CN110179821A - 促进毛发生长和/或发色变浓的组合物以及方法及其应用 - Google Patents

促进毛发生长和/或发色变浓的组合物以及方法及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN110179821A
CN110179821A CN201910412196.8A CN201910412196A CN110179821A CN 110179821 A CN110179821 A CN 110179821A CN 201910412196 A CN201910412196 A CN 201910412196A CN 110179821 A CN110179821 A CN 110179821A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
fullerene
composition
acid salt
hair
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
CN201910412196.8A
Other languages
English (en)
Inventor
宋艳丽
闫淑梅
邹德双
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiaxing Juetou Technology Co Ltd
Original Assignee
Jiaxing Juetou Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiaxing Juetou Technology Co Ltd filed Critical Jiaxing Juetou Technology Co Ltd
Priority to CN201910412196.8A priority Critical patent/CN110179821A/zh
Publication of CN110179821A publication Critical patent/CN110179821A/zh
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/44—Elemental carbon, e.g. charcoal, carbon black
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供一种促进毛发生长和/或发色变浓的组合物以及方法及其应用，属于毛发治疗与保健技术领域，包括：1)式(I)所示芳香酰胺化合物；和2)1‑(5‑(叔丁基)异恶唑‑3‑基)‑3‑(4‑((4‑(3‑吗啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲的药学上可接受的酸加成盐，以及3)水溶性富勒烯；

Description

促进毛发生长和/或发色变浓的组合物以及方法及其应用
技术领域
本发明属于毛发治疗与保健技术领域，具体一种促进毛发生长和/或发色变浓的组合物以及方法及其应用。
背景技术
脱发(alopecia)是临床常见毛发病，随着生活水平的提高，人们对美容美发的要求日益迫切，现代医学和传统医学对此的研究也越来越受到重视。脱发虽不属严重疾病，但却对人们的精神、心理产生较大的影响。随着生活水平的提高，人们对美容美发的要求日益迫切，现代医学和传统医学也越来越重视对脱发的研究。目前临床常见的脱发有以下几种：1、雄激素性脱发(AGA)有家族史，是雄激素依赖性的遗传性脱发病，病理特点是生长期毛囊与休止期毛囊的比例由正常的12:1降低到5:1，毛囊逐渐缩小及毛囊密度由正常成年人的326个/cm2，减少到278个/cm2。2、斑秃(alopecia areata)一种功能性疾病，可突然发生于身体任何部位的局限性斑状脱发，神经***紊乱是重要因素。3、脂溢性脱发也被称为早秃，主要发病机理与遗传、雄性素、皮脂溢出等相关。由于头部油脂分泌过多，头发油腻，从而导致头皮潮湿油腻，空气中的尘埃与头皮屑混杂，几天不洗头就很脏，并散发臭味。
目前，市场上治疗脱发的药物有多种，大体可分为合成药、中药及混合药剂，现有的治疗脱发的产品由于其制备成本高、生发配方合理性方面有缺陷、不能够快速的促进头发的生长，达不到立竿见影的效果。有的药物在使用时还具有一定的疗效，但是患者一旦停药，病情就会复发。大多配方只是涉及防脱生发的一个方面或两个方面，而防脱生发是需要多方面的共同作用才能产生良好的效果，不单单是将几种能生发的活性物质加在一起就能产生。
发明内容
本发明的目的在于提供一种促进毛发生长和/或发色变浓的组合物以及方法及其应用，所述组合物可通过有效抑制5α-还原酶活性而显著促进毛发生长和/或发色变浓，同时还可预防和治疗由相关病症或界因素导致的斑秃、毛发脱落、秃发等症状。
本发明为实现上述目的所采取的技术方案为：
[1]一种促进毛发生长和/或发色变浓的组合物，包括：
1)式(I)所示芳香酰胺化合物；和
2)1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-((4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲的药学上可接受的酸加成盐，以及
3)水溶性富勒烯；
所述组合物中的组分1)式(I)所示芳香酰胺化合物中，所述R1和R2各自独立地为氢原子、羟基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6巯基烷基、C1-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NHC1-6烷基、C1-6芳烷基、氰基、硝基、卤素或氨基，所述C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6巯基烷基、C1-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NHC1-6烷基或C1-6芳烷基任选地被一个以上的卤素原子取代；
式(I)中，所述R3、R4和R5各自独立地为氢原子、羟基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6芳烷基、氰基、硝基、卤素或氨基；
式(I)中，所述R6独立地为C1-6亚烷基、C1-6羟基亚烷基、C1-6羧基亚烷基、C1-6烷氧基亚烷基、C6-10亚芳基、-C(O)O-、-C(O)OC1-3亚烷基、-C(O)NH-或-C(O)NHC1-3亚烷基；
式(I)中，所述R7独立地为氢原子、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6巯基烷基、C1-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NHC1-6烷基、C1-6芳烷基、氰基、硝基、卤素或氨基，所述C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6巯基烷基、C1-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NHC1-6烷基或C1-6芳烷基任选地被一个以上的卤素原子取代；
式(I)中，所述X独立地为碳原子或氮原子；和
式(I)中，所述Y独立地为碳原子、氮原子、氧原子或硫原子；
式(I)中，所述m和n分别各自独立地是0、1、2或3，而且6>m+n>0。
所述组合物中的组分2)1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-((4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲的药学上可接受的酸加成盐中的1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-((4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲即为下述式(a)所示化合物：
所述1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-((4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲的药学上可接受的酸加成盐为无机酸盐或有机酸盐。
所述无机酸盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、氢碘酸盐、高氯酸盐、氯酸盐、次氯酸盐、次溴酸盐、溴酸盐、次碘酸盐、碘酸盐、高碘酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、硝酸盐、亚硝酸盐、次硝酸盐、硼酸盐、偏硼酸盐、亚硼酸盐、偏硅酸盐、硅酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦硫酸盐、过硫酸盐、半硫酸盐、重硫酸盐、硫氰酸盐、过二硫酸盐、连二硫酸盐、硫代硫酸盐、硫代盐硫酸盐、偏磷酸盐、偏亚磷酸盐、亚磷酸盐、焦亚磷酸盐、次磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、磷酸盐、焦磷酸盐、偏磷酸盐、锰酸盐、高锰酸盐、钼酸盐、钨酸盐或它们的任意组合；优选为硝酸、磷酸、偏磷酸盐、硫酸、硅酸盐、钼酸盐或它们的任意组合。
所述有机酸盐为甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、苯甲酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、丙酮酸盐、乙磺酸盐、丙磺酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、L-苹果酸盐、甲磺酸盐、丙炔酸盐、乙烯基乙酸盐、L-酒石酸盐、富马酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、乳糖醛酸盐、半乳糖醛酸盐、环戊基丙酸盐、十二烷基硫酸盐、丙烯酸盐、环戊烷丙酸盐、甘油磷酸盐、甲氧基苯甲酸盐、二葡萄糖酸盐、葡萄糖酸盐、庚酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、半乳糖二酸盐、葡庚糖酸盐、扁桃酸盐、萘磺酸盐、β-萘磺酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、三氟乙酸盐、三氟甲磺酸盐、己酸盐、三甲基乙酸盐、葡糖醛酸盐、月桂酸盐、邻苯二甲酸盐、月桂基硫酸盐、烟酸盐、肉桂酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、苯二甲酸盐、辛酸盐、壬酸盐、环拉酸盐、酞酸盐、盐酸半胱氨酸盐、山梨酸盐、帕莫酸盐、粘酸盐、盐酸甘氨酸盐、萘二磺酸盐、聚乙烯磺酸盐、磺基水杨酸盐、己二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、丁羟基乙酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、异抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、乙酰乙酸盐、硼酸盐、氯代苯甲酸盐、樟脑酸盐、衣康酸盐、左旋樟脑磺酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、氨基磺酸盐、戊二酸盐、羟基马来酸盐、羟基苯甲酸盐、苯乙酸盐、异丁酸盐、新戊酸盐、苦味酸盐、硬脂酸盐、酰化氨基酸盐、海藻酸盐或它们的任意组合；优选为柠檬酸盐、萘磺酸盐、β-萘磺酸盐、L-酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或它们的任意组合。
所述组合物中的组分3)水溶性富勒烯为富勒烯-透明质酸聚合物，即水溶性富勒烯，它是在原始的富勒烯经过纯化处理的基础上，与氨化试剂反应，将富勒烯表面连接上反应活性较强的氨基后，再与透明质酸反应，生成富勒烯-透明质酸聚合物。
所述作为水溶性富勒烯的富勒烯-透明质酸聚合物中的富勒烯为空心富勒烯、金属富勒烯、杂环富勒烯和内嵌富勒烯中一种或几种；包括但不限于富勒烯C2n、M@C2n、M2@C2n、MA@C2n、M3N@C2n、M2C2@C2n、M2S@C2n、M2O@C2n、MxA3-xN@C2n中的任一种，所述M和A均为金属元素，且均选自Sc、Y和镧系金属元素中的任意一种；10≤n≤60，0≤x≤3。
在本发明的较佳实施方案中，所述富勒烯可选C28、C36、C50、C60、C72、C76、C78、C80和C84及其衍生物的一种或一种以上的混合物。
所述富勒烯-透明质酸聚合物中，透明质酸和富勒烯的质量含量比为0.32-0.38:1，优选为0.35-0.36:1。
在本发明的较佳实施方案中，式(I)中所述R1和R2各自独立地为氢原子、任选地被一个以上的卤素原子取代或未取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基烷基、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NHC1-6烷基、氰基、硝基或氨基，更优选地R1和R2各自独立地为氢原子、氰基、硝基或被1-3个卤素原子取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基烷基，再优选地R1和R2各自独立地为被1-3个卤素原子取代的C1-4烷基。
在本发明的较佳实施方案中，式(I)中所述R3、R4和R5各自独立地为氢原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基烷基或卤素，更优选地所述R3、R4和R5各自独立地为氢原子、羟基、C1-4烷基或卤素，再优选地所述R3、R4和R5各自独立地为羟基、乙基或卤素。
在本发明的较佳实施方案中，式(I)中所述R6独立地为C1-6烷氧基亚烷基、-C(O)O-、-C(O)OC1-3亚烷基、-C(O)NH-或-C(O)NHC1-3亚烷基，更优选地所述R6独立地为-C(O)OC1-3亚烷基或-C(O)NHC1-3亚烷基，再优选地所述R6独立地为-C(O)OCH2-或-C(O)NHCH2-。
在本发明的较佳实施方案中，式(I)中所述R7独立地为氢原子、卤素、被1-3个卤素原子取代或未取代的C1-4烷基、C1-4羧基烷基、C1-4巯基烷基、-C(O)OC1-3烷基或-C(O)NHC1-3烷基，更优选地所述R7独立地为被1-3个卤素原子取代或未取代的C1-4烷基、C1-4巯基烷基、-C(O)OC1-3烷基或-C(O)NHC1-3烷基，再优选地所述R7独立地为三氟甲基、-CH2CH2SH、-C(O)NHCH3。
在本发明的较佳实施方案中，式(I)中所述X为氮原子，所述Y独立地为氮原子或硫原子，更优选地所述Y为氮原子。
在本发明的较佳实施方案中，式(I)中所述m和n分别各自独立地是1或2，更优选地所述m是1、n是2或者m是2、n是1，再优选地所述m和n都是2。
在本发明的较佳实施方案中，本发明所述芳香酰胺化合物具有下述通式(II)所示的结构：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7的含义分别与上述定义所限相同。
在本发明的较佳实施方案中，本发明所述芳香酰胺化合物
具有下述通式(III)所示的结构：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7的含义分别与上述定义所限相同。
在本发明的较佳实施方案中，本发明所述芳香酰胺化合物具有下述通式(IV)所示的结构：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7的含义分别与上述定义所限相同。
在上述通式(I)、(II)、(III)或(IV)分子中有手性原子，在本发明中本发明化合物可为消旋体、左旋(R构型)和/或右旋(S构型)。因此，本发明还包括通式(I)所示的芳香酰胺化合物或其药学上可接受的盐的立体异构体，即它们的左旋、右旋和/或消旋体。
在本发明的较佳实施方案中，本发明通式I所示的化合物优选为下列芳香酰胺化合物及其药学上可接受的盐：
本发明还包括通式I所示的芳香酰胺化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的水合物、体内一级和/或二级代谢物及前药。
本发明还涉及用于制备式(I)所示化合物的方法,包括以下步骤的至少一个：
(i)制备式(I)所示无定形化合物；
(ii)将无定形化合物溶解在有机溶剂中；
(iii)使溶液过饱和，以引起晶体的发生；且
(iv)分离晶体，例如通过过滤晶体，通过将液体从晶体倾析出来，或通过任意其它合适的分离技术。在某些实施方式中，制备还包括洗涤过滤的晶体，例如用溶剂或非溶剂液体洗涤。在某些实施方式中，制备还包括干燥，优选地在减压下比如在真空压力下干燥。
在本发明的较佳实施方案中，所述式(I)所示无定形化合物可以溶解在选自乙腈、丙酮、***、异丙醚、乙醇、乙酸乙酯、庚烷、乙酸异丙酯、甲醇、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲苯、二甲苯或其任意组合的有机溶剂中。在本发明的较佳实施方案中，所述式(I)所示无定形化合物优选地可以溶解在乙醇、丙酮、或其组合中。在某些优选的实施方式中，所述式(I)所示无定形化合物最优选地可以溶解在甲苯中。
在本发明的较佳实施方案中，所述使溶液过饱和包括添加反溶剂，比如不与所述有机溶剂溶混的另一种液体，允许溶液冷却，减少溶液的体积或其任意组合。在某些实施方式中，使溶液过饱和包括添加反溶剂、使溶液冷却到环境温度或更低、及减少溶液的体积，比如通过从溶液中蒸发溶剂。在某些实施方式中，允许溶液冷却可以是被动的，比如允许溶液在环境温度下静置，或主动的，比如在冰浴或冷冻器中冷却溶液。
在本发明的较佳实施方案中，所述诱导结晶包括二次成核，其中成核在晶种的存在下或与环境相互作用下发生。
本发明化合物的合成路线设计合理，反应条件温和，各步产率高，操作简便，适合工业化生产。
本发明所述式(a)所示化合物1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-((4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲的具体合成方法参照专利CN105272930A(专利申请公布号)中的实施例。
本发明还涉及用于制备组分2)1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-((4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲的药学上可接受的酸加成盐的方法，所述游离碱(下同)为1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-((4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲，即式(Ia)所示化合物，包括以下步骤的至少一个：
1)室温至78℃温度下，将一游离碱加入到一溶剂中并完全溶解，
2)滴加所述酸的溶剂溶液或所述酸的水合物的溶剂溶液，或者滴加所述酸和溶剂，室温或保温反应并却至室温，
3)抽滤，滤饼以所述溶剂洗涤后干燥即得。
在本发明的较佳实施方案中，所述游离碱的量是0.1～2.1mmol，所述溶剂的量是3～100mL。
在本发明的较佳实施方案中，所述滴加物中，所述酸或所述酸的水合物的量是0.2～25mmol，所述溶剂是0.5～10mL。
在本发明的较佳实施方案中，所述一溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯，优选是丙酮。
在本发明的较佳实施方案中，所述反应时间是10min～48h。
在本发明的较佳实施方案中，所述干燥可为在减压下干燥优选在真空压力下干燥。
本发明还涉及用于制备组分3)水溶性富勒烯的方法，包括以下步骤的至少一个：
1)5～20mL氨化试剂和1～3g氢氧化钠混合，再加入60～100mL75～95％乙醇，搅拌均匀后，逐滴加入含有富勒烯的有机溶液50mL并行氨化反应；
2)除去上层的有机溶剂，蒸除水和乙醇，再用乙醇或甲醇抽滤洗涤，真空干燥得氨基富勒烯；
3)按照重量比1:1～2:3～5:3～4的比例将上述氨基富勒烯、透明质酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺在500～1000当量的甲酰胺或N,N-二甲基甲酰胺中混合均匀并行聚合反应；
4)用乙醇或丙酮抽滤洗涤，除去未反应的杂质，真空干燥得富勒烯-透明质酸聚合物，即水溶性富勒烯。
所述氨化试剂为乙二胺、1,3-丙二胺、1,6-己二胺、2,4,6-三甲基苯磺酰胺中的一种。
所述富勒烯为空心富勒烯、金属富勒烯、杂环富勒烯和内嵌富勒烯中一种或几种；包括但不限于富勒烯C2n、M@C2n、M2@C2n、MA@C2n、M3N@C2n、M2C2@C2n、M2S@C2n、M2O@C2n、MxA3-xN@C2n中的任一种，所述M和A均为金属元素，且均选自Sc、Y和镧系金属元素中的任意一种；10≤n≤60，n的可选区间包括但不限于10≤n≤15、10≤n≤20、10≤n≤25、10≤n≤30、10≤n≤35、10≤n≤40、10≤n≤45、10≤n≤50、10≤n≤55、10≤n≤60、15≤n≤25、15≤n≤30、15≤n≤35、15≤n≤40、15≤n≤45、15≤n≤50、15≤n≤55、15≤n≤60、20≤n≤25、20≤n≤30、20≤n≤35、20≤n≤40、20≤n≤45、20≤n≤50、20≤n≤55、20≤n≤60、25≤n≤30、25≤n≤35、5≤n≤40、25≤n≤45、25≤n≤50、25≤n≤55、25≤n≤60；0≤x≤3。
在本发明的较佳实施方案中，所述富勒烯可选C28、C36、C50、C60、C72、C76、C78、C80和C84及其衍生物的一种或一种以上的混合物。
所述含有富勒烯的有机溶液由富勒烯和有机溶剂组成，每1mL的有机溶液中含富勒烯0.1～1mg。
所述有机溶剂为1,2-二氯苯、二硫化碳、间二甲苯、甲苯、苯中的一种或两种以上的混合物。
所述氨化反应为在40～50℃、260～300r/min下搅拌反应1～7d。
所述聚合反应在20～25℃、60～80r/min下搅拌反应48～96h。
所述富勒烯-透明质酸聚合物中，透明质酸和富勒烯的质量含量比为0.32～0.38:1，优选为0.35～0.36:1。
申请人惊奇地发现，选择高温、高转速下进行氨化反应，低温、低转速下进行聚合反应之后，可以较大程度低提高富勒烯的先行氨基化水平，在富勒烯表明连接上反应活性较强且含量较大的氨基后，再与透明质酸发生过聚合反应，有助于显著地提升目标产物富勒烯-透明质酸聚合物中的透明质酸的含量，所述富勒烯-透明质酸聚合物中透明质酸和富勒烯的质量含量比可达0.32～0.38:1，水溶性富勒烯的溶解性可以得到明显的提高，而且粒径均匀，其溶解性的提高也相应增强了其对促进毛发生长和/或发色变浓的组合物的药理学活性的协作和贡献，使其较适合应用于所述组合物中并发挥出促进毛发生长、促进发色变浓的功效；此外，富勒烯能降低皮肤中MMP-9(胶原蛋白分解酶)的活性，从而避免肌肤中胶原蛋白(基底膜)的分解流失，富勒烯还能恢复毛孔凹陷等造成的碗装结构，恢复肌肤状态，富勒烯对于自由基的高度亲和，使其具有极强的抗氧化性，对皮肤中的活性氧具有清除作用，弱化肌肤产生黑色素细胞刺激素、白细胞介素等物质，进而抑制了黑色素细胞，减缓黑色素细胞中酪氨酸到黑色素的转化，降低色斑色度，促进皮肤美白。
本发明所述促进毛发生长和/或发色变浓的组合物中，所述1)式(I)所示芳香酰胺化合物和2)1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-((4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲的药学上可接受的酸加成盐，以及3)水溶性富勒烯的重量比可为0.1～100:0.1～1000:1。
本发明所述包含式(I)所示芳香酰胺化合物、1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-((4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲的药学上可接受的酸加成盐以及水溶性富勒烯的组合物对促进毛发生长具有积极的作用，所述组合物中的三种效用成分相互协作，通过有效地抑制诱导脱发的5α-还原酶活性能够用作防止脱发和/或促进生发的药物类制剂，所述组合物对Ⅰ型5α-还原酶的抑制作用可达IC50约为15nmol/L，甚至优于传统的苯并喹诺酮衍生物类化合物(其对Ⅰ型5α-还原酶的IC50约为17nmol/L)，所述组合物在2.5mg/mL浓度是对Ⅰ型5α-还原酶的抑制率可达91.55％，因此对Ⅰ型5α-还原酶具有显著的抑制作用。因此将本发明所述组合物施用于具有脱发、毛发稀疏、毛发细软、毛发色淡等相关毛发病症的病患，可积极有效地促进毛发生长和发色变浓。
[2]促进毛发生长和/或发色变浓的方法，其包括向所需个体的所需部位施用安全有效量的项[1]所述组合物。
在一些优选的实施方案中，用于刺激毛发生长的方法包括向患者的皮肤施用有效量的根据先前所述的任何实施方案的项[1]所述组合物，其中施用使毛发生长增加，组合物可被施加至头皮，可至少每日一次施用组合物。
在一些优选的实施方案中，向所需个体的所需部位施用安全有效量的项[1]所述组合物的方法可以为：将所述组合物与下列物质混溶后施用至所需个体的所需部位：
a)占总量0-99.99wt％的至少一种一元醇，和/或
b)占总量0-99.99wt％的至少一种二元醇，和/或
c)占总量0-99.99wt％的蒸馏水。
所述一元醇选自乙醇、丙醇和异丙醇，所述二元醇选自丙二醇、丁二醇和戊二醇。
[3]项[1]所述促进组合物的应用，其包括
所述组合物可被应用于促进所需个体的所需部位的毛发生长和/或发色变浓；和/或
所述组合物可被应用于施加至所需个体的头皮用于预防和/或治疗选自由以下组成的组的病状：斑秃、休止期脱发、生长期脱发、瘢痕性秃发、疤痕性秃发；毛干异常、结节性脆发病、生长期毛发疏松综合征、拔毛发癖、牵引性秃发；感染性毛发病症、头癣、脂溢性皮炎、头皮毛囊炎和雄激素性秃发；和/或
所述组合物可被应用于施加至由于以下原因而经历毛发脱落的所需个体的头皮和眉毛中的一种或两种以达到治疗毛发脱落之目的：化学疗法、激素失衡、头皮真菌感染，、抗凝血剂、用于痛风、抑郁症、高血压和心脏病的药品。
在一些实施方案中，组合物被施加至头皮用于预防和/或治疗选自由以下组成的组的病状：斑秃、休止期脱发、生长期脱发、瘢痕性秃发、疤痕性秃发；毛干异常、结节性脆发病、生长期毛发疏松综合征、拔毛发癖、牵引性秃发；感染性毛发病症、头癣、脂溢性皮炎、头皮毛囊炎和雄激素性秃发。在一些实施方案中，其中组合物被施加至由于以下原因而经历毛发脱落的患者的头皮和眉毛中的一种或两种以达到治疗毛发脱落之目的：化学疗法，激素失衡，头皮真菌感染，抗凝血剂，用于痛风、抑郁症、高血压和心脏病的药品。
[4]一种药物组合物，其包括安全有效量的项[1]所述组合物；所述药物组合物可促进所需个体的所需部位的毛发生长以及发色变浓；所述组合物可被应用于施加至所需个体的头皮用于预防和/或治疗选自由以下组成的组的病状：斑秃、休止期脱发、生长期脱发、瘢痕性秃发、疤痕性秃发；毛干异常、结节性脆发病、生长期毛发疏松综合征、拔毛发癖、牵引性秃发；感染性毛发病症、头癣、脂溢性皮炎、头皮毛囊炎和雄激素性秃发；所述组合物还可被应用于施加至由于以下原因而经历毛发脱落的所需个体的头皮和眉毛中的一种或两种以达到治疗毛发脱落之目的：化学疗法、激素失衡、头皮真菌感染，、抗凝血剂、用于痛风、抑郁症、高血压和心脏病的药品。
本发明的有益效果为：
1)本发明所述包含式(I)所示芳香酰胺化合物、1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-((4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲的药学上可接受的酸加成盐以及水溶性富勒烯的组合物对促进毛发生长具有积极的作用，所述组合物中的三种效用成分相互协作，通过有效地抑制诱导脱发的5α-还原酶活性能够施用于具有脱发、毛发稀疏、毛发细软、毛发色淡等相关毛发病症的病患，可积极有效地促进毛发生长和发色变浓；
2)本发明所述组合物和/或包含本发明所述组合物的药物组合物可被施加至头皮用于预防和/或治疗选自由以下组成的组的病状：斑秃、休止期脱发、生长期脱发、瘢痕性秃发、疤痕性秃发；毛干异常、结节性脆发病、生长期毛发疏松综合征、拔毛发癖、牵引性秃发；感染性毛发病症、头癣、脂溢性皮炎、头皮毛囊炎和雄激素性秃发；
3)本发明所述组合物和/或包含本发明所述组合物的药物组合物可被施加至由于以下原因而经历毛发脱落的患者的头皮和眉毛中的一种或两种以达到治疗毛发脱落病症之目的：化学疗法，激素失衡，头皮真菌感染，抗凝血剂，用于痛风、抑郁症、高血压和心脏病的药品；
4)制备水溶性富勒烯时，选择高温、高转速下进行氨化反应，低温、低转速下进行聚合反应之后，可显著地提升目标产物富勒烯-透明质酸聚合物中的透明质酸的含量，水溶性富勒烯的溶解性可以得到明显的提高，而且粒径均匀，其溶解性的提高也相应增强了其对促进毛发生长和/或发色变浓的组合物的药理学活性的协作和贡献，使其较适合应用于所述组合物中并发挥出促进毛发生长、促进发色变浓的功效。
本发明采用了上述技术方案提供范文，弥补了现有技术的不足，设计合理，操作方便。
附图说明
图1为本发明的芳香酰胺化合物的结构式示意图；
图2为本发明的1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-((4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲的结构式示意图；
图3为本发明的各实施例中的组合物对Ⅰ型5α-还原酶活性的抑制率统计示意图。
具体实施方式
除非另有定义，本文所使用的技术和科学术语，具有本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。本发明使用本文中所描述的方法和材料；但本领域中已知的其他合适的方法和材料也可以被使用。本文中所描述的材料、方法和实例仅是说明性的，并不是用来作为限制。所有出版物、专利申请案、专利案、临时申请案、数据库条目及本文中提及的其它参考文献等，其整体被并入本文中作为参考。若有冲突，以本说明书包括定义为准。
由下面的详述、附图及权利要求，本发明的其它特征和优点将变得很明显。
本发明的组合物可包含本文所述的要素、步骤及限制，或由本文所述的要素、步骤及限制组成或基本上由本文所述的要素、步骤及限制组成，以及任何本发明所述的附加的或任选的成分、组分或限制。
本文所用的术语“包含(及其语法上的变型)”以“具有”或“包括”的涵括意义而非以“仅包含”的排它意义使用。本文所用的术语“一种”和“所述”应该理解为涵盖复数形式以及单数形式。
除非另外指明，否则所有百分比、份数和比率均基于本发明组合物的总重量计。除非另外指明，否则所有与所列成分相关的此类重量均基于活性物质的含量，因此不包括可能包含在市售原料中的载体或副产物。
本文所用的关于毛发的术语“生长”是指毛发的生长或再生。因此，关于使毛发生长或关于用于使毛发生长的活性物质的术语“生长”和“再生”可互换使用。如本文所用的关于毛发的术语“变浓”是指毛发的生长或再生以及毛发变浓密、毛发颜色更深。
本文所用的术语“安全有效量”指在技术人员的合理判断范围内，诸如局部施用或全身施用活性物质之类的化合物或组合物的足以显著诱导积极的有益效果(例如毛发生长和/或发色变浓)但低至足以避免严重副作用的量，即提供合理的效险比的量。
可作为药学上可接受载体的物质包括但并不限于，离子交换剂；铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，如人血清蛋白；缓冲物质如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；水；盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐；胶体硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸脂；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体；羊毛脂；糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇；磷酸缓冲溶液；和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁；着色剂；释放剂；包衣衣料；甜味剂；调味剂；香料；防腐剂和抗氧化剂。
本文所用的术语“化合物”，是指包括所有立体异构体、几何异构体、互变异构体及所描述的结构的同位素。本文中以名称或结构标识为一个特定的互变异构形式的化合物包括其它互变异构形式，除非另有规定。所有的化合物及其药学上可接受的盐，可含有其它物质，例如水和溶剂(例如，水合物和溶剂化物)。
本文所用的术语“Cx-y烷基”指的是取代或未取代的饱和烃基，包括链中含有从x到y个碳原子的直链烷基和支链烷基基团。例如，C1-6烷基是指具有包括整个范围碳原子数(即，1至6个碳原子)，以及所有的子群(例如，1-6、2-6、1-5、3-6、2-5、3-4、1、2、3、4、5和6个碳原子)。
本文所用的术语“Cx-y烯基”指的是取代或未取代的不饱和烃基，包括链中含有从x到y个碳原子的直链烯基和支链烯基基团。
本文所用的术语“Cx-y炔基”指的是取代或未取代的不饱和烃基，包括链中含有从x到y个碳原子的直链炔基和支链炔基基团。
本文所用的术语“烷氧基”是指具有与其连接的氧的C1-4烷基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和叔丁氧基。
本文所用的术语“Cx-y烷氧基烷基”是指被“烷氧基”取代的Cx-y烷基，如前面所定义。例如，术语“C1-6烷氧基烷基”是指被烷氧基取代的C1-6烷基，藉此形成醚。
本文所用的术语“Cx-y羟基烷基”是指以羟基取代的Cx-y烷基，如前面所定义。例如，术语“C1-6羟基烷基”是指被一个羟基取代的C1-6烷基。
本文所用的术语“Cx-y羧基烷基”是指以羧基取代的Cx-y烷基，如前面所定义。例如，术语“C1-6羧基烷基”是指被一个羧基取代的C1-6烷基。
本文所用的术语“Cx-y巯基烷基”是指以羰基取代的Cx-y烷基，如前面所定义。例如，术语“C1-6巯基烷基”是指被一个巯基取代的C1-6烷基。
本文所用的术语“Cx-y亚烷基”是由烷基衍生而来的，如前面所定义，烷基的一个氢原子被移除了。例如术语“C1-6亚烷基”是指移除了一个氢原子的C1-6烷基。而且，本文所用的术语“C1-6羟基亚烷基”、“C1-6羧基亚烷基”、“C1-6烷氧基亚烷基”皆如前面所定义。例如例如术语“C1-6羧基亚烷基”是指移除了一个氢原子的C1-6羧基烷基，其余不一一赘述。
本文所用的术语“Cx-y亚芳基”是由芳香烃(芳烃)衍生而来的，芳香烃的两个环碳原子中各有一个氢原子被移除了。例如术语“C6-10亚芳基”是指C6-10芳烃的两个环碳原子中各有一个氢原子被移除了，包括但不限于如下式所述：
实施例1：
本实施例提供以下各项。
[1]一种促进毛发生长和/或发色变浓的组合物，包括：
1)式(1)所示芳香酰胺化合物；和
2)1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-((4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲的药学上可接受的酸加成盐，以及
3)水溶性富勒烯。
所述1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-((4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲的药学上可接受的酸加成盐为对甲苯磺酸盐，所述1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-((4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲(下简称为游离碱)对甲苯磺酸加成盐的制备过程为：
1)室温下，将2mmol游离碱加入到60mL丙酮中，室温搅拌；
2)滴加12mL含有2.5mmol对甲苯磺酸一水合物的丙酮溶液，室温反应24h；
3)抽滤，滤饼用少量丙酮洗涤，40℃真空干燥即得。
所述水溶性富勒烯为富勒烯-透明质酸聚合物，其中透明质酸和富勒烯的质量含量比为0.36:1，所述水溶性富勒烯的制备过程为：
1)将5mL氨化试剂和1g氢氧化钠混合，再加入60mL95％乙醇，搅拌均匀后，逐滴加入含有富勒烯的有机溶液50mL并行氨化反应；
2)除去上层的有机溶剂，蒸除水和乙醇，再用乙醇或甲醇抽滤洗涤，真空干燥得氨基富勒烯；
3)按照重量比1:2:5:4的比例将上述氨基富勒烯、透明质酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺在1000当量的甲酰胺或N,N-二甲基甲酰胺中混合均匀并行聚合反应；
4)用乙醇或丙酮抽滤洗涤，除去未反应的杂质，真空干燥得富勒烯-透明质酸聚合物，即水溶性富勒烯。
所述氨化试剂为2,4,6-三甲基苯磺酰胺；所述富勒烯是C60；所述含有富勒烯C60的有机溶液中，每1mL甲苯溶液中含有0.5mg的C60；所述氨化反应为在50℃、300r/min下搅拌反应4d；所述聚合反应在22℃、80r/min下搅拌反应96h。
高温、高转速下氨化反应与低温、低转速下聚合反应可以较大程度低提高富勒烯的先行氨基化水平，在富勒烯表明连接上反应活性较强且含量较大的氨基后，再与透明质酸发生过聚合反应，有助于显著地提升目标产物富勒烯-透明质酸聚合物中的透明质酸的含量，所述富勒烯-透明质酸聚合物中透明质酸和富勒烯的质量含量比可达0.32～0.38:1，水溶性富勒烯的溶解性可以得到明显的提高，而且粒径均匀，其溶解性的提高也相应增强了其对促进毛发生长和/或发色变浓的组合物的药理学活性的协作和贡献，使其较适合应用于所述组合物中并发挥出促进毛发生长、促进发色变浓的功效；此外，富勒烯能降低皮肤中MMP-9(胶原蛋白分解酶)的活性，从而避免肌肤中胶原蛋白(基底膜)的分解流失，富勒烯还能恢复毛孔凹陷等造成的碗装结构，恢复肌肤状态，富勒烯对于自由基的高度亲和，使其具有极强的抗氧化性，对皮肤中的活性氧具有清除作用，弱化肌肤产生黑色素细胞刺激素、白细胞介素等物质，进而抑制了黑色素细胞，减缓黑色素细胞中酪氨酸到黑色素的转化，降低色斑色度，促进皮肤美白。
本实施例所述促进毛发生长和/或发色变浓的组合物中，所述式(1)所示芳香酰胺化合物和1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-((4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲的甲苯磺酸加成盐，以及水溶性富勒烯的重量比可为100:1000:1。
本实施例所述包含式(1)所示芳香酰胺化合物、1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-((4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲的甲苯磺酸加成盐以及水溶性富勒烯的组合物对促进毛发生长具有积极的作用，所述组合物中的三种效用成分相互协作，通过有效地抑制诱导脱发的5α-还原酶活性能够用作防止脱发和/或促进生发的药物类制剂，所述组合物对Ⅰ型5α-还原酶的抑制作用可达IC50约为15nmol·L，甚至优于传统的苯并喹诺酮衍生物类化合物(其对Ⅰ型5α-还原酶的IC50约为17nmol·L)，因此将本发明所述组合物施用于具有脱发、毛发稀疏、毛发细软、毛发色淡等相关毛发病症的病患，可积极有效地促进毛发生长和发色变浓。
[2]促进毛发生长和/或发色变浓的方法，其包括向所需个体的所需部位施用安全有效量的项[1]所述组合物。
在一些优选的实施方案中，用于刺激毛发生长的方法包括向患者的皮肤施用有效量的根据先前所述的项[1]所述组合物，其中施用使毛发生长增加。组合物可被施加至头皮。可至少每日一次施加组合物。
[3]项[1]所述促进组合物的应用，其包括
所述组合物可被应用于促进所需个体的所需部位的毛发生长和/或发色变浓；和/或
所述组合物可被应用于施加至所需个体的头皮用于预防和/或治疗选自由以下组成的组的病状：斑秃、休止期脱发、生长期脱发、瘢痕性秃发、疤痕性秃发；毛干异常、结节性脆发病、生长期毛发疏松综合征、拔毛发癖、牵引性秃发；感染性毛发病症、头癣、脂溢性皮炎、头皮毛囊炎和雄激素性秃发；和/或
所述组合物可被应用于施加至由于以下原因而经历毛发脱落的所需个体的头皮和眉毛中的一种或两种以达到治疗毛发脱落之目的：化学疗法、激素失衡、头皮真菌感染，、抗凝血剂、用于痛风、抑郁症、高血压和心脏病的药品。
[4]一种药物组合物，其包括安全有效量的项[1]所述组合物；所述药物组合物可促进所需个体的所需部位的毛发生长以及发色变浓；所述组合物可被应用于施加至所需个体的头皮用于预防和/或治疗选自由以下组成的组的病状：斑秃、休止期脱发、生长期脱发、瘢痕性秃发、疤痕性秃发；毛干异常、结节性脆发病、生长期毛发疏松综合征、拔毛发癖、牵引性秃发；感染性毛发病症、头癣、脂溢性皮炎、头皮毛囊炎和雄激素性秃发；所述组合物还可被应用于施加至由于以下原因而经历毛发脱落的所需个体的头皮和眉毛中的一种或两种以达到治疗毛发脱落之目的：化学疗法、激素失衡、头皮真菌感染，、抗凝血剂、用于痛风、抑郁症、高血压和心脏病的药品。
实施例2：
本实施例提供一种水溶性富勒烯的制备方法，包括以下步骤：
1)5mL乙二胺和1g氢氧化钠混合，再加入60mL75％乙醇，搅拌均匀后，逐滴加入含有富勒烯的有机溶液50mL，在40℃、280r/min下氨化反应5d；
2)除去上层的有机溶剂，蒸除水和乙醇，再用乙醇或甲醇抽滤洗涤，真空干燥得氨基富勒烯；
3)按照重量比1:2:3:4的比例将上述氨基富勒烯、透明质酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺在600当量的甲酰胺中混合均匀。在20℃、70r/min下聚合反应48h；
4)用乙醇或丙酮抽滤洗涤，除去未反应的杂质，真空干燥得富勒烯-透明质酸聚合物，即水溶性富勒烯。
所述含有富勒烯的有机溶液由富勒烯C60和二硫化碳溶剂组成，每1mL的二硫化碳溶液中含0.5mg富勒烯C60。
实施例3：
本实施例提供一种水溶性富勒烯的制备方法，包括以下步骤：
1)10mL氨化试剂1,6-己二胺和2g氢氧化钠混合，再加入70mL80％乙醇，搅拌均匀后，逐滴加入含有富勒烯的有机溶液50mL，在45℃、280r/min下氨化反应2d；
2)除去上层的有机溶剂，蒸除水和乙醇，再用乙醇或甲醇抽滤洗涤，真空干燥得氨基富勒烯；
3)按照重量比1:2:5:4的比例将上述氨基富勒烯、透明质酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺在600当量的甲酰胺中混合均匀。在25℃、60r/min下聚合反应48h；
4)用乙醇或丙酮抽滤洗涤，除去未反应的杂质，真空干燥得富勒烯-透明质酸聚合物，即水溶性富勒烯。
所述含有富勒烯的有机溶液由富勒烯C60和1,2-二氯苯组成，每1mL的1,2-二氯苯溶液中含1mg富勒烯C60。
实施例4：
本实施例提供一种水溶性富勒烯的制备方法，包括以下步骤：
1)20mL氨化试剂2,4,6-三甲基苯磺酰胺和2g氢氧化钠混合，再加入100mL80％乙醇，搅拌均匀后，逐滴加入含有富勒烯的有机溶液50mL，在50℃、270r/min下氨化反应7d；
2)除去上层的有机溶剂，蒸除水和乙醇，再用乙醇或甲醇抽滤洗涤，真空干燥得氨基富勒烯；
3)按照重量比1:1:5:4的比例将上述氨基富勒烯、透明质酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺在800当量的N,N-二甲基甲酰胺中混合均匀。在22℃、60r/min下聚合反应72h；
4)用乙醇或丙酮抽滤洗涤，除去未反应的杂质，真空干燥得富勒烯-透明质酸聚合物，即水溶性富勒烯。
所述含有富勒烯的有机溶液由富勒烯C70和间二甲苯组成，每1mL的间二甲苯溶液中含0.5mg富勒烯C70。
实施例5：
本实施例提供一种水溶性富勒烯的制备方法，包括以下步骤：
1)15mL氨化试剂2,4,6-三甲基苯磺酰胺和1g氢氧化钠混合，再加入80mL90％乙醇，搅拌均匀后，逐滴加入含有富勒烯的有机溶液50mL，在48℃、300r/min下氨化反应4d；
2)除去上层的有机溶剂，蒸除水和乙醇，再用乙醇或甲醇抽滤洗涤，真空干燥得氨基富勒烯；
3)按照重量比1:2:5:4的比例将上述氨基富勒烯、透明质酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺在600当量的甲酰胺中混合均匀。在20℃、80r/min下聚合反应48h；
4)用乙醇或丙酮抽滤洗涤，除去未反应的杂质，真空干燥得富勒烯-透明质酸聚合物，即水溶性富勒烯。
所述含有富勒烯的有机溶液由富勒烯C60和甲苯组成，每1mL甲苯溶液中含0.5mg富勒烯C60。
实施例6：
本实施例提供一种水溶性富勒烯的制备方法，包括以下步骤：
1)15mL氨化试剂1,3-丙二胺和1g氢氧化钠混合，再加75mL95％乙醇，搅拌均匀后，逐滴加入含有富勒烯的有机溶液50mL，在48℃、290r/min下氨化反应6d；
2)除去上层的有机溶剂，蒸除水和乙醇，再用乙醇或甲醇抽滤洗涤，真空干燥得氨基富勒烯；
3)按照重量比1:2:5:3的比例将上述氨基富勒烯、透明质酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺在800当量的甲酰胺中混合均匀。在24℃、60r/min下聚合反应60h；
4)用乙醇或丙酮抽滤洗涤，除去未反应的杂质，真空干燥得富勒烯-透明质酸聚合物，即水溶性富勒烯。
所述含有富勒烯的有机溶液由富勒烯C70和二硫化碳组成，每1mL的二硫化碳溶液中含1mg富勒烯C70。
实施例7：
本实施例提供一种水溶性富勒烯的制备方法，包括以下步骤：
1)18mL氨化试剂1,3-丙二胺和2g氢氧化钠混合，再加入100mL85％乙醇，搅拌均匀后，逐滴加入含有富勒烯的有机溶液50mL，在46℃、300r/min下氨化反应3d；
2)除去上层的有机溶剂，蒸除水和乙醇，再用乙醇或甲醇抽滤洗涤，真空干燥得氨基富勒烯；
3)按照重量比1:2:5:4的比例将上述氨基富勒烯、透明质酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺在900当量的甲酰胺中混合均匀。在21℃、65r/min下聚合反应96h；
4)用乙醇或丙酮抽滤洗涤，除去未反应的杂质，真空干燥得富勒烯-透明质酸聚合物，即水溶性富勒烯。
所述含有富勒烯的有机溶液由富勒烯C60和甲苯组成，每1mL的甲苯溶液中含0.6mg富勒烯C60。
实施例8：
本实施例提供一种水溶性富勒烯的制备方法，包括以下步骤：
1)20mL氨化试剂2,4,6-三甲基苯磺酰胺和2g氢氧化钠混合，再加入100mL95％乙醇，搅拌均匀后，逐滴加入含有富勒烯的有机溶液50mL，在25℃、150r/min下氨化反应6d；
2)除去上层的有机溶剂，蒸除水和乙醇，再用乙醇或甲醇抽滤洗涤，真空干燥得氨基富勒烯；
3)按照重量比1:2:4:4的比例将上述氨基富勒烯、透明质酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺在1000当量的N,N-二甲基甲酰胺中混合均匀。在45℃、280r/min下聚合反应60h；
4)用乙醇或丙酮抽滤洗涤，除去未反应的杂质，真空干燥得富勒烯-透明质酸聚合物，即水溶性富勒烯。
所述含有富勒烯的有机溶液由富勒烯C60和1,2-二氯苯组成，每1mL的1,2-二氯苯溶液中含1mg富勒烯C60。
实施例9：
本实施例提供一种水溶性富勒烯的制备方法，包括以下步骤：
1)18mL氨化试剂1,6-己二胺和2g氢氧化钠混合，再加入80mL80％乙醇，搅拌均匀后，逐滴加入含有富勒烯的有机溶液50mL，在20℃、120r/min下氨化反应5d；
2)除去上层的有机溶剂，蒸除水和乙醇，再用乙醇或甲醇抽滤洗涤，真空干燥得氨基富勒烯；
3)按照重量比1:1:3:4的比例将上述氨基富勒烯、透明质酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺在800当量的甲酰胺中混合均匀。在50℃、260r/min下聚合反应72h；
4)用乙醇或丙酮抽滤洗涤，除去未反应的杂质，真空干燥得富勒烯-透明质酸聚合物，即水溶性富勒烯。
所述含有富勒烯的有机溶液由富勒烯C60和二硫化碳组成，每1mL的二硫化碳溶液中含1mg富勒烯C60。
实施例10：
本实施例提供一种水溶性富勒烯的制备方法，包括以下步骤：
1)14mL氨化试剂2,4,6-三甲基苯磺酰胺和1.5g氢氧化钠混合，再加入70mL90％乙醇，搅拌均匀后，逐滴加入含有富勒烯的有机溶液50mL，在22℃、180r/min下氨化反应4d；
2)除去上层的有机溶剂，蒸除水和乙醇，再用乙醇或甲醇抽滤洗涤，真空干燥得氨基富勒烯；
3)按照重量比1:1:4:3的比例将上述氨基富勒烯、透明质酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺在700当量的甲酰胺中混合均匀。在48℃、300r/min下聚合反应48h；
4)用乙醇抽滤洗涤，除去未反应的杂质，真空干燥得富勒烯-透明质酸聚合物，即水溶性富勒烯。
所述含有富勒烯的有机溶液由富勒烯C60和甲苯组成，每1mL的甲苯溶液中含0.8mg富勒烯C60。
测试例1：
经分析检验实施例1～10中的水溶性富勒烯中的透明质酸与富勒烯的质量比可以看出(表1)，高温、高转速下氨化反应与低温、低转速下聚合反应可以较大程度低提高富勒烯的先行氨基化水平，在富勒烯表明连接上反应活性较强且含量较大的氨基后，再与透明质酸发生过聚合反应，有助于显著地提升目标产物富勒烯-透明质酸聚合物中的透明质酸的含量，所述富勒烯-透明质酸聚合物中透明质酸和富勒烯的质量含量比可达0.32～0.38:1，水溶性富勒烯的溶解性可以得到明显的提高，而且粒径均匀，其溶解性的提高也相应增强了其对促进毛发生长和/或发色变浓的组合物的药理学活性的协作和贡献。
表1不同反应条件下水溶性富勒烯中透明质酸和富勒烯的质量含量比
实施例11～24：
实施例11～24提供多种配比的本发明所述促进毛发生长和/或发色变浓的组合物，详情如列表2所示。
表2实施例11～24所述促进毛发生长和/或发色变浓的组合物
注：*表示不含有该组分。
测试例1：
A、5α-还原酶的制备及定量：
A1、Ⅱ型5α-还原酶的制备：取雄性SD大鼠10只，禁食不禁水过夜后处死，迅速取肝脏及附睾(剥离脂肪组织)，称重，于冰盘上剪碎，得到样品。然后加入相当于样品质量3倍质量的预冷匀浆液在玻璃匀浆器中进行匀浆。匀浆体系于4℃下，以3500rpm的转速离心2次，每次10min，取上清液。然后以10000g的相对离心力离心50min，再次取上清液，即5α-还原酶提取液，该5α-还原酶提取液中即包括Ⅱ型5α-还原酶。向5α-还原酶提取液中加一定量甘油，得到备用Ⅱ型5α-还原酶样品(其中，备用Ⅱ型5α-还原酶样品中甘油的体积浓度为10％)，分装，保存于-80℃超低温冰箱中，备用。其中，所述预冷匀浆液由100uL100mmol/L的PMSF、100uL100mmol/L的DTT、1mL甘油溶解于1mol/L的PH为5.5的Tris-HCL缓冲液中，并加Tris-HCL缓冲液定溶到10mL配制得到。
A2、Ⅰ型5α-还原酶的制备：取雄性SD大鼠20只，禁食不禁水过夜后脱臼处死，迅速取肝脏，称重，于冰盘上剪碎，得到样品。除了所用Tris-HCL缓冲液的PH为6.8，后续步骤均与制备Ⅱ型5α-还原酶的步骤相同，最后得到备用的Ⅰ型5α-还原酶样品。
A3、确定睾酮色谱条件：
A31、色谱条件如下：
色谱柱：DiamonsilTMC18柱(250mm×4.6mm，5μm)；
流动相：甲醇-水(体积比为70:30)；
流速：1.0mL/min；
柱温：室温；
检测波长：242nm；
进样体积：20μL。
A32、考察方法：
分别精密吸取20μL的睾酮溶液、以及20μL的5α-还原酶提取液、NADPH以及睾酮溶液的混合液，并将它们注入液相色谱仪，在A31所述的色谱条件下进行谱图测定。在A31所述的色谱条件下，睾酮峰均在约12min时出现，且峰型对称，与其他组分的分离度较好。这表明了本测试例A31所述的色谱条件是切实可靠的。
精密称取睾酮样品36mg，用甲醇配制成质量浓度为5mmol/L的睾酮母液。将溶液逐级稀释，使其质量浓度依次为1.44μg/mL，7.2μg/mL，14.4μg/mL，28.8μg/mL，15.2μg/mL，230.4μg/mL，460.8μg/mL。然后按A31所述的色谱条件进样，以睾酮峰面积(A)对睾酮母液的质量浓度(X)作图，绘制睾酮标准曲线，得到睾酮标准曲线为A＝0.263X-0.4106，R2＝0.9999。结果表明睾酮在其质量浓度为1.44-460.8μg/mL范围内与峰面积呈良好的线性关系。取睾酮母液，加甲醇稀释，得到浓度为100μmol/L的供试品溶液。按照A31所述的色谱条件连续进样6次，测定睾酮峰面积A值并计算睾酮含量，6次进样所测试得到的睾酮含量的相对标准偏差RSD为1.01％，表明仪器精密度高，重现性好。取睾酮供试品溶液，按照A31所述的色谱条件，分别于0h、2h、6h、12h、48h时进样，测定睾酮峰面积A值并计算睾酮含量，上述各个时间点进样所测试得到的睾酮含量的相对标准偏差RSD为1.37％，这表明睾酮供试品溶液在48h内稳定性良好。取睾酮供试品溶液6份，分别按照A31所述的色谱条件分别进样，测定睾酮峰面积A值并计算睾酮含量，利用上述6份睾酮供试品溶液所测试得到的睾酮含量的相对标准偏差RSD为2.11％，这表明本实施例所采用的操作方法重复性良好。
B、5α-还原酶抑制剂体外模型的建立：
B1、5α-还原酶活性的测定方法：设置受试样品管和对照管，将Tris-HCL缓冲液、5α-还原酶提取液、睾酮、组合物样品、NADPH(还原型辅酶Ⅱ，即还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)依次加入反应管内，混合均匀，得到5α-还原酶反应体系。然后使该反应体系在37℃下反应30min，并于0min和30min时分别取样0.5mL，最后加甲醇1mL中止反应，涡旋1min，并在5000rpm的转速下离心15min，取上清液，并采用平均孔径为0.22μm的微孔滤膜对该上清液进行过滤，并对该过滤后的上清液进行高效液相色谱检测。其中，样品包括：作为空对照的蒸馏水、作为阳性对照的非那雄胺、以及作为受试样品的本发明所述组合物。发明人经研究后，确定上述反应体系的总量为1000μL，如表3所示。
表3 5α-还原酶活性反应体系
类别 空白对照(μL) 阳性对照(μL) 受试样品(μL)
Tris-HCL缓冲液 300 300 300
5α-还原酶提取液 500 500 500
睾酮 50 50 50
蒸馏水 50 / /
组合物样品 / / 50
非那雄胺 / 50 /
NADPH 100 100 100
应当理解为本发明实施例所述的5α-还原酶(提取液)可以理解为Ⅰ型5α-还原酶或者Ⅱ型5α-还原酶。
经测定，所述Ⅰ型5α-还原酶的最佳反应条件为：底物睾酮浓度为1000umol/L，NADPH浓度为1mmol/L，5α-还原酶提取液的浓度为3mg/mL，反应温度为37℃，反应时间为30min；所述Ⅱ型5α-还原酶的最佳反应条件为：底物睾酮浓为度1000umol/L，NADPH浓度为1mmol/L，5α-还原酶提取液的浓度为0.7mg/mL，反应温度为37℃，反应时间为30min。
5α-还原酶的活性以T umol·L-1/(mg protein·30min)表示，参考颜冬梅，屠凌岚，李文钧等，RP-HPLC法体外筛选5α-还原酶抑制剂模型的建立[J].药物分析杂志2008，07:1046-1049。
睾酮转化率％＝(0min时的睾酮浓度测定值-30min时的睾酮浓度测定值)/0min时的睾酮浓度测定值*100％。
5α-还原酶活性抑制率％＝(未加抑制剂的反应体系30min时的睾酮转化量-加抑制剂的反应体系30min时的睾酮转化量)/未加抑制剂的反应体系30min时的睾酮转化量*100％。
取本发明所述实施例1、实施例11～24所述不同配比的组合物，利用蒸馏水制成浓度分别为50mg/mL、10mg/mL和2mg/mL的药物溶液，将药物溶液加入上述反应体系中被稀释20倍后，则本发明所述组合物的反应浓度分别为2.5mg/mL、0.5mg/mL和0.1mg/mL。
C、非那雄胺对5α-还原酶活性的影响：
向表3中阳性对照管所述的反应体系中加入特异性抑制Ⅱ型5α-还原酶活性的非那雄胺，非那雄胺浓度依次为0.1μmol/L、0.5μmol/L、1μmol/L，按上述5α-还原酶活性的测定方法进行酶促反应，得到非那雄胺对5α-还原酶活性的抑制率及IC50，并以此来评价该模型的可靠性。
结果显示非那雄胺可呈剂量依赖性抑制5α还原酶活性，抑制率高达82.16％，其IC50为209nmol/L，与文献(Mitamura K,Ogasawara C,Shiozawa A,etal.Determinationmethod for steroid 5alpha-reductase activity using liquid chromatography/atmospheric pressure chemical ionization-mass spectrometry[J].AnalSci.2005Oct；21(10):1241-1244.)报道的非那雄胺的IC50为237nmol/L接近。这表明本实施例采用HPLC法测定建立的5α-还原酶活性测定方法具有专一性，该模型可靠、稳定，可用于5α-还原酶抑制剂的筛选。
D、本发明所述组合物对Ⅰ型5α-还原酶活性的影响：
分别取本发明所述实施例1、实施例11～24所述不同配比的组合物受试样品溶液，按上述的5α-还原酶活性的测定方法进行酶促反应，得到本发明所述促进毛发生长和/或发色变浓的组合物对Ⅰ型5α-还原酶活性的抑制率，实验结果见图3所示。由图3可知，与本发明所述促进毛发生长和/或发色变浓的组合物的空白对照组相比，浓度为0.1mg/mL的本发明所述组合物对Ⅰ型5α-还原酶活性的抑制作用并无显著作用，而当体外剂量大于0.1mg/mL时，本发明所述促进毛发生长和/或发色变浓的组合物可显著地抑制Ⅰ型5α-还原酶活性，其抑制率高达91.55％，表明本发明所述对抑制Ⅰ型5α-还原酶活性、促进毛发再生、发色变浓均具有积极作用。
测试例2：
对于本发明所述促进毛发生长和/或发色变浓的组合物促进关于诱导和促进生长期(即，生发时间段)的效果的实验利用在评估生长期诱导活性中所广泛采用的7周龄小鼠(C57BL/6，雌性)来进行。首先，利用电推剪除去小鼠背侧部的毛。称量各小鼠的体重，并将所有小鼠分组，各组具有5只小鼠，以使小鼠体重均匀分布。对剪毛区分别涂布赋形剂、对照组和测试用本发明样品，本发明样品包括实施例1、实施例11～24所述共15组组合物。其中所述赋形剂为95％乙醇，对照组为2％米诺地尔，并且此处所使用测试用本发明样品为最终浓度为5mg/mL的使用95％乙醇稀释的包括实施例1、实施例11～24所述共15组组合物。使用刷子将以上各测试样品充分涂覆至各小鼠的背侧部，每日一次。
总处理效果以四种水平来确定和评估，所述四种水平分别关于实验20d后与给用测试样品前相比，毛发生长、恢复以及毛色是否显著改善(+++)、改善(++)、略微改善(+)或不变(-)。
表4本发明所述组合物对生长期小鼠毛发诱导和促进的评估结果
如上述表4所列，可以得知应用了本发明的优选实施例1、11～15中的可促进毛发生长和/或发色变浓的组合物的小鼠在其剪毛区显示出了迅速的毛生长以及毛色变浓，表明本申请中的组合物对于毛发生长、发色变浓具有积极的作用。
上述实施例中的常规技术为本领域技术人员所知晓的现有技术，故在此不再详细赘述。
以上所述内容仅为本发明构思下的基本说明，而依据本发明的技术方案所作的任何等效变换，均应属于本发明的保护范围。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
虽然上述具体实施方式已经显示、描述并指出应用于各种实施方案的新颖特征，但应理解，在不脱离本公开内容的精神的前提下，可对所说明的装置或方法的形式和细节进行各种省略、替换和改变。另外，上述各种特征和方法可彼此独立地使用，或可以各种方式组合。所有可能的组合和子组合均旨在落在本公开内容的范围内。上述许多实施方案包括类似的组分，并且因此，这些类似的组分在不同的实施方案中可互换。虽然已经在某些实施方案和实施例的上下文中公开了本发明，但本领域技术人员应理解，本发明可超出具体公开的实施方案延伸至其它的替代实施方案和/或应用以及其明显的修改和等同物。因此，本发明不旨在受本文优选实施方案的具体公开内容限制。

Claims (10)

1.一种促进毛发生长和/或发色变浓的组合物，其特征在于包括：
1)式(I)所示芳香酰胺化合物；和
2)1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-((4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲的药学上可接受的酸加成盐，以及
3)水溶性富勒烯；
所述组合物中的组分1)式(I)所示芳香酰胺化合物中，所述R1和R2各自独立地为氢原子、羟基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6巯基烷基、C1-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NHC1-6烷基、C1-6芳烷基、氰基、硝基、卤素或氨基，所述C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6巯基烷基、C1-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NHC1-6烷基或C1-6芳烷基任选地被一个以上的卤素原子取代；
式(I)中，所述R3、R4和R5各自独立地为氢原子、羟基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6芳烷基、氰基、硝基、卤素或氨基；
式(I)中，所述R6独立地为C1-6亚烷基、C1-6羟基亚烷基、C1-6羧基亚烷基、C1-6烷氧基亚烷基、C6-10亚芳基、-C(O)O-、-C(O)OC1-3亚烷基、-C(O)NH-或-C(O)NHC1-3亚烷基；
式(I)中，所述R7独立地为氢原子、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6巯基烷基、C1-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NHC1-6烷基、C1-6芳烷基、氰基、硝基、卤素或氨基，所述C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6巯基烷基、C1-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NHC1-6烷基或C1-6芳烷基任选地被一个以上的卤素原子取代；
式(I)中，所述X独立地为碳原子或氮原子；和
式(I)中，所述Y独立地为碳原子、氮原子、氧原子或硫原子；
式(I)中，所述m和n分别各自独立地是0、1、2或3，而且6>m+n>0。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：
所述R1和R2各自独立地为氢原子、任选地被一个以上的卤素原子取代或未取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基烷基、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NHC1-6烷基、氰基、硝基或氨基；
所述R3、R4和R5各自独立地为氢原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基烷基或卤素；
所述R6独立地为C1-6烷氧基亚烷基、-C(O)O-、-C(O)OC1-3亚烷基、-C(O)NH-或-C(O)NHC1-3亚烷基；
所述R7独立地为氢原子、卤素、被1-3个卤素原子取代或未取代的C1-4烷基、C1-4羧基烷基、C1-4巯基烷基、-C(O)OC1-3烷基或-C(O)NHC1-3烷基；
所述X为氮原子，所述Y独立地为氮原子或硫原子；
所述m和n分别各自独立地是1或2。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于：所述1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-((4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲的药学上可接受的酸加成盐为无机酸盐或有机酸盐。
4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于：所述无机酸盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、氢碘酸盐、高氯酸盐、氯酸盐、次氯酸盐、次溴酸盐、溴酸盐、次碘酸盐、碘酸盐、高碘酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、硝酸盐、亚硝酸盐、次硝酸盐、硼酸盐、偏硼酸盐、亚硼酸盐、偏硅酸盐、硅酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦硫酸盐、过硫酸盐、半硫酸盐、重硫酸盐、硫氰酸盐、过二硫酸盐、连二硫酸盐、硫代硫酸盐、硫代盐硫酸盐、偏磷酸盐、偏亚磷酸盐、亚磷酸盐、焦亚磷酸盐、次磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、磷酸盐、焦磷酸盐、偏磷酸盐、锰酸盐、高锰酸盐、钼酸盐、钨酸盐或它们的任意组合。
5.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于：所述有机酸盐为甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、苯甲酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、丙酮酸盐、乙磺酸盐、丙磺酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、L-苹果酸盐、甲磺酸盐、丙炔酸盐、乙烯基乙酸盐、L-酒石酸盐、富马酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、乳糖醛酸盐、半乳糖醛酸盐、环戊基丙酸盐、十二烷基硫酸盐、丙烯酸盐、环戊烷丙酸盐、甘油磷酸盐、甲氧基苯甲酸盐、二葡萄糖酸盐、葡萄糖酸盐、庚酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、半乳糖二酸盐、葡庚糖酸盐、扁桃酸盐、萘磺酸盐、β-萘磺酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、三氟乙酸盐、三氟甲磺酸盐、己酸盐、三甲基乙酸盐、葡糖醛酸盐、月桂酸盐、邻苯二甲酸盐、月桂基硫酸盐、烟酸盐、肉桂酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、苯二甲酸盐、辛酸盐、壬酸盐、环拉酸盐、酞酸盐、盐酸半胱氨酸盐、山梨酸盐、帕莫酸盐、粘酸盐、盐酸甘氨酸盐、萘二磺酸盐、聚乙烯磺酸盐、磺基水杨酸盐、己二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、丁羟基乙酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、异抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、乙酰乙酸盐、硼酸盐、氯代苯甲酸盐、樟脑酸盐、衣康酸盐、左旋樟脑磺酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、氨基磺酸盐、戊二酸盐、羟基马来酸盐、羟基苯甲酸盐、苯乙酸盐、异丁酸盐、新戊酸盐、苦味酸盐、硬脂酸盐、酰化氨基酸盐、海藻酸盐或它们的任意组合。
6.根据权利要求1、4或5所述的组合物，其特征在于：所述组合物中的组分3)水溶性富勒烯为富勒烯-透明质酸聚合物。
7.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于：所述水溶性富勒烯的制备方法包括以下步骤的至少一个：
1)5～20mL氨化试剂和1～3g氢氧化钠混合，再加入60～100mL75～95％乙醇，搅拌均匀后，逐滴加入含有富勒烯的有机溶液50mL并行氨化反应；
2)除去上层的有机溶剂，蒸除水和乙醇，再用乙醇或甲醇抽滤洗涤，真空干燥得氨基富勒烯；
3)按照重量比1:1～2:3～5:3～4的比例将上述氨基富勒烯、透明质酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺在500～1000当量的甲酰胺或N,N-二甲基甲酰胺中混合均匀并行聚合反应；
4)用乙醇或丙酮抽滤洗涤，除去未反应的杂质，真空干燥得富勒烯-透明质酸聚合物，即水溶性富勒烯。
8.促进毛发生长和/或发色变浓的方法，其包括向所需个体的所需部位施用安全有效量的权利要求1～7任一项所述组合物。
9.权利要求1～7任一项所述促进组合物的应用，其特征在于包括
所述组合物可被应用于促进所需个体的所需部位的毛发生长和/或发色变浓；和/或
所述组合物可被应用于施加至所需个体的头皮用于预防和/或治疗选自由以下组成的组的病状：斑秃、休止期脱发、生长期脱发、瘢痕性秃发、疤痕性秃发；毛干异常、结节性脆发病、生长期毛发疏松综合征、拔毛发癖、牵引性秃发；感染性毛发病症、头癣、脂溢性皮炎、头皮毛囊炎和雄激素性秃发；和/或
所述组合物可被应用于施加至由于以下原因而经历毛发脱落的所需个体的头皮和眉毛中的一种或两种以达到治疗毛发脱落之目的：化学疗法、激素失衡、头皮真菌感染，、抗凝血剂、用于痛风、抑郁症、高血压和心脏病的药品。
10.一种药物组合物，其特征在于包括安全有效量的权利要求1～7任一项所述组合物。
CN201910412196.8A 2019-05-17 2019-05-17 促进毛发生长和/或发色变浓的组合物以及方法及其应用 Withdrawn CN110179821A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910412196.8A CN110179821A (zh) 2019-05-17 2019-05-17 促进毛发生长和/或发色变浓的组合物以及方法及其应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910412196.8A CN110179821A (zh) 2019-05-17 2019-05-17 促进毛发生长和/或发色变浓的组合物以及方法及其应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110179821A true CN110179821A (zh) 2019-08-30

Family

ID=67716655

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910412196.8A Withdrawn CN110179821A (zh) 2019-05-17 2019-05-17 促进毛发生长和/或发色变浓的组合物以及方法及其应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110179821A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113599307A (zh) * 2021-08-17 2021-11-05 北京福纳康生物技术有限公司 用于头发护理的富勒烯组合物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998022432A1 (fr) * 1996-11-18 1998-05-28 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'acylanilide a substitution acylamino ou composition comprenant ces derives
CN108558760A (zh) * 2018-05-29 2018-09-21 杨国宏 一类芳香酰胺化合物及其制备方法和用途

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998022432A1 (fr) * 1996-11-18 1998-05-28 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'acylanilide a substitution acylamino ou composition comprenant ces derives
CN108558760A (zh) * 2018-05-29 2018-09-21 杨国宏 一类芳香酰胺化合物及其制备方法和用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
刘静媛等: "新型长链芳香酰胺聚合物的合成", 《合成化学》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113599307A (zh) * 2021-08-17 2021-11-05 北京福纳康生物技术有限公司 用于头发护理的富勒烯组合物

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102695521B (zh) 植物提取物，含所述提取物的组合物，其提取方法及其用途
EA003510B1 (ru) Ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы, применяемые для лечения артропатий
KR20100116386A (ko) 발모 및 육모 조성물
WO2013039597A2 (en) Method for enhancing the growth and fullness of hair
CN110179821A (zh) 促进毛发生长和/或发色变浓的组合物以及方法及其应用
FR2495936A1 (fr) Composition pharmaceutique a usage topique a base d'un extrait total d'hedysarum fructescens willd
JP2001503405A (ja) 口腔歯科分野におけるテルペン類を実質的に含有していないイチョウのフラボノイド抽出物の使用及びかかる抽出物を含有する組成物
EP2100588A1 (en) Prophylactic or therapeutic agent for alopecia
AU761737B2 (en) N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses
JPH07316022A (ja) 育毛剤
JP2791673B2 (ja) ５α―リダクターゼ阻害剤
JP2008044897A (ja) アルトカルピン誘導体ならびにアルトカルピン類似化合物、およびこれを含有する育毛・養毛用組成物、美白化粧料用組成物、ならびに抗癌剤、消炎鎮痛剤、解熱剤または抗アレルギー剤としての医薬および色素性皮膚病変治療用医薬
CN104844617A (zh) 鸦胆苦醇衍生物及其在炎症和免疫功能紊乱疾病中的用途
BR112021001370A2 (pt) extrato de lespedeza capitata para utilização no domínio capilar
JP6300436B2 (ja) テストステロン−５α−リダクターゼ阻害剤
JP2004352659A (ja) 美白用皮膚外用剤
JP4694068B2 (ja) テストステロン−５α−レダクターゼ阻害剤
CN104829677B (zh) 一种羟基积雪草酸盐及其制备方法和用途
JP3530880B2 (ja) ５α−リダクターゼ阻害剤
RU2717310C1 (ru) Ингибиторы альдостеронсинтазы на основе производных 2-амино-4H-пиран-3-карбонитрила
EP4205756A1 (en) Pharmaceutical composition comprising abeliophyllum distichum extract as active ingredient for treating androgen receptor-related disease
JP2003500433A (ja) ジフェニルメタン誘導体を用いる脱毛の処置方法
KR100406125B1 (ko) 토릴린을 함유하는 피부 외용제 조성물
JP2002525305A (ja) スルホンアミドを用いた脱毛治療の方法
KR20230141447A (ko) 인디루빈 유도체 및 대사활성화제를 포함하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WW01 Invention patent application withdrawn after publication
WW01 Invention patent application withdrawn after publication

Application publication date: 20190830