CN110167494A - 用于治疗视网膜脱离的方法和装置 - Google Patents

用于治疗视网膜脱离的方法和装置 Download PDF

Info

Publication number
CN110167494A
CN110167494A CN201780082040.7A CN201780082040A CN110167494A CN 110167494 A CN110167494 A CN 110167494A CN 201780082040 A CN201780082040 A CN 201780082040A CN 110167494 A CN110167494 A CN 110167494A
Authority
CN
China
Prior art keywords
substance
hyaluronic acid
reservoir
syringe
needle
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201780082040.7A
Other languages
English (en)
Inventor
I·H·沙查
R·A·沙查
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Viteran Co
Vitrean Inc
Original Assignee
Viteran Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Viteran Co filed Critical Viteran Co
Publication of CN110167494A publication Critical patent/CN110167494A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F9/00—Methods or devices for treatment of the eyes; Devices for putting-in contact lenses; Devices to correct squinting; Apparatus to guide the blind; Protective devices for the eyes, carried on the body or in the hand
    • A61F9/0008—Introducing ophthalmic products into the ocular cavity or retaining products therein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F9/00—Methods or devices for treatment of the eyes; Devices for putting-in contact lenses; Devices to correct squinting; Apparatus to guide the blind; Protective devices for the eyes, carried on the body or in the hand
    • A61F9/0008—Introducing ophthalmic products into the ocular cavity or retaining products therein
    • A61F9/0017—Introducing ophthalmic products into the ocular cavity or retaining products therein implantable in, or in contact with, the eye, e.g. ocular inserts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F9/00—Methods or devices for treatment of the eyes; Devices for putting-in contact lenses; Devices to correct squinting; Apparatus to guide the blind; Protective devices for the eyes, carried on the body or in the hand
    • A61F9/007—Methods or devices for eye surgery
    • A61F9/00727—Apparatus for retinal reattachment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/7036—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin having at least one amino group directly attached to the carbocyclic ring, e.g. streptomycin, gentamycin, amikacin, validamycin, fortimicins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents

Abstract

一种治疗眼睛视网膜脱离的方法，该方法包括步骤：将物质注射至眼睛的玻璃体腔中，该物质减缓流体流过所述玻璃体腔进入视网膜下空间，以将视网膜下空间中的视网膜下积液的积聚速率减小至低于通过视网膜色素上皮将视网膜下积液从视网膜下空间去除的速率；以及允许视网膜色素上皮重新附着视网膜。本发明还包括用于实施该方法的装置。

Description

用于治疗视网膜脱离的方法和装置
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年1月3日提交的美国申请No.62/441,817和2017年3月12日提交的美国申请No.62/470,324的权益，其每一篇均通过引用整体并入本文。
通过引用并入
本说明书中提及的所有公布和专利申请通过引用整体合并于本文的方式类似于每个个体的公布或专利申请被具体地和单独地指示通过引用而被合并。
背景技术
视网膜脱离是一种威胁视力的疾病，全世界大约1万人中有1人受到影响。虽然视网膜脱离的原因不同，但到目前为止最常见的类型是由于视网膜撕裂造成的。这种视网膜完整性的破坏使得来自前房的流体能够流过玻璃体腔以积聚在视网膜下方。视网膜下积液通常通过视网膜色素上皮从视网膜下空间快速去除。然而，在一些情况下，流过视网膜中的撕裂并进入视网膜下空间的流动超过了视网膜色素上皮去除视网膜下积液的能力。结果是增加了视网膜下积液的积聚和视网膜脱离。由于未修复，这些类型的视网膜脱离一律导致失明。
目前修复视网膜脱离的方法涉及三个基本步骤。首先，识别所有视网膜撕裂。其次，用填塞剂密封视网膜撕裂，防止视网膜下积液的额外积聚并使视网膜色素上皮能够去除现有的液体。最后，在视网膜撕裂周围形成永久性粘合以防止复发性脱离。
修复视网膜脱离的最常见方法涉及侵入性外科手术，成功率约为80-85％。这些侵入性外科手术很大程度上依赖于用气体或硅油填充眼睛以密封视网膜撕裂。在一些情况下，可以通过将气泡注射至玻璃体腔中并定位患者使得气泡密封视网膜撕裂来避免侵入性外科手术。
遗憾的是，只有某些类型的视网膜撕裂才是这种非外科手术的候选者，其需要严格的患者定位和高度限制，并且仅50％的时候成功。从根本上说，视网膜脱离修复的关键组成部分是用诸如气体或油之类的填塞剂密封视网膜裂孔。
发明内容
本发明的一个方面涉及通过使用一种物质来治疗视网膜脱离的非直观的、意想不到的和独特的方法，所述物质在***具有视网膜脱离的眼睛的玻璃体腔中时减缓了水和/或溶质通过玻璃体腔、其次通过视网膜裂孔的扩散，从而降低了视网膜下积液积聚的速率。通过充分降低视网膜下积液积聚的速率，视网膜色素上皮对液体的去除可快于通过视网膜撕裂的积聚。结果是视网膜重新附着而不需要填塞剂。
本发明的另一方面是可被注射或以其他方式添加至玻璃体腔中以减缓水和/或溶质通过玻璃体腔扩散的物质。本发明的又一方面是一种用于将粉末或其他干物质注射至生物组织(比如眼睛的玻璃体腔)中的装置。
本发明的一个方面提供了一种治疗眼睛视网膜脱离的方法。在一些实施例中，所述方法包括步骤：将物质注射至眼睛的玻璃体腔中，所述物质减缓流体通过所述玻璃体腔进入视网膜下空间的流动，以将所述视网膜下空间中的视网膜下积液的积聚速率减小至低于通过视网膜色素上皮将所述视网膜下积液从所述视网膜下空间去除的速率；以及允许所述视网膜色素上皮重新附着所述视网膜。在一些实施例中，所述物质还减缓流体通过视网膜中的撕裂进入视网膜下空间中的流动。
所述方法的一些实施例包括增大所述玻璃体腔中的流体的粘度的步骤。所述流体例如可以是玻璃体液或已替代天然玻璃体液的流体。
在一些实施例中，所述物质包括干物质，比如，例如粉末。
在一些实施例中，所述物质包括被配制为溶液的透明质酸。所述溶液可具有例如浓度大于5％重量百分比、浓度大于15％重量百分比、浓度大于30％重量百分比、或范围在这些浓度之间的任何浓度的透明质酸。在所述物质的一些实施例中，透明质酸溶液中可包含治疗剂(例如，神经保护剂或抑制感光细胞死亡的试剂)。在其他实施例中，所述物质包括被配制为干物质的透明质酸。
在一些实施例中，所述物质包括被配制为浓度大于5％重量百分比、浓度大于15％重量百分比、浓度大于30％重量百分比、或范围在这些浓度之间的任何浓度的溶液的羟丙基甲基纤维素(HPMC)。在其他实施例中，所述物质包括被配制为干物质的羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
在一些实施例中，注射物质包括注射体积在0.05mL至0.5mL之间的物质。一些这样的实施例在所述注射步骤之前包括从眼睛去除流体的可选步骤。
在一些实施例中，注射物质包括注射体积在0.05mL至0.2mL之间的物质。这样的方法可以在所述注射步骤之前没有从眼睛去除流体的情况下可选地执行。
在一些实施例中，所述物质具有大于10,000,000(cps)(静止)和500,000(cps)(动态)的粘度。
在一些实施例中，所述注射步骤包括以下步骤：将针***所述玻璃体腔中；以及将所述物质通过所述针从贮存器递送至所述玻璃体腔中。在一些这样的实施例中，递送步骤可包括在所述贮存器中移动柱塞的步骤。在所述物质是干物质的实施例中，所述移动步骤可包括使所述柱塞振荡的步骤。在一些这样的实施例中，移动所述柱塞的步骤可包括致动线性致动器以便以受控速率递送所述物质的步骤。在这些实施例中，所述物质例如可以是被配制为浓度大于15％重量百分比的溶液的透明质酸、或者被配制为干物质的透明质酸。
本发明的另一方面提供了一种用于治疗视网膜脱离的设备，其具有：在远端具有开口的空心针，所述针被确定尺寸和配置为***人眼的玻璃体腔中；贮存器，其附接至所述针的近端，并且与所述空心针的内部连通；布置在所述贮存器内的柱塞；以及致动器，其被配置为使所述柱塞在所述贮存器内振荡，以将粉末从所述贮存器递送至所述针的内部并通过所述针的开口。在一些实施例中，所述针可以为22号或更小的超薄壁针。一些实施例还可包括被配置为防止所述针从所述贮存器分离的锁定元件。
在一些实施例中，所述致动器包括螺纹输送器。在一些这样的实施例中，所述螺纹输送器可由电动机驱动。在一些这样的实施例中，所述螺纹输送器可由气压驱动。
在一些实施例中，所述贮存器被配置为振动、旋转或摇动以防止物质粘附至所述贮存器的壁。在一些实施例中，所述贮存器被配置为可从所述设备的其他部件拆下。在一些实施例中，所述致动器包括气动致动器。在一些实施例中，所述致动器包括电场致动器。
本发明的又一方面提供了一种制备透明质酸的液体制剂的方法。在一些实施例中，所述方法包括步骤：将透明质酸放置在注射器的贮存器中；将缓冲盐水放置在所述贮存器中；以及使柱塞通过所述透明质酸和缓冲盐水。一些这样的实施例在第一个放置步骤之前包括从所述注射器去除所述柱塞的步骤。一些实施例在第一个放置步骤之前增加在所述贮存器的出口端放置盖的附加可选步骤。在一些实施例中，所述缓冲盐水包括磷酸盐。在一些实施例中，所述透明质酸和所述缓冲盐水以产生20％-30％的透明质酸液体制剂的相对量放置在所述贮存器中。
本发明的又一方面提供了一种制备透明质酸的液体制剂的方法。在一些实施例中，所述方法包括步骤：将容纳有透明质酸的第一注射器的出口端联结至容纳有缓冲盐水的第二注射器的出口端；压下所述第一注射器的柱塞或所述第二注射器的柱塞；之后，压下另一注射器的柱塞；重复所述压下步骤以在注射器之间移动注射器的内容物，直至实现同质的透明质酸液体制剂；以及将所述第一注射器与所述第二注射器分离。
附图说明
在随后的权利要求中具体阐述了本发明的新颖特征。通过参考下面的详细描述将获得对本发明的特征和优点的更好理解，所述详细描述阐述了利用本发明原理的说明性实施例，并且在附图中：
图1A-图1D是示出根据本发明一个实施例的视网膜脱离治疗方法的示意图。
图2示出了可用于实施图1A-图1D所示方法的装置的实施例。
图3A-图3B示出了可用于实施图1A-图1D所示方法的装置的另一实施例。
图4A-图4D示出了图3A-图3B的实施例用于将干物质形式的物质注射至生物组织中。
图5A-图5C和图6A-图6B示出了可用于将物质递送至眼睛的玻璃体腔或其他生物组织的装置的另一实施例。
图6A-图6B示出了图5A-图5C的装置用于将物质递送至眼睛的玻璃体腔。
图7是可被***眼睛的玻璃体腔中以实施本文所述的视网膜脱离治疗发明的实施例的物质的一个示例。
图8是可被***眼睛的玻璃体腔中以实施本文所述的视网膜脱离治疗发明的实施例的物质的另一示例。
图9A和图9B(1)-(12)提供了可用于实施本文所述的视网膜脱离治疗发明的实施例的透明质酸的修改的示例。
图10示出根据本发明实施例的用于将干物质递送至生物组织的装置的又一实施例。
图11A-图11B示出图10的装置的细节。
图12示出根据本发明实施例的用于将干物质递送至生物组织的装置的又一实施例。
图13A-图13E示出配混20％透明质酸的液体制剂的方法。
图14A-图14E示出配混20％透明质酸的液体制剂的另一方法。
图15示出玻璃体内注射20％透明质酸溶液对玻璃体折射率的影响。将透明质酸700kDa与磷酸盐缓冲盐水配混成20％溶液，并注射至猪眼的玻璃体腔中。随着高浓度透明质酸体积的增加，玻璃体的折射率也相应增大。在玻璃体内注射后24和48小时后，发生玻璃体内折射率的类似增大，表明在该时间范围内没有显著的玻璃体内透明质酸的降解。
图16示出20％透明质酸溶液对玻璃体粘度的影响。将透明质酸700kDa与磷酸盐缓冲盐水混合成20％溶液，并注射至猪眼的玻璃体腔中。注射后48小时，去除玻璃体并在不同的剪切速率后测量粘度。未改性的猪玻璃体的粘度范围取决于剪切速率在123-600cp的范围内。在注射了0.1μL的20％透明质酸后，粘度增大至3325-21745cp，增大了15-30倍。通过注射0.2μL和0.3μL的20％透明质酸，粘度进一步增大至37752-104000cp，比原始的玻璃体粘度大100倍以上。
具体实施方式
本文描述和要求保护的发明广义地涉及***玻璃体腔中的任何物质，其出于治疗视网膜脱离的目的改变玻璃体腔中的流体(例如，天然玻璃体或已替换被去除的玻璃体的液体)的一种或多种特性(例如，粘度)，以减缓水和/或溶质通过玻璃体腔的扩散。目前对视网膜脱离的治疗涉及用诸如气体或硅油之类的填塞剂密封视网膜裂孔。本发明从根本上不同于传统的视网膜脱离修复方法。本发明不是密封视网膜裂孔，而是减少水和/或溶质通过玻璃体腔的流动。意外的结果是视网膜下积液积聚的速率降低。另外，传统上必须停止通过裂孔的所有流体流动以使得视网膜重新附着。然而，本发明通过证明流过玻璃体的水和/或溶质的减少导致视网膜的重新附着而挑战了这种正统观点。
本发明包括可***玻璃体腔中以减缓水和/或溶质通过流体(天然玻璃体或诸如盐水之类已替代天然玻璃体的流体)扩散的物质，以治疗视网膜脱离。这些物质包括但不限于天然树胶、淀粉、果胶、琼脂、明胶、机械和触变剂、以及煅制氧化硅。这些物质可以是任何流变改性剂，例如但不限于聚氨酯、丙烯酸聚合物、胶乳、苯乙烯/丁二烯、聚乙烯醇(PVA)、纤维素(醋酸纤维素)、三醋酸纤维素、丙酸纤维素、醋酸丙酸纤维素(CAP)、醋酸丁酸纤维素(CAB)、硝酸纤维素、硫酸纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羧甲基纤维素(CMC)、羟甲基纤维素(HMC)、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、化学改性纤维素大分子)、磺酸盐、树胶(瓜尔胶、黄原胶、纤维素、刺槐角豆胶、***树胶)、糖类(角叉菜胶、支链淀粉、魔芋、藻酸盐)、蛋白质(酪蛋白、胶原蛋白、白蛋白)、改性蓖麻油、有机硅化合物(有机硅树脂、二甲基硅氧烷、改性硅树脂)、合成水凝胶(聚乙烯醇、聚丙烯酸钠、丙烯酸酯聚合物和共聚物)、有机凝胶、干凝胶、天然水凝胶(琼脂糖、甲基纤维素、透明质酸、硫酸软骨素)、改性水凝胶、交联水凝胶、聚离子聚合物和纳米复合水凝胶。对于任何上述物质，可进行共价或非共价改性以增强它们的在置于玻璃体腔中时减缓水和/或溶质扩散的能力。可添加到任何上述物质中的常见共价改性包括但不限于马来酰亚胺加成、甲基丙烯酸酯加成、醛加成、硫醇加成、呋喃加成、胺加成、羧基加成、环氧化物加成、PEG化、酰肼加成、NHS酯加成和酪胺加成。
如下面更详细描述的那样，可以将任何上述物质配制成液体(比如溶液、悬浮液、混合物或干燥制剂)，以递送到眼睛的玻璃体腔中。在干燥制剂的情况下，物质的干燥制剂可以在有或没有可生物降解的涂层的情况下被压实或以这样的方式涂覆以便于穿过小号的微管或空心孔针。
在一些实施例中，制剂含有另外的活性成分，其起到与所描述的扩散减慢物质不同的作用。特别地，可以将设计用于限制光感受器死亡、增强视觉恢复或治疗任何其他眼部病症的成分添加到液体制剂中。例如，凋亡抑制剂(比如但不限于亲水性胆汁酸(UDCA或TUDCA)、抗FAS-配体抗体、MET12或其片段、Faim2或其片段、半胱天冬酶抑制剂、或者神经保护剂(比如但不限于MCP-1拮抗剂、TNF-α拮抗剂、IL-1β拮抗剂、或bFGF模拟物)可以是被添加来对视网膜脱离的光感受器死亡程度进行限制的成分。这些成分被预想为蛋白质、肽、小分子或其组合，并且可以以其液体或干燥制剂的形式加入到原始物质中。一些可能的其他成分在例如美国专利No.7,811,832、美国专利No.9,192,650、美国专利No.8,343,931、美国专利No.9,549,895、和美国专利No.9,724,357中有描述。
在这些情况中的每一种下，理想的玻璃体内注射体积范围为0.05mL至0.2mL。更高的注射体积可达0.5mL，但必须从前房去除液体以防止过度的眼压升高，因此增加了一定程度的复杂性和手术风险。
递送至玻璃体腔的物质的量也必须足以减缓水和/或溶质流在整个玻璃体腔中的扩散，其总体积约为5mL。由于理想的注射体积是整个玻璃体腔体积的1/40至1/100，因此递送足够量的物质以减少水和/或溶质在整个玻璃体腔内的扩散需要极高的制剂浓度，远超过先前尝试过的或商业上可获得的制剂浓度。
除了产生这种高浓度制剂的挑战之外，这些制剂也带来了巨大的递送挑战。虽然通过22号或更小的微针进行眼内递送可以在临床环境中进行，但任何更大的眼内递送需要外科手术伤口闭合。由于输送体积小且随后的高浓度要求，即使是标准的22号针也不够大，无法递送这些物质，因为它们的高制剂粘度高于10,000,000(cps)(静止)和500,000(cps)(动态)。
在干粉制剂的情况下，目前不存在将干燥制剂通过微针递送至生物组织的装置。因此，本发明包括递送这些高浓度物质的独特递送方法。本文描述和要求保护的发明还广泛地涉及能够将物质的干物质制剂递送至生物组织(包括但不限于眼睛)中的装置。该装置使用将物质的干燥制剂推入或输送至所关注的生物组织中的方法。该装置可用于将物质的干燥制剂递送至具有孔源性视网膜脱离的眼睛中，目的是减缓水和/或溶质通过玻璃体腔并其次穿过视网膜裂口的流动，从而减少视网膜下积液的积聚并允许视网膜色素上皮重新附着脱离的视网膜。
在溶液、悬浮液或混合物的情况下，提供特别设计的超薄壁微针以允许在无需外科手术伤口闭合的情况下递送至眼睛中。在一些实施方案中，这是不大于22号的微针，例如，从23号至32号。为了推进上述物质的特定制剂通过微针，可应用手动力、机械力或其组合。
也可使用线性致动器提供高制剂物质通过这些特别设计的微针之一的受控递送。对于干燥制剂，设想了专门设计的线性致动器或螺纹输送器，其将干燥制剂沿针杆向下推进并进入玻璃体腔。
图1A-图1D是示出根据本发明一个实施例的视网膜脱离治疗方法的示意性图。图1A示出了具有视网膜12的眼睛10，视网膜12由于视网膜中的裂孔或撕裂16而具有脱离区域14，其允许液流18从玻璃体腔20进入视网膜下空间22。图中还示出了虹膜24、角膜26、瞳孔28、晶状体30、虹膜32、中央凹34、黄斑36、视神经38和视网膜上皮40。在图1B中，减缓流体和/或溶质输送通过玻璃体腔20的物质42已被***玻璃体腔20中。当物质42分布在整个玻璃体腔20中时，它减少了通过玻璃体腔20并且其次通过视网膜裂孔16并进入视网膜下空间22的流动，如图1C所示。通过玻璃体腔并且其次通过视网膜裂孔16的流动的减少使得视网膜色素上皮40的细胞能够去除视网膜下积液，从而重新附着视网膜12，如图1D所示。
图2示出了可用于实施图1A-图1D所示方法的装置的实施例。在该实施例中，物质42是当被注射至玻璃体腔中时减缓水和/或溶质通过玻璃体腔的扩散的液体。包含液体形式的物质42的注射器44通过锁定***48附接至超薄壁针46上，以防止针被推开。随后，将针46通过眼睛的睫状体平坦部***玻璃体腔20中。柱塞50手动或机械地推进，以推动液体形式的物质42通过超薄壁针46并进入玻璃体腔20。
图3A-图3B示出了可用于实施图1A-图1D所示方法的装置的另一实施例。在该实施例中，物质是物质42的干燥物质形式，其减缓水和/或溶质通过玻璃体腔20的扩散。如图3A所示，线性致动器60附接至处于撤回状态的柱塞62。柱塞位于容纳干物质形式的物质的贮存器61中，并连接至***眼睛10的玻璃体腔20中的空心孔针64。线性致动器60推进柱塞62并使干物质形式的物质42从贮存器61移动通过空心孔针64并进入玻璃体腔20。柱塞62随后由线性致动器60撤回，并且重复该过程直到已经将所需量的干物质42递送至眼睛10的玻璃体腔20。
贮存器61可以设计成容纳预定量的被配制成干物质的物质。贮存器可由下面列出的任何材料或材料组合制成。在一些实施例中，贮存器可具有阀门或端口(未示出)，以利于填充待注射至生物组织中的物质。在一些实施例中，贮存器可具有过滤器(未显示)以去除细菌污染物。在一些实施例中，贮存器可具有允许去除水的开口(未示出)，使得水合物质可被置于贮存器中，然后去除水以产生干物质制剂。在一些实施例中，可以涂覆贮存器以防止物质粘附至贮存器的壁上。在一些实施例中，贮存器可振动、旋转或摇动以防止物质粘附至贮存器的壁上或者增强材料至空心针中的输送。在一些实施例中，贮存器可以是透明的，以允许手动检查留在装置中的物质的量。在一些实施例中，贮存器可从装置的其余部分拆卸。
在各种实施例中，附接至贮存器的针或其他空心管可以是任何长度。空心管可由任何材料制成、具有任何斜面设计、锋利或钝的、和/或具有超薄壁。空心管可以通过任何数量的装置固定至贮存器，包括鲁尔锁或其他螺纹锁定***。
在各种实施例中，可以使用不同的线性致动方法。这些包括但不限于机械、液压、气动、气缸、压电、机电、螺线管、直线电机、伸缩式线性致动器、蜡电机、分段主轴、动圈、或动铁式可控致动器(MICA)。致动的驱动器可完全包含在手持件内，或者它可需要连接至单独的机器，比如发电机、驱动器、电机或空气压缩机。例如，在气动致动器的情况下，手持件可连接至空气压缩机。致动器可以由人类产生的能量或电能供电。电能可来自电池(包含在手持件内或外部连接)、发电机、或者供应交流电或直流电的壁装电源插座。
将干燥形式的物质移动通过空心管的另一方法是使用线性输送器。设想了许多线性输送器。这些包括但不限于板条/链板式、球式转运台、皮带、无带磁式、铲斗、滑槽、拖曳/链条/牵引、气动/真空、动力式滚筒、滚筒、垂直、振动、步进梁和螺纹。螺纹输送器包括具有和不具有中心轴的螺纹输送器。螺纹输送器的类型包括但不限于标准螺距、短螺距、半螺距、长螺距、可变螺距、双螺纹、锥形、非连续单螺纹、非连续双螺纹、单螺纹带、带桨的标准螺距、和桨。
设想了许多控制物质向生物组织递送的速率的方法。这些包括但不限于手动控制、自动控制和组合的手动/自动控制。手动控制可依靠用户通过语音或触摸输入，包括手或脚控制。自动控制可使用或不使用基于诸如贮存器中剩余的物质的量之类的设备特征的主动反馈。
许多材料可用于构造该装置，包括金属、塑料、陶瓷、和/或复合材料。金属类型包括但不限于不锈钢、钴基合金(Co-Cr-Mo、Co-Ni-Cr-Mo)、钛基合金(例如CP-Ti、Ti-Al-V、Ti-Al-Nb、Ti-13Nb-13Zr、Ti-Mo-Zr-Fe)、钽、Ni-Ti、金合金、银合金、铂、Pt-Ir。塑料类型包括但不限于FEP、PFA、ETFE、PEEK、PE、KYNAR、聚酰亚胺、聚乙烯(PE)、高密度聚乙烯(HDPE)、聚丙烯、PFA、聚缩醛、聚碳酸酯、聚甲基戊烯、聚丙烯、聚丙烯共聚物、聚砜、聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)、PTFE、硅树脂和氟橡胶。陶瓷的类型包括但不限于氧化铝、锆石、碳、生物活性玻璃、瓷器。复合材料的类型包括但不限于BIS-GMA石英/二氧化硅和PMMA-玻璃填料。本发明可以是一种或多种先前列出的材料的组合。可以用蒸汽、热、气体、化学品或辐射消毒的那些材料是优选的、尽管这不是本发明的要求。所选择的特定材料类型不是本发明的关键特征。因此，本领域技术人员可容易地识别可用于本发明的其他材料。因此，用于构造本装置的任何材料都是本公开的一部分。
图4A-图4D示出了用于将干物质形式的物质42注射至生物组织70中的图3A-图3B的实施例。线性致动器60在其撤回状态下附接至柱塞62，如图4A所示。柱塞62位于容纳干物质形式的物质42的贮存器61内。贮存器61附接至被***生物组织70中的空心孔针64。如图4B所示，当线性致动器60推进柱塞62时，干物质42从贮存器61向下移动至空心孔针64中。线性致动器60最终将柱塞62移动至空心孔针64的端部，从而将干物质形式的物质42递送至生物组织70中，如图4C所示。重复该过程，直到将所需量的干物质42递送至生物组织70。
图5A-图5C和图6A-图6B示出了可用于将物质(比如干物质或粉末)递送至眼睛的玻璃体腔或其他生物组织以例如实施上述视网膜脱离修复方法的装置的另一实施例。电机72附接至螺纹输送器74，螺纹输送器74位于填充有干物质形式的物质42的贮存器61内。电机72连接至被***生物组织70中的空心孔针64。由于螺纹输送器74通过电机72旋转，因此干物质从贮存器61通过针64移动至生物组织70中。螺纹输送器74的旋转继续，直到将所需量的干物质72递送至生物组织70中。螺纹输送器可具有轴，如图5A-图5B所示，或者它可以是无轴的，如图5C所示。如前所述，生物组织可以是眼睛10的玻璃体腔20，如图6A-图6B所示。
图7和图8是可被注射或以其他方式***眼睛的玻璃体腔中以减缓水和/或溶质通过玻璃体腔扩散以实施上述视网膜脱离治疗发明的物质的示例。羟丙基甲基纤维素(HPMC)如图7所示。该物质可作为高浓度液体制剂或干燥制剂形式递送。HPMC是一种半合成聚合物，可作为具有良好的生物相容性的乳化剂和增稠剂。其主要用途是人工泪液或在白内障手术期间暂时保护角膜内皮。它从未被用作或描述为能够通过减少水和/或溶质通过玻璃体腔的流动的新机制来修复视网膜脱离的物质。为了将HPMC用于这种独特的适应症，必须开发出更高浓度的HPMC，其大于5％重量百分比，理想制剂为15％或30％。还设想了干燥制剂。这些大于5％重量百分比的制剂远远超过以前产生的制剂，并且远远超过商业用途的制剂。如前所述，这种制剂需要特殊设计的超薄壁针。或者，在干燥制剂的情况下，需要一种新颖的装置将干燥制剂沿微管或针的轴向下递送至玻璃体腔中。
透明质酸(HA)如图8所示。该物质可作为高浓度液体制剂或干燥制剂的形式递送。它是由重复的二糖D-葡糖醛酸和N-乙酰基-D-葡糖胺组成的天然聚合物，链长为5,000Da至20,000,000Da。透明质酸作为白内障手术期间的手术辅助物、作为用于美容手术的皮下填充剂、以及作为用于减缓骨关节炎作用的关节内注射剂，在人体内具有长期生物相容性。在这些情况的每一种中，透明质酸被配制成在0.3％至3％重量百分比范围内的溶液。由于制剂挑战、向靶组织递送这些较高浓度的复杂性、以及缺乏可从这种较高浓度中受益的临床适应症，尚未开发出更高的制剂。
为了使用透明质酸来减缓水和/或溶质的流动以治疗视网膜脱离，必须开发出更高浓度的透明质酸，其大于5％重量百分比，理想制剂为20％或30％。还设想了干燥制剂。这些大于5％重量百分比的制剂远远超过以前产生的制剂，并且远远超过商业用途上的那些。由于这些溶液的粘度极高，所以22号标准微针或更小的微针也不可能递送这些高浓度的透明质酸(比如20％重量百分比或更高的溶液)。这种治疗视网膜脱离的新方法所需的高浓度透明质酸需要特别设计的超薄壁微针以防止在注射至玻璃体腔期间针的阻塞。并且，在干燥制剂的情况下，它们需要特殊构造的装置，其将干燥透明质酸沿针的轴向下推进。
图9A和图9B(1)-(12)提供了透明质酸的修改的示例，其可用于增强该物质在被注射或以其他方式***玻璃体腔时减缓水和/或溶质通过玻璃体腔的扩散的作用，以实施上述视网膜脱离治疗发明。
治疗和修复视网膜脱离的方法和装置的一个示例如下。将高分子量透明质酸脱水以产生细粉末。将粉末装入贮存器中。23号超薄壁针被附接至贮存器的一端。在贮存器的另一端是附接至气动线性致动器的柱塞。气动线性致动器可从其控制模块和空气泵拆下以允许消毒。气动致动器(容纳有透明质酸的贮存器)和23号针被消毒。然后使用过滤后的空气将气动致动器附接至空气泵以防止细菌污染。气动致动器以很高的速度振荡。附接至控制模块的踏板开始气动致动。在具有孔源性视网膜脱离的患者中，将23号针***玻璃体腔中。压下踏板并且气动致动器将少量的干燥高分子量透明质酸从贮存器连续地推入玻璃体腔中。继续该过程，直到已将足够的透明质酸递送至玻璃体腔以减少通过玻璃体并且其次穿过视网膜裂孔的流动，从而允许视网膜色素上皮去除视网膜下积液并重新附着视网膜。一个实施例可使用螺纹输送器代替气动致动器，以将干燥高分子量透明质酸从贮存器移动至眼睛的玻璃体腔。
图10-图11示出根据本发明的用于将干物质递送至生物组织的装置的另一实施例。在该实施例中，该装置具有23号1/2英寸长的超薄壁皮下注射针80，其经由鲁尔锁81附接至容纳干物质粉末83(比如如上所述的透明质酸)的贮存器82。如图所示，推杆84(例如，0.018英寸直径的316钢化不锈钢)穿过贮存器82延伸至针80中。推杆84经由联接器86和固定螺钉87附接至气缸柱塞85。柱塞85经由安装螺纹89附接至气缸86(例如，5/16英寸孔径不锈钢)，气缸86在对阀门(未示出)进行操作的控制器91的控制下经由入口/排气口87和88交替地接纳和排出来自压缩机90的压缩空气，以例如每秒六次的两英寸冲程使柱塞85振荡，以使部分粉末83从贮存器通过针80进入生物组织，比如眼睛的玻璃体腔。在一些实施例中，针80的壁厚可小于0.005英寸，或0.002-0.003英寸。在一些实施例中，针80可以具有0.0255-0.0260英寸的外径、0.0200-0.0215英寸的内径和尖端92处的40-60％的斜面。现在可将硅酮MDX 4159施加至针的表面上。
图12示出根据本发明的用于将干物质递送至生物组织的装置的又一实施例。在该实施例中，该装置具有23号1/2英寸长的超薄壁皮下注射针80，其经由鲁尔锁81附接至容纳干物质粉末83(比如如上所述的透明质酸)的贮存器82。如图所示，螺纹杆92(例如，0000-160#303不锈钢)穿过贮存器82延伸至针80中。螺纹杆92经由固定螺钉94连接至电机轴联结器93，电机轴联结器93经由固定螺钉97附接至永磁直流电机96的轴95(例如，18,000rpm或更高)。电源98对电机96供电。电机96转动以推进螺纹杆92，以使部分粉末83从贮存器通过针80移动至生物组织中，比如眼睛的玻璃体腔。
图13A-图13E示出配混20％透明质酸的液体制剂的方法。在该方法中，去除来自注射器100的柱塞99，如图13B所示。将锁定注射器盖101放置在注射器100上，并且注射器的针筒填充有1.0克透明质酸102。然后将磷酸盐缓冲盐水103或任何相容的眼用液体以足够的量添加至注射器100的针筒中，以制备20-30％透明质酸液体制剂，如图13C所示。然后将柱塞99***注射器100中并压下，使得磷酸盐缓冲盐水103被推过透明质酸102，产生异质透明质酸液体制剂104，如图13D所示。24小时后，溶液具有大量捕获的气泡105，如图13E所示，但是介入区域(intervening area)是透明的同质20-30％透明质酸液体制剂106。
图14A-图14E示出配混20％透明质酸的液体制剂的替代方法。在该替代方法中，去除来自两个注射器的柱塞，并且使用注射器联结器109将注射器107和108彼此联结，如图14A所示。如图14B所示，一个注射器107的针筒填充有透明质酸110，然后填充柱塞112。另一注射器108的针筒填充有磷酸盐缓冲盐水，然后是另一柱塞113。注射器108的柱塞113被压下，磷酸盐缓冲盐水111被推过注射器联结器109进入另一注射器107，产生异质透明质酸液体制剂114，如图14C所示。然后压下注射器107的柱塞112，推动异质透明质酸溶液114通过注射器联结器109并进入另一注射器108，如图14D所示。继续该过程，直至获得同质透明质酸液体制剂116，如图14E所示，这需要在两个注射器之间进行5至25次交换。一旦获得同质透明质酸液体制剂116，就可去除空注射器108和注射器联结器109。
示例
产生20％透明质酸溶液
从10mL鲁尔锁注射器去除柱塞，盖上注射器。注射器的针筒填充有1.0克药用级透明质酸700kDa，生物负载<10cfu/g，内毒素<0.01EU/mg(明尼苏达州查斯卡市，Lifecore生物医学有限责任公司(Lifecore Biomedical LLC))。然后将注射器的针筒缓慢填充4.5mL、pH 7.4的磷酸盐缓冲盐水(马萨诸塞州沃尔瑟姆市，赛默飞世尔科技(Thermo FisherScientific))和500μL、100x组合链霉素、青霉素、两性霉素B(马萨诸塞州沃尔瑟姆市，赛默飞世尔科技(Thermo Fisher Scientific))。然后将柱塞重新***注射器的针筒中。将注射器柱塞压下至注射器筒的大约一半，将磷酸盐缓冲盐水通过透明质酸粉末推至注射器的加盖端。最初，解决方案是异质的，缺乏透明度。将注射器置于4℃过夜。24小时后，溶液含有许多小的固定气泡，但介入区域清澈且同质。
还开发了透明质酸混合的替代方法，但未用于该离体测试。将含有1.0克上述透明质酸粉末的10毫升鲁尔锁注射器与含有5毫升磷酸盐缓冲盐水(pH7.4)的第二个10毫升鲁尔锁注射器联结。首先将盐水通入含有透明质酸粉末的注射器中。然后将透明质酸粉末和盐水送回原始注射器。使溶液在两个注射器之间通过的过程重复大约十次，得到同质溶液。
眼内注射
将50只刚刚摘除细胞核的猪眼(德克萨斯州泰勒市，动物技术公司(AnimalTechnologies Inc.))用于该研究。从每只眼睛去除眼周组织，将视神经修剪至5mm。将眼睛分成六组，每组十只眼睛。第1组是未接受注射的对照组。第2组接受注射0.1μL上述20％透明质酸溶液。第3组接受注射0.2μL上述20％透明质酸溶液。第4组接受注射0.3μL上述20％透明质酸溶液。第6组接受注射0.5μL上述20％透明质酸溶液。对于每次注射，将溶液加载至1mL鲁尔锁注射器中，并使用微针通过视神经注射至玻璃体腔中。由于溶液的粘度，不可能通过标准微针注射这些溶液，因此所有注射使用特殊设计的内径为540微米的1/2英寸23号针。该针的内径大于市售的23号针。
定性评估
在48小时，去除每组中所有十只眼睛的玻璃体。通过将其与对照的猪玻璃体和粘弹性制剂(得克萨斯州沃斯堡，爱尔康(Alcon))进行比较，对经处理的玻璃体进行定性评估。
折射率
折射率用于评估玻璃体内注射后玻璃体腔中透明质酸浓度的变化。随机选择每组中的一只眼睛，并在玻璃体内注射后24小时和48小时取样0.1μL玻璃体。从用数字折射计(罗德岛州温莎基市，汉娜仪器公司(Hanna Instruments)，型号Model#Hi96800)测量的五个读数获得每个样本的平均折射率。
粘度
合并每组的玻璃体样本。使用Brookfield DV-II+Pro粘度计(马萨诸塞州米德尔博罗市，布鲁克菲尔德工程实验室有限公司(Brookfield Engineering Laboratories,Inc.))测试所得的5个合并样本中的每一个的粘度。由于玻璃质凝胶的预期非牛顿性质，在一定范围的剪切速率(rpm)下进行粘度测量。为了测量扩散，将0.1μL人工染料添加至容器的顶部，该容器含有5mL来自第1组(玻璃体)、第2组(添加了0.1μL的20％HA)和第4组(添加了0.3μL的20％HA)的样品。
结果
定性评估
与普通的猪玻璃体不同，玻璃体内注射透明质酸后的玻璃体明显更厚并且移动性更小。即使体积最小的20％透明质酸(第2组)，玻璃体的流动也显著减少。对玻璃体具有剂量依赖性作用，由此20％透明质酸的体积增加导致了通常在凝胶内保留有气泡的较小移动性的玻璃体。与囊袋内注入粘弹剂(Provisc)相比，第2组和第3组的移动性更高，而第3组和第4组的移动性更低。
折射率的变化
如图15所示，在24小时，折射率的增大与注入玻璃体腔的浓缩的20％透明质酸的体积直接相关(R2＝0.82，p＝0.03)。在48小时，对于所注射的给定体积的浓缩透明质酸，折射率有类似的增大(R2＝0.79，p＝0.044)。对于注射的每份体积的透明质酸，在24小时和48小时时间点之间没有显著差异(配对T检验，p值＝0.94)，表明24小时和28小时时间点之间透明质酸没有显著降解。
粘度
由于玻璃体和透明质酸溶液的非牛顿行为，粘度的测量是在各种不同的剪切值下进行的。玻璃体粘度测量范围从5rpm的600cp至80rpm的123cp。在0.1μL玻璃体内注射20％透明质酸后48小时，玻璃体的粘度增大16至27倍，粘度测量值的范围为从5rpm的剪切速率下的9,613cp至80rpm的剪切速率下的3,325cp。通过注射0.2μL或0.3μL的20％透明质酸进一步增大粘度。在使用0.2μL和0.3μL时，粘度均增大至超过天然玻璃体的110倍以上，粘度范围为从剪切速率5rpm下的70,585cp至剪切速率15rpm下的37,752cp，如图16所示。
讨论
通过独特地改变玻璃体的物理特性来降低通过玻璃体的水流速，提供了治疗孔源性视网膜脱离的独特且新颖的非外科手术干预。成功改变玻璃体以治疗视网膜脱离需要确定这样的物质：该物质可通过微针少量注入玻璃体腔内，具有生物相容性，并且尽管注射量很小，但对玻璃体的物理特性有显著影响，即增大其粘度和抗水扩散性。透明质酸是一种糖胺聚糖，其最初是从玻璃体中分离出来的，并且由长而带负电荷的、结合并限制水的聚合物组成。此外，透明质酸在眼睛、皮肤和膝盖中使用已超过40年，并且没有显示出不利的短期或长期影响。该研究表明透明质酸可被配混成20％或更多透明质酸的超高浓度溶液。由于这些高浓度，仅需很小的注射量就显著改变玻璃体的物理特性。仅注射0.2μL的20％透明质酸溶液，玻璃体的粘度就增大超过110倍。玻璃体的这种物理特性的改变将显著减少水从睫状体至视网膜下空间的流动，从而使得视网膜色素上皮能够比视网膜下积液的积聚更快地去除视网膜下积液，从而最终导致视网膜重新附着。
虽然本发明设想了减缓水和/或溶质通过生物组织流动的物质，但是任何可被配制成干物质的物质都可用于本发明。该物质的干燥制剂可在有或没有可生物降解的涂层的情况下压实。可涂覆物质的干燥制剂以利于通过小号针。该物质可以是增大粘度或减缓水和/或溶质输送的任何增稠剂，例如但不限于天然树胶、淀粉、果胶、琼脂、明胶、机械和触变剂、以及煅制氧化硅。该物质可以是任何流变改性剂，例如但不限于聚氨酯、丙烯酸聚合物、胶乳、苯乙烯/丁二烯、聚乙烯醇(PVA)、纤维素(醋酸纤维素)、三醋酸纤维素、丙酸纤维素、醋酸丙酸纤维素(CAP)、醋酸丁酸纤维素(CAB)、硝酸纤维素、硫酸纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羧甲基纤维素(CMC)、羟甲基纤维素(HMC)、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、化学改性纤维素大分子)、磺酸盐、树胶(瓜尔胶、黄原胶、纤维素、刺槐角豆胶、***树胶)、糖类(角叉菜胶、支链淀粉、魔芋、藻酸盐)、蛋白质(酪蛋白、胶原蛋白、白蛋白)、改性蓖麻油、有机硅化合物(有机硅树脂、二甲基硅氧烷、改性硅树脂)、合成水凝胶(聚乙烯醇、聚丙烯酸钠、丙烯酸酯聚合物和共聚物)、有机凝胶、干凝胶、天然水凝胶(琼脂糖、甲基纤维素、透明质酸、硫酸软骨素)、改性水凝胶、交联水凝胶、聚离子聚合物和纳米复合水凝胶。
当一个特征或元件在本文中被称为在另一特征或元件“上”时，它可直接在另一特征或元件上，或者也可存在中间特征和/或元件。相反，当一个特征或元件被称为“直接在”另一特征或元件“上”时，不存在中间特征或元件。还应理解，当一个特征或元件被称为“连接”、“附接”或“联结”至另一特征或元件时，它可被直接连接、附接或联结至另一特征或元件，或可存在中间特征或元件。相反，当一个特征或元件被称为“直接连接”、“直接附接”或“直接联结”至另一特征或元件时，不存在中间特征或元件。尽管关于一个实施例进行了描述或示出，但如此描述或示出的特征和元件可应用于其他实施例。本领域技术人员还将理解，对与另一特征“相邻”设置的结构或特征的引用可具有与相邻特征重叠或位于相邻特征之下的部分。
本文使用的术语仅用于描述特定实施例的目的，并不旨在限制本发明。例如，如本文所用，单数形式“一”、“一个”和“该”旨在也包括复数形式，除非上下文另有明确说明。将进一步理解，当在本说明书中使用时，术语“包括”和/或“包含”指定所述特征、步骤、操作、元件和/或组件的存在，但不排除存在或添加一个或多个其他特征、步骤、操作、元件、组件和/或其组。如本文所用，术语“和/或”包括一个或多个相关所列项目的任何和所有组合，并且可缩写为“/”。
为便于描述起见，本文可使用空间相对术语，比如“下方”、“之下”、“下”、“上方”、“上”等，以如图所示描述一个元件或特征与其他元件或特征的关系。应当理解，除了图中所示的定向之外，空间相对术语旨在包括使用或操作中的装置的不同定向。例如，如果图中的设备被倒转，则被描述为在其他元件或特征“下方”或“之下”的元件将被定向在其他元件或特征“之上”。因此，示例性术语“下方”可包括上方和下方的定向。装置可以以其他方式定向(旋转90度或其他定向)，并且相应地解释本文使用的空间相对描述语。类似地，除非另有明确说明，否则本文使用术语“向上”、“向下”、“垂直”、“水平”等仅用于说明的目的。
尽管本文可使用术语“第一”和“第二”来描述各种特征/元件(包括步骤)，但这些特征/元件不应受这些术语的限制，除非上下文另有说明。这些术语可用于将一个特征/元件与另一个特征/元件区分开。因此，下面讨论的第一特征/元件可被称为第二特征/元件，并且类似地，下面讨论的第二特征/元件可被称为第一特征/元件而不脱离本发明的教导。
在整个说明书和随后的权利要求中，除非上下文另有要求，否则词语“包括”和诸如“包含”和“包含……的”之类的变体意味着可以在方法和物品中共同使用各种组件(例如，组成部分以及包括装置和方法的设备)。例如，术语“包括”将被理解为暗示包括任何所述元件或步骤，但不排除任何其他元件或步骤。
如本文在说明书和权利要求中所使用的，包括如在示例中使用的，并且除非另有明确说明，否则所有数字可以被读作好像以“约”或“大约”一词开头，即使该术语没有明确地出现。当描述幅度和/或位置以指示所描述的值和/或位置在合理的值和/或位置的预期范围内时，可以使用词语“约”或“大约”。例如，一个数值具有的值可为：所述值(或值的范围)的+/-0.1％、所述值(或值的范围)的+/-1％、所述值(或值的范围)的+/-2％、所述值(或值的范围)的+/-5％、所述值(或值的范围)的+/-10％等。本文给出的任何数值还应理解为包括约或大约该值，除非上下文另有说明。例如，如果公开了值“10”，则还公开了“约10”。本文引用的任何数值范围旨在包括其中包含的所有子范围。还应理解，当公开了一个值时，“小于或等于”该值、“大于或等于该值”和值之间的可能范围也被公开，如本领域技术人员适当理解的。例如，如果公开了值“X”，则还公开了“小于或等于X”以及“大于或等于X”(例如，其中X是数值)。还应理解，在整个申请中，数据以多种不同格式提供，并且该数据表示端点和起始点，以及数据点的任何组合的范围。例如，如果公开了特定数据点“10”和特定数据点“15”，则应理解，大于、大于或等于、小于、小于或等于、以及等于10和15、以及在10和15之间均被认为公开。还应理解，还公开了两个特定单位之间的每个单位。例如，如果公开了10和15，则还公开了11、12、13和14。
尽管以上描述了各种说明性实施例，但是在不脱离由权利要求所述的本发明范围的情况下，可以对各种实施例进行许多改变中的任何改变。例如，在替代实施例中可经常改变执行各种所述方法步骤的顺序，并且在其他替换实施例中，可完全跳过一个或多个方法步骤。各种设备和***实施例的可选特征可被包括在一些实施例中而不包括在其他实施例中。因此，前面的描述主要是出于示例性目的而提供的，并且不应被解释为限制如权利要求中所阐述的本发明范围。
本文包括的示例和图示通过说明而非限制的方式示出了可以实施主题的特定实施例。如上所述，可以利用其他实施例并从中得出其他实施例，使得可以在不脱离本公开的范围的情况下进行结构和逻辑替换和改变。本发明主题的这些实施例在本文中可单独地或共同地由术语“发明”来指代，仅仅是为了方便并且不旨在将本申请的范围自愿地限制于任何单个发明或发明构思(如果实际上公开了不止一个)。因此，尽管本文已说明和描述了特定实施例，但经计算以实现相同目的的任何布置均可替代所示出的特定实施例。本公开旨在涵盖各种实施例的任何和所有改编或变化。在阅读以上描述后，上述实施例的组合以及本文未具体描述的其他实施例对于本领域技术人员而言将是显而易见的。

Claims (44)

1.一种用于治疗视网膜脱离的设备，包括：
在远端具有开口的空心针，所述针被确定尺寸并配置为***人眼的玻璃体腔中；
贮存器，其附接至所述针的近端，并且与所述空心针的内部连通；
布置在所述贮存器内的柱塞；以及
致动器，其被配置为能够使所述柱塞在所述贮存器内振荡，以将粉末从所述贮存器递送至所述针的内部并通过所述针的开口。
2.根据权利要求1所述的设备，其中，所述针包括22号或更小的超薄壁针。
3.根据权利要求1所述的设备，还包括被配置为能够防止所述针从所述贮存器分离的锁定元件。
4.根据权利要求1所述的设备，其中，所述致动器包括螺纹输送器。
5.根据权利要求4所述的设备，其中，所述螺纹输送器由电动机驱动。
6.根据权利要求4所述的设备，其中，所述螺纹输送器由气压驱动。
7.根据权利要求1所述的设备，其中，所述贮存器被配置为能够振动、旋转或摇动以防止物质粘附至所述贮存器的壁。
8.根据权利要求1所述的设备，其中，所述贮存器被配置为能够从所述设备的其他部件拆下。
9.根据权利要求1所述的设备，其中，所述致动器包括气动致动器。
10.根据权利要求1所述的设备，其中，所述致动器包括电场致动器。
11.一种制备透明质酸的液体制剂的方法，所述方法包括：
将透明质酸放置在注射器的贮存器中；
将缓冲盐水放置在所述贮存器中；以及
使柱塞通过所述透明质酸和缓冲盐水。
12.根据权利要求11所述的方法，在第一个放置步骤之前还包括从所述注射器去除所述柱塞。
13.根据权利要求11所述的方法，在第一个放置步骤之前还包括在所述贮存器的出口端放置盖。
14.根据权利要求11所述的方法，其中，所述缓冲盐水包括磷酸盐。
15.根据权利要求11所述的方法，其中，所述透明质酸和所述缓冲盐水以产生20％-30％的透明质酸液体制剂的相对量放置在所述贮存器中。
16.一种制备透明质酸的液体制剂的方法，所述方法包括：
将容纳有透明质酸的第一注射器的出口端联结至容纳有缓冲盐水的第二注射器的出口端；
压下所述第一注射器的柱塞或所述第二注射器的柱塞；
之后，压下另一注射器的柱塞；
重复所述压下步骤，以在注射器之间移动注射器的内容物，直至实现同质的透明质酸液体制剂；以及
将所述第一注射器与所述第二注射器分离。
17.一种治疗眼睛视网膜脱离的方法，所述方法包括：
将物质注射至眼睛的玻璃体腔中，所述物质减缓流体流过所述玻璃体腔进入视网膜下空间，以将所述视网膜下空间中的视网膜下积液的积聚速率减小至低于通过视网膜色素上皮将所述视网膜下积液从所述视网膜下空间去除的速率；以及
允许所述视网膜色素上皮重新附着所述视网膜。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述物质减缓流体流过视网膜中的撕裂进入视网膜下空间。
19.根据权利要求17所述的方法，还包括增大所述玻璃体腔中的流体的粘度。
20.根据权利要求17所述的方法，其中，所述流体是玻璃体液。
21.根据权利要求17所述的方法，其中，所述物质包括干物质。
22.根据权利要求21所述的方法，其中，所述干物质包括粉末。
23.根据权利要求17所述的方法，其中，所述物质包括被配制为浓度大于5％重量百分比的溶液的透明质酸。
24.根据权利要求17所述的方法，其中，所述物质包括被配制为浓度大于15％重量百分比的溶液的透明质酸。
25.根据权利要求17所述的方法，其中，所述物质包括被配制为浓度大于30％重量百分比的溶液的透明质酸。
26.根据权利要求17所述的方法，其中，所述物质包括被配制为溶液和治疗剂的透明质酸。
27.根据权利要求26所述的方法，其中，所述治疗剂包括神经保护剂。
28.根据权利要求26所述的方法，其中，所述治疗剂包括抑制感光细胞死亡的试剂。
29.根据权利要求17所述的方法，其中，所述物质包括被配制为干物质的透明质酸。
30.根据权利要求17所述的方法，其中，所述物质包括被配制为浓度大于5％重量百分比的溶液的羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
31.根据权利要求17所述的方法，其中，所述物质包括被配制为浓度大于15％重量百分比的溶液的羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
32.根据权利要求17所述的方法，其中，所述物质包括被配制为浓度大于30％重量百分比的溶液的羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
33.根据权利要求17所述的方法，其中，所述物质包括被配制为干物质的羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
34.根据权利要求17所述的方法，其中，注射物质包括注射体积在0.05mL至0.5mL之间的物质。
35.根据权利要求34所述的方法，在所述注射步骤之前还包括从眼睛去除流体。
36.根据权利要求34所述的方法，其中，注射物质包括注射体积在0.05mL至0.2mL之间的物质。
37.根据权利要求36所述的方法，其中，所述注射步骤是在所述注射步骤之前没有从眼睛去除流体的情况下执行的。
38.根据权利要求17所述的方法，其中，所述物质具有大于10,000,000(cps)(静止)和500,000(cps)(动态)的粘度。
39.根据权利要求17所述的方法，其中，所述注射步骤包括：
将针***所述玻璃体腔中；以及
将所述物质通过所述针从贮存器递送至所述玻璃体腔中。
40.根据权利要求39所述的方法，其中，所述递送步骤包括使柱塞在所述贮存器中移动。
41.根据权利要求40所述的方法，其中，所述物质是干物质并且所述移动步骤包括使所述柱塞振荡。
42.根据权利要求40所述的方法，其中，移动所述柱塞包括致动线性致动器以便以受控速率递送所述物质。
43.根据权利要求39所述的方法，其中，所述物质包括被配制为浓度大于15％重量百分比的溶液的透明质酸。
44.根据权利要求39所述的方法，其中，所述物质包括被配制为干物质的透明质酸。
CN201780082040.7A 2017-01-03 2017-12-26 用于治疗视网膜脱离的方法和装置 Pending CN110167494A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762441817P 2017-01-03 2017-01-03
US62/441,817 2017-01-03
US201762470324P 2017-03-12 2017-03-12
US62/470,324 2017-03-12
PCT/US2017/068437 WO2018128876A1 (en) 2017-01-03 2017-12-26 Methods and devices for treating a retinal detachment

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110167494A true CN110167494A (zh) 2019-08-23

Family

ID=62709132

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201780082040.7A Pending CN110167494A (zh) 2017-01-03 2017-12-26 用于治疗视网膜脱离的方法和装置

Country Status (7)

Country Link
US (2) US10849855B2 (zh)
EP (1) EP3565512A1 (zh)
JP (1) JP2020503997A (zh)
CN (1) CN110167494A (zh)
AU (1) AU2017390276A1 (zh)
CA (1) CA3046668A1 (zh)
WO (1) WO2018128876A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3046668A1 (en) 2017-01-03 2018-07-12 Vitrean, Inc. Methods and devices for treating a retinal detachment
CN110859702B (zh) 2019-11-21 2022-03-01 广州卫视博生物科技有限公司 折叠顶压球囊结构

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040039253A1 (en) * 2002-08-20 2004-02-26 Peyman Gholam A. Treatment of retinal detachment
WO2010038004A1 (en) * 2008-10-02 2010-04-08 Abdul Khaliq Malik Needle hub with ratchet mechanism for permanent connection to syringe nozzle
CN102049071A (zh) * 2009-11-10 2011-05-11 弗路荣有限公司 注射器
CN103052367A (zh) * 2009-08-10 2013-04-17 苏尔莫迪克斯公司 用于玻璃体内注射的方法、装置及组合物
CN103347551A (zh) * 2010-12-22 2013-10-09 爱尔康研究有限公司 用于实施注射或抽吸中的至少一种的装置
CN103796620A (zh) * 2011-10-07 2014-05-14 赛诺菲-安万特德国有限公司 眼内注射装置
CN104105513A (zh) * 2012-02-10 2014-10-15 普西维达公司 具有固定柱塞的注入器设备及其使用方法
CN104540472A (zh) * 2012-04-19 2015-04-22 创森德医疗设备公司 用于眼植入物的输送***

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5019037A (en) * 1989-07-06 1991-05-28 Alcon Laboratories, Inc. Pneumatic retinopexy injector
US5258412A (en) * 1992-03-09 1993-11-02 Peyman Gholam A Vitreous replacement
US5336175A (en) * 1992-10-29 1994-08-09 Mames Robert N Method for the treatment of retinal detachments
WO2003061519A2 (en) 2002-01-18 2003-07-31 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Methods and compositions for preserving the viability of photoreceptor cells
US9549895B2 (en) * 2004-04-23 2017-01-24 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Methods and compositions for preserving the viability of photoreceptor cells
US20070014833A1 (en) * 2005-03-30 2007-01-18 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Treatment of eye disorders with sirtuin modulators
US20070038174A1 (en) * 2005-08-09 2007-02-15 Hopkins Mark A Ophthalmic injector system
EP2403937B1 (en) 2009-03-03 2015-05-06 The Regents of the University of Michigan Use of met peptide for inhibiting photoreceptor apoptosis
US8197849B2 (en) * 2010-02-12 2012-06-12 National Health Research Institutes Cross-linked oxidated hyaluronic acid for use as a vitreous substitute
US9724357B2 (en) 2011-08-15 2017-08-08 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Methods for preserving photoreceptor cell viability following retinal detachment
HUE053321T2 (hu) * 2011-08-23 2021-06-28 Yeda Res & Dev (Bakterio)klorofill fotoszenzitizátorok szembetegségek és rendellenességek kezelésére
US9192650B2 (en) 2011-08-30 2015-11-24 The Regents Of The University Of Michigan Methods of inhibiting photoreceptor apoptosis by eliciting the Faim2 antiapoptotic pathway
US9504603B2 (en) * 2012-04-02 2016-11-29 Ocuject, Llc Intraocular delivery devices and methods therefor
EP2994758B1 (en) * 2013-05-08 2017-12-20 Opthea Limited Biomarkers for age-related macular degeneration (amd)
WO2016141078A1 (en) * 2015-03-02 2016-09-09 Avalanche Biotechnologies, Inc. Compositions and methods for intravitreal delivery of polynucleotides to retinal cones
EA038755B1 (ru) * 2015-11-12 2021-10-14 Грейбаг Вижн, Инк. Агрегирующие микрочастицы для обеспечения замедленного высвобождения терапевтического агента для внутриглазной доставки
US20190159930A1 (en) * 2016-04-21 2019-05-30 Singapore Health Servcies Pte Ltd An injection and extraction ophthalmic device
CA3046668A1 (en) 2017-01-03 2018-07-12 Vitrean, Inc. Methods and devices for treating a retinal detachment

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040039253A1 (en) * 2002-08-20 2004-02-26 Peyman Gholam A. Treatment of retinal detachment
WO2010038004A1 (en) * 2008-10-02 2010-04-08 Abdul Khaliq Malik Needle hub with ratchet mechanism for permanent connection to syringe nozzle
CN103052367A (zh) * 2009-08-10 2013-04-17 苏尔莫迪克斯公司 用于玻璃体内注射的方法、装置及组合物
CN102049071A (zh) * 2009-11-10 2011-05-11 弗路荣有限公司 注射器
CN103347551A (zh) * 2010-12-22 2013-10-09 爱尔康研究有限公司 用于实施注射或抽吸中的至少一种的装置
CN103796620A (zh) * 2011-10-07 2014-05-14 赛诺菲-安万特德国有限公司 眼内注射装置
CN104105513A (zh) * 2012-02-10 2014-10-15 普西维达公司 具有固定柱塞的注入器设备及其使用方法
CN104540472A (zh) * 2012-04-19 2015-04-22 创森德医疗设备公司 用于眼植入物的输送***

Also Published As

Publication number Publication date
CA3046668A1 (en) 2018-07-12
JP2020503997A (ja) 2020-02-06
WO2018128876A1 (en) 2018-07-12
US10849855B2 (en) 2020-12-01
US20210059941A1 (en) 2021-03-04
EP3565512A1 (en) 2019-11-13
AU2017390276A1 (en) 2019-06-27
US20180185288A1 (en) 2018-07-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8980248B2 (en) Injectable polymer composition for use as a cell delivery vehicle
JP6266525B2 (ja) 注射可能なシルクフィブロイン発泡体およびその使用
US20070184087A1 (en) Polysaccharide compositions for use in tissue augmentation
CN109640899A (zh) 眼科递送装置和眼科药物组合物
US5103840A (en) Viscoelastic collagen gel for ophthalmic surgery
JP2020533109A (ja) 眼科用送達装置
ES2897211T3 (es) Uso de una composición de implante seco para la preparación de una formulación de implante acuoso inyectable
EP2405936A1 (en) Injectable biomaterials
Tan et al. 3D printing in Ophthalmology: From medical implants to personalised medicine
CN110167494A (zh) 用于治疗视网膜脱离的方法和装置
CN108289874A (zh) 新型可注射组合物、制备组合物的方法和组合物的用途
CA3201896A1 (en) Particulate materials for tissue mimics
CN102091043A (zh) 一种生长因子缓释微球及其制备方法
TW200302106A (en) Combinations of viscoelastics for use during surgery
CN113877000B (zh) 注射用微球组合物及其应用
Thakur et al. The development of carbohydrate polymer-and protein-based biomaterials and their role in environmental health and hygiene: A review
Balakrishnan et al. An Introduction to Biomaterials
CN105142678A (zh) 用于眼部手术的荧光着色
Majeed et al. Biomedical Insights of Lipid-and Protein-Based Biocomposites
Gadalla Osteogenic Scaffolds for Enhanced Graft-Bone Integration in Ligament Tissue Engineering
US20240075189A1 (en) Particulate materials for tissue mimics
Mann-Gow et al. Novel bioceramic urethral bulking agents elicit improved host tissue responses in a rat model
Tanner et al. Electron microscopy study of explanted intraocular lenses from clinically noninfected eyes
TW202319032A (zh) 生物可降解關節植入物及其製備方法
Lane et al. Cataract Surgery

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20190823

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication