
将步骤(1a)中得到的苯骈[d][1,3]二氧戊烯加入溶有催化剂的异丙醇中，加入试剂b，反应，得到3,4-二氧亚甲基苯甲醛；
(1c)(E)-3-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)丙烯酸的合成：
将步骤(1b)得到的3,4-二氧亚甲基苯甲醛和试剂c溶于碱，反应，得到(E)-3-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)丙烯酸；
(1c′)(E)-2-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)乙烯-1-磺酸的合成：
将步骤(1b)得到的3,4-二氧亚甲基苯甲醛和甲烷磺酸酐溶于干燥的四氢呋喃(THF)，加入氢化钠，反应，得到(E)-2-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)乙烯-1-磺酸；
(1c″)(E)-2-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)乙烯基膦酸二甲酯的合成：
将步骤(1b)得到的3,4-二氧亚甲基苯甲醛和甲基膦酸二甲酯溶于干燥的四氢呋喃，加入氢化钠，反应，得到(E)-2-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)乙烯基膦酸二甲酯；
(1d″)(E)-2-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)乙烯-1-膦酸单甲酯的合成：
将步骤(1c″)得到的(E)-2-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)乙烯基膦酸二甲酯溶于干燥的四氢呋喃，加入试剂d″，得到(E)-2-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)乙烯-1-膦酸单甲酯；
(2a)奎宁酸甲酯的合成：
以奎宁酸为原料，将其溶于甲醇，平衡后加入氯化亚砜，反应，得到奎宁酸甲酯；
(2b)N-甲基奎宁酰胺的合成：
将步骤(2a)得到的奎宁酸甲酯溶于甲醇，加入甲胺甲醇溶液，反应，得到N-甲基奎宁酰胺；
(2c)N-甲基-3,4-丙酮叉二氧奎宁酰胺的合成：
将步骤(2b)得到的N-甲基奎宁酰胺溶于保护试剂，加入对甲苯磺酸和除水剂，反应，除去除水剂，得到N-甲基-3,4-丙酮叉二氧奎宁酰胺；
(2d)N-甲基-3,4-丙酮叉二氧-1,5-二苄氧基奎宁酰胺的合成：
将步骤(2c)得到的N-甲基-3,4-丙酮叉二氧奎宁酰胺溶于重蒸四氢呋喃，加入四丁基溴化铵，平衡后加入氢化钠，反应，滴加溴化苄，反应，得到N-甲基-3,4-丙酮叉二氧-1,5-二苄氧基奎宁酰胺；
(2e)N-甲基-1,5-二苄氧基奎宁酰胺的合成：
将步骤(2d)得到的N-甲基-3,4-丙酮叉二氧-1,5-二苄氧基奎宁酰胺溶于二氯甲烷，平衡后滴加三氟乙酸和水，反应，得到N-甲基-1,5-二苄氧基奎宁酰胺；
(2f)N-甲基-3,4-二甲磺酰氧基-1,5-二苄氧基奎宁酰胺的合成：
将步骤(2e)得到的N-甲基-1,5-二苄氧基奎宁酰胺溶于重蒸二氯甲烷，加入4-(N,N-二甲基)氨基吡啶，加入三乙胺，平衡后再滴加试剂f，反应，得到N-甲基-3,4-二甲磺酰氧基-1,5-二苄氧基奎宁酰胺；
(2g)N-甲基-3,4-二叠氮基-1,5-二苄氧基奎宁酰胺的合成：
将步骤(2f)得到的N-甲基-3,4-二甲磺酰氧基-1,5-二苄氧基奎宁酰胺溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和六甲基磷酰三胺(HMPA)的混合溶剂，加入叠氮化钠，反应，得到N-甲基-3-叠氮-4-甲磺酰氧基-1,5-二苄氧基奎宁酰胺；
将得到的N-甲基-3-叠氮-4-甲磺酰氧基-1,5-二苄氧基奎宁酰胺溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和六甲基磷酰三胺(HMPA)的混合溶剂，加入叠氮化钠，反应，得到N-甲基-3,4-二叠氮基-1,5-二苄氧基奎宁酰胺；
(2h)N-甲基-3,4-二氨基-1,5-二苄氧基奎宁酰胺的合成：
将步骤(2g)得到的N-甲基-3,4-二叠氮基-1,5-二苄氧基奎宁酰胺溶于甲醇和水的混合溶剂，加入三苯基膦，反应，得到含有N-甲基-3,4-二氨基-1,5-二苄氧基奎宁酰胺的残留物；
(2c′)N-甲基-3,5-二(叔丁基二甲基硅氧基)奎宁酰胺的合成：
将步骤(2b)得到的N-甲基奎宁酰胺溶于干燥的四氢呋喃，加入咪唑和采用干燥的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解的叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)溶液，反应，得到N-甲基-3,5-二(叔丁基二甲基硅氧基)奎宁酰胺；
(2d′)N-甲基-3,5-二(叔丁基二甲基硅氧基)-1,4-二苄氧基奎宁酰胺的合成：
将步骤(2c′)得到的N-甲基-3,5-二(叔丁基二甲基硅氧基)奎宁酰胺按照步骤(2d)，采用相同的试剂/助剂/溶剂进行合成，得到N-甲基-3,5-二(叔丁基二甲基硅氧基)-1,4-二苄氧基奎宁酰胺；
(2e′)N-甲基-1,4-二苄氧基奎宁酰胺的合成：
将步骤(2d′)得到的N-甲基-3,5-二(叔丁基二甲基硅氧基)-1,4-二苄氧基奎宁酰胺溶于二氯甲烷，平衡后滴加三氟乙酸，反应，得到N-甲基-1,4-二苄氧基奎宁酰胺；
(2f′)N-甲基-3,5-二甲磺酰氧基-1,4-二苄氧基奎宁酰胺的合成：
将步骤(2e′)得到的N-甲基-1,4-二苄氧基奎宁酰胺按照步骤(2f)，采用相同的试剂/助剂/溶剂进行合成，得到N-甲基-3,5-二甲磺酰氧基-1,4-二苄氧基奎宁酰胺；
(2g′)N-甲基-3,5-二叠氮基-1,4-二苄氧基奎宁酰胺的合成：
将步骤(2f′)得到的N-甲基-3,5-二甲磺酰氧基-1,4-二苄氧基奎宁酰胺按照步骤(2g)，采用相同的试剂/助剂/溶剂进行合成，得到N-甲基-3,5-二叠氮基-1,4-二苄氧基奎宁酰胺；
(2h′)N-甲基-3,5-二氨基-1,4-二苄氧基奎宁酰胺的合成：
将步骤(2g′)得到的N-甲基-3,5-二叠氮基-1,4-二苄氧基奎宁酰胺按照步骤(2h)，采用相同的试剂/助剂/溶剂进行合成，得到含有N-甲基-3,5-二氨基-1,4-二苄氧基奎宁酰胺的残留物；
(3a)将步骤(1c)得到的(E)-3-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)丙烯酸溶于重蒸N,N-二甲基甲酰胺，加入缩合剂和1-羟基苯骈***(HOBt)，反应，加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，将步骤(2h)得到的含有N-甲基-3,4-二氨基-1,5-二苄氧基奎宁酰胺的残留物溶于N,N-二甲基甲酰胺后滴加进反应体系中，反应，得到含有N-甲基-N′,N′-二咖啡酰基-3,4-二氨基-1,5-二羟基环己烷-1-甲酰胺的残留物；
(3b)将步骤(3a)得到的含有N-甲基-N′,N′-二咖啡酰基-3,4-二氨基-1,5-二羟基环己烷-1-甲酰胺的残留物溶于重蒸二氯甲烷，平衡后滴加脱保护剂，反应，室温下搅拌反应，得到N-甲基-N′,N′-二咖啡酰基-3,4-二氨基-1,5-二羟基环己烷-1-甲酰胺CL-01～CL-04。
步骤(1a)中所述的试剂a为甲醛、CH2Cl2、CH2Br2和CH2I2中的一种；优选为CH2I2。
步骤(1a)中所述的试剂a的用量按其与所述的邻苯二酚的摩尔比为1.0～1.5:1.0配比；优选为按其与所述的3,4-二氧亚甲基苯甲醛的摩尔比为1.2:1.0配比。
步骤(1a)中所述的反应的温度为70～100℃；优选为80℃。
步骤(1a)中所述的反应的时间为5～20h；优选为12h。
步骤(1b)中所述的苯骈[d][1,3]二氧戊烯是在55℃条件下，滴加入溶有催化剂的异丙醇中，0.5小时滴加完。
步骤(1b)中所述的催化剂为三氯氧磷、硝酸和乙酸酐中的一种；优选为乙酸酐。
步骤(1b)中所述的试剂b为N,N-二甲基甲酰胺、乙醛酸和乌洛托品中的一种；优选为乌洛托品。
步骤(1b)中所述的试剂b的用量按其与所述的苯骈[d][1,3]二氧戊烯的摩尔比为400～700:1.0配比；优选为按其与所述的苯骈[d][1,3]二氧戊烯的摩尔比为660:1.0配比。
步骤(1b)中所述的反应的温度为80～120℃；优选为110℃。
步骤(1b)中所述的反应的时间为0.5～3h；优选为1h。
步骤(1c)中所述的试剂c为乙酸酐和丙二酸中的一种；优选为丙二酸。
步骤(1c)中所述的碱为相应酸的钠盐或钾盐、哌啶/吡啶、氢化钠、二异丙基氨基锂(LDA)和叔丁醇钾中的一种；优选为哌啶/吡啶。
步骤(1c)中所述的试剂c的用量按其与所述的3,4-二氧亚甲基苯甲醛的摩尔比为1.0～6.0:1.0配比；优选为按其与所述的3,4-二氧亚甲基苯甲醛的摩尔比为2:1配比。
步骤(1c′)中所述的3,4-二氧亚甲基苯甲醛、甲烷磺酸酐和氢化钠的用量按照摩尔比1.0:1.0～2.0:1.5～3.0配比计算；优选为按照摩尔比1.0:1.5:1.5配比计算。
步骤(1c″)中所述的3,4-二氧亚甲基苯甲醛、甲基膦酸二甲酯和氢化钠的用量按照摩尔比1.0:1.0～2.0:1.5～3.0配比计算；优选为按照摩尔比1.0:1.5:1.5配比计算。
步骤(1c)、(1c′)和(1c″)中所述的反应均为在油浴90～130℃下加热回流4～1h；优选为在油浴115℃下加热回流2h。
步骤(1d″)中所述的试剂d″为氢氧化锂、碳酸锂和三丁基硼氢化锂中的一种；优选为三丁基硼氢化锂。
步骤(1d″)中所述的加入试剂d″为氮气保护下进行滴加。
步骤(2a)中所述的奎宁酸的用量按其与所述的氯化亚砜的摩尔比为1.0:1.0～2.0配比计算；优选为按其与氯化亚砜的摩尔比为1.0:1.35配比计算。
步骤(2a)中所述的反应为-20～-10℃条件下反应15～40min，再移至室温继续反应8～20h；优选为-15℃条件下反应30min，再室温继续反应12h。
步骤(2a)和(2b)中所述的甲醇为干燥甲醇。
步骤(2b)中所述的甲胺甲醇溶液的用量为过量。
步骤(2b)中所述的反应的时间为5～20h；优选为12h。
步骤(2c)中所述的保护试剂为甲醛、丙酮、苯甲醛中的一种；优选为丙酮。
步骤(2c)中所述的除水剂为
分子筛和无水硫酸镁中的至少一种；优选为
分子筛和无水硫酸镁。
步骤(2c)中所述的N-甲基奎宁酰胺的用量按其与所述的对甲苯磺酸的摩尔比为5～10:1配比计算；优选为按其与对甲苯磺酸的摩尔比为8.5:1配比计算。
步骤(2c)中所述的反应为45～70℃条件下回流反应5～20h；优选为58℃条件下回流反应12h。
步骤(2d)中所述的四丁基溴化铵、氢化钠、溴化苄与N-甲基-3,4-丙酮叉二氧奎宁酰胺按照摩尔比1:100～130:25～40:10～15配比计算；优选为按照摩尔比1:120:36:12配比计算。
步骤(2d)中所述的氢化钠分三次加入。
步骤(2d)中，加入氢化钠后的反应为-15～0℃条件下反应5～30min；优选为-5℃条件下反应10min；滴加溴化苄后的反应为-15～0℃条件下反应20～50min，再室温搅拌反应20～50min；优选为-5℃条件下反应30min，再室温搅拌反应30min。
步骤(2e)中所述的三氟乙酸的用量按其与水的体积比为1：1计算。
步骤(2e)中所述的反应为-10～10℃条件下反应2～5h；优选为0℃条件下反应3h。
步骤(2f)中所述的加入三乙胺为冰浴条件下加入三乙胺。
步骤(2f)中所述的试剂f为甲磺酰氯和对甲苯磺酰氯中的一种。
步骤(2f)中所述的试剂f的用量按其与所述的N-甲基-1,5-二苄氧基奎宁酰胺的摩尔比为1～5:1配比计算；优选为按其与所述的N-甲基-1,5-二苄氧基奎宁酰胺的摩尔比为3:1配比计算。
步骤(2f)中所述的反应为冰浴条件下反应20～50min，再室温搅拌反应5～20h；优选为冰浴条件下反应30min，再室温搅拌反应12h。
步骤(2g)中所述的N,N-二甲基甲酰胺的用量按其与六甲基磷酰三胺的体积比为3:1计算。
步骤(2g)中，第一次加入的叠氮化钠的用量按其与所述的N-甲基-3,4-二甲磺酰氧基-1,5-二苄氧基奎宁酰胺的摩尔比为1～5:1配比计算；优选为按其与所述的N-甲基-3,4-二甲磺酰氧基-1,5-二苄氧基奎宁酰胺的摩尔比为3:1配比计算；第二次加入的叠氮化钠的用量按其与所述的N-甲基-3-叠氮-4-甲磺酰氧基-1,5-二苄氧基奎宁酰胺的摩尔比为2～8:1配比计算；优选为按其与所述的N-甲基-3-叠氮-4-甲磺酰氧基-1,5-二苄氧基奎宁酰胺的摩尔比为5:1配比计算。
步骤(2g)中，第一次反应为50～100℃油浴条件下反应5～20h；优选为70℃油浴条件下反应12h；第二次反应为100～150℃油浴条件下反应10～30h；优选为125℃油浴条件下反应24h。
步骤(2h)中所述的甲醇的用量按其与水的体积比为5：1配比。
步骤(2h)中所述的三苯基膦的用量按其与所述的N-甲基-3,4-二叠氮基-1,5-二苄氧基奎宁酰胺的摩尔比为0.5～2:1配比计算；优选为按其与所述的N-甲基-3,4-二叠氮基-1,5-二苄氧基奎宁酰胺的摩尔比为1.5:1配比计算。
步骤(2h)中所述的反应为50～80℃油浴条件下回流反应3～10h；优选为68℃油浴条件下回流反应5h。
步骤(2c′)中所述的叔丁基二甲基氯硅烷的用量按其与所述的N-甲基奎宁酰胺的摩尔比为1～4:1配比计算；优选为按其与所述的N-甲基奎宁酰胺的摩尔比为2.4:1配比计算。
步骤(2c′)中所述的搅拌反应的时间为1～5h；优选为1.5h。
步骤(2e′)中所述的三氟乙酸的用量优选按每1mL三氟乙酸配比1mmol N-甲基-3,5-二(叔丁基二甲基硅氧基)-1,4-二苄氧基奎宁酰胺计算。
步骤(2e′)中所述的搅拌反应为60～100℃条件下搅拌反应1～5h；优选为80℃条件下搅拌反应2h。
步骤(2h)和(2h′)得到的产物可能有4个光学异构体，对产物进行分离或直接进入下一步骤的反应后再分离；优选直接进入下一步骤的反应后再分离。
步骤(3a)中所述的缩合剂为N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和氯甲酸乙酯中的一种；优选为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
步骤(3a)中所述的缩合剂的用量按其与所述的(E)-3-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)丙烯酸的摩尔比为0.5～2:1配比计算；优选为按其与所述的(E)-3-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)丙烯酸的摩尔比为1.2:1配比计算。
步骤(3a)中，第一次反应的时间为20～50min，第二次反应的时间为5～20h；优选第一次反应的时间为30min，第二次反应的时间为12h。
步骤(3b)中还包括将所述的CL-01～CL-04四种光学异构体采用柱层析、高效液相法和重结晶法中的一种或至少两种分离纯化的步骤。
步骤(3b)中所述的脱保护试剂为BCl3和BBr3中的一种；优选为BCl3。
步骤(3b)中所述的脱保护剂的用量按其与所述的含有N-甲基-N′,N′-二咖啡酰基-3,4-二氨基-1,5-二羟基环己烷-1-甲酰胺的残留物的摩尔比为1～5:1配比计算；优选为按其与所述的含有N-甲基-N′,N′-二咖啡酰基-3,4-二氨基-1,5-二羟基环己烷-1-甲酰胺的残留物的摩尔比为2.5:1配比计算。
步骤(3b)中所述的反应为0～-20℃条件下反应15～45min，再室温下搅拌反应1～5h；优选为-10℃条件下反应30min，再室温下搅拌反应2h。
N-甲基-N′,N′-二咖啡酰基-3,5-二氨基-1,4-二羟基环己烷-1-甲酰胺(CL-05～CL-08)的制备过程按步骤(3a)和(3b)进行，其中起始原料由步骤(2h)得到的N-甲基-3,4-二氨基-1,5-二苄氧基奎宁酰胺更换为步骤(2h′)得到的N-甲基-3,5-二氨基-1,4-二苄氧基奎宁酰胺，其他试剂、助剂和溶剂种类相同。
N-甲基-N′,N′-二咖啡磺酰基-3,4-二氨基-1,5-二羟基环己烷-1-甲酰胺(CL-09～CL-12)的制备过程按步骤(3a)和(3b)进行，其中起始原料由步骤(1c)得到的(E)-3-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)丙烯酸更换为步骤(1c′)得到的(E)-2-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)乙烯-1-磺酸，其他试剂、助剂和溶剂种类相同。
N-甲基-N′,N′-二咖啡磺酰基-3,5-二氨基-1,4-二羟基环己烷-1-甲酰胺(CL-13～CL-16)的制备过程按步骤(3a)和(3b)进行，其中起始原料由步骤(1c)得到的(E)-3-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)丙烯酸更换为步骤(1c′)得到的(E)-2-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)乙烯-1-磺酸，步骤(2h)得到的N-甲基-3,4-二氨基-1,5-二苄氧基奎宁酰胺更换为步骤(2h′)得到的N-甲基-3,5-二氨基-1,4-二苄氧基奎宁酰胺，其他试剂、助剂和溶剂种类相同。
N-甲基-N′,N′-二咖啡膦(单甲酯)酰基-3,4-二氨基-1,5-二羟基环己烷-1-甲酰胺(CL-17～CL-20)的制备过程按步骤(3a)和(3b)进行，其中起始原料由步骤(1c)得到的(E)-3-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)丙烯酸更换为步骤(1d″)得到的(E)-2-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)乙烯-1-膦酸单甲酯，其他试剂、助剂和溶剂种类相同。
N-甲基-N′,N′-二咖啡膦(单甲酯)酰基-3,5-二氨基-1,4-二羟基环己烷-1-甲酰胺(CL-21～CL-24)的制备按步骤(3a)和(3b)进行，其中起始原料由步骤(1c)得到的(E)-3-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)丙烯酸更换为步骤(1d″)得到的(E)-2-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)乙烯-1-膦酸单甲酯，步骤(2h)得到的N-甲基-3,4-二氨基-1,5-二苄氧基奎宁酰胺更换为步骤(2h′)得到的N-甲基-3,5-二氨基-1,4-二苄氧基奎宁酰胺，其他试剂、助剂和溶剂种类相同。
步骤(1c)中所述的(E)-3-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)丙烯酸、步骤(1c′)中所述的(E)-2-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)乙烯-1-磺酸和步骤(1d″)中所述的(E)-2-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)乙烯基膦酸单甲酯的合成路线如途径1所示：
步骤(2h)中所述的N-甲基-3,4-二氨基-1,5-二苄氧基环己烷-1-甲酰胺和步骤(2h′)中所述的N-甲基-3,5-二氨基-1,4-二苄氧基环己烷-1-甲酰胺的合成路线如途径2和途径3所示：
步骤(1c)中所述的(E)-3-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)丙烯酸、步骤(1c′)中所述的(E)-2-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)乙烯-1-磺酸和步骤(1d″)中所述的(E)-2-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)乙烯基膦酸单甲酯分别与步骤(2h)中所述的N-甲基-3,4-二氨基-1,5-二苄氧基-环己烷-1-甲酰胺、步骤(2h′)中所述的N-甲基-3,5-二氨基-1,4-二苄氧基环己烷-1-甲酰胺缩合后脱去苄基，得到奎宁酸衍生物的路线如途径4所示：
上述奎宁酸衍生物在制备抗病毒药物中的应用。
所述的病毒为流感病毒、副流感病毒或呼吸道合胞病毒(RSV)。
一种抗病毒药物，包含上述奎宁酸衍生物。
所述的抗病毒药物还可以含有一种或至少两种药学上可以接受的载体或辅料。
所述的辅料优选为缓释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、吸附载体、表面活性剂或润滑剂等。
所述的载体为微囊、微球、纳米粒和脂质体中的至少一种。
所述的抗病毒药物可以进一步制成各种剂型，各种剂型的药物可以按照药学领域的常规方法制备得到。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：
(1)本发明是根据药核相似性原理和生物电子等排体原理，以天然来源的二咖啡酰奎宁酸及其甲酯为先导物，设计合成具有抗病毒作用的奎宁酸衍生物。利用空斑减数实验检测系列奎宁酸衍生物的体外抗病毒活性，并利用MMT法分别评估系列奎宁酸衍生物的细胞毒性。结果表明，本发明所设计合成的奎宁酸衍生物均具有强的抗呼吸道合胞病毒(RSV)和副流感3型病毒(PIV3)活性，而且细胞毒性低，其抗RSV和PIV3的选择性指数(SI值，SI＝CC50/IC50)高于阳性对照药利巴韦林、天然先导物3,4-O,O-二咖啡酰奎宁酸甲酯和3,5-O,O-二咖啡酰奎宁酸甲酯，其中，以CL-23抗RSV和PIV3作用最好。此外，本发明还发现系列奎宁酸衍生物还具有一定的抗甲型流感病毒活性，其抗甲型流感病毒的SI值与利巴韦林相当。
(2)本发明的奎宁酸衍生物具有较高的稳定性，其在胎牛血清中的稳定性比3,4-O,O-二咖啡酰奎宁酸甲酯和3,5-O,O-二咖啡酰奎宁酸甲酯高。
(3)本发明的奎宁酸衍生物的制备方法反应条件温和，容易实现自动化，操作简便安全，容易实现工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施方式和实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1 N-甲基-N′,N′-二咖啡酰基-3,4-二氨基-1,5-二羟基环己烷-1-甲酰胺(CL-01～CL-04)的制备及分离纯化
(1)(E)-3-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)丙烯酸的制备
(1a)苯骈[d][1,3]二氧戊烯(胡椒环)的制备
称取邻苯二酚(110.1mg，1.0mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺15mL，搅拌使邻苯二酚溶解，再加入二碘甲烷(321.4mg，1.2mmol)和碳酸氢钠(210.0mg，2.5mmol)，80℃加热反应12h。反应完毕后，边搅拌边将产物缓慢倒入冰水中，乙酸乙酯萃取3次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去乙酸乙酯，硅胶柱层析(北京欣维尔玻璃仪器有限公司)分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1，V:V)，得到淡黄色固体75.8mg，收率为62.1％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:6.83-6.79(m,4H),5.90(s,2H)；13C NMR(300MHz,CDCl3)δ:147.5,121.7,108.7,100.7。
(1b)3,4-二氧亚甲基苯甲醛(胡椒醛)的制备
200mL三口瓶中加入75.0g催化剂乙酸酐，搅拌下加入异丙醇10mL，加热升温到55℃，缓慢滴加步骤(1a)得到的苯骈[d][1,3]二氧戊烯(5.0g，40.9mmol)，0.5小时滴完，加入乌洛托品(3.8g，27.0mmol)，加料完毕，升温到110℃，保温1小时，取样液相分析，降温到60～70℃，加入水700mL，搅拌3小时，加入乙酸乙酯两次萃取，合并有机相，加入饱和食盐水洗涤，分出有机相，加入无水硫酸钠5g进行干燥，过滤，滤液在40℃下浓缩乙酸乙酯，余液油泵减压蒸馏，即得胡椒醛3.58g，收率58.2％，纯度96％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:9.82(s,1H),7.43(d,1H),7.34(s,1H),6.95(d,1H),6.08(s,2H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:190.3,153.1,148.7,130.9,128.7,108.3,106.9,102.1。
(1c)(E)-3-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)丙烯酸的制备
于250mL圆底烧瓶中，将步骤(1b)得到的胡椒醛(12g，79.9mmol)、丙二酸(16.6g，159.9mmol)用7.2mL哌啶及140mL吡啶溶解后得到反应液，将反应液移至油浴115℃加热回流约2小时。反应过程用薄层色谱TLC监测至胡椒醛完全消失，表明反应完全。反应液冷却至室温后，于冰浴下将反应液缓慢倾入200mL盐酸溶液(2mol/L)中，有大量淡黄白色固体析出。经抽滤得到淡黄色固体滤饼，后将淡黄色固体滤饼用400mL水分散洗涤，再经抽滤得到淡黄白色固体滤饼，并重复以上操作至滤饼pH值为中性。用热水重结晶，收集淡黄白色固体滤饼至红外灯下干燥至恒重，得到淡黄白色固体11.9g，收率77.1％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:12.05(s,1H),7.45(d,1H),7.12(s,1H),7.06(d,1H),6.95(d,1H),6.27(d,1H),6.07(s,2H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:171.5,151.1,148.6,144.9,127.6,122.7,116.5,108.3,106.9,102.1。
(2)N-甲基-3,4-二氨基-1,5-二苄氧基环己烷-1-甲酰胺的制备
(2a)奎宁酸甲酯的制备
称取奎宁酸(1.92g，10mmol)于干燥的100mL圆底烧瓶中，用适量的干燥甲醇溶解，烧瓶置于低温恒温搅拌反应浴中，保持-15℃条件平衡15min，然后量取氯化亚砜(0.98mL，13.5mmol)缓慢滴加到反应体系中，反应30min后，将反应液移至室温，继续反应12h。待反应完毕，冰浴条件下缓慢加入3mL水，并用乙酸乙酯EtOAc(4×100mL)进行萃取，合并有机相后用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，真空旋蒸除去溶剂，TLC展开剂条件为CHCl3:CH3OH＝3:1(V:V)，经硅胶柱层析分离(CHCl3:CH3OH＝3:1,V:V)，收集Rf值为0.39馏分，旋蒸除去溶剂，得到淡黄色油状液体1.88g，收率91.3％。1H NMR(300MHz,D2O)δ:3.96(m,1H,H-3),3.85(m,1H,H-5),3.56(s,3H,H-8),3.36(m,1H,H-4),1.69-1.96(m,4H,H-2,6)；13C NMR(75MHz,D2O)δ:175.6,75.4,74.2,69.4,66.2,48.8,39.7,36.4；ESI-MS(m/z):207.2[M+H]+,229.3[M+Na]+。
(2b)N-甲基奎宁酰胺的制备
称取步骤(2a)得到的奎宁酸甲酯(1.85g，9mmol)于干燥的100mL圆底烧瓶中，用适量的干燥甲醇溶解，在室温条件下向反应体系中加入过量的甲胺甲醇溶液，并在室温条件下反应12h。待反应完毕，真空旋蒸除去溶剂，TLC展开剂条件为CHCl3:CH3OH＝3:1(V:V)，经硅胶柱层析分离(CHCl3:CH3OH＝3:1,V:V)，收集Rf值为0.31馏分，旋蒸除去溶剂，得到白色固体1.82g，收率为98.7％。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.62(s,1H),4.13(m,1H,H-3),3.99(m,1H,H-5),3.40(dd,J＝3.0,3.0Hz,1H,H-4),2.75(s,3H,H-8),1.84-2.03(m,4H,H-2,6)；13CNMR(75MHz,CD3OD)δ:178.1,78.1,77.1,72.3,68.3,42.6,39.0,26.4；ESI-MS(m/z):206.2[M+H]+,228.3[M+Na]+。
(2c)N-甲基-3,4-丙酮叉二氧奎宁酰胺的制备
称取步骤(2b)得到的N-甲基奎宁酰胺(1.74g，8.5mmol)于干燥的100mL圆底烧瓶中，用适量的干燥丙酮溶解，并加入对甲苯磺酸(172mg，1.0mmol)，然后加入适量的
分子筛和无水硫酸镁作为除水剂，于58℃的条件下回流12h。待反应完毕，过滤除去
分子筛和无水硫酸镁，加入适量的饱和食盐水稀释反应液，并用CH2Cl2(4×100mL)进行萃取，合并有机相后用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，真空旋蒸除去溶剂，TLC展开剂条件为CHCl3:CH3OH＝15:1(V:V)，经硅胶柱层析分离，收集Rf值为0.65的馏分，旋蒸除去溶剂，得黄色油状液体1.53g，收率为73.5％。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.61(s,1H),4.50(m,1H,H-3),3.99(m,1H,H-5),3.88(dd,J＝6.0,6.0Hz,1H,H-4),2.76(d,J＝6.0Hz3H,H-8),1.90-2.33(m,4H,H-2,6),1.44(s,3H,H-4′),1.29(s,3H,H-5′)；ESI-MS(m/z):246.1[M+H]+,268.3[M+Na]+。
(2d)N-甲基-3,4-丙酮叉二氧-1,5-二苄氧基奎宁酰胺的制备
称取步骤(2c)得到的N-甲基-3,4-丙酮叉二氧奎宁酰胺(1.47g，6mmol)于干燥的100mL圆底烧瓶中，用适量的重蒸四氢呋喃溶解，并加入四丁基溴化铵(161mg，0.5mmol)，然后将烧瓶中的反应液置于低温反应浴-5℃的条件下平衡5min。待平衡完毕，分3次向反应液中缓慢加入氢化钠(1.44g，60mmol)，保持-5℃的条件反应10min。接着量取溴化苄(2.13mL，18mmol)缓慢滴加到反应体系中，保持-5℃低温条件30min后，再移至室温，继续搅拌5h。待反应完毕，在冰浴条件下缓慢滴加5mL的甲醇淬灭反应，然后将反应液移至分液漏斗中，加入适量的饱和食盐水稀释反应液，用二氯甲烷(DCM，4×100mL)进行萃取，合并有机相后用饱和食盐水(2×100mL)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，真空旋蒸除去溶剂，经硅胶柱层析分离(EtOAc:PE＝1:50,V:V),在TLC展开剂条件为EtOAc:PE＝1:25(V:V)，收集Rf值为0.40馏分，旋蒸除去溶剂，得无色油状液体2.08g，收率为81.7％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.63(s,1H),7.25-7.36(m,10H,H-Ph,Ph′),4.61(m,4H,-CH2-Ph,-CH2-Ph′),4.16(m,2H,H-3,5),3.97(m,1H,H-4),3.17(s,3H,H-8),2.42-2.58(m,4H,H-2,6),1.48(s,3H,H-4′),1.40(s,3H,H-5′)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:172.0,138.7,137.8,137.4,128.8,128.5,128.4(2C),128.3,128.1(2C),127.8,127.7,108.9,81.5,80.0,75.1,73.8,72.1,66.6,35.6,35.4,32.7,28.3,25.9。
(2e)N-甲基-1,5-二苄氧基奎宁酰胺的制备
称取步骤(2d)得到的N-甲基-3,4-丙酮叉二氧-1,5-二苄氧基奎宁酰胺(1.91g，4.5mmol)于干燥的100mL圆底烧瓶中，用二氯甲烷(20mL)溶解，并将烧瓶置于低温反应浴0℃的条件下平衡5min，然后向反应体系缓慢滴入5mL三氟乙酸和水(TFA:H2O＝1:1，V:V)的混合溶剂，于0℃的条件下反应3h。待反应完毕，将反应液倒入饱和氯化铵溶液中，然后转移至分液漏斗，加入适量的饱和食盐水稀释反应液，用DCM(4×100mL)进行萃取，合并有机相后用饱和食盐水(2×100mL)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，真空旋蒸除去溶剂，经硅胶柱层析分离(CHCl3:CH3OH＝80:1,V:V)，在TLC展开剂条件为CHCl3:CH3OH＝40:1(V:V)，收集Rf值为0.50的馏分，旋蒸除去溶剂，得无色油状液体1.52g，收率为87.5％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.64(s,1H),7.24-7.30(m,10H,H-Ph,Ph′),4.51(m,4H,-CH2-Ph,-CH2-Ph′),4.08(m,1H,H-3),3.68(m,1H,H-5),3.55(m,1H,H-4),3.02(s,3H,H-8),1.88-2.66(m,4H,H-2,6)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:170.3,138.3,137.0,136.4,128.7,128.6,128.5(2C),128.2,128.0(2C),127.8,127.6,84.1,74.9,74.4,71.9,70.4,67.0,36.0,35.2,34.3。
(2f)N-甲基-3,4-二甲磺酰氧基-1,5-二苄氧基奎宁酰胺的制备
称取步骤(2e)得到的N-甲基-1,5-二苄氧基奎宁酰胺(1.35mg，3.5mmol)于干燥的100mL圆底烧瓶中，用适量的重蒸二氯甲烷溶解，并加入4-(N,N-二甲基)氨基吡啶(37mg，0.3mmol)，然后将烧瓶置于冰浴条件下，加入缚酸剂三乙胺1.45mL(10.5mmol)，平衡5min。待平衡完毕，向反应液中缓慢滴加甲磺酰氯0.82mL(10.5mmol)，保持冰浴条件反应30min后，再移至室温，继续搅拌12h。待反应完毕，在冰浴条件缓慢滴加5mL纯净水淬灭反应，然后将反应液移至分液漏斗中，加入适量的饱和食盐水稀释反应液，用DCM(4×100mL)进行萃取，合并有机相后用饱和食盐水(2×100mL)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，真空旋蒸除去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离(EtOAc:PE＝1:4，V:V)，在TLC展开剂条件为EtOAc:PE＝1:2(V:V)，收集Rf值为0.32的馏分，旋蒸除去溶剂，得白色粉末1.47g，收率为77.6％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:7.63(s,1H),7.26-7.37(m,10H,H-Ph,Ph′),5.52(m,1H,H-4),4.99(m,1H,H-5),4.67(m,4H,-CH2-Ph,-CH2-Ph′),4.35(m,1H,H-3),3.22(s,3H,-SO2CH3),3.20(s,3H,-SO2CH3),2.80(s,3H,H-8),2.32-2.84(m,4H,H-2,6)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:172.8,139.0,138.8,138.7,129.4,129.2(2),129.1,128.8,128.7,128.6,128.4,128.2,81.9,79.5,77.9,74.2,72.6,66.7,38.5,38.2(2),35.5,35.0。
(2g)N-甲基-3,4-二叠氮基-1,5-二苄氧基奎宁酰胺的制备
称取步骤(2f)得到的N-甲基-3,4-二甲磺酰氧基-1,5-二苄氧基奎宁酰胺(812.4mg,1.5mmol)于干燥的50mL圆底烧瓶中，用适量N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和六甲基磷酰三胺(HMPA)的混合溶剂(DMF:HMPA＝3:1，V:V)溶解，并加入叠氮化钠(293mg，4.5mmol)，于70℃的油浴条件下反应12h。待反应完毕，在冰浴条件下缓慢滴加5mL纯净水淬灭反应，然后将反应液移至分液漏斗中，加入适量的饱和食盐水稀释反应液，用DCM(3×50mL)进行萃取，合并有机相后用饱和食盐水(2×100mL)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，真空旋蒸除去低沸点溶剂，残留物经硅胶柱层析分离(EtOAc:PE＝1:4，V:V)，在TLC展开剂条件为EtOAc:PE＝1:2(V:V)，收集Rf值为0.29的馏分，旋蒸除去溶剂，得黄色油状物617.1mg，收率为84.2％。此为N-甲基-3-叠氮-4-甲磺酰氧基-1,5-二苄氧基奎宁酰胺。
称取N-甲基-3-叠氮-4-甲磺酰氧基-1,5-二苄氧基奎宁酰胺(586.3mg，1.2mmol)于干燥的50mL圆底烧瓶中，用适量DMF和HMPA的混合溶剂(DMF:HMPA＝3:1，V:V)溶解，并加入叠氮化钠(390mg，6mmol)，于125℃的油浴条件下反应24h。待反应完毕，在冰浴条件缓慢滴加5mL纯净水淬灭反应，然后将反应液移至分液漏斗中，加入适量的饱和食盐水稀释反应液，用DCM(3×50mL)进行萃取，合并有机相后用饱和食盐水(2×100mL)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，真空旋蒸除去低沸点溶剂，残留物经硅胶柱层析分离(EtOAc:PE＝1:4，V:V)，在TLC展开剂条件为EtOAc:PE＝1:2(V:V)，收集Rf值为0.36的馏分，旋蒸除去溶剂，得深黄色油状物399.8mg，收率为76.5％。此为N-甲基-3,4-二叠氮基-1,5-二苄氧基奎宁酰胺。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.64(s,1H),7.28-7.33(m,10H,H-Ph,Ph′),5.46(m,1H,H-4),5.13(m,1H,H-5),4.68(m,4H,-CH2-Ph,-CH2-Ph′),4.35(m,1H,H-3),2.86(s,3H,H-8),2.32-1.91(m,4H,H-2,6)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:173.1,138.9,138.7,138.6,129.3,129.1(2),129.0,128.8,128.7,128.6,128.4,128.2,81.9,79.5,77.9,74.2,72.6,66.7,38.5,35.5,35.0。
(2h)N-甲基-3,4-二氨基-1,5-二苄氧基奎宁酰胺的制备
称取步骤(2g)得到的N-甲基-3,4-二叠氮基-1,5-二苄氧基奎宁酰胺(370.2mg，0.85mmol)于干燥的50mL圆底烧瓶中，用适量甲醇和水的混合溶剂(MeOH:H2O＝5:1，V:V)溶解，并加入三苯基膦(336mg，1.28mmol)，于68℃的油浴条件下进行回流，反应5h。待反应完毕，加入适量的蒸馏水稀释反应液，然后用0.1M的盐酸溶液将反应液调至弱酸性，再用DCM(2×50mL)进行萃取，弃去有机相，保留水相。水相用0.1M的氢氧化钠溶液调至弱碱性，用DCM(3×50mL)进行萃取，合并有机相后用饱和食盐水(2×100mL)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，真空旋蒸除去溶剂，得到残留物。由于产物结构中存在两个游离氨基，稳定性较差，且不易于分离，故将残留物直接用于下一步反应。
(3)N-甲基-N′,N′-二咖啡酰基-3,4-二氨基-1,5-二羟基环己烷-1-甲酰胺(CL-01～CL-04)的制备及分离纯化
(3a)称取步骤(1c)得到的(E)-3-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)丙烯酸(384.3mg，2.0mmol)于干燥的50mL圆底烧瓶中，用适量的重蒸DMF溶解，并分别缓慢加入EDCI(460mg，2.4mmol)和1-羟基苯骈***(HOBt，324mg，2.4mmol)，室温条件下反应30min。接着加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA，0.42mL，2.4mmol)，并将步骤(2h)反应所得残留物(约0.8mmol)用干燥的DMF溶解，然后缓慢滴加到反应体系中，在室温条件下继续反应12h。待反应完毕，在冰浴条件下缓慢滴加5mL纯净水淬灭反应，然后将反应液移至分液漏斗中，加入适量的饱和食盐水稀释反应液，用DCM(3×50mL)进行萃取，合并有机相后用饱和食盐水(2×100mL)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，真空旋蒸除去溶剂，所得残留物直接进入下一步的反应。
(3b)将步骤(3a)反应所得残留物(约0.6mmol)置于干燥的100mL圆底烧瓶中，用适量的重蒸二氯甲烷(DCM)溶解，并将烧瓶置于-10℃的条件下，平衡5min。待平衡完毕，向反应液中缓慢滴加三氯化硼(1.5mL，1.5mmol)的浓度为1M的DCM溶液，保持-10℃的条件反应30min后，再移至室温，继续搅拌2h。待反应完毕，在冰浴条件下缓慢滴加3mL甲醇淬灭反应，然后将反应液移至分液漏斗中，加入适量的饱和食盐水稀释反应液，用DCM(3×50mL)进行萃取，合并有机相后用饱和食盐水(2×100mL)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，真空旋蒸除去溶剂，残留物用RP-HPLC分离纯化，RP-HPLC纯化的洗脱剂条件为MeOH:H2O:HCO2H＝33:77:0.5(V:V:V)，RT＝26.2～22.3min，得浅绿色固体451.5mg，总收率85.6％。
(1S,3S,4S,5R)-N-甲基-N′,N′-二咖啡酰基-3,4-二氨基-1,5-二羟基环己烷-1-甲酰胺(CL-01)：收集保留时间RT＝26.2min馏分，真空旋蒸除去溶剂，残留物冷冻干燥，得浅绿色固体270.9mg，收率51.4％。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:9.52(s,4H),8.32(s,2H),7.51(d,J＝16.0Hz,1H),7.48(s,1H),7.32(d,J＝16.0Hz,1H),7.11(s,2H),6.89(d,J＝2.5Hz,1H),6.87(d,J＝2.5Hz,1H),6.63(d,J＝2.5Hz,2H),6.78(dd,J＝8.0,2.5Hz,2H),6.19(d,J＝16.0Hz,1H),6.11(d,J＝16.0Hz,1H),5.37(br,1H),4.62(br,1H),4.21(dd,J＝7.5,3.0Hz,1H),4.16(m,2H),2.83(d,J＝3.2Hz,3H),2.19-2.11(m,2H),1.92-1.86(m,2H)；13CNMR(75MHz,CD3OD)δ:173.9,169.4,168.9,148.9(2C),146.8(2C),142.8,142.8,131.0(2C),128.5(2C),122.4(2C),118.8(2C),118.5(2C),116.6(2C),115.3(2C),80.5,73.5,56.7,51.9,40.5,35.5,26.8。
(1S,3S,4R,5R)-N-甲基-N′,N′-二咖啡酰基-3,4-二氨基-1,5-二羟基环己烷-1-甲酰胺(CL-02)：收集保留时间RT＝24.4min馏分，真空旋蒸除去溶剂，残留物冷冻干燥，得浅绿色固体67.7mg，收率12.8％。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:9.51(s,4H),8.33(s,2H),7.50(d,J＝16.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.33(d,J＝16.0Hz,1H),7.12(s,2H),6.90(d,J＝2.5Hz,1H),6.88(d,J＝2.5Hz,1H),6.64(d,J＝2.5Hz,2H),6.79(dd,J＝8.0,2.5Hz,2H),6.18(d,J＝16.0Hz,1H),6.12(d,J＝16.0Hz,1H),5.36(br,1H),4.61(br,1H),4.22(dd,J＝7.5,3.0Hz,1H),4.17(m,2H),2.85(d,J＝3.2Hz,3H),2.18-2.10(m,2H),1.93-1.87(m,2H)；13CNMR(75MHz,CD3OD)δ:174.0,169.5,169.0,148.8(2C),146.9(2C),142.7,142.5,131.1(2C),128.6(2C),122.5(2C),118.7(2C),118.6(2C),116.7(2C),115.4(2C),80.6,73.6,56.6,51.8,40.6,35.4,26.7。
(1S,3R,4S,5R)-N-甲基-N′,N′-二咖啡酰基-3,4-二氨基-1,5-二羟基环己烷-1-甲酰胺(CL-03)：收集保留时间RT＝23.6min馏分，真空旋蒸除去溶剂，残留物冷冻干燥，得浅绿色固体90.3mg，收率17.1％。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:9.53(s,4H),8.34(s,2H),7.52(d,J＝16.0Hz,1H),7.47(s,1H),7.34(d,J＝16.0Hz,1H),7.13(s,2H),6.91(d,J＝2.5Hz,1H),6.89(d,J＝2.5Hz,1H),6.65(d,J＝2.5Hz,2H),6.81(dd,J＝8.0,2.5Hz,2H),6.19(d,J＝16.0Hz,1H),6.13(d,J＝16.0Hz,1H),5.38(br,1H),4.63(br,1H),4.23(dd,J＝7.5,3.0Hz,1H),4.18(m,2H),2.86(d,J＝3.2Hz,3H),2.21-2.14(m,2H),1.95-1.86(m,2H)；13CNMR(75MHz,CD3OD)δ:175.2,169.6,169.3,148.7(2C),147.1(2C),142.6,142.4,131.2(2C),128.4(2C),122.3(2C),118.6(2C),118.5(2C),116.6(2C),115.5(2C),80.7,73.8,56.7,51.9,40.7,35.6,26.8。
(1S,3R,4R,5R)-N-甲基-N′,N′-二咖啡酰基-3,4-二氨基-1,5-二羟基环己烷-1-甲酰胺(CL-04)：收集保留时间RT＝22.3min馏分，真空旋蒸除去溶剂，残留物冷冻干燥，得浅绿色固体22.6mg，收率4.3％。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:9.52(s,4H),8.33(s,2H),7.53(d,J＝16.0Hz,1H),7.48(s,1H),7.35(d,J＝16.0Hz,1H),7.14(s,2H),6.92(d,J＝2.5Hz,1H),6.90(d,J＝2.5Hz,1H),6.64(d,J＝2.5Hz,2H),6.82(dd,J＝8.0,2.5Hz,2H),6.18(d,J＝16.0Hz,1H),6.14(d,J＝16.0Hz,1H),5.37(br,1H),4.62(br,1H),4.24(dd,J＝7.5,3.0Hz,1H),4.19(m,2H),2.87(d,J＝3.2Hz,3H),2.20-2.13(m,2H),1.94-1.87(m,2H)；13C NMR(75MHz,CD3OD)δ:175.3,169.5,169.4,148.6(2C),147.2(2C),142.5,142.3,131.4(2C),128.5(2C),122.5(2C),118.7(2C),118.5(2C),116.7(2C),115.6(2C),80.6,73.6,56.6,51.8,40.6,35.7,26.9。
实施例2 N-甲基-N′,N′-二咖啡酰基-3,5-二氨基-1,4-二羟基环己烷-1-甲酰胺(CL-05～CL-08)的制备及分离纯化
(1)(E)-3-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)丙烯酸的制备，按照实施例1中的步骤(1)进行。
(2)N-甲基-3,5-二氨基-1,4-二苄氧基环己烷-1-甲酰胺的制备
(2a)奎宁酸甲酯的制备，按照实施例1步骤(2)中的(2a)进行。
(2b)N-甲基奎宁酰胺的制备，按照实施例1步骤(2)中的(2b)进行。
(2c′)N-甲基-3,5-二(叔丁基二甲基硅氧基)奎宁酰胺的制备
称取步骤(2b)得到的N-甲基奎宁酰胺(1.74g，8.5mmol)于干燥的100mL圆底烧瓶中，用适量的干燥THF溶解，然后向反应瓶中加入咪唑(3.50mg，51.0mmol)，最后滴加溶解在15mL干燥DMF中的叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)(2.33g，20.5mmol)溶液，室温下搅拌1.5小时。待反应结束，加入150mL二氯甲烷，并用水(3×100mL)洗涤3次，除DMF，最后收集有机相，无水硫酸镁干燥除水，过滤，真空旋蒸除去溶剂，经硅胶柱层析分离，在TLC展开剂条件为CHCl3:CH3OH＝15:1(V:V)，收集Rf值为0.69的馏分，旋蒸除去溶剂，得黄色油状液体3.27g，收率为88.6％。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.52(s,1H),5.91(br,1H),4.62(br,1H),4.50(m,1H),3.99(m,1H),3.88(dd,J＝6.0,6.0Hz,1H),2.76(d,J＝6.0Hz,3H),2.12(m,2H),1.93(m,2H),0.97(s,18H),0.23(s,12H)；ESI-MS(m/z):434.5[M+H]+,457.2[M+Na]+。
(2d′)N-甲基-3,5-二(叔丁基二甲基硅氧基)-1,4-二苄氧基奎宁酰胺的制备
称取步骤(2c′)得到的N-甲基-3,5-二(叔丁基二甲基硅氧基)奎宁酰胺(2.6g，6.0mmol)于干燥的100mL圆底烧瓶中，用适量的重蒸四氢呋喃溶解，并加入四丁基溴化铵(161mg，0.5mmol)，然后将烧瓶置于低温反应浴-5℃的条件下平衡5min。待平衡完毕，分3次向反应液中缓慢加入氢化钠(1.44g，60mmol)，保持-5℃的条件反应10min。接着量取溴化苄(2.13mL，18mmol)缓慢滴加到反应体系中，保持-5℃低温条件30min后，再移至室温，继续搅拌5h。待反应完毕，在冰浴条件下缓慢滴加5mL的甲醇淬灭反应，然后将反应液移至分液漏斗中，加入适量的饱和食盐水稀释反应液，用DCM(4×100mL)进行萃取，合并有机相后用饱和食盐水(2×100mL)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，真空旋蒸除去溶剂，经硅胶柱层析分离(EtOAc:PE＝1:50，V:V),在TLC展开剂条件为EtOAc:PE＝1:25(V:V)，收集Rf值为0.40馏分，旋蒸除去溶剂，得无色油状液体2.08g，收率为81.7％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.61(s,1H),7.35-7.24(m,10H,H-Ph,Ph′),4.63(br,1H),4.58(m,4H,-CH2-Ph,-CH2-Ph′),4.17(m,2H),3.96(m,1H),2.77(d,J＝6.0Hz,3H),2.12(m,2H),1.91(m,2H),0.98(s,18H),0.24(s,12H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:173.7,138.5,137.9,128.8,128.6,128.4(2),128.3,128.1(2),127.8,127.7(2),96.7,75.2,74.1(2),68.8,68.6,38.6,38.4,30.9(2),28.3,25.9(6),-2.0(4)。
(2e′)N-甲基-1,4-二苄氧基奎宁酰胺的制备
称取步骤(2d′)得到的N-甲基-3,5-二(叔丁基二甲基硅氧基)-1,4-二苄氧基奎宁酰胺(1.91g，4.5mmol)于干燥的100mL圆底烧瓶中，用二氯甲烷(20mL)溶解，并将烧瓶置于低温反应浴0℃的条件下平衡5min，然后向反应体系缓慢滴入4.5mL三氟乙酸，升温至80℃，搅拌反应2小时。待反应完毕，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液除去三氟乙酸，并用二氯甲烷萃取3次(3×50ml)，合并有机相，加入无水硫酸镁干燥除水，过滤，减压蒸馏。残留物经硅胶柱层析分离(CHCl3:CH3OH＝80:1，V:V)，在TLC展开剂条件为CHCl3:CH3OH＝40:1(V:V)，收集Rf值为0.46的馏分，旋蒸除去溶剂，得无色油状液体1.26g，收率为72.6％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.63(s,1H),7.31-7.23(m,10H,H-Ph,Ph′),4.52(m,4H,-CH2-Ph,-CH2-Ph′),4.07(m,1H),3.69(m,1H),3.56(m,1H),2.82(d,J＝6.0Hz,3H),2.12(m,2H),1.91(m,2H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:170.3,138.3,137.0,136.4,128.7,128.6,128.5(2C),128.2,128.0(2C),127.8,127.6,84.1,74.9,74.4,71.9,70.4,67.0,36.0,35.2,34.3。
(2f′)N-甲基-3,5-二甲磺酰氧基-1,4-二苄氧基奎宁酰胺的制备
称取步骤(2e′)得到的N-甲基-1,4-二苄氧基奎宁酰胺(1.35mg,3.5mmol)于干燥的100mL圆底烧瓶中，用适量的重蒸二氯甲烷溶解，并加入4-(N,N-二甲基)氨基吡啶(37mg，0.3mmol)，然后将烧瓶置于冰浴条件下，加入缚酸剂三乙胺1.45mL(10.5mmol)，平衡5min。待平衡毕，向反应液中缓慢滴加甲磺酰氯0.82mL(10.5mmol)，保持冰浴条件反应30min后，再移至室温，继续搅拌12h。待反应完毕，在冰浴条件缓慢滴加5mL纯净水淬灭反应，然后将反应液移至分液漏斗中，加入适量的饱和食盐水稀释反应液，用DCM(4×100mL)进行萃取，合并有机相后用饱和食盐水(2×100mL)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，真空旋蒸除去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离(EtOAc:PE＝1:4，V:V)，在TLC展开剂条件为EtOAc:PE＝1:2(V:V)，收集Rf值为0.36的馏分，旋蒸除去溶剂，得白色粉末1.56g，收率为82.5％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.62(s,1H),7.34-7.23(m,10H,H-Ph,Ph′),5.48(m,1H),4.96(m,1H),4.75(m,4H,-CH2-Ph,-CH2-Ph′),4.35(m,1H),3.23(s,3H,-SO2CH3),3.21(s,3H,-SO2CH3),2.82(d,J＝6.0Hz,3H),2.12(m,2H),1.91(m,2H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:173.2,139.1,138.9,138.6,129.5,129.3(2),129.2,128.9,128.7,128.5,128.4,128.2,81.9,79.5,77.9,74.2,72.6,66.7,38.5,38.2(2),35.3,34.8。
(2g′)N-甲基-3,5-二叠氮基-1,4-二苄氧基奎宁酰胺的制备
称取步骤(2f′)得到的N-甲基-3,5-二甲磺酰氧基-1,4-二苄氧基奎宁酰胺(812.4mg，1.5mmol)于干燥的50mL圆底烧瓶中，用适量DMF和HMPA的混合溶剂(DMF:HMPA＝3:1，V:V)溶解，并加入叠氮化钠(293mg，4.5mmol)，于70℃的油浴条件下反应12h。待反应完毕，在冰浴条件下缓慢滴加5mL纯净水淬灭反应，然后将反应液移至分液漏斗中，加入适量的饱和食盐水稀释反应液，用DCM(3×50mL)进行萃取，合并有机相后用饱和食盐水(2×100mL)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，真空旋蒸除去低沸点溶剂，残留物经硅胶柱层析分离(EtOAc:PE＝1:4，V:V)，在TLC展开剂条件为EtOAc:PE＝1:2(V:V)，收集Rf值为0.29的馏分，旋蒸除去溶剂，得黄色油状物617.1mg，收率为84.2％。此为N-甲基-3-叠氮-5-甲磺酰氧基-1,4-二苄氧基奎宁酰胺。
称取N-甲基-3-叠氮-5-甲磺酰氧基-1,4-二苄氧基奎宁酰胺(586.3mg，1.2mmol)于干燥的50mL圆底烧瓶中，用适量DMF和HMPA的混合溶剂(DMF:HMPA＝3:1，V:V)溶解，并加入叠氮化钠(390mg，6mmol)，于125℃的油浴条件下反应24h。待反应完毕，在冰浴条件缓慢滴加5mL纯净水淬灭反应，然后将反应液移至分液漏斗中，加入适量的饱和食盐水稀释反应液，用DCM(3×50mL)进行萃取，合并有机相后用饱和食盐水(2×100mL)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，真空旋蒸除去低沸点溶剂，残留物经硅胶柱层析分离(EtOAc:PE＝1:4，V:V)，在TLC展开剂条件为EtOAc:PE＝1:2(V:V)，收集Rf值为0.38的馏分，旋蒸除去溶剂，得深黄色油状物427.0mg，收率为81.7％。此为N-甲基-3,5-二叠氮基-1,4-二苄氧基奎宁酰胺。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.62(s,1H),7.32-7.24(m,10H,H-Ph,Ph′),5.43(m,1H),5.12(m,1H),4.76(m,4H,-CH2-Ph,-CH2-Ph′),4.37(m,1H),2.83(d,J＝6.0Hz,3H),2.13(m,2H),1.92(m,2H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:173.2,138.8,138.6,138.5,129.2,129.1(2),129.0,128.7,128.6,128.5,128.4,128.2,81.9,79.5,77.9,74.2,72.6,66.7,38.6,35.4,35.1。
(2h′)N-甲基-3,5-二氨基-1,4-二苄氧基奎宁酰胺的制备
称取步骤(2g′)得到的N-甲基-3,5-二叠氮基-1,4-二苄氧基奎宁酰胺(370.2mg，0.85mmol)于干燥的50mL圆底烧瓶中，用适量甲醇和水的混合溶剂(MeOH:H2O＝5:1，V:V)溶解，并加入三苯基膦(336mg，1.28mmol)，于68℃的油浴条件下进行回流，反应5h。待反应完毕，加入适量的蒸馏水稀释反应液，然后用0.1M的盐酸溶液将反应液调至弱酸性，再用DCM(2×50mL)进行萃取，弃去有机相，保留水相。水相用0.1M的氢氧化钠溶液调至弱碱性，用DCM(3×50mL)进行萃取，合并有机相后用饱和食盐水(2×100mL)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，真空旋蒸除去溶剂，得到残留物。由于产物结构中存在两个游离氨基，稳定性较差，且不易于分离，故将残留物直接用于下一步反应。
(3)N-甲基-N′,N′-二咖啡酰基-3,5-二氨基-1,4-二羟基环己烷-1-甲酰胺(CL-05～CL-08)的制备及分离纯化
(3a)称取步骤(1)得到的(E)-3-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)丙烯酸(384.3mg，2.0mmol)于干燥的50mL圆底烧瓶中，用适量的重蒸DMF溶解，并分别缓慢加入EDCI(460mg，2.4mmol)和HOBt(324mg，2.4mmol)，室温条件下反应30min。接着加入DIPEA(0.42mL，2.4mmol)，并将步骤(2h)反应所得残留物(约0.8mmol)用干燥的DMF溶解，然后缓慢滴加到反应体系中，在室温条件下继续反应12h。待反应完毕，在冰浴条件下缓慢滴加5mL纯净水淬灭反应，然后将反应液移至分液漏斗中，加入适量的饱和食盐水稀释反应液，用DCM(3×50mL)进行萃取，合并有机相后用饱和食盐水(2×100mL)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，真空旋蒸除去溶剂，残留物直接进入下一步的反应。
(3b)将步骤(3a)反应所得残留物(约0.6mmol)置于干燥的100mL圆底烧瓶中，用适量的重蒸二氯甲烷(DCM)溶解，并将烧瓶置于-10℃的条件下，平衡5min。待平衡完毕，向反应液中缓慢滴加三氯化硼(1.5mL，1.5mmol)的浓度为1M的DCM溶液，保持-10℃的条件反应30min后，再移至室温，继续搅拌2h。待反应完毕，在冰浴条件下缓慢滴加3mL甲醇淬灭反应，然后将反应液移至分液漏斗中，加入适量的饱和食盐水稀释反应液，用DCM(3×50mL)进行萃取，合并有机相后用饱和食盐水(2×100mL)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，真空旋蒸除去溶剂，残留物用RP-HPLC分离纯化，RP-HPLC纯化的洗脱剂条件为MeOH:H2O:HCO2H＝33:77:0.5(V:V:V)，RT＝27.6～23.4min，得浅绿色固体364.6mg，总收率为86.4％。
(1S,3S,4r,5R)-N-甲基-N′,N′-二咖啡酰基-3,5-二氨基-1,4-二羟基环己烷-1-甲酰胺(CL-05)：收集保留时间RT＝27.6min馏分，真空旋蒸除去溶剂，残留物冷冻干燥，得浅绿色固体47.4mg，收率11.2％。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:9.51(s,4H),8.31(s,2H),7.57(d,J＝16.0Hz,1H),7.51(d,J＝16.0Hz,1H),7.46(s,1H),7.12(s,2H),6.78(dd,J＝8.0,2.5Hz,2H),6.73(d,J＝2.5Hz,2H),6.39(d,J＝2.5Hz,1H),6.21(d,J＝2.5Hz,1H),6.19(d,J＝16.0Hz,1H),6.11(d,J＝16.0Hz,1H),5.37(br,1H),4.62(br,1H),4.21(dd,J＝7.5,3.0Hz,1H),4.16(m,2H),2.83(d,J＝3.2Hz,3H),2.19-2.11(m,2H),1.92-1.86(m,2H)；13CNMR(75MHz,CD3OD)δ:175.6,169.5,168.7,148.6(2C),146.7(2C),142.8,142.5,131.1(2C),128.4(2C),122.3(2C),118.7(2C),118.4(2C),116.5(2C),115.2(2C),80.4,73.3,56.6,51.8,40.7,35.6,26.7。
(1S,3R,4S,5R)-N-甲基-N′,N′-二咖啡酰基-3,5-二氨基-1,4-二羟基环己烷-1-甲酰胺(CL-06)：收集保留时间RT＝26.24min馏分，真空旋蒸除去溶剂，残留物冷冻干燥，得浅绿色固体21.9mg，收率5.2％。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:9.52(s,4H),8.32(s,2H),7.58(d,J＝16.0Hz,1H),7.52(d,J＝16.0Hz,1H),7.47(s,1H),7.13(s,2H),6.77(dd,J＝8.0,2.5Hz,2H),6.74(d,J＝2.5Hz,2H),6.38(d,J＝2.5Hz,1H),6.22(d,J＝2.5Hz,1H),6.19(d,J＝16.0Hz,1H),6.11(d,J＝16.0Hz,1H),5.37(br,1H),4.62(br,1H),4.21(dd,J＝7.5,3.0Hz,1H),4.16(m,2H),2.83(d,J＝3.2Hz,3H),2.19-2.11(m,2H),1.92-1.86(m,2H)；13CNMR(75MHz,CD3OD)δ:175.0,169.6,169.2,148.7(2C),146.8(2C),142.8,142.6,131.2(2C),128.7(2C),122.5(2C),118.7(2C),118.6(2C),116.7(2C),115.4(2C),80.6,73.6,56.6,51.8,40.6,35.5,26.8。
(1R,3S,4R,5S)-N-甲基-N′,N′-二咖啡酰基-3,4-二氨基-1,5-二羟基环己烷-1-甲酰胺(CL-07)：收集保留时间RT＝25.8min馏分，真空旋蒸除去溶剂，残留物冷冻干燥，得浅绿色固体309.9mg，收率58.8％。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:9.54(s,4H),8.33(s,2H),7.56(d,J＝16.0Hz,1H),7.53(d,J＝16.0Hz,1H),7.48(s,1H),7.13(s,2H),6.77(dd,J＝8.0,2.5Hz,2H),6.74(d,J＝2.5Hz,2H),6.38(d,J＝2.5Hz,1H),6.22(d,J＝2.5Hz,1H),6.19(d,J＝16.0Hz,1H),6.11(d,J＝16.0Hz,1H),5.37(br,1H),4.62(br,1H),4.21(dd,J＝7.5,3.0Hz,1H),4.16(m,2H),2.83(d,J＝3.2Hz,3H),2.20-2.12(m,2H),1.93-1.87(m,2H)；13CNMR(75MHz,CD3OD)δ:175.1,169.7,169.2,148.6(2C),147.1(2C),142.6,142.4,131.2(2C),128.4(2C),122.3(2C),118.6(2C),118.5(2C),116.6(2C),115.5(2C),80.7,73.8,56.7,51.9,40.8,35.7,26.9。
(1r,3R,4S,5S)-N-甲基-N′,N′-二咖啡酰基-3,5-二氨基-1,4-二羟基环己烷-1-甲酰胺(CL-08)：收集保留时间RT＝24.9min馏分，真空旋蒸除去溶剂，残留物冷冻干燥，得浅绿色固体47.4mg，收率11.2％。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:9.53(s,4H),8.35(s,2H),7.54(d,J＝16.0Hz,1H),7.47(s,1H),7.36(d,J＝16.0Hz,1H),7.14(s,2H),6.92(d,J＝2.5Hz,1H),6.90(d,J＝2.5Hz,1H),6.64(d,J＝2.5Hz,2H),6.82(dd,J＝8.0,2.5Hz,2H),6.18(d,J＝16.0Hz,1H),6.14(d,J＝16.0Hz,1H),5.37(br,1H),4.62(br,1H),4.24(dd,J＝7.5,3.0Hz,1H),4.19(m,2H),2.87(d,J＝3.2Hz,3H),2.21-2.14(m,2H),1.93-1.89(m,2H)；13CNMR(75MHz,CD3OD)δ:175.3,169.5,169.4,148.6(2C),147.2(2C),142.5,142.3,131.4(2C),128.5(2C),122.5(2C),118.7(2C),118.5(2C),116.7(2C),115.6(2C),80.6,73.6,56.6,51.8,40.6,35.7,26.9。
实施例3 N-甲基-N′,N′-二咖啡磺酰基-3,4-二氨基-1,5-二羟基环己烷-1-甲酰胺(CL-09～CL-12)的制备及分离纯化
(1a-b)(E)-2-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)乙烯-1-磺酸的制备，按照实施例1步骤(1)中的(1a)和(1b)获得胡椒醛。
(1c′)(E)-2-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)乙烯-1-磺酸的制备
于250mL圆底烧瓶中，将步骤(1a-b)得到的胡椒醛(12g，79.9mmol)和甲烷磺酸酐(20.9g，120mmol)用150mL干燥THF溶解，分批加入NaH(2.9g，120mmol)，后将反应液移至油浴115℃加热回流约2小时。反应过程用TLC监测至胡椒醛完全消失，表明反应完全。反应液冷却至室温后，于冰浴下将反应液缓慢倾入200mL盐酸溶液(2mol/L)中，有大量淡黄白色固体析出。经抽滤得到淡黄色固体滤饼，后将淡黄色固体滤饼用400mL水分散洗涤，再经抽滤得到淡黄白色固体滤饼，并重复以上操作至滤饼pH值为中性。用热水重结晶，收集淡黄白色固体滤饼至红外灯下干燥至恒重，得到淡黄白色固体13.2g，收率72.2％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.81(d,J＝16.0Hz,1H),7.31(d,J＝6.0Hz,1H),7.24(s,1H),7.08(d,J＝16.0Hz,1H),6.95(d,J＝6.0Hz,1H),6.07(s,2H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:149.1,148.2,134.6,128.3,124.6,113.5,108.3,101.6。
(2)N-甲基-3,4-二氨基-1,5-二苄氧基环己烷-1-甲酰胺的制备，按照实施例1步骤(2)获得。
(3)N-甲基-N′,N′-二咖啡磺酰基-3,4-二氨基-1,5-二羟基环己烷-1-甲酰胺(CL-09～CL-12)的制备和分离纯化
按实施例1步骤(3)进行，其中原料(E)-3-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)丙烯酸更换为(E)-2-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)乙烯-1-磺酸。
残留物用RP-HPLC分离纯化，RP-HPLC纯化的洗脱剂条件为MeOH:H2O:HCO2H＝33:80:0.5(V:V:V)，RT＝25.3～21.5min，得浅绿色固体365.5mg，总收率76.2％。
(1S,3S,4S,5R)-N-甲基-N′,N′-二咖啡磺酰基-3,4-二氨基-1,5-二羟基环己烷-1-甲酰胺(CL-09)：收集保留时间RT＝25.3min馏分，真空旋蒸除去溶剂，残留物冷冻干燥，得浅绿色固体219.3mg，收率45.7％。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:9.54(s,4H),7.56(d,J＝16.0Hz,2H),7.48(s,1H),7.31(d,J＝16.0Hz,2H),7.06(s,2H),7.05(s,2H),6.89(d,J＝2.5Hz,1H),6.87(d,J＝2.5Hz,1H),6.63(d,J＝2.5Hz,2H),6.78(dd,J＝8.0,2.5Hz,2H),5.37(br,1H),4.62(br,1H),4.21(dd,J＝7.5,3.0Hz,1H),4.16(m,2H),2.83(d,J＝3.2Hz,3H),2.19-2.11(m,2H),1.92-1.86(m,2H)；13C NMR(75MHz,CD3OD)δ:173.7,148.9(2),146.8(2),142.8,142.8,134.5(2C),128.5(2C),124.4(2C),118.8(2C),118.5(2C),116.6(2C),115.3(2C),80.5,73.5,56.7,51.9,40.5,35.5,26.8。
(1S,3S,4R,5R)-N-甲基-N′,N′-二咖啡磺酰基-3,4-二氨基-1,5-二羟基环己烷-1-甲酰胺(CL-10)：收集保留时间RT＝24.6min馏分，真空旋蒸除去溶剂，残留物冷冻干燥，得浅绿色固体54.7mg，收率11.4％。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:9.54(s,4H),7.56(d,J＝16.0Hz,2H),7.48(s,1H),7.31(d,J＝16.0Hz,2H),7.06(s,2H),7.05(s,2H),6.89(d,J＝2.5Hz,1H),6.87(d,J＝2.5Hz,1H),6.63(d,J＝2.5Hz,2H),6.78(dd,J＝8.0,2.5Hz,2H),5.37(br,1H),4.62(br,1H),4.21(dd,J＝7.5,3.0Hz,1H),4.16(m,2H),2.83(d,J＝3.2Hz,3H),2.19-2.11(m,2H),1.92-1.86(m,2H)；13C NMR(75MHz,CD3OD)δ:173.7,148.9(2),146.8(2),142.8,142.8,134.5(2C),128.5(2C),124.4(2C),118.8(2C),118.5(2C),116.6(2C),115.3(2C),80.5,73.6,56.6,51.8,40.4,35.6,26.7。
(1S,3R,4S,5R)-N-甲基-N′,N′-二咖啡磺酰基-3,4-二氨基-1,5-二羟基环己烷-1-甲酰胺(CL-11)：收集保留时间RT＝23.4min馏分，真空旋蒸除去溶剂，残留物冷冻干燥，得浅绿色固体73.1mg，收率15.2％。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:9.55(s,4H),7.55(d,J＝16.0Hz,2H),7.49(s,1H),7.32(d,J＝16.0Hz,2H),7.07(s,2H),7.04(s,2H),6.88(d,J＝2.5Hz,1H),6.86(d,J＝2.5Hz,1H),6.64(d,J＝2.5Hz,2H),6.76(dd,J＝8.0,2.5Hz,2H),5.38(br,1H),4.63(br,1H),4.21(dd,J＝7.5,3.0Hz,1H),4.16(m,2H),2.84(d,J＝3.2Hz,3H),2.20-2.12(m,2H),1.93-1.87(m,2H)；13C NMR(75MHz,CD3OD)δ:173.8,148.8(2),146.9(2),142.9,142.7,134.6(2C),128.5(2C),124.4(2C),118.8(2C),118.5(2C),116.6(2C),115.3(2C),80.5,73.6,56.7,51.9,40.5,35.8,26.9。
(1S,3R,4R,5R)-N-甲基-N′,N′-二咖啡磺酰基-3,4-二氨基-1,5-二羟基环己烷-1-甲酰胺(CL-12)：收集保留时间RT＝21.5min馏分，真空旋蒸除去溶剂，残留物冷冻干燥，得浅绿色固体18.3mg，收率3.8％。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:9.53(s,4H),7.52(d,J＝16.0Hz,2H),7.47(s,1H),7.33(d,J＝16.0Hz,2H),7.08(s,2H),7.05(s,2H),6.88(d,J＝2.5Hz,1H),6.86(d,J＝2.5Hz,1H),6.64(d,J＝2.5Hz,2H),6.76(dd,J＝8.0,2.5Hz,2H),5.38(br,1H),4.63(br,1H),4.21(dd,J＝7.5,3.0Hz,1H),4.16(m,2H),2.84(d,J＝3.2Hz,3H),2.20-2.12(m,2H),1.93-1.87(m,2H)；13C NMR(75MHz,CD3OD)δ:173.8,148.8(2),146.9(2),142.9,142.7,134.6(2C),128.5(2C),124.4(2C),118.8(2C),118.5(2C),116.6(2C),115.3(2C),80.5,73.7,56.6,51.8,40.6,35.7,26.8。
实施例4 N-甲基-N′,N′-二咖啡磺酰基-3,5-二氨基-1,4-二羟基环己烷-1-甲酰胺(CL-13～CL-16)的制备及分离纯化
(1)(E)-2-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)乙烯-1-磺酸的制备，按照实施例3步骤(1)的方法获得。
(2)N-甲基-3,5-二氨基-1,4-二苄氧基环己烷-1-甲酰胺的制备，按照实施例2步骤(2)的方法获得。
(3)N-甲基-N′,N′-二咖啡磺酰基-3,5-二氨基-1,4-二羟基环己烷-1-甲酰胺(CL-13～CL-16)的制备及分离纯化按实施例2步骤(3)的方法进行，其中原料(E)-3-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)丙烯酸更换为步骤(1)得到的(E)-2-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)乙烯-1-磺酸。
残留物用RP-HPLC分离纯化，RP-HPLC纯化的洗脱剂条件为MeOH:H2O:HCO2H＝33:80:0.5(V:V:V)，RT＝26.9～22.3min，得浅绿色固体390.0mg，总收率81.3％。
(1S,3S,4r,5R)-N-甲基-N′,N′-二咖啡酰基-3,5-二氨基-1,4-二羟基环己烷-1-甲酰胺(CL-13)：收集保留时间RT＝26.9min馏分，真空旋蒸除去溶剂，残留物冷冻干燥，得浅绿色固体50.7mg，收率10.7％。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:9.55(s,4H),7.55(d,J＝16.0Hz,2H),7.49(s,1H),7.32(d,J＝16.0Hz,2H),7.07(s,2H),7.04(s,2H),6.88(d,J＝2.5Hz,1H),6.86(d,J＝2.5Hz,1H),6.64(d,J＝2.5Hz,2H),6.76(dd,J＝8.0,2.5Hz,2H),5.38(br,1H),4.63(br,1H),4.21(dd,J＝7.5,3.0Hz,1H),4.16(m,2H),2.84(d,J＝3.2Hz,3H),2.20-2.12(m,2H),1.93-1.87(m,2H)；13C NMR(75MHz,CD3OD)δ:173.8,148.8(2),146.9(2),142.9,142.7,134.6(2C),128.5(2C),124.4(2C),118.8(2C),118.5(2C),116.6(2C),115.3(2C),80.5,73.6,56.7,51.9,40.5,35.8,26.9。
(1S,3R,4S,5R)-N-甲基-N′,N′-二咖啡酰基-3,5-二氨基-1,4-二羟基环己烷-1-甲酰胺(CL-14)：收集保留时间RT＝25.3min馏分，真空旋蒸除去溶剂，残留物冷冻干燥，得浅绿色固体23.4mg，收率4.9％。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:9.54(s,4H),7.56(d,J＝16.0Hz,2H),7.48(s,1H),7.31(d,J＝16.0Hz,2H),7.06(s,2H),7.05(s,2H),6.89(d,J＝2.5Hz,1H),6.87(d,J＝2.5Hz,1H),6.63(d,J＝2.5Hz,2H),6.78(dd,J＝8.0,2.5Hz,2H),5.37(br,1H),4.62(br,1H),4.21(dd,J＝7.5,3.0Hz,1H),4.16(m,2H),2.83(d,J＝3.2Hz,3H),2.19-2.11(m,2H),1.92-1.86(m,2H)；13C NMR(75MHz,CD3OD)δ:173.7,148.9(2),146.8(2),142.8,142.8,134.5(2C),128.5(2C),124.4(2C),118.8(2C),118.5(2C),116.6(2C),115.3(2C),80.5,73.6,56.6,51.8,40.4,35.6,26.7。
(1R,3S,4R,5S)-N-甲基-N′,N′-二咖啡酰基-3,4-二氨基-1,5-二羟基环己烷-1-甲酰胺(CL-15)：收集保留时间RT＝24.1min馏分，真空旋蒸除去溶剂，残留物冷冻干燥，得浅绿色固体265.2mg，收率55.3％。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:9.53(s,4H),7.52(d,J＝16.0Hz,2H),7.47(s,1H),7.33(d,J＝16.0Hz,2H),7.08(s,2H),7.05(s,2H),6.88(d,J＝2.5Hz,1H),6.86(d,J＝2.5Hz,1H),6.64(d,J＝2.5Hz,2H),6.76(dd,J＝8.0,2.5Hz,2H),5.38(br,1H),4.63(br,1H),4.21(dd,J＝7.5,3.0Hz,1H),4.16(m,2H),2.84(d,J＝3.2Hz,3H),2.20-2.12(m,2H),1.93-1.87(m,2H)；13C NMR(75MHz,CD3OD)δ:173.8,148.8(2),146.9(2),142.9,142.7,134.6(2C),128.5(2C),124.4(2C),118.8(2C),118.5(2C),116.6(2C),115.3(2C),80.5,73.7,56.6,51.8,40.6,35.7,26.8。
(1r,3R,4S,5S)-N-甲基-N′,N′-二咖啡酰基-3,5-二氨基-1,4-二羟基环己烷-1-甲酰胺(CL-16)：收集保留时间RT＝22.3min馏分，真空旋蒸除去溶剂，残留物冷冻干燥，得浅绿色固体50.7mg，收率10.6％。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:9.54(s,4H),7.56(d,J＝16.0Hz,2H),7.48(s,1H),7.31(d,J＝16.0Hz,2H),7.06(s,2H),7.05(s,2H),6.89(d,J＝2.5Hz,1H),6.87(d,J＝2.5Hz,1H),6.63(d,J＝2.5Hz,2H),6.78(dd,J＝8.0,2.5Hz,2H),5.37(br,1H),4.62(br,1H),4.21(dd,J＝7.5,3.0Hz,1H),4.16(m,2H),2.83(d,J＝3.2Hz,3H),2.19-2.11(m,2H),1.92-1.86(m,2H)；13C NMR(75MHz,CD3OD)δ:173.7,148.9(2),146.8(2),142.8,142.8,134.5(2C),128.5(2C),124.4(2C),118.8(2C),118.5(2C),116.6(2C),115.3(2C),80.5,73.5,56.7,51.9,40.5,35.5,26.8。
实施例5 N-甲基-N′,N′-二咖啡膦(单甲酯)酰基-3,4-二氨基-1,5-二羟基环己烷-1-甲酰胺(CL-17～CL-20)的制备及分离纯化
(1a-b)(E)-2-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)乙烯-1-膦酸单甲酯的制备，按照实施例1步骤(1)中的(1a)和(1b)方法获得胡椒醛。
(1c″)(E)-2-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)乙烯-1-膦酸二甲酯的制备
于250mL圆底烧瓶中，将步骤(1a-b)得到的胡椒醛(12g，79.9mmol)和甲基膦酸二甲酯(14.9g，120mmol)用150mL干燥THF溶解，分批加入NaH(2.9g，120mmol)，后将反应液移至油浴115℃加热回流约2小时。反应过程用TLC监测至胡椒醛完全消失，表明反应完全。反应液冷却至室温后，于冰浴下将反应液缓慢倾入200mL盐酸溶液(2mol/L)中，乙酸乙酯萃取3次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去乙酸乙酯，硅胶柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1，V:V)，得淡黄色粘稠液体14.1g，收率68.5％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.32(d,J＝6.0Hz,1H),7.23(s,1H),6.95(d,J＝6.0Hz,1H),6.91(d,J＝17.0Hz,1H),5.63(d,J＝17.0Hz,1H),6.06(s,2H),4.23(s,6H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:150.1,147.9,147.8,128.5,123.5,111.5,111.2,109.2,101.2,61.9(2)；31P NMR(162MHz,CDCl3)δP:20.0。
(1d″)(E)-2-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)乙烯-1-膦酸单甲酯的制备
于100mL圆底烧瓶中，将步骤(1c″)得到的(E)-2-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)乙烯-1-膦酸二甲酯(1.28g，5mmol)用30mL干燥THF溶解，氮气保护下，于室温滴加1.0M的LiBH(s-Bu)3溶液(6.0mL，6.0mmol)，TLC跟踪直至水解反应完全。随后，于冰浴下将反应液缓慢倾入50mL盐酸溶液(2mol/L)中，有大量淡黄白色固体析出。经抽滤得到淡黄色固体滤饼，后将淡黄色固体滤饼用100mL水分散洗涤，再经抽滤得到淡黄白色固体滤饼，并重复以上操作至滤饼pH值为中性。用热水重结晶，收集淡黄白色固体滤饼至红外灯下干燥至恒重，得到淡黄白色固体1.13g，收率93.2％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.34(d,J＝6.0Hz,1H),7.235(s,1H),6.96(d,J＝6.0Hz,1H),6.92(d,J＝17.0Hz,1H),5.64(d,J＝17.0Hz,1H),6.07(s,2H),4.25(s,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:150.2,147.8,147.7,128.6,123.4,111.6,111.3,109.3,101.2,61.8；31P NMR(162MHz,CDCl3)δP:34.8。
(2)N-甲基-3,4-二氨基-1,5-二苄氧基环己烷-1-甲酰胺的制备，按照实施例1步骤(2)方法获得。
(3)N-甲基-N′,N′-二咖啡膦(单甲酯)酰基-3,4-二氨基-1,5-二羟基环己烷-1-甲酰胺(CL-17～CL-20)的制备及分离纯化
按实施例1步骤(3)进行，其中原料(E)-3-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)丙烯酸更换为步骤(1d″)得到的(E)-2-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)乙烯-1-膦酸单甲酯。
残留物用RP-HPLC分离纯化，RP-HPLC纯化的洗脱剂条件为MeOH:H2O:HCO2H＝40:80:0.5(V:V:V)，RT＝28.5～24.2min，得浅绿色固体259.4mg，总收率68.9％。
(1S,3S,4S,5R)-N-甲基-N′,N′-二咖啡膦(单甲酯)酰基-3,4-二氨基-1,5-二羟基环己烷-1-甲酰胺(CL-17)：收集保留时间RT＝28.5min馏分，真空旋蒸除去溶剂，残留物冷冻干燥，得浅绿色固体155.6mg，收率41.3％。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:9.53(s,4H),7.55(d,J＝16.0Hz,2H),7.47(s,1H),7.32(d,J＝16.0Hz,2H),7.05(s,2H),7.03(s,2H),6.87(d,J＝2.5Hz,1H),6.85(d,J＝2.5Hz,1H),6.63(d,J＝2.5Hz,2H),6.78(dd,J＝8.0,2.5Hz,2H),5.36(br,1H),4.63(br,1H),4.22(dd,J＝7.5,3.0Hz,1H),4.16(m,2H),3.92(s,6H),2.83(d,J＝3.2Hz,3H),2.19-2.13(m,2H),1.92-1.87(m,2H)；13C NMR(75MHz,CD3OD)δ:173.6,148.8(2),146.7(2),142.6,142.5,134.4(2C),128.5(2C),124.4(2C),118.8(2C),118.5(2C),116.6(2C),115.3(2C),80.5,73.5,56.7,54.6(2),51.9,40.5,35.5,26.8；31P NMR(162MHz,CDCl3)δP:25.8。
(1S,3S,4R,5R)-N-甲基-N′,N′-二咖啡膦(单甲酯)酰基-3,4-二氨基-1,5-二羟基环己烷-1-甲酰胺(CL-18)：收集保留时间RT＝27.2min馏分，真空旋蒸除去溶剂，残留物冷冻干燥，得浅绿色固体38.9mg，收率10.3％。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:9.52(s,4H),7.54(d,J＝16.0Hz,2H),7.48(s,1H),7.34(d,J＝16.0Hz,2H),7.06(s,2H),7.04(s,2H),6.89(d,J＝2.5Hz,1H),6.86(d,J＝2.5Hz,1H),6.63(d,J＝2.5Hz,2H),6.78(dd,J＝8.0,2.5Hz,2H),5.36(br,1H),4.63(br,1H),4.22(dd,J＝7.5,3.0Hz,1H),4.16(m,2H),3.92(s,6H),2.83(d,J＝3.2Hz,3H),2.19-2.13(m,2H),1.92-1.87(m,2H)；13C NMR(75MHz,CD3OD)δ:173.7,148.7(2),146.6(2),142.6,142.5,134.4(2C),128.5(2C),124.4(2C),118.8(2C),118.5(2C),116.6(2C),115.3(2C),80.5,73.5,56.7,54.6(2),51.9,40.5,35.5,26.8；31P NMR(162MHz,CDCl3)δP:25.9。
(1S,3R,4S,5R)-N-甲基-N′,N′-二咖啡膦(单甲酯)酰基-3,4-二氨基-1,5-二羟基环己烷-1-甲酰胺(CL-19)：收集保留时间RT＝26.3min馏分，真空旋蒸除去溶剂，残留物冷冻干燥，得浅绿色固体51.9mg，收率13.8％。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:9.54(s,4H),7.53(d,J＝16.0Hz,2H),7.49(s,1H),7.35(d,J＝16.0Hz,2H),7.06(s,2H),7.04(s,2H),6.89(d,J＝2.5Hz,1H),6.86(d,J＝2.5Hz,1H),6.63(d,J＝2.5Hz,2H),6.78(dd,J＝8.0,2.5Hz,2H),5.36(br,1H),4.63(br,1H),4.22(dd,J＝7.5,3.0Hz,1H),4.16(m,2H),3.92(s,6H),2.83(d,J＝3.2Hz,3H),2.19-2.13(m,2H),1.93-1.89(m,2H)；13C NMR(75MHz,CD3OD)δ:173.8,148.8(2),146.7(2),142.6,142.4,134.4(2C),128.5(2C),124.4(2C),118.8(2C),118.5(2C),116.6(2C),115.3(2C),80.5,73.5,56.7,54.6(2),51.9,40.5,35.5,26.8；31P NMR(162MHz,CDCl3)δP:25.7。
(1S,3R,4R,5R)-N-甲基-N′,N′-二咖啡膦(单甲酯)酰基-3,4-二氨基-1,5-二羟基环己烷-1-甲酰胺(CL-20)：收集保留时间RT＝24.2min馏分，真空旋蒸除去溶剂，残留物冷冻干燥，得浅绿色固体13.0mg，收率3.4％。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:9.52(s,4H),7.51(d,J＝16.0Hz,2H),7.47(s,1H),7.34(d,J＝16.0Hz,2H),7.05(s,2H),7.03(s,2H),6.87(d,J＝2.5Hz,1H),6.86(d,J＝2.5Hz,1H),6.63(d,J＝2.5Hz,2H),6.78(dd,J＝8.0,2.5Hz,2H),5.36(br,1H),4.63(br,1H),4.22(dd,J＝7.5,3.0Hz,1H),4.16(m,2H),3.92(s,6H),2.83(d,J＝3.2Hz,3H),2.19-2.13(m,2H),1.93-1.89(m,2H)；13C NMR(75MHz,CD3OD)δ:173.9,148.7(2),146.7(2),142.6,142.4,134.4(2C),128.5(2C),124.4(2C),118.8(2C),118.5(2C),116.6(2C),115.3(2C),80.5,73.5,56.7,54.6(2),51.9,40.5,35.4,26.7；31P NMR(162MHz,CDCl3)δP:25.8。
实施例6 N-甲基-N′,N′-二咖啡膦(单甲酯)酰基-3,5-二氨基-1,4-二羟基环己烷-1-甲酰胺(CL-21～CL-24)的制备及分离纯化
(1)(E)-2-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)乙烯-1-膦酸单甲酯的制备，按照实施例5步骤(1)方法获得。
(2)N-甲基-3,5-二氨基-1,4-二苄氧基环己烷-1-甲酰胺的制备，按照实施例2步骤(2)方法获得。
(3)N-甲基-N′,N′-二咖啡膦(单甲酯)酰基-3,5-二氨基-1,4-二羟基环己烷-1-甲酰胺(CL-21～CL-24)的制备及分离纯化
按实施例2步骤(3)方法进行，其中原料(E)-3-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)丙烯酸更换为步骤(1)得到的(E)-2-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)乙烯-1-膦酸单甲酯。
残留物用RP-HPLC分离纯化，RP-HPLC纯化的洗脱剂条件为MeOH:H2O:HCO2H＝40:80:0.5(V:V:V)，RT＝27.6～23.4min，得浅绿色固体273.3mg，总收率72.6％。
(1S,3S,4r,5R)-N-甲基-N′,N′-二咖啡膦(单甲酯)酰基-3,5-二氨基-1,4-二羟基环己烷-1-甲酰胺(CL-21)：收集保留时间RT＝27.6min馏分，真空旋蒸除去溶剂，残留物冷冻干燥，得浅绿色固体35.5mg，收率9.4％。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:9.54(s,4H),7.53(d,J＝16.0Hz,2H),7.49(s,1H),7.35(d,J＝16.0Hz,2H),7.06(s,2H),7.04(s,2H),6.89(d,J＝2.5Hz,1H),6.86(d,J＝2.5Hz,1H),6.63(d,J＝2.5Hz,2H),6.78(dd,J＝8.0,2.5Hz,2H),5.36(br,1H),4.63(br,1H),4.22(dd,J＝7.5,3.0Hz,1H),4.16(m,2H),3.92(s,6H),2.83(d,J＝3.2Hz,3H),2.19-2.13(m,2H),1.93-1.89(m,2H)；13C NMR(75MHz,CD3OD)δ:173.8,148.8(2),146.7(2),142.6,142.4,134.4(2C),128.5(2C),124.4(2C),118.8(2C),118.5(2C),116.6(2C),115.3(2C),80.5,73.5,56.7,54.6(2),51.9,40.5,35.5,26.8；31P NMR(162MHz,CDCl3)δP:25.7。
(1S,3R,4S,5R)-N-甲基-N′,N′-二咖啡膦(单甲酯)酰基-3,5-二氨基-1,4-二羟基环己烷-1-甲酰胺(CL-22)：收集保留时间RT＝26.4min馏分，真空旋蒸除去溶剂，残留物冷冻干燥，得浅绿色固体16.4mg，收率4.4％。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:9.52(s,4H),7.51(d,J＝16.0Hz,2H),7.47(s,1H),7.34(d,J＝16.0Hz,2H),7.05(s,2H),7.03(s,2H),6.87(d,J＝2.5Hz,1H),6.86(d,J＝2.5Hz,1H),6.63(d,J＝2.5Hz,2H),6.78(dd,J＝8.0,2.5Hz,2H),5.36(br,1H),4.63(br,1H),4.22(dd,J＝7.5,3.0Hz,1H),4.16(m,2H),3.92(s,6H),2.83(d,J＝3.2Hz,3H),2.19-2.13(m,2H),1.93-1.89(m,2H)；13C NMR(75MHz,CD3OD)δ:173.9,148.7(2),146.7(2),142.6,142.4,134.4(2C),128.5(2C),124.4(2C),118.8(2C),118.5(2C),116.6(2C),115.3(2C),80.5,73.5,56.7,54.6(2),51.9,40.5,35.4,26.7；31P NMR(162MHz,CDCl3)δP:25.8。
(1R,3S,4R,5S)-N-甲基-N′,N′-二咖啡膦(单甲酯)酰基-3,4-二氨基-1,5-二羟基环己烷-1-甲酰胺(CL-23)：收集保留时间RT＝25.3min馏分，真空旋蒸除去溶剂，残留物冷冻干燥，得浅绿色固体185.8mg，收率49.4％。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:9.53(s,4H),7.55(d,J＝16.0Hz,2H),7.47(s,1H),7.32(d,J＝16.0Hz,2H),7.05(s,2H),7.03(s,2H),6.87(d,J＝2.5Hz,1H),6.85(d,J＝2.5Hz,1H),6.63(d,J＝2.5Hz,2H),6.78(dd,J＝8.0,2.5Hz,2H),5.36(br,1H),4.63(br,1H),4.22(dd,J＝7.5,3.0Hz,1H),4.16(m,2H),3.92(s,6H),2.83(d,J＝3.2Hz,3H),2.19-2.13(m,2H),1.92-1.87(m,2H)；13C NMR(75MHz,CD3OD)δ:173.6,148.8(2),146.7(2),142.6,142.5,134.4(2C),128.5(2C),124.4(2C),118.8(2C),118.5(2C),116.6(2C),115.3(2C),80.5,73.5,56.7,54.6(2),51.9,40.5,35.6,26.9；31P NMR(162MHz,CDCl3)δP:25.8。
(1r,3R,4S,5S)-N-甲基-N′,N′-二咖啡膦(单甲酯)酰基-3,5-二氨基-1,4-二羟基环己烷-1-甲酰胺(CL-24)：收集保留时间RT＝23.4min馏分，真空旋蒸除去溶剂，残留物冷冻干燥，得浅绿色固体35.5mg，收率9.4％。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:9.52(s,4H),7.51(d,J＝16.0Hz,2H),7.47(s,1H),7.34(d,J＝16.0Hz,2H),7.05(s,2H),7.03(s,2H),6.87(d,J＝2.5Hz,1H),6.86(d,J＝2.5Hz,1H),6.63(d,J＝2.5Hz,2H),6.78(dd,J＝8.0,2.5Hz,2H),5.36(br,1H),4.63(br,1H),4.22(dd,J＝7.5,3.0Hz,1H),4.16(m,2H),3.92(s,6H),2.83(d,J＝3.2Hz,3H),2.19-2.13(m,2H),1.93-1.89(m,2H)；13C NMR(75MHz,CD3OD)δ:173.9,148.7(2),146.7(2),142.6,142.4,134.4(2C),128.5(2C),124.4(2C),118.8(2C),118.5(2C),116.6(2C),115.3(2C),80.5,73.5,56.7,54.6(2),51.9,40.5,35.4,26.7；31P NMR(162MHz,CDCl3)δP:25.8。
实施例7奎宁酸衍生物的抗呼吸道病毒活性检测
病毒、宿主细胞材料：选用呼吸道合胞病毒(RSV)，宿主细胞为喉癌细胞(HEp-2)；选用副流感病毒III(PIV3)，宿主细胞HEp-2；甲型流感病毒(FluA,H1N1)，宿主细胞为狗肾传代细胞(MDCK)。病毒RSV、PIV3、H1N1和细胞HEp-2、MDCK均购自武汉大学药用病毒研究所。
细胞生长液为含有浓度为体积百分比10％的小牛血清(FBS)的MEM培养基，细胞维持液为含有体积百分比1％FBS的MEM培养基。
阳性对照药为利巴韦林、来自地胆草的天然产物3,4-O,O-二咖啡酰奎宁酸甲酯和3,5-O,O-二咖啡酰奎宁酸甲酯。
四唑盐(MMT)溶液配制：用缓冲液PBS(0.1M、pH7.4)配制成5mg/mL溶液。
样品溶液配制：将实施例1～6所制备的奎宁酸衍生物和利巴韦林采用细胞维持液分别配成200μg/mL和100μg/mL的样品溶液。
(1)采用MMT法检测化合物的细胞毒性：将HEp-2细胞和MDCK细胞分别接种于96孔板中，接种密度为1×104个/孔，等单层细胞长好后，加入用细胞维持液稀释配制的样品溶液至系列浓度(3.1～200μg/mL)，在37℃、5％的CO2培养箱中培养3天，加入10μL配制的MTT溶液，继续培养4h。吸出样品溶液，加入100μL二甲亚砜(DMSO)，室温下，将96孔板置于微空孔板振荡器中震荡10min，然后用酶标仪检测570nm处的OD值，分别计算HEp-2细胞和MDCK细胞存活率；每组设4个平衡孔，重复3次。计算结果，画出曲线，求出半数毒性浓度(CC50)，检测结果见表1～3。
(2)通过观察样品对细胞病变效应的抑制程度测定抗病毒活性：将HEp-2细胞和MDCK细胞分别培养在96板孔中，等单层细胞长好后，加入用细胞维持液稀释好的100倍半数感染量(100TCID50)的RSV、PIV3和FluA H1N1病毒液，再加入用细胞维持液稀释配制的样品溶液至系列浓度(0.4～100.0μg/mL)，在37℃、5％的CO2培养箱中培养3～4天。每天于倒置显微镜下观察细胞病变效应(CPE)的程度，并记录。-表示无CPE；+表示0～25％的细胞有CPE；2+表示25～50％的细胞有CPE；3+表示50～70％的细胞有CPE；4+表示75～100％的细胞有CPE。最后估算出半数抑制浓度(IC50)。选择性指数(SI)＝CC50/IC50。实验结果见表1～3。
表1奎宁酸衍生物和阳性对照的抗呼吸道合胞病毒活性
*注：呼吸道胞合病毒(RSV)的宿主细胞为HEp-2，CC50为半数毒性浓度，IC50为半数抑制浓度，SI为选择性指数，SI＝CC50/IC50。
表1数据表明，与阳性对照药利巴韦林以及来自地胆草的天然化合物3,4-O,O-二咖啡酰奎宁酸甲酯和3,5-O,O-二咖啡酰奎宁酸甲酯相比，奎宁酸衍生物(CL-01～CL-24)的细胞毒性、抗呼吸道胞合病毒活性以及选择性指数比利巴韦林更佳，其中尤以CL-07、CL-15和CL-23的综合评价最好；奎宁酸衍生物比相应的天然来源二咖啡酰奎宁酸甲酯的综合评价要高。
表2奎宁酸衍生物和阳性对照的抗副流感病毒III活性
*注：副流感病毒III(PIV3)的宿主细胞为HEp-2，CC50为半数毒性浓度，IC50为半数抑制浓度，SI为选择性指数，SI＝CC50/IC50。
表2数据表明，与阳性对照药利巴韦林以及来自地胆草的天然化合物3,4-O,O-二咖啡酰奎宁酸甲酯和3,5-O,O-二咖啡酰奎宁酸甲酯相比，3,5-二氨基奎宁酸衍生物的细胞毒性、抗副流感病毒III活性以及选择性指数比利巴韦林更佳，其中尤以CL-07、CL-14、CL-15、CL-22、CL-23和CL-24的综合评价最好；奎宁酸衍生物比相应的天然来源二咖啡酰奎宁酸甲酯的综合评价要高。
表3奎宁酸衍生物和阳性对照的抗流感病毒活性
*注：甲型流感病毒H1N1(FluA H1N1)的宿主细胞为MDCK，CC50为半数毒性浓度，IC50为半数抑制浓度，SI为选择性指数，SI＝CC50/IC50。
表3数据表明，与阳性对照药利巴韦林以及来自地胆草的天然化合物3,4-O,O-二咖啡酰奎宁酸甲酯和3,5-O,O-二咖啡酰奎宁酸甲酯相比，3,5-二氨基奎宁酸衍生物的细胞毒性、抗甲型流感病毒H1N1活性以及选择性指数比利巴韦林更佳，其中尤以CL-07、CL-15和CL-23的综合评价最好；奎宁酸衍生物比相应的天然来源二咖啡酰奎宁酸甲酯的综合评价要高。
实施例8部分奎宁酸衍生物在胎牛血清中的稳定性
实验材料：小牛血清(FBS)和培养基DMEM均购自GIBCO公司。
实验过程：1)利用高效液相法建立检测样品的标准工作曲线；2)配置终浓度为20mM的样品(实施例2、4和6制备的CL-07、CL-15、CL-23以及地胆草的天然产物3,4-O,O-二咖啡酰奎宁酸甲酯和3,5-O,O-二咖啡酰奎宁酸甲酯)溶液，加200μL样品溶液和1.8mL的胎牛血清于6孔板中，37℃孵育，在0.25h、0.5h、1h、2h、4h、8h、12h、24h分别取10μL混合样品，加入90μL 20％(v/v)高氯酸甲醇溶液，振荡混匀后静置30min，10000rpm离心5min。取上清液HPLC分析。以时间-浓度作图，获得待测样品在胎牛血清中的半衰期，结果见表4。
表4奎宁酸衍生物在胎牛血清中的稳定性
| 样品 | t<sub>1/2</sub>(h) |
| 3,4-O,O-二咖啡酰奎宁酸甲酯 | 0.2 |
| 3,5-O,O-二咖啡酰奎宁酸甲酯 | 0.3 |
| CL-07 | 4.8 |
| CL-15 | 5.3 |
| CL-23 | 5.2 |
从表4可见，天然来源的3,4-O,O-二咖啡酰奎宁酸甲酯和3,5-O,O-二咖啡酰奎宁酸甲酯的半衰期很短，分别为0.2h和0.3h；而奎宁酸衍生物CL-07、CL-15、CL-23的半衰期分别为4.8h、5.3h和5.2h，有较大幅度的提高。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种奎宁酸衍生物，其特征在于所述的奎宁酸衍生物为化合物CL-01～CL-24，化合物CL-01～CL-24的结构如下所示：
其中，CAc表示咖啡酰基、SAc表示咖啡磺酰基、PAc表示咖啡单甲酯膦酰基，其结构如下所示：
2.权利要求1所述的奎宁酸衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1a)苯骈[d][1,3]二氧戊烯的合成：
以邻苯二酚为起始原料，将其溶于N,N-二甲基甲酰胺，再加入试剂a和碳酸氢钠，反应，得到苯骈[d][1,3]二氧戊烯；
(1b)3,4-二氧亚甲基苯甲醛的合成：
将步骤(1a)中得到的苯骈[d][1,3]二氧戊烯加入溶有催化剂的异丙醇中，加入试剂b，反应，得到3,4-二氧亚甲基苯甲醛；
(1c)(E)-3-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)丙烯酸的合成：
将步骤(1b)得到的3,4-二氧亚甲基苯甲醛和试剂c溶于碱，反应，得到(E)-3-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)丙烯酸；
(1c′)(E)-2-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)乙烯-1-磺酸的合成：
将步骤(1b)得到的3,4-二氧亚甲基苯甲醛和甲烷磺酸酐溶于干燥的四氢呋喃，加入氢化钠，反应，得到(E)-2-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)乙烯-1-磺酸；
(1c″)(E)-2-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)乙烯基膦酸二甲酯的合成：
将步骤(1b)得到的3,4-二氧亚甲基苯甲醛和甲基膦酸二甲酯溶于干燥的四氢呋喃，加入氢化钠，反应，得到(E)-2-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)乙烯基膦酸二甲酯；
(1d″)(E)-2-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)乙烯-1-膦酸单甲酯的合成：
将步骤(1c″)得到的(E)-2-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)乙烯基膦酸二甲酯溶于干燥的四氢呋喃，加入试剂d″，得到(E)-2-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)乙烯-1-膦酸单甲酯；
(2a)奎宁酸甲酯的合成：
以奎宁酸为原料，将其溶于甲醇，平衡后加入氯化亚砜，反应，得到奎宁酸甲酯；
(2b)N-甲基奎宁酰胺的合成：
将步骤(2a)得到的奎宁酸甲酯溶于甲醇，加入甲胺甲醇溶液，反应，得到N-甲基奎宁酰胺；
(2c)N-甲基-3,4-丙酮叉二氧奎宁酰胺的合成：
将步骤(2b)得到的N-甲基奎宁酰胺溶于保护试剂，加入对甲苯磺酸和除水剂，反应，除去除水剂，得到N-甲基-3,4-丙酮叉二氧奎宁酰胺；
(2d)N-甲基-3,4-丙酮叉二氧-1,5-二苄氧基奎宁酰胺的合成：
将步骤(2c)得到的N-甲基-3,4-丙酮叉二氧奎宁酰胺溶于重蒸四氢呋喃，加入四丁基溴化铵，平衡后加入氢化钠，反应，滴加溴化苄，反应，得到N-甲基-3,4-丙酮叉二氧-1,5-二苄氧基奎宁酰胺；
(2e)N-甲基-1,5-二苄氧基奎宁酰胺的合成：
将步骤(2d)得到的N-甲基-3,4-丙酮叉二氧-1,5-二苄氧基奎宁酰胺溶于二氯甲烷，平衡后滴加三氟乙酸和水，反应，得到N-甲基-1,5-二苄氧基奎宁酰胺；
(2f)N-甲基-3,4-二甲磺酰氧基-1,5-二苄氧基奎宁酰胺的合成：
将步骤(2e)得到的N-甲基-1,5-二苄氧基奎宁酰胺溶于重蒸二氯甲烷，加入4-(N,N-二甲基)氨基吡啶，加入三乙胺，平衡后再滴加试剂f，反应，得到N-甲基-3,4-二甲磺酰氧基-1,5-二苄氧基奎宁酰胺；
(2g)N-甲基-3,4-二叠氮基-1,5-二苄氧基奎宁酰胺的合成：
将步骤(2f)得到的N-甲基-3,4-二甲磺酰氧基-1,5-二苄氧基奎宁酰胺溶于N,N-二甲基甲酰胺和六甲基磷酰三胺的混合溶剂，加入叠氮化钠，反应，得到N-甲基-3-叠氮-4-甲磺酰氧基-1,5-二苄氧基奎宁酰胺；
将得到的N-甲基-3-叠氮-4-甲磺酰氧基-1,5-二苄氧基奎宁酰胺溶于N,N-二甲基甲酰胺和六甲基磷酰三胺的混合溶剂，加入叠氮化钠，反应，得到N-甲基-3,4-二叠氮基-1,5-二苄氧基奎宁酰胺；
(2h)N-甲基-3,4-二氨基-1,5-二苄氧基奎宁酰胺的合成：
将步骤(2g)得到的N-甲基-3,4-二叠氮基-1,5-二苄氧基奎宁酰胺溶于甲醇和水的混合溶剂，加入三苯基膦，反应，得到含有N-甲基-3,4-二氨基-1,5-二苄氧基奎宁酰胺的残留物；
(2c′)N-甲基-3,5-二(叔丁基二甲基硅氧基)奎宁酰胺的合成：
将步骤(2b)得到的N-甲基奎宁酰胺溶于干燥的四氢呋喃，加入咪唑和采用干燥的N,N-二甲基甲酰胺溶解的叔丁基二甲基氯硅烷溶液，反应，得到N-甲基-3,5-二(叔丁基二甲基硅氧基)奎宁酰胺；
(2d′)N-甲基-3,5-二(叔丁基二甲基硅氧基)-1,4-二苄氧基奎宁酰胺的合成：
将步骤(2c′)得到的N-甲基-3,5-二(叔丁基二甲基硅氧基)奎宁酰胺按照步骤(2d)，采用相同的试剂/助剂/溶剂进行合成，得到N-甲基-3,5-二(叔丁基二甲基硅氧基)-1,4-二苄氧基奎宁酰胺；
(2e′)N-甲基-1,4-二苄氧基奎宁酰胺的合成：
将步骤(2d′)得到的N-甲基-3,5-二(叔丁基二甲基硅氧基)-1,4-二苄氧基奎宁酰胺溶于二氯甲烷，平衡后滴加三氟乙酸，反应，得到N-甲基-1,4-二苄氧基奎宁酰胺；
(2f′)N-甲基-3,5-二甲磺酰氧基-1,4-二苄氧基奎宁酰胺的合成：
将步骤(2e′)得到的N-甲基-1,4-二苄氧基奎宁酰胺按照步骤(2f)，采用相同的试剂/助剂/溶剂进行合成，得到N-甲基-3,5-二甲磺酰氧基-1,4-二苄氧基奎宁酰胺；
(2g′)N-甲基-3,5-二叠氮基-1,4-二苄氧基奎宁酰胺的合成：
将步骤(2f′)得到的N-甲基-3,5-二甲磺酰氧基-1,4-二苄氧基奎宁酰胺按照步骤(2g)，采用相同的试剂/助剂/溶剂进行合成，得到N-甲基-3,5-二叠氮基-1,4-二苄氧基奎宁酰胺；
(2h′)N-甲基-3,5-二氨基-1,4-二苄氧基奎宁酰胺的合成：
将步骤(2g′)得到的N-甲基-3,5-二叠氮基-1,4-二苄氧基奎宁酰胺按照步骤(2h)，采用相同的试剂/助剂/溶剂进行合成，得到N-甲基-3,5-二氨基-1,4-二苄氧基奎宁酰胺；
(3a)将步骤(1c)得到的(E)-3-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)丙烯酸溶于重蒸N,N-二甲基甲酰胺，加入缩合剂和1-羟基苯骈***，反应，加入N,N-二异丙基乙胺，将步骤(2h)得到的含有N-甲基-3,4-二氨基-1,5-二苄氧基奎宁酰胺的残留物溶于干燥N,N-二甲基甲酰胺后滴加进反应体系中，反应，得到含有N-甲基-N′,N′-二咖啡酰基-3,4-二氨基-1,5-二羟基环己烷-1-甲酰胺的残留物，并直接进入下一步反应；
(3b)将步骤(3a)得到的含有N-甲基-N′,N′-二咖啡酰基-3,4-二氨基-1,5-二羟基环己烷-1-甲酰胺的残留物溶于重蒸二氯甲烷，平衡后滴加脱保护试剂，反应，得到N-甲基-N′,N′-二咖啡酰基-3,4-二氨基-1,5-二羟基环己烷-1-甲酰胺CL-01～CL-04；
步骤(1a)中所述的试剂a为甲醛、CH2Cl2、CH2Br2和CH2I2中的一种；
步骤(1b)中所述的催化剂为三氯氧磷、硝酸和乙酸酐中的一种；
步骤(1b)中所述的试剂b为N,N-二甲基甲酰胺、乙醛酸和乌洛托品中的一种；
步骤(1c)中所述的试剂c为乙酸酐和丙二酸中的一种；
步骤(1c)中所述的碱为相应酸的钠盐或钾盐、哌啶/吡啶、氢化钠、二异丙基氨基锂和叔丁醇钾中的一种；
步骤(1d″)中所述的试剂d″为氢氧化锂、碳酸锂和三丁基硼氢化锂中的一种；
步骤(2c)中所述的保护试剂为甲醛、丙酮、苯甲醛中的一种；
步骤(2c)中所述的除水剂为
分子筛和无水硫酸镁中的至少一种；
步骤(2f)中所述的试剂f为甲磺酰氯和对甲苯磺酰氯中的一种；
步骤(2h)和(2h′)得到的产物有4个光学异构体，对产物进行分离或直接进入下一步骤的反应后再分离；
步骤(3a)中所述的缩合剂为N,N'-二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和氯甲酸乙酯中的一种；
步骤(3b)中所述的脱保护试剂为BCl3；
N-甲基-N′,N′-二咖啡酰基-3,5-二氨基-1,4-二羟基环己烷-1-甲酰胺(CL-05～CL-08)的制备按步骤(3a)和(3b)进行，其中原料由步骤(2h)得到的N-甲基-3,4-二氨基-1,5-二苄氧基奎宁酰胺更换为步骤(2h′)得到的N-甲基-3,5-二氨基-1,4-二苄氧基奎宁酰胺；
N-甲基-N′,N′-二咖啡磺酰基-3,4-二氨基-1,5-二羟基环己烷-1-甲酰胺(CL-09～CL-12)的制备按步骤(3a)和(3b)进行，其中原料由步骤(1c)得到的(E)-3-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)丙烯酸更换为步骤(1c′)得到的(E)-2-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)乙烯-1-磺酸；
N-甲基-N′,N′-二咖啡磺酰基-3,5-二氨基-1,4-二羟基环己烷-1-甲酰胺(CL-13～CL-16)的制备按步骤(3a)和(3b)进行，其中原料由步骤(1c)得到的(E)-3-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)丙烯酸更换为步骤(1c′)得到的(E)-2-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)乙烯-1-磺酸，步骤(2h)得到的N-甲基-3,4-二氨基-1,5-二苄氧基奎宁酰胺更换为步骤(2h′)得到的N-甲基-3,5-二氨基-1,4-二苄氧基奎宁酰胺；
N-甲基-N′,N′-二咖啡膦(单甲酯)酰基-3,4-二氨基-1,5-二羟基环己烷-1-甲酰胺(CL-17～CL-20)的制备按步骤(3a)和(3b)进行，其中原料由步骤(1c)得到的(E)-3-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)丙烯酸更换为步骤(1d″)得到的(E)-2-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)乙烯-1-膦酸单甲酯；
N-甲基-N′,N′-二咖啡膦(单甲酯)酰基-3,5-二氨基-1,4-二羟基环己烷-1-甲酰胺(CL-21～CL-24)的制备按步骤(3a)和(3b)进行，其中原料由步骤(1c)得到的(E)-3-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)丙烯酸更换为步骤(1d″)得到的(E)-2-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)乙烯-1-膦酸单甲酯，步骤(2h)得到的N-甲基-3,4-二氨基-1,5-二苄氧基奎宁酰胺更换为步骤(2h′)得到的N-甲基-3,5-二氨基-1,4-二苄氧基奎宁酰胺。
3.根据权利要求2所述的奎宁酸衍生物的制备方法，其特征在于：
步骤(1a)中所述的试剂a为CH2I2；
步骤(1b)中所述的催化剂为乙酸酐；
步骤(1b)中所述的试剂b为乌洛托品；
步骤(1c)中所述的试剂c为丙二酸；
步骤(1c)中所述的碱为哌啶/吡啶；
步骤(1d″)中所述的试剂d″为三丁基硼氢化锂；
步骤(2c)中所述的保护试剂为丙酮；
步骤(2c)中所述的除水剂为
分子筛和无水硫酸镁；
步骤(3a)中所述的缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；
步骤(3b)中所述的脱保护试剂为BCl3；
步骤(3b)还包括将所述的CL-01～CL-04四种光学异构体采用柱层析、高效液相法和重结晶法中的一种或至少两种分离纯化的步骤。
4.根据权利要求2所述的奎宁酸衍生物的制备方法，其特征在于：
步骤(1a)中所述的反应的温度为70～100℃；
步骤(1a)中所述的反应的时间为5～20h；
步骤(1b)中所述的苯骈[d][1,3]二氧戊烯在55℃条件下，滴加入溶有催化剂的异丙醇中，0.5小时滴加完；
步骤(1b)中所述的反应的温度为80～120℃；
步骤(1b)中所述的反应的时间为0.5～3h；
步骤(1c)、(1c′)和(1c″)中所述的反应均为在油浴90～130℃下加热回流4～1h；
步骤(1d″)中所述的加入试剂d″为氮气保护下进行滴加；
步骤(2a)中所述的反应为-20～-10℃条件下反应15～40min，再室温继续反应8～20h；
步骤(2b)中所述的反应的时间为5～20h；
步骤(2c)中所述的反应为45～70℃条件下回流反应5～20h；
步骤(2d)中所述的氢化钠分三次加入；
步骤(2d)中，加入氢化钠后的反应为-15～0℃条件下反应5～30min；滴加溴化苄后的反应为-15～0℃条件下反应20～50min，再室温搅拌反应20～50min；
步骤(2e)中所述的反应为-10～10℃条件下反应2～5h；
步骤(2f)中所述的加入三乙胺为冰浴条件下加入三乙胺；
步骤(2f)中滴加试剂f后的反应为冰浴条件下反应20～50min，再室温搅拌反应5～20h；
步骤(2g)中，第一次反应为50～100℃油浴条件下反应5～20h；第二次反应为100～150℃油浴条件下反应10～30h；
步骤(2h)中所述的反应为50～80℃油浴条件下回流反应3～10h；
步骤(2c′)中所述的搅拌反应的时间为1～5h；
步骤(2e′)中所述的搅拌反应为80℃条件下搅拌反应2h；
步骤(3a)中，第一次反应的时间为20～50min，第二次反应的时间为5～20h；
步骤(3b)中所述的反应为0～-20℃条件下反应15～45min，再室温下搅拌反应1～5h；
步骤(1a)中所述的试剂a的用量按其与所述的邻苯二酚的摩尔比为1.0～1.5:1.0配比；
步骤(1b)中所述的试剂b的用量按其与所述的苯骈[d][1,3]二氧戊烯的摩尔比为400～700:1.0配比；
步骤(1c)中所述的试剂c的用量按其与所述的3,4-二氧亚甲基苯甲醛的摩尔比1.0～2.0:1.0配比；
步骤(1c′)中所述的3,4-二氧亚甲基苯甲醛、甲烷磺酸酐和氢化钠的用量按照摩尔比1.0:1.0～2.0:1.5～3.0配比计算；
步骤(1c″)中所述的3,4-二氧亚甲基苯甲醛、甲基膦酸二甲酯和氢化钠的用量按照摩尔比1.0:1.0～2.0:1.5～3.0配比计算；
步骤(2a)中所述的奎宁酸的用量按其与所述的氯化亚砜的摩尔比为1:1～2配比计算；
步骤(2c)中所述的N-甲基奎宁酰胺的用量按其与所述的对甲苯磺酸的摩尔比为5～10:1配比计算；
步骤(2d)中所述的四丁基溴化铵、氢化钠、溴化苄与N-甲基-3,4-丙酮叉二氧奎宁酰胺按照摩尔比1:100～130:25～40:10～15配比计算；
步骤(2e)中所述的三氟乙酸的用量按其与水的体积比为1：1计算；
步骤(2f)中所述的试剂f的用量按其与所述的N-甲基-1,5-二苄氧基奎宁酰胺的摩尔比为1～5:1配比计算；
步骤(2g)中，第一次加入的叠氮化钠的用量按其与所述的N-甲基-3,4-二甲磺酰氧基-1,5-二苄氧基奎宁酰胺的摩尔比为1～5:1；第二次加入的叠氮化钠的用量按其与所述的N-甲基-3-叠氮-4-甲磺酰氧基-1,5-二苄氧基奎宁酰胺的摩尔比为2～8:1配比计算；
步骤(2g)中所述的N,N-二甲基甲酰胺的用量按其与六甲基磷酰三胺的体积比为3：1计算；
步骤(2h)中所述的甲醇的用量按其与水的体积比为5：1计算；
步骤(2h)中所述的三苯基膦的用量按其与所述的N-甲基-3,4-二叠氮基-1,5-二苄氧基奎宁酰胺的摩尔比为0.5～2:1配比计算；
步骤(2c′)中所述的叔丁基二甲基氯硅烷的用量按其与所述的N-甲基奎宁酰胺的摩尔比为1～4:1配比计算；
步骤(2e′)中所述的三氟乙酸的用量按每1mL三氟乙酸配比1mmol N-甲基-3,5-二(叔丁基二甲基硅氧基)-1,4-二苄氧基奎宁酰胺计算；
步骤(3a)中所述的缩合剂的用量按其与所述的(E)-3-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)丙烯酸的摩尔比为0.5～2:1配比计算；
步骤(3b)中所述的脱保护剂的用量按其与所述的含有N-甲基-N′,N′-二咖啡酰基-3,4-二氨基-1,5-二羟基环己烷-1-甲酰胺的残留物的摩尔比为1～5:1配比计算。
5.根据权利要求4所述的奎宁酸衍生物的制备方法，其特征在于：
步骤(1a)中所述的反应的温度为80℃；
步骤(1a)中所述的反应的时间为12h；
步骤(1b)中所述的反应的温度为110℃；
步骤(1b)中所述的反应的时间为1h；
步骤(1c)、(1c′)和(1c″)中所述的加热回流均为在油浴115℃下加热回流2h；
步骤(2a)中所述的反应为-15℃条件下反应30min，再室温继续反应8～12h；
步骤(2b)中所述的反应的时间为12h；
步骤(2c)中所述的反应为58℃条件下回流反应12h；
步骤(2d)中，加入氢化钠后的反应为-5℃条件下反应10min；滴加溴化苄后的反应为-5℃条件下反应30min，再室温搅拌反应30min；
步骤(2e)中所述的反应为0℃条件下反应3h；
步骤(2f)中滴加试剂f后的反应为冰浴条件下反应30min，再室温搅拌反应12h；
步骤(2g)中，第一次反应为70℃油浴条件下反应12h；第二次反应为125℃油浴条件下反应24h；
步骤(2h)中所述的反应为68℃油浴条件下回流反应5h；
步骤(2c′)中所述的搅拌反应的时间为1.5h；
步骤(2e′)中所述的搅拌反应为80℃条件下搅拌反应2h；
步骤(3a)中，第一次反应的时间为30min，第二次反应的时间为12h；
步骤(3b)中所述的反应为-10℃条件下反应30min，再室温下搅拌反应2h；
步骤(1a)中所述的试剂a的用量按其与所述的邻苯二酚的摩尔比为1.2:1.0配比；
步骤(1b)中所述的试剂b的用量按其与所述的苯骈[d][1,3]二氧戊烯的摩尔比为660:1.0配比；
步骤(1c)中所述的试剂c的用量按其与所述的3,4-二氧亚甲基苯甲醛的摩尔比为2.0:1.0配比；
步骤(1c′)中所述的3,4-二氧亚甲基苯甲醛、甲烷磺酸酐和氢化钠的用量按照摩尔比为1.0:1.5:1.5配比计算；
步骤(1c″)中所述的3,4-二氧亚甲基苯甲醛、甲基膦酸二甲酯和氢化钠的用量按照摩尔比为1.0:1.5:1.5配比计算；
步骤(2a)中所述的奎宁酸的用量按其与所述的氯化亚砜的摩尔比为1:1.35配比计算；
步骤(2c)中所述的N-甲基奎宁酰胺的用量按其与所述的对甲苯磺酸的摩尔比为8.5:1配比计算；
步骤(2d)中所述的四丁基溴化铵、氢化钠、溴化苄与N-甲基-3,4-丙酮叉二氧奎宁酰胺按照摩尔比1:120:36:12配比计算；
步骤(2f)中所述的试剂f的用量按其与所述的N-甲基-1,5-二苄氧基奎宁酰胺的摩尔比为3:1配比计算；
步骤(2g)中，第一次加入的叠氮化钠的用量按其与所述的N-甲基-3,4-二甲磺酰氧基-1,5-二苄氧基奎宁酰胺的摩尔比为3:1配比计算；第二次加入的叠氮化钠的用量按其与所述的N-甲基-3-叠氮-4-甲磺酰氧基-1,5-二苄氧基奎宁酰胺的摩尔比为5:1配比计算；
步骤(2h)中所述的三苯基膦的用量按其与所述的N-甲基-3,4-二叠氮基-1,5-二苄氧基奎宁酰胺的摩尔比为1.5:1配比计算；
步骤(2c′)中所述的叔丁基二甲基氯硅烷的用量按其与所述的N-甲基奎宁酰胺的摩尔比为2.4:1配比计算；
步骤(3a)中所述的缩合剂的用量按其与所述的(E)-3-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)丙烯酸的摩尔比为1.2:1配比计算；
步骤(3b)中所述的脱保护剂的用量按其与所述的含有N-甲基-N′,N′-二咖啡酰基-3,4-二氨基-1,5-二羟基环己烷-1-甲酰胺的残留物的摩尔比为2.5:1配比计算。
6.根据权利要求2所述的奎宁酸衍生物的制备方法，其特征在于：
步骤(1c)中所述的(E)-3-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)丙烯酸、步骤(1c′)中所述的(E)-2-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)乙烯-1-磺酸和步骤(1d″)中所述的(E)-2-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)乙烯基膦酸单甲酯的合成路线如途径1所示：
步骤(2h)中所述的N-甲基-3,4-二氨基-1,5-二苄氧基环己烷-1-甲酰胺和步骤(2h′)中所述的N-甲基-3,5-二氨基-1,4-二苄氧基环己烷-1-甲酰胺的合成路线如途径2和途径3所示：
步骤(1c)中所述的(E)-3-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)丙烯酸、步骤(1c′)中所述的(E)-2-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)乙烯-1-磺酸和步骤(1d″)中所述的(E)-2-(苯骈[d][1,3]二氧戊烯-5-基)乙烯基膦酸单甲酯分别与步骤(2h)中所述的N-甲基-3,4-二氨基-1,5-二苄氧基-环己烷-1-甲酰胺、步骤(2h′)中所述的N-甲基-3,5-二氨基-1,4-二苄氧基环己烷-1-甲酰胺缩合后脱去苄基，得到奎宁酸衍生物的路线如途径4所示：
7.权利要求1所述的奎宁酸衍生物在制备抗病毒药物中的应用，其特征在于：所述的病毒为流感病毒、副流感病毒或呼吸道合胞病毒。
8.一种抗病毒药物，包括权利要求1所述的奎宁酸衍生物。
9.根据权利要求8所述的抗病毒药物，其特征在于：
所述的抗病毒药物含有一种或至少两种药学上可以接受的载体或辅料；
所述的辅料为缓释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、吸附载体、表面活性剂和润滑剂中的至少一种；
所述的载体为微囊、微球、纳米粒和脂质体中的至少一种；
所述的抗病毒药物进一步制成各种剂型，各种剂型的药物按照药学领域的常规方法制备得到。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910532392.9A CN110218160B (zh) | 2019-06-19 | 2019-06-19 | 一种奎宁酸衍生物及其制备方法与应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910532392.9A CN110218160B (zh) | 2019-06-19 | 2019-06-19 | 一种奎宁酸衍生物及其制备方法与应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110218160A CN110218160A (zh) | 2019-09-10 |
| CN110218160B true CN110218160B (zh) | 2022-05-24 |
Family
ID=67817843
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910532392.9A Active CN110218160B (zh) | 2019-06-19 | 2019-06-19 | 一种奎宁酸衍生物及其制备方法与应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN110218160B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114105807B (zh) * | 2021-11-18 | 2023-08-18 | 暨南大学 | 一种羟基环己二酰胺类化合物及其制备方法与应用 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101284799A (zh) * | 2007-03-23 | 2008-10-15 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | 咖啡酰奎宁酸含氮衍生物及其制备方法和其药物组合物及用途 |
| CN102219687A (zh) * | 2011-04-22 | 2011-10-19 | 暨南大学 | 地胆草提取物及其制备方法和在制备抗病毒药物中的用途 |
| CN104244940A (zh) * | 2012-02-16 | 2014-12-24 | 阿克索生物医药公司美国 | 减少胃肠道的弯曲杆菌定植 |
| CN104490909A (zh) * | 2014-12-03 | 2015-04-08 | 暨南大学 | 一种咖啡酸衍生物在制备具有抗rsv病毒作用的药物中的应用 |
| CN104644711A (zh) * | 2014-11-21 | 2015-05-27 | 暨南大学 | 一种艾纳香属植物提取物及其制备方法与应用 |
| CN105130838A (zh) * | 2015-07-15 | 2015-12-09 | 遵义医学院 | 一种绿原酸酰胺衍生物及其合成、应用 |
-
2019
- 2019-06-19 CN CN201910532392.9A patent/CN110218160B/zh active Active
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101284799A (zh) * | 2007-03-23 | 2008-10-15 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | 咖啡酰奎宁酸含氮衍生物及其制备方法和其药物组合物及用途 |
| CN102219687A (zh) * | 2011-04-22 | 2011-10-19 | 暨南大学 | 地胆草提取物及其制备方法和在制备抗病毒药物中的用途 |
| CN104244940A (zh) * | 2012-02-16 | 2014-12-24 | 阿克索生物医药公司美国 | 减少胃肠道的弯曲杆菌定植 |
| CN108524524A (zh) * | 2012-02-16 | 2018-09-14 | 阿克索生物医药公司 | 减少胃肠道的弯曲杆菌定植 |
| CN104644711A (zh) * | 2014-11-21 | 2015-05-27 | 暨南大学 | 一种艾纳香属植物提取物及其制备方法与应用 |
| CN104490909A (zh) * | 2014-12-03 | 2015-04-08 | 暨南大学 | 一种咖啡酸衍生物在制备具有抗rsv病毒作用的药物中的应用 |
| CN105130838A (zh) * | 2015-07-15 | 2015-12-09 | 遵义医学院 | 一种绿原酸酰胺衍生物及其合成、应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN110218160A (zh) | 2019-09-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2711804T3 (es) | Proceso para preparación de canagliflozina | |
| CN114539228A (zh) | 三嗪类化合物或其可药用盐、异构体、药物组合物和用途 | |
| CN114507221A (zh) | 一种三嗪类化合物及其在制备抗病毒药物上的用途 | |
| CN109071567B (zh) | 抗流感小分子化合物及其制备方法和用途 | |
| TW201130841A (en) | Process for preparing entecavir and its intermediates | |
| CN110156628B (zh) | 一种环三醇衍生物及其制备方法与应用 | |
| Masuda et al. | Synthesis and anti-influenza evaluation of polyvalent sialidase inhibitors bearing 4-guanidino-Neu5Ac2en derivatives | |
| CN110218160B (zh) | 一种奎宁酸衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN111233929A (zh) | 一种核苷类似物的氘代物及其制备方法和用途 | |
| CN114478690A (zh) | 一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物的制备方法 | |
| CN114805316B (zh) | 二酮氮杂环化合物或其可药用的盐、互变异构体及其制备方法、药物组合物及应用 | |
| EP2602261B1 (en) | Boron compound with amino acid skeleton containing cyclic ring | |
| CN103254075B (zh) | 氟比洛芬酯的制备方法 | |
| CN108947946B (zh) | 抗脑损伤氘代化合物及其医药用途 | |
| KR101269491B1 (ko) | 엔테카비어 제조방법 | |
| CN114957053B (zh) | 一种氧代亚乙基类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用、药物组合物及其应用 | |
| CN106632275B (zh) | 一种雷迪帕韦的制备方法及制备雷迪帕韦的中间体 | |
| CN109096320B (zh) | 苯甲酰科里内酯的制备方法 | |
| CN114105807B (zh) | 一种羟基环己二酰胺类化合物及其制备方法与应用 | |
| CN114716497A (zh) | 一种制备脱氧胆酸的方法 | |
| CN114591302A (zh) | 化合物及化合物的制备方法 | |
| CN112079785B (zh) | 一种新型抗流感病毒奥司他韦衍生物、其制备方法及用途 | |
| CN103508920B (zh) | 一种苯丙氨醇化合物的光学异构体的制备方法及其用途 | |
| CN111978198A (zh) | 臭灵丹酸衍生物及其制备方法和应用 | |
| US20030149284A1 (en) | Method of synthesizing a paclitaxel derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Tang Wei Inventor after: Chen Heru Inventor after: Li Yaolan Inventor after: Li Manmei Inventor after: Wu Donghui Inventor after: Rao Shuwen Inventor after: He Yepu Inventor before: Chen Heru Inventor before: Li Yaolan Inventor before: Li Manmei Inventor before: Wu Donghui Inventor before: Tang Wei Inventor before: Rao Shuwen Inventor before: He Yepu |
|
| CB03 | Change of inventor or designer information |