CN110156842B - 一种靶向于肺癌耐药株的香豆素-铂(ii)配合物及其合成方法和应用 - Google Patents

一种靶向于肺癌耐药株的香豆素-铂(ii)配合物及其合成方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种靶向于肺癌耐药株的香豆素‑铂(II)配合物，其合成方法以及该配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。所述靶向于肺癌耐药株的香豆素‑铂(II)配合物的合成方法包括以下步骤：(1)将香豆素衍生物和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，加入极性溶剂中，得到混合溶液；(2)将得到的混合溶液于37～80℃条件下反应，得沉淀物；(3)将沉淀物经洗涤、干燥，即得到红棕色目标产物。本发明首次以香豆素衍生物为活性配体，与铂(II)配位后，生成3种新型香豆素‑铂(II)配合物QC1‑Pt、QC2‑Pt和QC3‑Pt，表现出优越的体内外抗肿瘤活性和靶向性，具有潜在的药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。

Description

一种靶向于肺癌耐药株的香豆素-铂(II)配合物及其合成方 法和应用
技术领域
本发明涉及铂类高活性配合物以及合成方法，特别涉及一种靶向于肺癌耐药株的香豆素-铂(II)配合物及其合成方法。本发明还涉及靶向于肺癌耐药株的香豆素-铂(II)配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
早在1978年美国食品药品监督管理局就批准顺铂用于肺癌、睾丸癌、骨癌以及早期卵巢癌等的治疗。顺铂和其他铂类配合物对癌症的治疗产生了巨大影响，并用于大部分抗癌化疗方案，创下无机金属配合物进入抗癌药物的先河。如今，金属配合物在早期肿瘤检测试纸、一些临床药物或诊断用的试剂等医药领域已得到广泛应用，但是其毒副作用和耐药性的特点，迫切需要研究者们去设计一种高效低毒的金属抗肿瘤药物。
发明内容
本发明的第一个目的是提供一种靶向于肺癌耐药株的香豆素-铂(II)配合物。
为实现本发明的第一个目的，本发明提供了以下的技术方案：
一种靶向于肺癌耐药株的香豆素-铂(II)配合物，其化学结构式如下式1～3所示：
Figure BDA0002103017390000021
本发明的第二个目的是提供一种上述靶向于肺癌耐药株的香豆素-铂(II)配合物的合成方法。
为实现本发明的第二个目的，本发明提供了以下的技术方案：
一种靶向于肺癌耐药株的香豆素-铂(II)配合物的合成方法，包括以下步骤：
(1)将香豆素衍生物和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，加入极性溶剂中，得到混合溶液；
(2)将得到的混合溶液于37～80℃条件下反应，得沉淀物；
(3)将沉淀物经洗涤、干燥，即得到红棕色目标产物。
进一步地，所述步骤(1)中香豆素衍生物和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)的物质的量之比为2～5:1。
进一步地，所述极性溶剂为甲醇、乙腈或乙醇与二甲基亚砜、丙酮和水中任意一种或几种的组合。
进一步地，所述极性溶剂的用量为每1mol二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)使用2.5～35mL。
进一步地，所述步骤(2)的反应时间为2～48h。
进一步地，所述步骤(3)中的干燥温度为40～50℃。
本发明的第三个目的在于提供一种靶向于肺癌耐药株的香豆素-铂(II)配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
1.本发明首次以香豆素衍生物为活性配体，与铂(II)配位后，生成3种新型香豆素-铂(II)配合物QC1-Pt、QC2-Pt和QC3-Pt，而且合成反应条件易于控制，产率高。
2.本发明研究得出配合物QC1-Pt、QC2-Pt和QC3-Pt能够选择性的抑制人肺腺癌耐顺铂株A549/DDP的生长，其IC50值分别为0.54±0.14μM、1.02±0.35μM和1.94±0.76μM，其体外抗肿瘤活性远远大于相应的配体H-QC1、H-QC2和H-QC3(IC50>150μM)和经典的金属基抗癌药物顺铂(75.02±1.18μM)。
3.本发明的香豆素-铂(II)配合物QC1-Pt、QC2-Pt和QC3-Pt对正常细胞HL-7702的毒性很小(IC50>150μM)，体现出良好的选择性抑制肿瘤细胞的生长。总之，新型香豆素-铂(II)配合物QC1-Pt、QC2-Pt和QC3-Pt表现出优越的体外抗肿瘤活性和选择性，具有一定潜在的药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。
附图说明
下面结合附图中的具体实施例对本发明的技术方案做进一步的详细说明，但不构成对本发明的任何限制。
图1为本发明实施例1制得的配合物QC1-Pt的X-射线单晶衍射谱图；
图2为本发明实施例2制得的配合物QC2-Pt的X-射线单晶衍射谱图；
图3为本发明实施例2制得的配合物QC3-Pt的X-射线单晶衍射谱图。
具体实施方式
本发明实施例中所涉及的三种香豆素衍生物H-QC1、H-QC2和H-QC3的合成，参照现有文献(Qin,Q.-P.；et al.Metallomics,2018,10,1160-1169.)进行；另一种原料二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)为顺式二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，可参考现有文献(Al-Allaf,T.A.K.；et al.Transit.Met.Chem.,1998,23:403-406.)进行制备，在本申请中简写cis-PtCl2(DMSO)2。
实施例1
称取2.0mol的香豆素衍生物H-QC1与1.0mol的二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)于50.0mL的高压反应釜中，加入25.0mL的甲醇，在60℃下密封反应24h，即得到红棕色目标配合物QC1-Pt。产率为93.4％。
实施例2
称取2.0mol的香豆素衍生物H-QC2与1.0mol的二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)于50.0mL的高压反应釜中，加入35.0mL的乙醇，在37℃下在密封反应2h，即得到红棕色目标配合物QC2-Pt。产率为80.2％。
实施例3
称取2.0mol的香豆素衍生物H-QC2与1.0mol的二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)于50.0mL的高压反应釜中，加入10.0mL的甲醇和丙酮(v:v＝13::1)，在80℃下在密封反应12h，即得到红棕色目标配合物QC3-Pt。产率为87.5％。
本发明的靶向于人肺癌耐药株的香豆素-铂(II)配合物的合成路线如下：
Figure BDA0002103017390000051
实验例1
为进一步确定配合物的结构，对实施例1～3红棕色产物的结构进行表征。1.1配合物QC1-Pt的X-射线单晶衍射谱图如图1所示。
1.2各个配合物的元素分析结果，如表1所示。
表1实施例中铂(II)配合物QC1-Pt、QC2-Pt和QC3-Pt的元素分析结果
Figure BDA0002103017390000052
1.3配合物QC2-Pt的X-射线单晶衍射谱图如图2所示。
1.4配合物QC3-Pt的X-射线单晶衍射谱图如图3所示。
由1.1和1.2的结果可知，配合物QC1-Pt，其结构式如下：
Figure BDA0002103017390000053
由1.3和1.2的结果可知，配合物QC2-Pt，其结构式如下：
Figure BDA0002103017390000061
由1.4和1.2的结果可知，配合物QC3-Pt，其结构式如下：
Figure BDA0002103017390000062
实验例2
为了充分说明本发明所述的靶向于肺癌耐药株的香豆素-铂(II)配合物在制药中的用途，对其进行了体内外抗肿瘤活性实验和毒性实验研究。
1、细胞株与细胞培养
本实验选用人肺癌A549及其耐药株A549/DDP、人肺癌细胞NCI-H460、人卵巢癌SK-OV-3及其耐药株SK-OV-3/DDP以及人正常肝细胞HL-7702等6种人类细胞株。
所有人源细胞株均培养在含100U/mL青霉素、10wt％小牛血、100U/mL链霉素的RPMI-1640培养液内，置37℃含体积浓度5％CO2孵箱中培养。
2、待测化合物的配制
所用的香豆素衍生物H-QC1、H-QC2、H-QC3、铂(II)配合物QC1-Pt、QC2-Pt和QC3-Pt的纯度均需≥95％，将它们的DMSO储液用生理缓冲液稀释成20μmol/L的终溶液(DMSO的终浓度≤1％)，测试该浓度下香豆素衍生物H-QC1、H-QC2、H-QC3、铂(II)配合物QC1-Pt、QC2-Pt和QC3-Pt对正常细胞或所选的肿瘤细胞生长的抑制程度。
3、细胞生长抑制实验(MTT法)
(1)取对数生长期的正常细胞或肿瘤细胞，经胰蛋白酶消化后，用含10％小牛血清的培养液配制成浓度为5000个/mL的细胞悬液，以每孔190μL接种于96孔培养板中，使待测细胞密度至1000～10000孔(边缘孔用无菌PBS填充)；
(2)5％CO2，37℃孵育24h，至细胞单层铺满孔底，每孔加入一定浓度梯度的药物10μL，每个浓度梯度设4个复孔；
(3)5％CO2，37℃孵育48小时，倒置显微镜下观察；
(4)每孔加入10μL的MTT溶液(5mg/mL PBS，即0.5％MTT)，继续培养4h；
(5)终止培养，小心吸去孔内培养液，每孔加入150μL的DMSO充分溶解甲瓒沉淀，振荡器混匀后，在酶标仪用波长为570nm，参比波长为450nm测定各孔的光密度值；
(6)同时设置调零孔(培养基、MTT、DMSO)，对照孔(细胞、培养液、MTT、相同浓度的药物溶解介质、DMSO)。
(7)根据测得的光密度值(OD值)，来判断活细胞数量，OD值越大，细胞活性越强。利用公式：
Figure BDA0002103017390000071
计算香豆素衍生物H-QC1、H-QC2、H-QC3、铂(II)配合物QC1-Pt、QC2-Pt和QC3-Pt对所选细胞生长的抑制率，再以Bliss法分别计算各受试化合物对所选的各个细胞株的IC50值。其结果如以下表2所示。
表2化合物对各种细胞株的IC50值(μM)
Figure BDA0002103017390000081
从IC50活性筛选结果来看，铂(II)配合物QC1-Pt、QC2-Pt和QC3-Pt对所选的癌细胞均表现出一定的增殖抑制活性，均高于相应的香豆素配体(IC50均大于100μM)。其中铂(II)配合物则选择性抑制人肺癌耐药株A549/DDP的生长，其IC50值分别为0.54±0.14μM、1.02±0.35μM和1.94±0.76μM，其活性比远远大于临床药物顺铂(IC50＝75.02±1.18μM)。另一方面，香豆素衍生物铂(II)配合物QC1-Pt、QC2-Pt和QC3-Pt对人正常肝细胞HL-7702细胞毒性很小(IC50>150μM)，这是一个有积极意义的结果，表明香豆素衍生物铂(II)配合物QC1-Pt、QC2-Pt和QC3-Pt靶向抑制人肺癌耐药株A549/DDP的生长，同时还具有很低的毒性，即香豆素衍生物铂(II)配合物具有一定的细胞毒性选择性。
因此，本发明所述的两种新型的香豆素衍生物铂(II)配合物QC1-Pt、QC2-Pt和QC3-Pt，总体表现出了明显的体外抗肿瘤活性和毒性选择性，具有良好的潜在药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。
以上所述为本发明的部分实施方式，并不限制于本发明。对本领域技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下做出的若干改进和变型，也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种靶向于肺癌耐药株的香豆素-铂(II)配合物，其特征在于，其化学结构式如下式1所示：
Figure FDA0002103017380000011
2.一种靶向于肺癌耐药株的香豆素-铂(II)配合物，其特征在于，其化学结构式如下式2所示：
Figure FDA0002103017380000012
3.一种靶向于肺癌耐药株的香豆素-铂(II)配合物，其特征在于，其化学结构式如下式3所示：
Figure FDA0002103017380000013
4.权利要求1～3任意一项所述的靶向于肺癌耐药株的香豆素-铂(II)配合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将香豆素衍生物和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，加入极性溶剂中，得到混合溶液；
(2)将得到的混合溶液于37～80℃条件下反应，得沉淀物；
(3)将沉淀物经洗涤、干燥，即得到红棕色目标产物。
5.权利要求4所述靶向于肺癌耐药株的香豆素-铂(II)配合物的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中香豆素衍生物和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)的物质的量之比为2～5:1。
6.权利要求4所述靶向于肺癌耐药株的香豆素-铂(II)配合物的合成方法，其特征在于，所述极性溶剂为甲醇、乙腈或乙醇与二甲基亚砜、丙酮和水中任意一种或几种的组合。
7.权利要求4或6所述靶向于肺癌耐药株的香豆素-铂(II)配合物的合成方法，其特征在于，所述极性溶剂的用量为每1mol二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)使用2.5～35mL。
8.权利要求4所述靶向于肺癌耐药株的香豆素-铂(II)配合物的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)的反应时间为2～48h。
9.权利要求4所述靶向于肺癌耐药株的香豆素-铂(II)配合物的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)中的干燥温度为40～50℃。
10.权利要求1～3任一项所述的靶向于肺癌耐药株的香豆素-铂(II)配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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Denomination of invention: A Coumarin Platinum (II) Complex Targeting Lung Cancer Drug Resistant Strains and Its Synthesis and Application

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Record date: 20221219

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