CN110156789B - 一种氮杂环并喹唑啉类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氮杂环并喹唑啉类化合物的合成方法，该方法包含：将具有如式A所示结构的苯甲醛和具有如式B所示的芳香胺于甲醇水溶液或甲醇溶液中，且该苯甲醛与芳香胺的摩尔比为大于或等于2：1，在猪胃粘膜蛋白酶的催化作用下，在55～65℃下恒温搅拌，反应得到具有如式C所示结构的氮杂环并喹唑啉类化合物；其中，R1和R2构成氮杂环。本发明的方法反应条件温和，催化剂可生物降解，步骤简单，成本较低，整个合成路径容易实行且经济环保，产率较好，达到41％～95％，具有推广使用价值。
Description
技术领域
本发明属于有机物合成领域，具体涉及一种氮杂环并喹唑啉类化合物的合成方法。
背景技术
喹唑啉衍生物是一类具有良好生物活性的含氮杂环化合物，许多天然产物中的活性物质里也能发现喹唑啉骨架。喹唑啉类化合物广泛应用于医药及农药行业，可应用于抗癌、抗疟、抗高血压及杀螨、杀菌等领域。一些喹唑啉类衍生物已经投入市场商品化或进行医学临床试验，如抗癌药物吉非替尼及杀菌剂丙氧喹啉。因此，喹唑啉类化合物的合成受到了科学家们的持续关注。
传统合成喹唑啉类化合物的方法通常是以邻氨基苯甲醛、邻氨基苯甲酸、邻氨基本甲酰胺或邻氨基苯甲氰等为起始原料，以
酸、Lewis酸、过渡金属或离子液体等作为催化剂来合成的，虽然这里也有一些较为绿色的催化剂被报道，但是这些合成方法与绿色有机合成相比还是有一些不足，如操作过程繁杂、催化剂不可回收或降解，成本过高，底物适用范围小等。因此，开发经济环保且适用范围更广的绿色制备方法具有积极意义。
基于生物催化的高效、低毒、温和及选择性等特点，其在工业、农业、医疗及新药研发等方面有着深远的影响，是绿色化学与绿色化工发展的重要趋势之一。酶是一种常用的生物活性催化剂，在有机合成领域中具有重要的地位，其具有高效、专一、可降解、无污染及环保经济等优点。
现有工艺合成[1,2-a]喹唑啉类化合物的技术工艺较为繁杂，能耗较高，对环境污染较大，所以发展酶催化合成[1,2-a]喹唑啉类化合物的方法具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种氮杂环并喹唑啉类化合物的合成方法，解决了现有现有工艺对环境污染较大的问题，反应条件温和，催化剂可生物降解，步骤简单，成本较低，整个合成路径容易实行且经济环保，具有推广使用价值。
为了达到上述目的，本发明提供了一种氮杂环并喹唑啉类化合物的合成方法，该方法包含：
将具有如式A所示结构的苯甲醛和具有如式B所示的芳香胺于甲醇水溶液或甲醇溶液中，且该苯甲醛与芳香胺的摩尔比为大于或等于2：1，在猪胃粘膜蛋白酶的催化作用下，在55～65℃下振荡，反应得到具有如式C所示结构的氮杂环并喹唑啉类化合物；其中，R1和R2连接构成氮杂环。
本发明的方法，在温度为40℃时，氮杂环并喹唑啉类化合物的产率能达到38％；在温度为45℃时，氮杂环并喹唑啉类化合物的产率达到51％；在温度为50℃时，氮杂环并喹唑啉类化合物的产率达到61％；在温度为55℃时，氮杂环并喹唑啉类化合物的产率达到71％；在温度为60℃时，氮杂环并喹唑啉类化合物的产率达到75％；在温度为65℃时，氮杂环并喹唑啉类化合物的产率达到74％。因此，温度范围优选为55～60℃，以提高氮杂环并喹唑啉类化合物的产率。
本发明的方法，采用猪胃粘膜蛋白酶做催化剂时，氮杂环并喹唑啉类化合物的产率很好，不加催化剂时没有产物生成。因此，本发明的反应必须加入猪胃粘膜蛋白酶做催化剂以大大提高产率。
优选地，所述甲醇水溶液中甲醇与水的体积比为1：2～2：1。
优选地，所述振荡的转速为150～250rpm。
优选地，所述反应时间不低于36h。更优选地，所述反应时间为36～48h。随着反应时间延长，产率得到了提高，但是反应时间在48h以后，产率反而有所降低。
优选地，所述猪胃粘膜蛋白酶与芳香胺的质量摩尔比为75mg:1mmol～150mg:1mmol；所述甲醇水溶液与芳香胺的体积摩尔比为5mL:1mmol～10mL:1mmol。
优选地，所述反应结束后，采用柱色谱分离纯化。
优选地，所述柱色谱分离采用的洗脱剂为乙酸乙酯-石油醚或二氯甲烷-正己烷。更优选地，洗脱剂采用体积比为1:15的乙酸乙酯和石油醚，或1:1的二氯甲烷和正己烷。
优选地，R1和R2包含：-CH2-(CH2)m-CH2-，m＝1～6；或
n＝0～4，D为碳环或杂环。更具体地，R1和R2构成的N杂环包含：
更具体地，该碳环或杂环包括五元以上的碳环或杂环，如五元碳环或杂环、六元碳环或杂环、七元碳环或杂环、八元碳环或杂环。
优选地，D为芳香环，更具体地，其包括苯环，R1和R2构成的N杂环包含：
优选地，所述芳香胺具有如式E或F所示的结构：
其中，R3和R4各自独立地为H，或供电子取代基，或吸电子取代基；G为碳环或杂环，可以为饱和碳环或杂环，也可以为不饱和的碳环或杂环。其中，供电子取代基为不影响芳香胺中氨基与苯甲醛的反应的供电子取代基，其不包含：氨基、羟基。更具体地，不饱和的碳环或杂环，或饱和碳环或杂环均可以为五元、六元环，不饱和的碳环包含苯环。
优选地，所述供电子取代基选自甲基、乙基、甲氧基和乙氧基中的任意一种；所述吸电子取代基选自卤素、三氟甲基、硝基和氰基中的任意一种。
本发明的氮杂环并喹唑啉类化合物的合成方法，解决了现有现有工艺对环境污染较大的问题，具有以下优点：
本发明的方法，反应条件温和，催化剂可生物降解，步骤简单，成本较低，整个合成路径容易实行且经济环保，产率较好，达到41％～95％，具有推广使用价值。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种氮杂环并喹唑啉类化合物的合成方法，其合成路线如下：
具体包括以下步骤：
1)在10mL具塞试管中，加入0.4mmol 2-(1-吡咯烷基)苯甲醛、0.2mmol苯胺、30mg猪胃粘膜蛋白酶和2mL50％的甲醇水溶液；
2)将步骤1)中的试管放入60℃恒温油浴中，磁力搅拌下反应36h得到粗产品；
3)将步骤2)中得到的粗产品进行柱色谱分离，洗脱剂采用乙酸乙酯和石油醚，体积比为1:10，在40℃下干燥3～4h制备得到氮杂环并喹唑啉类化合物。
制备得到的氮杂环并喹唑啉类化合物为4-苯基-1,2,3,3a,4,5-六氢吡咯并[1,2-a]喹唑啉，产率为75％，白色固体。
核磁表征数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.32(dd,J＝10.6,5.1Hz,2H),7.20-7.11(m,4H),6.97(d,J＝7.4Hz,1H),6.65(t,J＝7.4Hz,1H),6.54(d,J＝8.1Hz,1H),4.64(dd,J＝8.3,5.3Hz,1H),4.39(d,J＝14.9Hz,1H),4.13-4.11(m,1H),3.46(td,J＝8.7,3.0Hz,1H),3.38(dd,J＝16.5,8.2Hz,1H),2.08(dd,J＝8.6,3.6Hz,1H),1.98(ddd,J＝9.9,5.3,2.3Hz,1H),1.95-1.87(m,1H),1.73(ddd,J＝16.5,10.1,5.5Hz,1H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ150.28,143.47,128.99,127.82,125.97,125.22,124.81,120.84,116.18,111.36,76.72,57.37,47.10,32.00,22.29。
实施例2
一种氮杂环并喹唑啉类化合物的合成方法，其合成路线如上，制备方法与实施例1基本相同，区别在于采用的芳香胺为4-甲基苯胺，制备得到的氮杂环并喹唑啉类化合物为4-(对甲苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢吡咯并[1,2-a]喹唑啉，产率为66％，白色固体。
核磁表征数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.17-7.05(m,5H),6.95(d,J＝7.3Hz,1H),6.63(t,J＝7.3Hz,1H),6.52(d,J＝8.0Hz,1H),4.60(dd,J＝8.3,5.2Hz,1H),4.35(d,J＝14.9Hz,1H),4.06(d,J＝14.9Hz,1H),3.52-3.29(m,2H),2.32(s,3H),2.04-1.87(m,3H),1.71(ddd,J＝11.5,9.9,5.7Hz,1H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ147.70,143.42,134.62,129.65,127.81,126.03,125.26,120.84,116.08,111.29,76.93,57.62,47.14,32.09,22.34,20.96。
实施例3
一种氮杂环并喹唑啉类化合物的合成方法，其合成路线如上，制备方法与实施例1基本相同，区别在于采用的芳香胺为3-甲基苯胺，制备得到的氮杂环并喹唑啉类化合物为4-(间甲苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢吡咯并[1,2-a]喹唑啉，产率为68％，白色固体。
核磁表征数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.20(t,J＝7.7Hz,1H),7.13(t,J＝7.6Hz,1H),7.10-6.88(m,4H),6.64(t,J＝7.4Hz,1H),6.53(d,J＝8.0Hz,1H),4.61(dd,J＝8.3,5.2Hz,1H),4.34(d,J＝14.8Hz,1H),4.10(d,J＝14.8Hz,1H),3.53-3.33(m,2H),2.34(s,3H),2.11-1.84(m,3H),1.73(tt,J＝11.5,8.2Hz,1H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ150.26,143.33,138.72,128.75,127.76,125.94,125.85,125.61,121.87,120.83,116.07,111.30,76.69,57.47,47.12,32.10,22.28,21.50。
实施例4
一种氮杂环并喹唑啉类化合物的合成方法，其合成路线如上，制备方法与实施例1基本相同，区别在于采用的芳香胺为2-甲基苯胺，制备得到的氮杂环并喹唑啉类化合物为4-(邻甲苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢吡咯并[1,2-a]喹唑啉，产率为55％，白色固体。
核磁表征数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.27-7.19(m,1H),7.15(t,J＝7.9Hz,2H),7.08(t,J＝7.1Hz,2H),6.94(d,J＝7.3Hz,1H),6.64(t,J＝7.3Hz,1H),6.58(d,J＝8.0Hz,1H),4.74(t,J＝14.4Hz,1H),4.14(s,1H),3.89(d,J＝15.0Hz,1H),3.52(t,J＝7.2Hz,1H),3.37(dd,J＝16.2,8.6Hz,1H),2.34(d,J＝12.1Hz,3H),2.05-1.81(m,3H),1.51(tt,J＝11.6,8.1Hz,1H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ146.08,143.76,136.74,130.55,127.56,126.66,125.95,125.06,115.87,111.76,109.69,99.93,76.35,56.67,47.65,32.69,22.54,17.97。
实施例5
一种氮杂环并喹唑啉类化合物的合成方法，其合成路线如上，制备方法与实施例1基本相同，区别在于采用的芳香胺为4-甲氧基苯胺，制备得到的氮杂环并喹唑啉类化合物为4-(4-甲氧基苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢吡咯并[1,2-a]喹唑啉，产率为50％，白色固体。
核磁表征数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.16-7.08(m,3H),6.95(d,J＝7.3Hz,1H),6.88-6.82(m,2H),6.63(t,J＝7.2Hz,1H),6.52(d,J＝8.0Hz,1H),4.57(dd,J＝8.3,5.0Hz,1H),4.36(d,J＝14.9Hz,1H),4.01(d,J＝14.9Hz,1H),3.79(s,3H),3.46(td,J＝8.6,2.6Hz,1H),3.36(dd,J＝15.9,8.6Hz,1H),2.01–1.82(m,3H),1.69(ddd,J＝11.2,8.3,3.6Hz,1H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ157.13,143.39,143.09,127.80,126.80,126.07,120.82,116.02,114.18,111.23,77.27,57.63,55.44,47.13,32.01,22.33。
实施例6
一种氮杂环并喹唑啉类化合物的合成方法，其合成路线如上，制备方法与实施例1基本相同，区别在于采用的芳香胺为4-氟苯胺，制备得到的氮杂环并喹唑啉类化合物为4-(4-氟苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢吡咯并[1,2-a]喹唑啉，产率为60％，白色固体。
核磁表征数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝8.5Hz,2H),7.16(d,J＝8.4Hz,3H),6.99(d,J＝7.3Hz,1H),6.70(t,J＝7.4Hz,1H),6.57(d,J＝8.0Hz,1H),4.65(dd,J＝8.3,5.4Hz,1H),4.42(d,J＝15.0Hz,1H),4.21(d,J＝15.0Hz,1H),3.48-3.32(m,2H),2.22(tdd,J＝7.7,5.5,2.7Hz,1H),2.08-1.87(m,2H),1.74(ddd,J＝18.9,12.0,8.6Hz,1H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ153.01,143.78,128.07,126.14,126.05,125.86,123.24,120.93,116.99,111.73,75.88,55.69,46.75,31.62,22.01。
实施例7
一种氮杂环并喹唑啉类化合物的合成方法，其合成路线如上，制备方法与实施例1基本相同，区别在于采用的芳香胺为4-氯苯胺，制备得到的氮杂环并喹唑啉类化合物为4-(4-氯苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢吡咯并[1,2-a]喹唑啉，产率为61％，白色固体。
核磁表征数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.25(dd,J＝9.5,2.7Hz,2H),7.14(t,J＝7.7Hz,1H),7.11-7.03(m,2H),6.96(d,J＝7.3Hz,1H),6.65(t,J＝7.3Hz,1H),6.53(d,J＝8.0Hz,1H),4.60(dd,J＝8.3,5.3Hz,1H),4.37(d,J＝15.0Hz,1H),4.07(d,J＝15.0Hz,1H),3.49-3.28(m,2H),2.13-1.81(m,3H),1.68(tt,J＝11.2,8.3Hz,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ148.69,143.44,130.07,129.06,127.96,126.59,125.98,120.46,116.36,111.41,76.62,57.19,47.02,31.78,22.24。
实施例8
一种氮杂环并喹唑啉类化合物的合成方法，其合成路线如上，制备方法与实施例1基本相同，区别在于采用的芳香胺为4-溴苯胺，制备得到的氮杂环并喹唑啉类化合物为4-(4-溴苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢吡咯并[1,2-a]喹唑啉，产率为52％，白色固体。
核磁表征数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.41(d,J＝8.6Hz,2H),7.14(t,J＝7.6Hz,1H),7.03(d,J＝8.6Hz,2H),6.96(d,J＝7.3Hz,1H),6.66(t,J＝7.3Hz,1H),6.53(d,J＝8.0Hz,1H),4.61(dd,J＝8.2,5.4Hz,1H),4.37(d,J＝15.0Hz,1H),4.08(d,J＝15.0Hz,1H),3.54-3.38(m,1H),3.38-3.29(m,1H),2.11-1.88(m,3H),1.69(ddd,J＝20.0,11.3,8.4Hz,1H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ148.98,143.38,132.03,127.98,126.89,125.98,120.34,117.91,116.44,111.46,76.56,57.05,47.01,31.70,22.21。
实施例9
一种氮杂环并喹唑啉类化合物的合成方法，其合成路线如上，制备方法与实施例1基本相同，区别在于采用的芳香胺为4-碘苯胺，制备得到的氮杂环并喹唑啉类化合物为4-(4-碘苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢吡咯并[1,2-a]喹唑啉，产率为43％，白色固体。
核磁表征数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝8.6Hz,2H),7.14(t,J＝7.6Hz,1H),6.93(dd,J＝28.0,8.0Hz,3H),6.66(t,J＝7.3Hz,1H),6.53(d,J＝8.0Hz,1H),4.61(dd,J＝8.3,5.3Hz,1H),4.37(d,J＝15.0Hz,1H),4.09(d,J＝15.0Hz,1H),3.49-3.28(m,2H),2.14-2.03(m,1H),2.02-1.84(m,2H),1.70(tt,J＝11.1,8.4Hz,1H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ149.89,143.47,137.98,127.96,127.13,125.94,120.47,116.43,111.44,88.56,76.38,56.95,46.97,31.74,22.21。
实施例10
一种氮杂环并喹唑啉类化合物的合成方法，其合成路线如上，制备方法与实施例1基本相同，区别在于采用的芳香胺为4-氨基苯腈，制备得到的氮杂环并喹唑啉类化合物为4-(4-氰基苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢吡咯并[1,2-a]喹唑啉，产率为49％，白色固体。
核磁表征数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝8.8Hz,2H),7.20(t,J＝7.4Hz,1H),7.02(dd,J＝17.1,8.1Hz,3H),6.77(t,J＝7.4Hz,1H),6.64(d,J＝8.0Hz,1H),4.58(dd,J＝8.3,5.5Hz,1H),4.46(d,J＝14.7Hz,1H),4.29(d,J＝14.7Hz,1H),3.44(td,J＝8.3,6.4Hz,1H),3.33(td,J＝8.8,5.3Hz,1H),2.37(tdd,J＝8.4,5.5,3.3Hz,1H),2.14-1.92(m,2H),1.77(ddd,J＝18.0,12.2,9.1Hz,1H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ152.86,144.28,133.13,128.25,125.69,122.16,120.08,119.73,118.09,112.23,103.30,75.02,52.64,46.16,31.29,21.52。
实施例11
一种氮杂环并喹唑啉类化合物的合成方法，其合成路线如上，制备方法与实施例1基本相同，区别在于采用的芳香胺为4-硝基苯胺，制备得到的氮杂环并喹唑啉类化合物为4-(4-硝基苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢吡咯并[1,2-a]喹唑啉，产率为43％，黄色油状液体。
核磁表征数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.18-8.11(m,2H),7.24(t,J＝7.5Hz,1H),7.10(d,J＝7.3Hz,1H),6.93-6.87(m,2H),6.83(t,J＝7.3Hz,1H),6.71(d,J＝7.9Hz,1H),4.59-4.49(m,2H),4.36(d,J＝14.3Hz,1H),3.51(td,J＝8.7,4.8Hz,1H),3.29(td,J＝8.9,6.6Hz,1H),2.59-2.46(m,1H),2.17-1.95(m,2H),1.82(ddt,J＝12.3,10.0,8.2Hz,1H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ153.74,144.60,139.39,128.39,125.59,125.47,123.36,118.98,116.16,112.57,74.53,50.45,45.61,31.16,21.10。
实施例12
一种氮杂环并喹唑啉类化合物的合成方法，其合成路线如上，制备方法与实施例1基本相同，区别在于采用的芳香胺为3,4-二甲氧基苯胺，制备得到的氮杂环并喹唑啉类化合物为4-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢吡咯并[1,2-a]喹唑啉，产率为41％，白色固体。
核磁表征数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.13(t,J＝7.5Hz,1H),6.96(d,J＝7.2Hz,1H),6.87-6.69(m,3H),6.64(t,J＝7.3Hz,1H),6.52(d,J＝8.0Hz,1H),4.59(dd,J＝7.9,5.1Hz,1H),4.37(d,J＝14.8Hz,1H),4.04(d,J＝14.8Hz,1H),3.85(d,J＝22.8Hz,6H),3.57-3.29(m,2H),2.12-1.81(m,3H),1.71(dt,J＝19.4,8.4Hz,1H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ148.93,146.70,143.22,127.83,126.05,120.59,116.67,116.02,111.20,111.05,110.22,57.71,55.96,55.82,47.16,31.98,22.32。
实施例13
一种氮杂环并喹唑啉类化合物的合成方法，其合成路线如上，制备方法与实施例1基本相同，区别在于采用的芳香胺为3-氯苯胺，制备得到的氮杂环并喹唑啉类化合物为4-(3-氯苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢吡咯并[1,2-a]喹唑啉，产率为74％，白色固体。
核磁表征数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.22(dd,J＝14.3,6.3Hz,1H),7.18-7.11(m,2H),7.09(d,J＝7.9Hz,1H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),6.96(d,J＝7.3Hz,1H),6.67(t,J＝7.4Hz,1H),6.54(d,J＝8.0Hz,1H),4.60(dd,J＝8.3,5.3Hz,1H),4.35(d,J＝14.9Hz,1H),4.12(d,J＝14.9Hz,1H),3.52–3.30(m,2H),2.11(ddd,J＝12.2,7.3,2.3Hz,1H),2.05-1.86(m,2H),1.72(tt,J＝11.2,8.3Hz,1H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ151.51,143.36,134.33,129.87,127.92,125.89,124.73,124.49,123.05,120.50,116.44,111.48,76.34,56.85,46.99,31.79,22.16。
实施例14
一种氮杂环并喹唑啉类化合物的合成方法，其合成路线如上，制备方法与实施例1基本相同，区别在于采用的芳香胺为4-三氟甲基苯胺，制备得到的氮杂环并喹唑啉类化合物为4-(4-三氟甲基苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢吡咯并[1,2-a]喹唑啉，产率为76％，白色固体。
核磁表征数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝8.5Hz,2H),7.16(d,J＝8.4Hz,3H),6.99(d,J＝7.3Hz,1H),6.70(t,J＝7.4Hz,1H),6.57(d,J＝8.0Hz,1H),4.65(dd,J＝8.3,5.4Hz,1H),4.42(d,J＝15.0Hz,1H),4.21(d,J＝15.0Hz,1H),3.48-3.32(m,2H),2.22(tdd,J＝7.7,5.5,2.7Hz,1H),2.08-1.87(m,2H),1.74(ddd,J＝18.9,12.0,8.6Hz,1H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ153.01,143.78,128.07,126.14,126.05,125.86,123.24,120.93,116.99,111.73,75.88,55.69,46.75,31.62,22.01。
实施例15
一种氮杂环并喹唑啉类化合物的合成方法，其合成路线如下：
具体包括以下步骤：
1)取10mL具塞试管，加入0.4mmol2-(1-氮杂环庚烷基)苯甲醛、0.2mmol苯胺、15mg猪胃粘膜蛋白酶和2mL50％的甲醇水溶液；
2)将步骤1)中的反应瓶放入55℃恒温油浴中，磁力搅拌下反应36h得到粗产品；
3)将步骤2)中得到的粗产品进行柱色谱分离，洗脱剂采用二氯甲烷和正己烷，体积比为1:1，在40℃下干燥4h制备得到氮杂环并喹唑啉类化合物。
制备得到的氮杂环并喹唑啉类化合物为6-苯基-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氢氮杂环并[1,2-a]喹唑啉，产率为84％，白色固体。
核磁表征数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.24-7.20(m,2H),7.09(t,J＝7.4Hz,1H),7.00(d,J＝7.3Hz,1H),6.95(d,J＝7.9Hz,2H),6.83(t,J＝7.3Hz,1H),6.64-6.55(m,2H),4.88(dd,J＝9.9,4.2Hz,1H),4.58(d,J＝16.1Hz,1H),4.38(d,J＝16.1Hz,1H),3.88(ddd,J＝15.0,6.3,3.2Hz,1H),3.28-3.18(m,1H),2.18-2.09(m,1H),1.97-1.84(m,2H),1.68-1.58(m,3H),1.48(ddd,J＝17.2,9.6,4.0Hz,1H),1.35(ddd,J＝13.6,8.8,4.5Hz,1H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ149.75,142.61,129.26,129.17,127.75,126.53,117.82,117.38,115.56,110.05,75.08,47.12,46.31,32.95,26.42,26.03,24.77.
实施例16
一种氮杂环并喹唑啉类化合物的合成方法，其合成路线如上，制备方法与实施例15基本相同，区别在于采用的芳香胺为4-甲基苯胺，制备得到的氮杂环并喹唑啉类化合物为6-(对甲苯基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氢氮杂环并[1,2-a]喹唑啉，产率为92％，白色固体。
核磁表征数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.11-6.95(m,4H),6.86(d,J＝8.5Hz,2H),6.64-6.53(m,2H),4.80(dd,J＝10.1,4.0Hz,1H),4.56(d,J＝16.2Hz,1H),4.31(d,J＝16.2Hz,1H),3.85(ddd,J＝15.0,6.3,3.3Hz,1H),3.27-3.13(m,1H),2.24(s,3H),2.13(dtd,J＝16.2,10.8,5.4Hz,1H),1.96-1.78(m,2H),1.72-1.56(m,3H),1.54-1.41(m,1H),1.40-1.28(m,1H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ147.70,142.67,129.71,129.53,127.73,126.55,117.93,117.85,115.48,109.97,75.74,47.11,46.54,33.14,26.37,26.13,24.80,20.56。
实施例17
一种氮杂环并喹唑啉类化合物的合成方法，其合成路线如上，制备方法与实施例15基本相同，区别在于采用的芳香胺为3-甲基苯胺，制备得到的氮杂环并喹唑啉类化合物为6-(间甲苯基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氢氮杂环并[1,2-a]喹唑啉，产率为89％，白色固体。
核磁表征数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.14-7.04(m,2H),7.00(d,J＝7.2Hz,1H),6.75(d,J＝8.5Hz,2H),6.68-6.54(m,3H),4.87(dd,J＝9.9,4.2Hz,1H),4.56(d,J＝16.1Hz,1H),4.37(d,J＝16.1Hz,1H),3.88(ddd,J＝15.0,6.3,3.1Hz,1H),3.29-3.19(m,1H),2.30(s,3H),2.19-2.10(m,1H),1.94-1.81(m,2H),1.70-1.58(m,3H),1.53-1.44(m,1H),1.35(ddd,J＝18.6,9.2,4.2Hz,1H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ149.68,142.60,138.81,128.99,127.71,126.54,120.79,118.08,117.92,115.55,114.31,110.07,75.07,47.12,46.27,32.73,26.43,26.03,24.76,21.90。
实施例18
一种氮杂环并喹唑啉类化合物的合成方法，其合成路线如上，制备方法与实施例15基本相同，区别在于采用的芳香胺为4-甲氧基苯胺，制备得到的氮杂环并喹唑啉类化合物为6-(4-甲氧基苯基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氢氮杂环并[1,2-a]喹唑啉，产率为95％，白色固体。
核磁表征数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.08(t,J＝7.4Hz,1H),6.94(dd,J＝24.2,8.1Hz,3H),6.82-6.71(m,2H),6.65-6.52(m,2H),4.72-4.53(m,2H),4.23(d,J＝16.3Hz,1H),3.88-3.76(m,1H),3.72(s,3H),3.16(ddd,J＝15.4,10.2,5.6Hz,1H),2.16-2.05(m,1H),1.95(d,J＝6.1Hz,1H),1.86(dtd,J＝13.5,10.1,3.6Hz,1H),1.74-1.54(m,3H),1.53-1.41(m,1H),1.34(dtd,J＝14.1,9.8,4.4Hz,1H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ154.07,144.36,142.81,127.73,126.49,120.30,117.83,115.44,114.35,109.87,76.79,55.51,47.25,47.02,33.87,26.35,26.21,24.79。
实施例19
一种氮杂环并喹唑啉类化合物的合成方法，其合成路线如上，制备方法与实施例15基本相同，区别在于采用的芳香胺为4-三氟甲基苯胺，制备得到的氮杂环并喹唑啉类化合物为6-(4-三氟甲基苯基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氢氮杂环并[1,2-a]喹唑啉，产率为82％，白色固体。
核磁表征数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝8.7Hz,2H),7.11(t,J＝7.8Hz,1H),7.03(d,J＝7.5Hz,1H),6.94(d,J＝8.7Hz,2H),6.69-6.60(m,2H),4.96(dd,J＝9.3,5.0Hz,1H),4.51(dd,J＝45.7,16.0Hz,2H),3.91(ddd,J＝15.1,6.6,3.0Hz,1H),3.31-3.19(m,1H),2.17(ddt,J＝20.3,10.4,6.2Hz,1H),1.91-1.83(m,2H),1.71-1.62(m,3H),1.54-1.47(m,1H),1.39-1.33(m,1H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ151.50,142.35,128.03,126.70,126.59,126.50,125.82,117.45,116.13,115.34,110.50,73.78,47.31,45.90,32.35,26.59,25.82,24.67。
实施例20
一种氮杂环并喹唑啉类化合物的合成方法，其合成路线如上，制备方法与实施例15基本相同，区别在于采用的芳香胺为4-氨基苯腈，制备得到的氮杂环并喹唑啉类化合物为6-(4-氰基苯基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氢氮杂环并[1,2-a]喹唑啉，产率为83％，白色固体。
核磁表征数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝8.9Hz,2H),7.13(t,J＝7.5Hz,1H),7.03(d,J＝7.3Hz,1H),6.87(d,J＝8.9Hz,2H),6.73-6.61(m,2H),5.07-4.93(m,1H),4.57-4.42(m,2H),3.92(ddd,J＝15.1,6.6,2.7Hz,1H),3.35–3.21(m,1H),2.25-2.12(m,1H),1.86(dd,J＝12.7,6.9Hz,2H),1.76-1.56(m,3H),1.56-1.45(m,1H),1.45-1.33(m,1H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ151.29,142.23,133.64,128.17,126.58,120.14,117.40,116.56,114.55,110.86,100.23,72.77,47.51,45.52,31.82,26.85,25.63,24.61。
实施例21
一种氮杂环并喹唑啉类化合物的合成方法，其合成路线如上，制备方法与实施例15基本相同，区别在于采用的芳香胺为4-氯苯胺，制备得到的氮杂环并喹唑啉类化合物为6-(4-氯苯基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氢氮杂环并[1,2-a]喹唑啉，产率为85％，白色固体。
核磁表征数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.22-7.14(m,2H),7.09(t,J＝7.5Hz,1H),6.99(d,J＝7.3Hz,1H),6.90-6.83(m,2H),6.66-6.56(m,2H),4.79(dd,J＝10.0,4.2Hz,1H),4.56(d,J＝16.2Hz,1H),4.31(d,J＝16.2Hz,1H),3.87(ddd,J＝15.0,6.3,3.3Hz,1H),3.25-3.14(m,1H),2.20-2.09(m,1H),1.96-1.81(m,2H),1.67(dddd,J＝27.8,13.9,8.7,4.8Hz,3H),1.54-1.43(m,1H),1.40-1.30(m,1H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ148.45,142.48,129.04,127.91,126.54,124.81,118.77,117.41,115.78,110.16,75.25,47.12,46.50,33.15,26.37,26.01,24.72。
实施例22
一种氮杂环并喹唑啉类化合物的合成方法，其合成路线如上，制备方法与实施例15基本相同，区别在于采用的芳香胺为2-甲基苯胺，制备得到的氮杂环并喹唑啉类化合物为6-(间甲苯基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氢氮杂环并[1,2-a]喹唑啉，产率为90％，白色固体。
核磁表征数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.08(d,J＝7.2Hz,1H),7.03(t,J＝7.7Hz,1H),6.93(dd,J＝10.8,4.3Hz,1H),6.85(dd,J＝13.6,6.9Hz,3H),6.52(t,J＝7.1Hz,2H),4.65(d,J＝16.9Hz,1H),4.16(dd,J＝10.1,4.3Hz,1H),3.88(d,J＝16.9Hz,1H),3.09-2.86(m,1H),2.26(s,3H),2.11-1.85(m,3H),1.64-1.24(m,6H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ151.34,143.27,132.78,130.86,127.68,126.71,126.17,123.41,121.79,118.35,115.25,109.57,76.95,47.77,46.93,35.43,26.49,26.17,24.87,18.47。
实施例23
一种氮杂环并喹唑啉类化合物的合成方法，其合成路线如上，制备方法与实施例15基本相同，区别在于采用的芳香胺为3-氯苯胺，制备得到的氮杂环并喹唑啉类化合物为6-(3-氯苯基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氢氮杂环并[1,2-a]喹唑啉，产率为82％，白色固体。
核磁表征数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.16-7.07(m,2H),7.00(d,J＝7.4Hz,1H),6.89(t,J＝2.1Hz,1H),6.82-6.77(m,2H),6.67-6.59(m,2H),4.88-4.80(m,1H),4.54(d,J＝16.0Hz,1H),4.37(d,J＝16.1Hz,1H),3.90(ddd,J＝15.1,6.5,3.0Hz,1H),3.25(ddd,J＝15.8,10.3,5.9Hz,1H),2.15(ddt,J＝12.2,10.5,6.1Hz,1H),1.91-1.82(m,2H),1.71-1.60(m,3H),1.53-1.45(m,1H),1.40-1.31(m,1H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ150.70,142.45,134.97,130.22,128.00,126.64,119.50,117.51,116.78,115.97,114.94,110.38,74.51,47.19,46.28,32.66,26.51,25.95,24.72。
实施例24
一种氮杂环并喹唑啉类化合物的合成方法，其合成路线如上，制备方法与实施例15基本相同，区别在于采用的芳香胺为4-硝基苯胺，制备得到的氮杂环并喹唑啉类化合物为6-(4-硝基苯基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氢氮杂环并[1,2-a]喹唑啉，产率为71％，黄色油状液体。
核磁表征数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.14(d,J＝9.3Hz,2H),7.16(t,J＝7.6Hz,1H),7.06(d,J＝7.4Hz,1H),6.82(d,J＝9.3Hz,2H),6.78–6.64(m,2H),5.09(t,J＝7.3Hz,1H),4.54(q,J＝15.9Hz,2H),3.94(ddd,J＝15.3,6.5,2.4Hz,1H),3.38-3.23(m,1H),2.25-2.13(m,1H),1.87(dd,J＝12.9,6.9Hz,2H),1.78-1.66(m,2H),1.66-1.48(m,2H),1.47-.35(m,1H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ152.47,142.18,138.32,128.30,126.60,126.14,117.47,116.93,112.62,111.16,72.44,47.71,45.58,31.44,27.13,25.49,24.60。
实施例25
一种氮杂环并喹唑啉类化合物的合成方法，其合成路线如上，制备方法与实施例15基本相同，区别在于采用的芳香胺为3,4-二甲氧基苯胺，制备得到的氮杂环并喹唑啉类化合物为6-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氢氮杂环并[1,2-a]喹唑啉，产率为89％，白色固体。
核磁表征数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.09(t,J＝7.5Hz,1H),6.98(d,J＝7.3Hz,1H),6.72(d,J＝8.7Hz,1H),6.60(dd,J＝17.2,8.6Hz,3H),6.49(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),4.74-4.55(m,2H),4.24(d,J＝16.0Hz,1H),3.83(t,J＝13.5Hz,7H),3.19(ddd,J＝15.4,10.1,5.6Hz,1H),2.12(qd,J＝10.7,5.5Hz,1H),2.03-1.82(m,2H),1.77-1.56(m,3H),1.54-1.44(m,1H),1.41-1.31(m,1H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ149.27,144.88,143.77,142.67,127.78,126.43,117.75,115.50,111.75,110.43,109.88,104.59,76.88,56.16,55.85,47.49,46.99,33.89,26.31,26.20,24.76。
实施例26
一种氮杂环并喹唑啉类化合物的合成方法，其合成路线如上，制备方法与实施例15基本相同，区别在于采用的芳香胺为4-溴苯胺，制备得到的氮杂环并喹唑啉类化合物为6-(4-溴苯基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氢氮杂环并[1,2-a]喹唑啉，产率为88％，白色固体。
核磁表征数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.34-7.28(m,2H),7.10(t,J＝7.4Hz,1H),6.99(d,J＝7.7Hz,1H),6.85-6.78(m,2H),6.67-6.55(m,2H),4.80(dd,J＝10.0,4.2Hz,1H),4.55(d,J＝16.2Hz,1H),4.32(d,J＝16.2Hz,1H),3.87(ddd,J＝15.0,6.4,3.2Hz,1H),3.22(ddd,J＝15.6,10.2,5.8Hz,1H),2.24-2.08(m,1H),1.96-1.80(m,2H),1.74-1.60(m,3H),1.54-1.44(m,1H),1.41-1.30(m,1H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ148.86,142.49,132.00,127.98,126.60,119.07,117.44,115.85,112.08,110.24,75.04,47.16,46.41,33.08,26.42,26.04,24.75。
实施例27
一种氮杂环并喹唑啉类化合物的合成方法，其合成路线如上，制备方法与实施例15基本相同，区别在于采用的芳香胺为4-碘苯胺，制备得到的氮杂环并喹唑啉类化合物为6-(4-碘苯基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氢氮杂环并[1,2-a]喹唑啉，产率为93％，白色固体。
核磁表征数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝8.6Hz,2H),7.09(t,J＝7.7Hz,1H),6.99(d,J＝7.3Hz,1H),6.77-6.53(m,4H),4.81(dd,J＝9.9,4.1Hz,1H),4.53(d,J＝16.1Hz,1H),4.32(d,J＝16.1Hz,1H),3.87(ddd,J＝14.8,6.2,3.0Hz,1H),3.34-3.05(m,1H),2.23-2.08(m,1H),1.96-1.78(m,2H),1.77-1.58(m,3H),1.48(ddd,J＝18.4,11.9,3.8Hz,1H),1.41-1.29(m,1H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ149.35,142.41,137.88,127.94,126.56,119.37,117.40,115.83,110.22,81.76,74.76,47.16,46.18,32.92,26.40,25.97,24.71。
实施例28
一种氮杂环并喹唑啉类化合物的合成方法，其合成路线如上，制备方法与实施例15基本相同，区别在于采用的芳香胺为1-萘胺，制备得到的氮杂环并喹唑啉类化合物为6-(1-萘基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氢氮杂环并[1,2-a]喹唑啉，产率为78％，白色固体。
核磁表征数据为：13C NMR(126MHz,CDCl3)δ149.11,142.97,134.81,129.56,128.60,127.81,126.34,126.18,125.79,125.65,123.85,123.76,118.26,117.55,115.40,109.71,77.90,60.58,48.70,46.90,26.42,26.15,24.86,17.88。
实施例29
一种[1,2-a]喹唑啉类化合物的合成方法，其合成路线如下：
具体包括以下步骤：
1)取一10mL具塞试管，加入0.4mmol2-(3,4-二氢-2(1H)异喹啉基)苯甲醛、0.2mmol苯胺、25mg猪胃粘膜蛋白酶和2mL甲醇水溶液；
2)将步骤1)中的反应瓶放入60℃恒温油浴中，磁力搅拌下反应48h得到粗产品；
3)将步骤2)中得到的粗产品进行柱色谱分离，洗脱剂采用二氯甲烷和正己烷，体积比为1:1，在50℃下干燥3h制备得到氮杂环并喹唑啉类化合物。
制备得到的氮杂环并喹唑啉类化合物为5-苯基-4b,5,12,13四氢-6H-异喹啉并[2,1-a]喹唑啉，产率为88％，白色固体，核磁表征数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝7.4Hz,1H),7.32-7.11(m,6H),7.09(t,J＝7.6Hz,1H),7.02(d,J＝7.2Hz,1H),6.95(d,J＝8.2Hz,1H),6.88(t,J＝6.6Hz,2H),6.66(t,J＝7.3Hz,1H),6.03(s,1H),4.40(d,J＝16.6Hz,1H),4.32(d,J＝16.6Hz,1H),4.22(dd,J＝14.4,5.2Hz,1H),3.45(td,J＝14.2,3.8Hz,1H),3.22-3.02(m,1H),2.62-2.42(m,1H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ150.86,143.84,137.40,136.66,129.32,129.03,127.70,127.59,126.96,126.43,125.99,122.15,120.81,118.54,118.14,113.72,73.90,46.52,45.33,24.96。
实施例30
一种氮杂环并喹唑啉类化合物的合成方法，其合成路线如上，制备方法与实施例29基本相同，区别在于采用的芳香胺为4-甲基苯胺，制备得到的氮杂环并喹唑啉类化合物为5-(4-甲基苯基)-4b,5,12,13四氢-6H-异喹啉并[2,1-a]喹唑啉，产率为93％，白色固体。
核磁表征数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝7.3Hz,1H),7.34-7.23(m,2H),7.20-7.06(m,6H),7.02(d,J＝8.1Hz,1H),6.96(d,J＝7.0Hz,1H),6.73(t,J＝7.1Hz,1H),6.05(s,1H),4.47(d,J＝16.7Hz,1H),4.31(dd,J＝26.7,11.2Hz,2H),3.51(t,J＝11.9Hz,1H),3.19(t,J＝11.8Hz,1H),2.59(d,J＝16.3Hz,1H),2.32(s,3H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ148.61,143.89,137.51,136.66,130.37,129.79,128.94,127.60,127.51,126.92,126.37,126.03,122.20,118.99,118.03,113.62,74.45,46.69,45.27,25.02,20.66。
实施例31
一种氮杂环并喹唑啉类化合物的合成方法，其合成路线如上，制备方法与实施例29基本相同，区别在于采用的芳香胺为3-甲基苯胺，制备得到的氮杂环并喹唑啉类化合物为5-(3-甲基苯基)-4b,5,12,13四氢-6H-异喹啉并[2,1-a]喹唑啉，产率为86％，白色固体。
核磁表征数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝7.4Hz,1H),7.23-7.05(m,4H),7.02(d,J＝7.3Hz,1H),6.99-6.91(m,3H),6.88(d,J＝7.3Hz,1H),6.77-6.58(m,2H),6.04(s,1H),4.39(d,J＝16.6Hz,1H),4.30(d,J＝16.7Hz,1H),4.23(dd,J＝14.5,5.3Hz,1H),3.54-3.38(m,1H),3.20-3.03(m,1H),2.51(dd,J＝16.6,3.4Hz,1H),2.29(s,3H)。13CNMR(126MHz,CDCl3)δ150.87,143.81,139.03,137.51,136.67,129.18,129.03,127.65,127.57,126.94,126.41,125.97,122.23,121.63,119.13,118.14,115.27,113.74,73.86,46.28,45.39,24.88,21.92。
实施例32
一种氮杂环并喹唑啉类化合物的合成方法，其合成路线如上，制备方法与实施例29基本相同，区别在于采用的芳香胺为4-氟苯胺，制备得到的氮杂环并喹唑啉类化合物为5-(4-氟苯基)-4b,5,12,13四氢-6H-异喹啉并[2,1-a]喹唑啉，产率为81％，白色固体。
核磁表征数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝7.6Hz,1H),7.27-7.14(m,2H),7.14-7.05(m,3H),7.03(d,J＝7.4Hz,1H),6.99-6.82(m,4H),6.67(t,J＝7.3Hz,1H),5.87(s,1H),4.40(d,J＝16.8Hz,1H),4.27-4.15(m,2H),3.52-3.31(m,1H),3.19-2.97(m,1H),2.52(dd,J＝16.5,3.2Hz,1H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ158.84,156.93,147.29,143.94,137.11,136.63,128.97,127.79,126.99,126.41,126.08,121.88,121.18,121.12,118.23,115.73,115.56,113.65,74.78,47.67,45.13,25.19。
实施例33
一种氮杂环并喹唑啉类化合物的合成方法，其合成路线如上，制备方法与实施例29基本相同，区别在于采用的芳香胺为4-氯苯胺，制备得到的氮杂环并喹唑啉类化合物为5-(4-氯苯基)-4b,5,12,13四氢-6H-异喹啉并[2,1-a]喹唑啉，产率为67％，白色固体。
核磁表征数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝7.4Hz,1H),7.26-7.14(m,4H),7.14-7.00(m,4H),6.96(d,J＝8.3Hz,1H),6.88(d,J＝7.3Hz,1H),6.68(t,J＝7.3Hz,1H),5.96(s,1H),4.40(d,J＝16.6Hz,1H),4.25(dt,J＝20.5,7.4Hz,2H),3.51-3.35(m,1H),3.17-3.02(m,1H),2.54(dd,J＝16.6,3.5Hz,1H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ149.39,143.70,136.87,136.57,129.12,129.04,127.84,127.68,126.97,126.42,125.88,125.71,121.72,120.06,118.31,113.79,73.95,46.98,45.28,24.99。
实施例34
一种氮杂环并喹唑啉类化合物的合成方法，其合成路线如上，制备方法与实施例29基本相同，区别在于采用的芳香胺为4-三氟甲基苯胺，制备得到的氮杂环并喹唑啉类化合物为5-(4-三氟甲基苯基)-4b,5,12,13四氢-6H-异喹啉并[2,1-a]喹唑啉，产率为71％，白色固体。
核磁表征数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.54-7.39(m,3H),7.25-7.08(m,5H),7.07-7.01(m,1H),6.98(d,J＝8.2Hz,1H),6.90(d,J＝7.3Hz,1H),6.69(t,J＝7.3Hz,1H),6.12(s,1H),4.50-4.33(m,2H),4.26(dd,J＝14.5,5.3Hz,1H),3.50(td,J＝14.3,4.0Hz,1H),3.22-3.03(m,1H),2.56(dd,J＝16.7,3.3Hz,1H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ153.04,143.46,136.52,136.48,129.21,127.99,127.83,127.00,126.66,126.63,126.50,125.65,121.56,118.56,116.87,114.01,72.82,46.25,45.48,24.75。
实施例35
一种氮杂环并喹唑啉类化合物的合成方法，其合成路线如上，制备方法与实施例29基本相同，区别在于采用的芳香胺为4-氨基苯腈，制备得到的氮杂环并喹唑啉类化合物为5-(4-氨基苯基)-4b,5,12,13四氢-6H-异喹啉并[2,1-a]喹唑啉，产率为43％，白色固体。
核磁表征数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝8.6Hz,2H),7.31(d,J＝6.4Hz,1H),7.12(ddd,J＝36.9,18.5,9.3Hz,6H),7.01(d,J＝8.2Hz,1H),6.92(d,J＝7.3Hz,1H),6.72(t,J＝7.3Hz,1H),6.17(s,1H),4.52-4.36(m,2H),4.29(dd,J＝14.4,5.3Hz,1H),3.61-3.46(m,1H),3.23-3.07(m,1H),2.67-2.51(m,1H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ153.29,143.16,136.36,135.85,133.72,129.32,128.10,127.96,126.96,126.48,125.42,121.20,119.90,118.77,116.32,114.15,101.74,71.96,45.92,45.57,24.55。
底物对本发明合成氮杂环并喹唑啉类化合物的产率影响较大，其产率影响见表1。
表1底物对本发明合成氮杂环并喹唑啉类化合物的产率的影响
对比例
反应过程如下：
以0.2mmol的2-(1-吡咯烷基)苯甲醛和0.22mmol的苯胺在2mL的溶剂中反应，温度为50℃，以15mg猪胃粘膜蛋白酶催化反应，不同条件下产率如下表2所示，可以看出，当甲醇与水以1:1混合时，产率最好。
表2不同溶剂条件下反应产率对比表
尽管本发明的内容已经通过上述优选实施例作了详细介绍，但应当认识到上述的描述不应被认为是对本发明的限制。在本领域技术人员阅读了上述内容后，对于本发明的多种修改和替代都将是显而易见的。因此，本发明的保护范围应由所附的权利要求来限定。
Claims (7)
1.一种氮杂环并喹唑啉类化合物的合成方法，其特征在于，该方法包含：
将具有如式A所示结构的苯甲醛和具有如式B所示的芳香胺于甲醇水溶液或甲醇溶液中，且该苯甲醛与芳香胺的摩尔比为大于或等于2：1，在猪胃粘膜蛋白酶的催化作用下，在55～65℃下恒温搅拌，反应得到具有如式C所示结构的氮杂环并喹唑啉类化合物；
其中，R1和R2连接构成氮杂环，R1和R2为-CH2-(CH2)m-CH2-，m＝1～6；或
n＝0～4，D为碳环或杂环；
所述芳香胺具有如式E或F所示的结构：
其中，R3和R4各自独立地为H，或供电子取代基，或吸电子取代基；G为碳环或杂环；
所述供电子取代基选自甲基、乙基、甲氧基和乙氧基中的任意一种；所述吸电子取代基选自卤素、三氟甲基、硝基和氰基中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的氮杂环并喹唑啉类化合物的合成方法，其特征在于，所述甲醇水溶液中甲醇与水的体积比为1：2～2：1。
3.根据权利要求1所述的氮杂环并喹唑啉类化合物的合成方法，其特征在于，所述搅拌转速为150～250rpm。
4.根据权利要求1所述的氮杂环并喹唑啉类化合物的合成方法，其特征在于，所述反应时间不低于36h。
5.根据权利要求1所述的氮杂环并喹唑啉类化合物的合成方法，其特征在于，所述猪胃粘膜蛋白酶与芳香胺的质量摩尔比为75mg:1mmol～150mg:1mmol；所述甲醇水溶液与芳香胺的体积摩尔比为5mL:1mmol～10mL:1mmol。
6.根据权利要求1所述的氮杂环并喹唑啉类化合物的合成方法，其特征在于，所述反应结束后，采用柱色谱分离纯化。
7.根据权利要求1所述的氮杂环并喹唑啉类化合物的合成方法，其特征在于，D为芳香环。
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| GR01 | Patent grant | ||
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