CN110183415B - 二色波罗蜜中的一种二苯乙烯衍生物及其在制备治疗炎症性疾病药物中的用途 - Google Patents

二色波罗蜜中的一种二苯乙烯衍生物及其在制备治疗炎症性疾病药物中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种二苯乙烯衍生物，以及它在制备治疗炎症性疾病药物中的应用。所述的二苯乙烯衍生物是从桑科波罗蜜属植物二色波罗蜜Artocarpus styracifolius Pierre中分离得到的一个新化合物，命名为(±)‑二色波罗酚C，具有下述结构：。所述化合物对大鼠中性粒细胞呼吸爆发具有强烈的抑制活性，其IC50为4.24±0.58 uM，可进一步制备治疗炎症性疾病药物，用于临床治疗中性粒细胞过度激活所致的各种氧化性损伤，如类风湿性关节炎、代偿性抗炎反应综合症、全身性炎症反应综合症等。

Description

二色波罗蜜中的一种二苯乙烯衍生物及其在制备治疗炎症性 疾病药物中的用途
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及二色波罗蜜中的一种二苯乙烯衍生物在制备治疗炎症性疾病药物中的应用。
背景技术
中性粒细胞 (PMNs) 是一种来源于骨髓的造血干细胞，在骨髓中分化发育后，进入血液或组织，充当机体非特异性免疫的直接效应细胞。当外来病原菌入侵时，PMNs 被激活，消耗大量氧，产生高度活性的超氧阴离子、羟自由基、过氧化氢及次氯酸等活性氧(ROS)，这种现象称为中性粒细胞“呼吸爆发”。中性粒细胞呼吸爆发产生的ROS具有两方面生理功能：一方面，可以高效消灭入侵的病原微生物，维持机体健康；另一方面，ROS可通过脂质过氧化作用损伤周围正常组织，并作为炎症反应的信号分子，上调炎症相关基因的表达，放大炎症效应。在正常生理条件下，PMNs 的呼吸爆发被精确调控，形成了机体最为有效的病原菌抵御机制。但是在一些病理条件下，PMNs被过度激活，产生的大量ROS，导致严重的炎症性疾病。PMNs 呼吸爆发引起的心肌缺血再灌注损伤就是的非常经典的例子。当心肌缺血、缺氧一段时间继而再通血、通氧时，聚集在缺血区的大量PMNs 迅速被激活，同时激活存在于细胞膜中无活性的还原型辅酶Ⅱ(NADPH)氧化酶，诱导PMNs呼吸爆发，耗氧量增加，是正常情况下的2-20倍。这时PMNs一方面吞噬组织和细胞碎片，并释放其胞浆颗粒中所含的多种酶来杀灭和降解组织和细胞碎片、抗原抗体复合物及其它异物，来消除病原体和炎症等；另一方面，通过催化O2的消耗产生大量的活性氧代谢物，与细胞膜上脂质物发生过氧化反应，生成过氧化脂质，破坏细胞膜的通透性，改变细胞结构，最终导致细胞死亡，引起组织和器官的损伤。又如类风湿关节炎病人中，中性粒细胞被不正当的激活，产生的大量ROS造成关节软骨组织的腐蚀。再如脓毒血症或外科手术损伤、创伤、烧伤中，过度激活的PMNs 会引起组织损伤，严重时导致失控性炎性反应，包括代偿性抗炎反应综合征 (cARS)、全身炎症反应综合征 (SIRS)等。因此，发现抑制PMNs呼吸爆发的物质对于治疗PMNs呼吸爆发所致的各种炎症性损伤具有重要意义。
从天然药物中分离鉴定结构新颖、活性显著的天然产物一直是新药发现的主要途径之一。二色波罗蜜(Artocarpus styracifolius Pierre)为桑科波罗蜜属的一种乔木树种。据记载，二色波罗蜜在民间有多重药用用途，比如治疗银屑病、糖尿病和偏瘫等。现代化学和药理研究表明，二色波罗蜜的根富含大量的异戊烯基酚性成分，这些成分具有广泛的药理活性。本课题组在前期的活性筛选中发现，二色波罗蜜根95%乙醇提取物的氯仿萃取部位对大鼠PMNs呼吸爆发表现了较强的抑制活性。因此，本发明对该活性部位进行了深入的研究。
发明内容
本发明的目的是提供具有抑制PMNs呼吸爆发活性的物质，为临床上与PMNs呼吸爆发相关炎症的治疗提供药物。具体涉及二色波罗蜜根中提取的一种二苯乙烯衍生物，具有如下所示的化学结构：
。
该化合物是未见文献报道的新化合物，为一个外消旋体，命名为(±)-二色波罗酚C。
本发明的进一步目的是提供上述化合物在制备抗炎 (与PMNs呼吸爆发相关炎症)药物中的新用途。
本发明所述化合物通过下述方法制备：
取二色波罗蜜根13.9 Kg，用95%乙醇渗漏提取，提取液减压浓缩得浸膏1.3 Kg。浸膏以1 L水混悬，依次用石油醚、氯仿、乙酸乙酯和正丁醇萃取 (体积比2:1)，并分别浓缩至干。取氯仿萃取部位浸膏118.9 g，HP-20大孔吸附树脂拌样(重量比 1:1)，上HP-20型大孔吸附树脂柱 (柱规格：10*45 cm)，以乙醇-水 (0~95%) 梯度洗脱，得到6个流分Frs. H1-H6。50%乙醇洗脱流份Fr. H4 (44.8 g) 经过ODS柱色谱 (柱规格：4*22 cm)，MeOH-H2O (体积比6:4, 7:3, 8:2, 9:1, 10:0) 梯度洗脱，得到15个流分Frs. H4O1-H4O15。流分Fr.H4O3 (4.6 g) 经MCI CHP-20P 树脂柱色谱 (柱规格：4*45 cm)，MeOH-H2O (体积比6:4,7:3, 8:2, 9:1, 10:0) 梯度洗脱，得到5个流分Frs. H4O3M1-H4O3M5。流分Fr. H4O3M3(1.8 g) 进一步经过Sephadex LH-20凝胶柱色谱 (柱规格：2*200 cm)，甲醇洗脱得6个流分Frs. H4O3M3L1-H4O3M3L6。从流分Fr. H4O3M3L1 (0.2 g) 经过制备HPLC柱色谱 (柱规格：2*25 cm)，50%乙腈洗脱，获得了本发明所述的化合物 (±)-二色波罗酚C (3.0 mg, t R40 min)。
经过活性筛选实验证实，本发明所述的二苯乙烯衍生物 (±)-二色波罗酚C对佛波豆蔻酸乙酯 (PMA) 刺激的大鼠中性粒细胞爆发具有显著的抑制作用，半数抑制浓度(IC50) 达到4.24±0.58 uM，活性优于阳性对照Vc (IC50 = 24.51±1.64 uM)。
本发明所述的二苯乙烯衍生物 (±)-二色波罗酚C可进一步制备成治疗PMNs呼吸爆发失控所致炎症的药物。
附图说明
图1为(±)-二色波罗酚C的化学结构式。
图2为本发明所述新化合物(±)-二色波罗酚C的核磁共振氢谱(1H NMR)。
图3为本发明所述新化合物(±)-二色波罗酚C的核磁共振碳谱(13C NMR)。
图4为本发明所述新化合物(±)-二色波罗酚C的核磁共振DEPT 135谱。
图5为本发明所述新化合物(±)-二色波罗酚C的核磁共振1H-1H COSY谱。
图6为本发明所述新化合物(±)-二色波罗酚C的核磁共振HSQC谱。
图7为本发明所述新化合物(±)-二色波罗酚C的核磁共振HMBC谱。
图8为本发明所述新化合物(±)-二色波罗酚C的主要HMBC (H→C)和COSY相关。
具体实施方式
通过以下给出的具体实施例，可以进一步清楚地了解本发明。
实施例1 二色波罗蜜中二苯乙烯衍生物(±)-二色波罗酚C的制备
取二色波罗蜜根13.9 Kg，用95%乙醇渗漏提取，提取液减压浓缩得浸膏1.3 Kg。浸膏以1 L水混悬，依次用石油醚、氯仿、乙酸乙酯和正丁醇萃取 (体积比2:1)，并分别浓缩至干。取氯仿萃取部位浸膏118.9 g，HP-20大孔吸附树脂拌样(重量比 1:1)，上HP-20型大孔吸附树脂柱 (柱规格：10*45 cm)，以乙醇-水 (0~95%) 梯度洗脱，得到6个流分Frs. H1-H6。50%乙醇洗脱流份Fr. H4 (44.8 g) 经过ODS柱色谱 (柱规格：4*22 cm)，MeOH-H2O (体积比6:4, 7:3, 8:2, 9:1, 10:0) 梯度洗脱，得到15个流分Frs. H4O1-H4O15。流分Fr.H4O3 (4.6 g) 经MCI CHP-20P 树脂柱色谱 (柱规格：4*45 cm)，MeOH-H2O (体积比6:4,7:3, 8:2, 9:1, 10:0) 梯度洗脱，得到5个流分Frs. H4O3M1-H4O3M5。流分Fr. H4O3M3(1.8 g) 进一步经过Sephadex LH-20凝胶柱色谱 (柱规格：2*200 cm)，甲醇洗脱得6个流分Frs. H4O3M3L1-H4O3M3L6。流分H4O3M3L1 (0.2 g) 经过制备HPLC柱色谱 (柱规格：2*25cm)，50%乙腈洗脱，获得了本发明所述的化合物 (±)-二色波罗酚C (3.0 mg, t R 40min)。
实施例2 二色波罗蜜中二苯乙烯衍生物 (±)-二色波罗酚C的结构鉴定
(±)-二色波罗酚C，一种黄色无定型粉末 (甲醇)。HR-ESI-MS 给出准分子离子峰m/z 379.1907 ([M-H]-，计算值: 379.1915)，确定其分子式为C24H28O4。(±)-二色波罗酚C的1H NMR谱 (600 MHz, methanol-d 4) 显示了以下质子信号：一套芳香ABX自旋耦合体系质子δ H 7.16 (1 H, d, J = 8.5 Hz, H-7), 6.31 (1 H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz, H-8) 和6.16 (1 H, d, J = 2.5 Hz, H-10); 一对间位耦合的芳香质子δ H 6.24 (1 H, d, J =2.3 Hz, H-4) 和6.19 (1 H, d, J = 2.3 Hz, H-2); 一套1,1-二甲基烯丙基型异戊二烯取代基质子δ H 5.84 (1 H, dd, J = 17.9, 10.4 Hz, H-23), 4.95 (1 H, dd, J = 17.9,1.3 Hz, H α -24), 4.94 (1 H, dd, J = 10.4, 1.3 Hz, H β -24), 1.14 (3H, s, H3-21)和0.99 (3H, s, H3-22)。此外，经分析 (±)-二色波罗酚C的1H-1H COSY、HSQC和 HMBC谱，可以将以下11个质子拼接成两个相互连接的结构片段-CH-CH-CH-CH2-和-CH-C(Me2)O-：δ H3.19 (1 H, d, J = 4.0 Hz, H α -5), 2.85 (1 H, dd, J = 12.0, 4.0 Hz, H-6), 1.20(1 H, td, J = 12.0, 2.8 Hz, H-13), 2.91 (1 H, dd, J = 14.3, 2.8 Hz, H α -14),2.01 (1 H, t, J = 13.1 Hz, H β -14), 1.40 (3 H, s, H3-18)和1.31 (3 H, s, H3-19)(表1)。(±)-二色波罗酚C的1H NMR谱与已知化合物hypargystilbene B非常相似，主要的区别是 (±)-二色波罗酚C在低场区多了一个芳环质子信号δ H 6.31，而高场区原来在hypargystilbene B中归属于H-5的信号δ H 2.47在(±)-二色波罗酚C的氢谱中消失了。这强烈提示1,1-二甲基烯丙基取代发生在C-5而不是C-8。这个推测获得了HMBC数据的支持：H3-21 (δ H 1.14)和H3-22 (δ H 0.99) 与C-5 (δ C 51.6) 存在HMBC相关；H-23 (δ H 5.84) 与C-5有HMBC相关 (图8)。另外，通过分析HMBC数据，我们进一步确定了A环和B环的氧化取代类型。H-6与H-13之间的耦合常数J 6.13 为 12.0 Hz，这表明C-6和C-13具有反式相对构型。在此基础上，我们全归属了(±)-二色波罗酚C的一维NMR谱中的氢、碳信号(表1)。经测试，(±)-二色波罗酚C的旋光度为0，其圆二色谱也显示其没有科顿效应 (Cotton effect)，这提示(±)-二色波罗酚C为一个外消旋体。我们进一步用手性柱 [Phenomenex Lux Cellulose-2column (5 μM, i.d. 250 × 4.6 mm)] 对(±)-二色波罗酚C进行了HPLC分析，结果表明，在乙腈-水为流动相 (3:1, v/v)，流速1.2 mL/min的条件下，(±)-二色波罗酚C显示了峰面积比为1:1的两个色谱峰。这进一步证实了(±)-二色波罗酚C为一个由等量对映异构体组成的外消旋体。因此，我们最终确定 (±)-二色波罗酚C的化学结构为 [6aS(R),12R(S),12aS(R)]-6,6-二甲基-12-(1,1-二甲基烯丙基)-6a,7,12,12a-四氢-6H-萘并[2,3-c]色原烯-3,8,10-三醇。其结构式如图1所示。
表1 (±)-二色波罗酚C 的核磁共振氢谱和碳谱数据
实施例3 (±)-二色波罗酚C对大鼠PMNs的细胞毒性评价实验
采用以下实验步骤分离、纯化大鼠PMNs。取清洁级SD大鼠 (江西中医药大学实验动物中心，动物合格证号：JZDW2011304)，眼眶取血9 mL，垂直滴入用1 mL 1％肝素钠抗凝好的玻璃离心管中。以5:1的比例加入4.5%的葡聚糖T-500生理盐水溶液混匀，4°C 静置约1小时。取上清液，按3:1的比例加到预先装有淋巴细胞分离液的离心管内，800转/分钟 (275g) 离心15分钟，取出离心管，管内分三层，上层是淡黄色血清，中部白色雾状区为单核细胞和淋巴细胞，下层沉降到管底的是PMNs。弃上清液，加入2 mL特殊分离液漂洗一次，振荡后于2500转/分钟 (531 g) 离心5分钟。弃上清液，往每个离心管内加2 mL双蒸水，吹打、振荡20秒 (将红细胞溶胀) 后，立即加入1.8%的NaCl溶液2 mL混匀，2500转/分钟 (531 g) 离心5分钟，弃上清，重复此操作，直至无血细胞残留。再以HBSS-FCS缓冲液漂洗1-2次，每次用HBSS-FCS溶液2 mL,均在2500转/分钟 (531 g) 离心3分钟，弃去上清液。分离得PMNs，再次加入HBSS-FCS缓冲液2 mL，混匀，台盼蓝染色法测活力 (3 h内PMNs的活力>95%)，4°C保存作为细胞母悬液备用。
参照标准台盼蓝排除法的相关文献测定(±)-二色波罗酚C对PMNs的细胞毒性。取50 μL PMNs细胞母悬液，用2%小牛血清的HBSS液稀释到细胞浓度为2×106 个/mL。取1 mL的PMNs细胞稀释液与10 μL DMSO或 (±)-二色波罗酚C (用DMSO溶解，终浓度范围从1到1000 μM) 混合，37°C下孵育30分钟。每份样本中加入112 μL 0.4%的台盼蓝染液，高倍显微镜下，通过计数100个细胞吸收台盼蓝的情况来计算样品对PMNs的细胞毒性作用。结果表明，(±)-二色波罗酚C在150 uM以上才开始表现对PMNs的毒性。
实施例4 (±)-二色波罗酚C对大鼠PMNs呼吸爆发抑制率的测定
采用与实施例3相同的步骤制备大鼠PMNs细胞母悬液。取50 μL PMNs细胞母悬液，用2%小牛血清的HBSS液稀释到细胞浓度为2×106 个/mL。4°C保存备用。PMNs在受到外源性刺激剂-佛波豆蔻酸乙酯 (佛波醇) (PMA) 激活后发生呼吸爆发，产生大量的活性氧自由基，自由基被发光剂鲁米诺捕获产生化学发光 (Chemiluminesence，CL)，PMN-CL强度与PMNs的细胞数量及PMNs的呼吸爆发和吞噬功能正相关。BPCL-K超微弱发光测量仪(中国科学院北京生物物理研究所，配套BPCL Appl.7.2数据处理工作站) 参数设定为：发光池温度37°C，电压值800 V，最长检测时间1800 s，计数时间间隔5 s。使用前将仪器预热半小时，并走基线。待基线平稳后，取1 ml PMNs细胞稀释液于发光杯中，向其中加入200 μl鲁米诺工作液，置于超微弱发光测量仪中孵育10 min (参数设定：发光池温度37°C，电压800 V，最长检测时间1800 s)，记录自发光过程 (计数时间间隔5 s)。然后加入10 μl 样品溶液 (以10μl DMSO为空白对照) 继续测定5 min，加入8ug·ml-1 PMA刺激剂10 μl，继续测定15 min,记录测定结果。PMN-CL强度以发光记数峰高表示。按公式(1)计算PMN-CL抑制率。
PMN-CL抑制率 (%) = ×100% (1)
以PMN-CL抑制率为纵坐标，样品浓度为横坐标，建立量效关系曲线，通过量效曲线可求算出发光抑制率为50%时样品的浓度 (即IC50值)。以维生素C (Vc) 作为阳性对照。结果表明，(±)-二色波罗酚C对PMA刺激的大鼠PMNs爆发具有显著的抑制作用，其IC50为4.24±0.58 uM，优于阳性对照Vc (IC50 = 24.51±1.64 uM)。

Claims (3)

1.一种二苯乙烯衍生物 (±)-二色波罗酚C，其特征在于该化合物具有以下所示的化学结构：
。
2.按权利要求1所述的一种二苯乙烯衍生物 (±)-二色波罗酚C及其生理上可以接受的盐在制备治疗炎症性疾病药物中的应用。
3.按权利要求2所述的一种二苯乙烯衍生物 (±)-二色波罗酚C及其生理上可以接受的盐在制备治疗炎症性疾病药物中的应用，其特征在于炎症性疾病是指类风湿性关节炎、代偿性抗炎反应综合症、全身性炎症反应综合症。
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