CN110156754A - 一种三取代嘧啶衍生物对蛋白激酶的抑制作用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种三取代嘧啶衍生物，具有通式（Ⅰ）结构，其药学上可接受的盐、酯或溶剂化合物，所述衍生物为蛋白激酶抑制剂，可单独或与其它药物联用，用于癌症的治疗，具有巨大的临床应用价值。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，一种三取代嘧啶衍生物及对蛋白激酶的抑制作用，所述衍生物涉及药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，作为蛋白激酶抑制剂，具有治疗癌症的用途，应用前景巨大。
背景技术
2001年，Hartwell、Nurse以及Hunt等因发现了细胞周期及调控的分子机制而获得了诺贝尔生理医学奖。时至今日，细胞周期与肿瘤等疾病的关系仍是生命科学的热门研究领域。细胞周期失控是晚期癌症的一个标志性特征，细胞周期的关键调节因子CDK4/6 在许多癌症中均过度表达、活性增强，导致了失控的细胞增殖。CDK4/6抑制剂通过选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。
乳腺癌是全球女性发病率最高的一种癌症，大约83%的乳腺癌患者呈现HR阳性，HR+/HER2-晚期乳腺癌是最常见的晚期乳腺癌之一，全球每年新确诊患者大约为 22 万例。本发明所述衍生物能选择性抑制 CDK4/6，恢复细胞周期的正常调控，从而压制肿瘤细胞的异常增殖。CDK4/6抑制剂不仅乳腺癌上有应答，在淋巴癌、肺癌等也有应答，因此，CDK4/6抑制剂在肿瘤治疗领域具有良好的的前景。
。
化合物1 化合物2
文献WO2010075074A1、CN 105294683A公开了化合物1和2的结构，与嘧啶环相联的为苯并咪唑，本发明为苯并吡唑，与文献不同。
2017年9月，美国FDA批准了礼来公司的Verzenio（Abemaciclib）上市，主要用于治疗接受内分泌疗法后疾病进展的激素受体（HR）阳性以及人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性的晚期或转移性乳腺癌成年患者。
。
化合物3 化合物4
文献CN106687454A公开了化合物3和4结构，明确吲唑环7位为R4基团，R4为氢、卤素、C1-C8烷基或C3-C7环烷基，吲唑环5位与嘧啶相联，本发明化合物吲唑环4位被基团取代，吲唑环6位与嘧啶相联，与文献不同。
。
化合物5 化合物6 化合物7
文献CN 107286134 A公开了化合物5结构，其中A为化合物6和7结构，X为CR5或N，R5为氢或卤素；X在吲唑环4位时，吲唑环5位与嘧啶相联；X在吲唑环5位，吲唑环6位与嘧啶相联时；本发明吲唑环4位取代，吲唑环6位与嘧啶相联，因此本发明与文献不同。
本发明所述化合物显示出优良的体外CDK4/6抑制活性，化合物的抑制活性更佳，且体外抑肿瘤细胞增殖活性更强，更为重要的是，本发明的部分化合物显示出更好的体内生物利用度，因此具有巨大的临床应用价值。
发明内容
本发明涉及通式（Ⅰ）结构的三取代嘧啶衍生物，或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化合物：
通式（I）
其中：
A为H、F、Cl、Br、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、-CF3，-CHF2中的一种；
B环为：
或者
R1为氢、C1-C6的烷基、C3-C8的环烷基或乙酰基中的一种；
R2为氢、C1-C5的烷基、C3-C7环烷基中的一种；
D环为：
、、。
n为0或1；
R3、R4取自H、C1-C6的烷基、C3-C8环烷基、3-哌啶基、4-哌啶基、-COCH3、
-COCH2OH、-CHCOCH2OH、-CONH2、-CONHR5中的一种；R5为C1-C5
的烷基、C3-C7的环烷基、C1-C4烷基哌啶基中的一种；
X,Y取自N、CH, X,Y可同为N，可同为CH；也可分别为N和CH；
根据本发明B、D环所述，通式（I）的化合物包括D1、D2、D3、D4、D5或D6六个系列，其结构式分别为下列结构之一：
。
其中A、n、 R1、 R2、 R3、 R4、 X和 Y如前面所述。
本发明所述的C1-C5的烷基，为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-3-丁基、1，1-二甲基-1-丙基、2，2-甲基-1-丙基中的一种。
本发明所述C3-C7的环烷基，为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基中的一种。
本发明所述三取代嘧啶衍生物的盐，为甲磺酸、乙磺酸、羟乙基磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、磺酸、琥珀酸、乙酸、马来酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、苹果酸、2-羟基丙酸、枸橼酸、羟乙酸、苯甲酸、盐酸、硫酸、磷酸、硝酸或氢溴酸中的一种。
本发明所述的三取代嘧啶衍生物的合成可通过以下方法制备：
D1、D3和D5系列目标分子的制备如下：
中间体F
。
D2、D4、 D6系列目标分子制备方法如下：
中间体J
其中A、B、n、R3、R4、X和Y如上所述。
本发明所述的三取代嘧啶衍生物，为药学上可接受的盐、酯或溶剂化合物。
所述的三取代嘧啶衍生物是蛋白激酶抑制剂，对CDK4/6 有很好的抑制效果，对癌细胞有更好的抑制作用，而且具有优秀的动物药代动力学特征，可用于治疗乳腺癌、肺癌、肠癌、小细胞肺癌、黑色素癌、胶质瘤、淋巴瘤、***癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、膀胱癌、急性髓性白血病和慢性髓性白血病。
本发明所述的三取代嘧啶衍生物是蛋白激酶抑制剂，具有巨大的临床应用价值。
同时，所述的三取代嘧啶衍生物合成路线新颖，并且安全、环保，生产可行性好。
具体实施例
本发明通过以下实施例作进一步阐述，但不是用其以任何方式来对本发明进行限制。
实施例1
化合物T-1的合成：
化合物T-1,N-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基）-5-氟-4-（4-氟-1-异丙基-1H-吲唑-6-基）嘧啶-2-胺是按如下反应式1所示的一般操作合成的：
反应式1。
步骤1：4-溴-2,6-二氟苯甲醛(2)的合成。
1-溴-3,5-二氟苯（1, 19.3 g, 100 mmol）溶于四氢呋喃（THF, 200 mL）中，氮气保护，-30℃环境中，加入2 mol/L二异丙基氨基锂（LDA, 60 mL, 120 mmol），搅拌0.5小时。滴加入N,N-二甲基甲酰胺（DMF, 90 mL, 1.2 mol）的THF溶液（200 mL）。-30℃环境中反应5小时。向反应液中加入乙酸萃灭后，加入500 mL水稀释，乙酸乙酯（EA, 300 mLx3）萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后旋干，得到黄色固体2（15.0 g, 68%）。
步骤2：4-氟-6-溴-1H-吲唑（3）的合成。
4-溴-2,6-二氟苯甲醛（2, 11.1 g，50 mmoI)溶于1,4-二氧六环（1,4-dioxane,250 mL）中，加入80%水合肼（31.3 g, 500 mmol）,室温反应过夜，TLC监测原料反应完后，将反应升温至80 ℃反应5小时，将反应溶剂旋干，200 mL 乙酸乙酯溶解，水洗三次（50mLx3），有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后，硅胶柱分离（洗脱剂：二氯甲烷/甲醇=200:1-100:1），得到黄色固体3（8.0 g, 74%）。MS（m/z）：216.0[M+H]+，1H NMR(400MHz, CDCl3):10.21 (brs, 1H), 8.12-8.11 (d, J=0.5 Hz, 1H), 7.49-7.48 (dd, J=1.0, 2.0 Hz,1H), 7.00-6.98 (dd, J=1.2, 9.2 Hz, 1H)。
步骤3：1-异丙基-4-氟-6-溴-1H-吲唑（5a）的合成。
4-氟-6-溴-1H-吲唑（3, 2.2 g, 10 mmol）、碳酸钾（1.7 g，12 mmol）溶于DMF（100mL）中，室温搅拌0.5小时，加入2-碘丙烷（4，2.6 g, 15 mmol），升温至50 ℃反应6小时。将反应液倒入200 mL水中，乙酸乙酯萃取合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩硅胶柱分离（洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯=100:1-50:1），得到白色固体5a（2.1 g，81%），MS（m/ z）：258.1[M+H]+，1H NMR(400 MHz, CDCl3): 8.03 (s, 1H), 7.41 (s,1H), 6.95-6.92 (dd, J=1.2, 9.2 Hz, 1H), 4.80-4.70 (m,1H), 1.59-1.58 (d, J=6.7 Hz, 6H)。
步骤4：1-异丙基-4-氟-6-硼酸频哪醇酯-1H-吲唑（6a）的合成。
1-异丙基-4-氟-6-溴-1H-吲唑（5a, 1.0 g, 3.9 mmol）、双联硼酸频那醇酯（B2(pin)2, 3.9 g, 15.6 mmol）、碳酸钾（0.5 g, 4.0 mmol）溶于1,4-二氧六环（40 mL）中，氮气保护下，加入[1,1’-双（二苯基膦）二茂铁]氯化钯（Pd(dppf)Cl2, 0.2 g, 0.27 mmol），升温至80℃反应2小时。将反应液冷却至室温后，倒入100 mL水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水（50 mL）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后用硅胶柱分离纯化（洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯100:1-50:1），得到白色固体6a（1.0 g，84%）。MS（m/ z）：305.2[M+H ] +，1H NMR(400 MHz, CDCl3): 8.07 (s, 1H), 7.71 (s, 1H ) , 7.16-7.14 (d,J=9.9 Hz, 1H ), 4.94-4.90(m, 1H), 4.83-4.73 (m,1H), 1.60-1.58 (d, J=6.6 Hz,6H), 1.38 (s, 12H)。
步骤5：1-异丙基-4-氟-6-（2-氯-5-氟嘧啶-4-基）-1H-吲唑（8a）的合成。
2,4-二氯-5-氟嘧啶（7, 0.37 g, 2.2 mmol），碳酸钠（0.42 g, 4 mmol）溶于1,4-二氧六环/水（10 mL/2 mL）中，氮气保护下加入双三苯基膦二氯化钯（Pd(PPh3)2Cl2, 0.033g, 0.048 mmol）, 升温至80℃，滴加1-异丙基-4-氟-6-硼酸频哪醇酯-1H-吲唑（6a, 0.5g, 1.6 mmol）的1,4-二氧六环溶液（10 mL）。80℃反应4小时，将反应液冷却至室温，倒入冰水（50 mL）中，析出白色固体，过滤得到滤渣，异丙醇重结晶，得到白色固体8a（0.4 g,81%）。MS（m/ z）：309.7[M+H] +，1H NMR(400MHz, CDCl3): 8.58-8.57 (d, J=3.2 Hz, 1H),8.15 (s, 1H), 8.12 (s,1H), 7.61-7.59 (d, J=11.1 Hz, 1H ) , 5.00-4.94(m, 1H),1.65-1.64 (d, J=6.6 Hz, 6H)。
步骤6：（6-氨基吡啶-3-基）（4-乙基哌嗪-1-基）甲酮（11）的合成。
6-氨基烟酸（9, 5.5 g 40 mmol）,N,N’-羰基二咪唑（CDI, 6.6 g 40.8 mmol）溶于200 mL DMF中，70℃搅拌1小时，加入乙基吡啶（10, 4.6 g 40 mmol），反应6小时。停止反应，旋干溶剂，加入乙酸乙酯/水（100 mL/100 mL）搅拌萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，得到黄色固体11（7.8 g, 83%）。
步骤7：5-（（4-乙基哌嗪-1-基）甲基）吡啶-2-胺（12）的合成。
化合物11（2.3 g 10 mmol）溶于50 mL四氢呋喃中，-10℃环境下，缓慢加入氢化铝锂（0.46 g, 12 mmol），加完后，室温搅拌2小时，-10℃环境下，滴加10%氢氧化钠水溶液（5mL）萃灭，加入50 mL水稀释，二氯甲烷萃取三次（30 mLx3）,合并有机相，饱和碳酸氢钠溶液（30 mL）,饱和食盐水（30 mL）洗涤,无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，得到黄色固体，乙酸乙酯重结晶，得到白色固体12（2.0 g, 91%）。MS（m/ z）：221.3[M+H] +，1H NMR(400MHz, CDCl3):7.96 (s,1H), 7.43-7.31 (dd, J=2.1, 8.3 Hz, 1H ) , 6.49-6.47 (d, J=8.4 Hz,1H), 4.40(s, 2H), 3.38 (s,2H), 2.47-2.38(m, 10H), 1.09-1.06 (t, J=7.2 Hz,3H)。
步骤8：N-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基）-5-氟-4-（4-氟-1-异丙基-1H-吲唑-6-基）嘧啶-2-胺（T-1）的合成。
化合物8a（216 mg, 0.7 mmol ）、化合物12( 154 mg, 0.7 mmol)、碳酸钠（74 mg,0.7 mmol）、4 5-双二苯基膦-9 9-二甲基氧杂蒽（Xantphos, 121 mg, 0.21 mmol）溶于1,4-二氧六环（20 mL）中，氮气保护下，加入醋酸钯（16 mg, 0.07 mmol）,90℃反应10小时，反应液冷却至室温倒入50 mL水中，二氯甲烷萃取三次（30mL x3），合并有机相，无水硫酸钠干燥过滤，旋干后固体用乙酸乙酯重结晶，得到黄色固体T-1（150 mg, 44%）。MS(m/z): 493.9[M+H]+,1HNMR(400MHz, CDCl3): 8.64 (s, 1H)，8.51-8.50 (d, J=2.8Hz, 1H), 8.38-8.36 (d, J=6.8 Hz, 1H ), 8.30 (s, 1H), 8.13 (s,1H), 8.08 (s,1H), 7.72-7.70(dd, J=1.9, 8.6 Hz, 1H), 7.56-7.53 (d,J=11.8 Hz,1H ) , 4.89-4.83(m, 1H), 3.50(s, 2H), 2.52-2.40 (m, 10H), 1.72-1.71 (d, J=6.7 Hz, 6H), 1.10-1.07 (t, J=7.2Hz, 3H)。
按照实施例1合成方法还可以合成以下T-2到T-12的化合物:
实施例2。
化合物T-13的合成。
化合物T-13。
化合物T-13,N-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基）-5-氟-4-（4-氟-2-异丙基-2H-吲唑-6-基）嘧啶-2-胺是按如下反应式2所示的一般操作合成的：
反应式2。
步骤1：2-异丙基-4-氟-6-溴-2H-吲唑（5b）的合成。
4-氟-6-溴-1H-吲唑（3, 2.2 g, 10 mmol）溶于DMF（100 mL）中,缓慢加入氢化钠（0.3 g，12 mmol）室温搅拌0.5小时，加入2-碘丙烷（4，2.6 g, 15 mmol），升温至50 ℃反应4小时。将反应液倒入200 mL水中，乙酸乙酯萃取三次（50mLx3）,合并有机相，饱和碳酸氢钠（50 mL），饱和食盐水（50 mL）洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩硅胶柱分离（洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯=50:1），得到黄色固体5b（1.0 g, 39%）。MS（m/ z）：258.1 [M+H]+，1H NMR(400MHz, CDCl3): 8.00 (s, 1H), 7.69-7.68 (m, 1H), 6.85-6.82 (dd, J=1.2, 9.6Hz, 1H), 4.83-4.73 (m,1H), 1.66-1.65 (d, J=6.6 Hz, 6H)。
步骤2-4。
可参照实例1中相应步骤，合成N-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基）-5-氟-4-（4-氟-2-异丙基-2H-吲唑-6-基）嘧啶-2-胺，经各步反应操作后得到淡黄色固体目标产物T-13（0.12 g, 84%）。MS (m/z): 493.0 [M+H]+，1H NMR(400MHz,CDCl3): 8.49 (s, 1H)，8.47-8.45 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.41-8.39(m, 2H ), 8.28 (s, 1H), 8.10 (s,1H),7.75-7.72 (dd, J=1.6, 6.8 Hz,1H), 7.61-7.59 (d,J=8.9 Hz, 1H ) , 4.97-4.92 (m,1H), 3.52 (s, 2H), 2.61-2.53 (m, 10H), 1.67-1.65 (d, J=5.4 Hz, 6H), 1.17-1.14(t, J=5.7 Hz,3H)。
按照实施例2的合成方法还可以合成以下T-14到T-22的化合物：
实施例3。
化合物T-23的合成。
化合物T-23。
化合物T-23，5-氟-4-（4-氟-1-异丙基-1H-吲唑-6-基）-N-（5-（哌嗪-1-基）吡啶-2-基）嘧啶-2-胺是按如下反应式3所示的一般操作合成的：
反应式3
步骤1：4-（6-硝基吡啶-3-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯（15）的合成。
5-氟-2-硝基吡啶（13, 7.1g, 50mmol），碳酸钾（8.3 g, 60 mmol）溶于200mL THF中,室温搅拌1小时，加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯（14,9.3 g, 50 mmol）,升温至50℃反应8小时，旋干溶剂，加入乙酸乙酯/水（100 mL/100 mL）搅拌分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠（30 mL）,饱和食盐水（30 mL）洗涤一次，无水硫酸钠干燥，旋干。得到黄色油状物15（14.0 g, 90%）。
步骤2：4-（6-氨基吡啶-3-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯（16）的合成。
化合物15（6.2 g, 20 mmol）,溶于150 mL甲醇中，加入10%Pd/C（0.4g, 4 mmol）,室温反应10小时，停止反应，过滤。旋干滤液，硅胶柱纯化（石油醚：二氯甲烷=10:1-5：1）得到黄色固体16（5.0 g, 89%）。
步骤3：4-（6-（（5-氟-4-（4-氟-1-异丙基-1H-吲唑-6-基）嘧啶2-基）氨基）吡啶-3-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯（17）合成。
参考实施例1步骤8操作，得到目标化合物17，为黄色固体（350 mg, 64%）。MS (m/z) 551.6 [M+H]+。 1H NMR(400MHz, CDCl3):8.70 (s, 1H), 8.49-8.46 (d, J=3.5 Hz,1H), 8.40-8.36 (m,2H), 8.15 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.75-7.73 (d, J= 8.4 Hz,1H), 7.56-7.53 (d, J=11.8 Hz, 1H ) , 4.58-4.52 (m, 1H), 2.53 (m, 8 H), 1.80(s, 9H), 1.73-1.71 (d, J=7.0 Hz, 6H)。
步骤4：5-氟-4-（4-氟-1-异丙基-1H-吲唑-6-基）-N-（5-（哌嗪-1-基）吡啶-2-基）嘧啶-2-胺（T-23）的合成。
化合物17（150 mg, 0.27 mmol）溶于2 mL 甲醇中，加入1 mL 三氟乙酸（TFA）室温搅拌5小时，加入饱和碳酸氢钠中和至中性，二氯甲烷（5 mL x 2）萃取两次,旋干。得到淡黄色固体T-23（90 mg, 74%）。MS (m/z) 451.0 [M+H]+。 1HNMR(400MHz, CDCl3):8.65 (s,1H), 8.51-8.49 (d,J=3.4 Hz, 1H), 8.39-8.36 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H),8.13 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.73-7.70 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.55-7.53 (d, J=11.8 Hz, 1H ) , 4.60-4.57 (m, 1H), 2.53 (m, 8H), 2.02 (brs, 1H), 1.72-1.71(d, J=7.2 Hz , 6H)。
按照实施例3的合成方法还可以合成以下T-24到T-34的化合物:
| 化合物编号 | 结构式 | 表征数据 |
| T-24 | MS (m/z) ：451.2 [M+H]<sup>+</sup> | |
| T-25 | MS (m/z) ：423.0 [M+H]<sup>+</sup> | |
| T-26 | MS (m/z) ：423.0 [M+H]+ | |
| T-27 | MS (m/z) ：437.2 [M+H]<sup>+</sup> | |
| T-28 | MS (m/z) ：437.2 [M+H]<sup>+</sup> | |
| T-29 | MS (m/z) ：465.2 [M+H]<sup>+</sup> | |
| T-30 | MS (m/z) ：465.2 [M+H]<sup>+</sup> | |
| T-31 | MS (m/z) ：436.2 [M+H]<sup>+</sup> | |
| T-32 | MS (m/z) ：436.2 [M+H]<sup>+</sup> |
| T-33 | MS (m/z) ：464.5 [M+H]<sup>+</sup> | |
| T-34 | MS (m/z) ：464.5 [M+H]<sup>+</sup> |
实施例4。
化合物T-35的合成。
化合物T-35。
化合物T-35，5-氟-4-（4-氟-1-异丙基-1H-吲唑-6-基）-N-（5-（哌啶-4-基）吡啶-2-基）嘧啶-2-胺，按如下反应步骤合成：
反应式4。
步骤1:6-硝基-3’,6’-二氢-[3,4’-联吡啶]-1’(2’H)-羧酸叔丁酯（20）的合成。
N-Boc-1,2,5-6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯（18,3.1g,10 mmol）,5-溴-2-硝基吡啶（19,1.8g, 9 mmol ），碳酸铯(6.5 g, 20 mmol)溶于100 mL 二氧六环/水（16:1）混合溶剂中，氮气环境下，加入[1,1’-双（二苯基膦）二茂铁]氯化钯（Pd(dppf)Cl2, 0.7 g , 1mmol）,升温至80℃反应8小时，冷却至室温，减压浓缩，硅胶柱分离纯化（石油醚：乙酸乙酯）得到淡黄色固体20（2.4g, 79%）。
步骤2：4-（6-氨基吡啶-3-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（21）的合成。
化合物20（2g, 6.5 mmol）,溶于20 mL 甲醇中，加入Pd/C (10%, 0.14 g, 1.3mmol)，氢气置换3次，室温反应10小时，过滤，旋干滤液，硅胶柱分离纯化，得到白色固体21（1.7 g, 94%）。
步骤3：5-氟-4-（4-氟-1-异丙基-1H-吲唑-6-基）-N-（5-（哌啶-4-基）吡啶-2-基）嘧啶-2-胺（22）的合成。
参考实施例1步骤8，原料为化合物8a（309mg, 1 mmol）和化合物21（277mg,1mmol）,得到目标化合物22（280 mg, 51%）。MS (m/z) 550.3 [M+H]+。 1H NMR(400 MHz,CDCl3):8.78 (s, 1H), 8.48-8.46 (d, J=3.4 Hz, 1H), 8.39-8.36 (d,2H), 8.15 (s,1H), 8.10 (s, 1H), 7.75-7.73 (d, J= 8.6 Hz,1H), 7.55-7.52 (d, J=11.8 Hz, 1H ), 4.56-4.52 (m, 1H), 2.55-2.50 (m, 5 H), 2.00-1.98 (m, 4H), 1.79 (s, 9H),1.72-1.71 (d, J=7.2 Hz, 6H)。
步骤4：5-氟-4-（4-氟-1-异丙基-1H-吲唑-6-基）-N-（5-（哌啶-4-基）吡啶-2-基）嘧啶-2-胺（T-35）的合成。
化合物22（150 mg, 0.27 mmol）溶于5 mL二氯甲烷中，搅拌下加入2 mLHCl饱和的乙醇溶液，40℃搅拌5小时，冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液至碱性，加入15mL二氯甲烷和5 mL水搅拌分液，旋干有机相，得到黄色固体T-35（80 mg, 85%）。MS (m/z) 450.3 [M+H]+。 1H NMR(400MHz, CDCl3):8.79 (s, 1H), 8.48-8.46 (d, J=3.4 Hz, 1H), 8.39-8.36(m,2H), 8.14(s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.75-7.73 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.55-7.53(d, J=11.8 Hz, 1H ) , 4.54-4.50 (m, 1H), 2.55-2.50 (m, 6 H), 2.00-1.98 (m,4H), 1.72-1.71 (d, J=7.2 Hz, 6H)。
按照实施例4的合成方法还可以合成以下T-36的化合物:
| 化合物编号 | 结构式 | 表征数据 |
| T-36 | MS (m/z) ：444.3 [M+Na]<sup>+</sup> |
实施例5。
化合物T-37的合成：
化合物T-37。
化合物T-37, 1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-羟基乙酮按如下反应式5合成：
反应式5。
步骤1: 3,6-二氢吡啶-1（2H）-羧酸叔丁酯（25）的合成。
4-哌啶酮-1-羧酸叔丁酯（23, 10.0 g, 50 mmol）、吡咯烷（24, 5.3 g, 75 mmol）溶于100 mL 甲苯中，分水回流反应6小时，旋干溶剂，得到15.0 g化合物25粗品，直接投下步反应。
步骤2：2-羟基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6（5H）-羧酸叔丁酯（27）的合成。
化合物25（15.0 g）溶于150 mL 甲苯中，加入丙炔酰胺（26, 6.9 g, 100 mmol）,反应液升温回流反应10小时，旋干溶剂，硅胶柱分离纯化（二氯甲烷：甲醇=100:1-50:1）得到黄色油状物27（9.0 g, 两步收率：87%）。
步骤3：2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯（28）
的合成。
化合物27（5.0 g, 20 mmol）溶于50 mL 二氯甲烷中，冰水浴下加入吡啶（4.7 g,60 mmol），溶有三氟甲磺酰氯（TfCl, 4.0 g, 24 mmol）的二氯甲烷溶液10 mL, 搅拌半小时，旋干溶剂，硅胶柱分离纯化（石油醚：乙酸乙酯=50:1-10:1），得到目标化合物28（4.0 g,52%）。
步骤4：2-氨基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯（29）的合成。
化合物28（3.8 g, 10 mmol），碳酸铯（4.8 g, 15 mmol），(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘（BINAP, 0.6 g, 1 mmol）溶于甲苯中，氮气保护下，加入醋酸钯（0.2 g, 1mmol）,升温至回流，加入1,1-二苯甲酮亚胺（2.8 g, 15 mmol），回流反应10小时后，旋干溶剂，加入100 mL甲醇溶解，加入醋酸钠（1.7 g, 0.21 mmol）和羟胺盐酸盐（1.5 g, 21mmol）,反应液室温搅拌5小时，旋干溶剂，硅胶柱分离纯化（二氯甲烷：甲醇=50:1）得到目标化合物29（1.2 g, 48%）。
步骤5：2 –((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯（30）的合成。
参考实施例1步骤8，原料为化合物29（0.5 g, 2 mmol）和1-异丙基-4-氟-6-（2-氯-5-氟嘧啶-4-基）-1H-吲唑（8, 0.62 g, 2 mmol）,得到黄色固体目标化合物30（0.7 g,67%）。
步骤6：N-（5-氟-4-（4-氟-1-异丙基-1H-吲唑-6-基）嘧啶-2-基）-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘-2-胺(31)的合成。
化合物30（0.5 g, 1 mmol）溶于5 mL甲醇中，加入3 mL盐酸乙醇溶液，室温搅拌5小时。加入饱和碳酸氢钠中和，加入5 mL水，15 mL二氯甲烷搅拌分液，旋干有机相，得到黄色固体目标化合物31（0.3 g, 71%)。MS (m/z) 422.3 [M+H]+。 1H NMR(400MHz, CDCl3):8.70 (s, 1H), 8.48-8.45 (d, J=3.5 Hz, 1H), 8.39-8.37 (m,2H), 8.15 (s, 1H),7.64-7.60 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.53-7.51 (d, J=11.2 Hz, 1H ) , 4.52-4.48 (m,1H), 2.55-2.50 (m, 4 H), 2.00-1.98 (m, 3H), 1.72-1.71 (d, J=7.2 Hz , 6H)。
步骤7：1-(2 –((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-二氮杂萘-6(5H)-基)-2-羟基乙酮（T-37）的合成。
化合物31(152mg, 0.36 mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU, 137 mg, 0.36 mmol）, N,N-二异丙基乙胺（DIEA, 93 mg, 0.72 mmol）溶于5 mL二氯甲烷，室温搅拌0.5小时，加入乙醇酸（32, 54 mg, 0.72 mmol）二氯甲烷溶液2mL，搅拌5小时，旋干溶剂，制备薄层板分离纯化，得到目标化合物T-37（80 mg, 46%）。MS(m/z) 480.5 [M+H]+。1HNMR(400MHz, CDCl3):8.71 (s, 1H), 8.48-8.46 (d, J=3.5 Hz,1H), 8.38-8.36 (m,2H), 8.15 (s, 1H), 7.65-7.60 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.51-7.50(d, J=11.8 Hz, 1H ) , 5.02（brs, 1H），4.70 （s， 2H），4.52-4.47 (m, 1H), 2.55-2.52(m, 4 H), 2.00-1.98 (m, 2H), 1.71-1.70 (d, J=7.2 Hz , 6H)。
按照实施例5的合成方法还可以合成以下T-38到T-47的化合物：
| 化合物编号 | 结构式 | 表征数据 |
| T-38 | MS (m/z) 478.2 [M+H]<sup>+</sup> | |
| T-39 | MS (m/z) 494.2 [M+H]<sup>+</sup> | |
| T-40 | MS (m/z) 492.2 [M+H]<sup>+</sup> | |
| T-41 | MS (m/z) 452.1 [M+H]<sup>+</sup> | |
| T-42 | MS (m/z) 480.2 [M+H]<sup>+</sup> | |
| T-43 | MS (m/z) 478.2 [M+H]<sup>+</sup> | |
| T-44 | MS (m/z) 502.1[M+H]<sup>+</sup> | |
| T-45 | MS (m/z) 479.2 [M+H]<sup>+</sup> | |
| T-46 | MS (m/z) 450.2 [M+H]<sup>+</sup> | |
| T-47 | MS (m/z) 505.3[M+H]<sup>+</sup> |
实施例6。
化合物T-48的合成：
化合物T-48。
化合物T-48,1-(2 –(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-5,8-二氢-1,7-二氮杂萘-7(6H)-基)-2-羟基乙酮是按如下反应式6所示的一般操作合成的：
反应式6。
参考实施例14步骤7，以原料N-（5-氟-4-（4-氟-1-异丙基-1H-吲唑-6-基）嘧啶-2-基）-5,6,7,8-四氢-1,7-二氮杂萘-2 -胺（33,169 mg, 0.4 mmol）和乙醇酸（32， 61 mg,0.8 mmol）合成目标化合物T-48（100 mg, 52%）。MS (m/z) 480.2 [M+H]+，1HNMR(400MHz,CDCl3):8.76 (s, 1H), 8.48-8.45 (d, J=3.5 Hz, 1H), 8.37-8.34 (m,2H), 8.13 (s,1H), 7.65-7.62 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.51-7.49 (d, J=11.1 Hz, 1H ) , 5.04 (brs,1H)， 4.70(s, 2H)，4.52-4.46 (m, 1H), 2.63-2.55 (m, 4 H), 2.01-1.98 (m, 2H),1.72-1.70 (d, J=7.2 Hz , 6H)。
按照实施例6的合成方法还可以合成以下T-49到T-60的化合物:
| 化合物编号 | 结构式 | 表征数据 |
| T-49 | MS (m/z) 480.2 [M+H]<sup>+</sup> | |
| T-50 | MS (m/z) 452.2 [M+H]<sup>+</sup> | |
| T-51 | MS (m/z) 505.3 [M+H]<sup>+</sup> | |
| T-52 | MS (m/z) 422.2 [M+H]<sup>+</sup> | |
| T-53 | MS (m/z) 505.3 [M+H]<sup>+</sup> |
| T-54 | MS (m/z) 505.3 [M+H]<sup>+</sup> | |
| T-55 | MS (m/z) 477.3 [M+H]<sup>+</sup> | |
| T-56 | MS (m/z) 477.3 [M+H]<sup>+</sup> | |
| T-57 | MS (m/z) 505.3 [M+H]<sup>+</sup> | |
| T-58 | MS (m/z) 480.2 [M+H]<sup>+</sup> | |
| T-59 | MS (m/z) 480.2 [M+H]<sup>+</sup> | |
| T-60 | MS (m/z) 423.2 [M+H]<sup>+</sup> |
实施例7。
化合物T-61的合成。
化合物T-61。
化合物T-61,N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-（4-氟-1-异丙基-3-甲基-1H-吲唑-6-基）嘧啶-2-胺是按如下反应式7所示的一般操作合成的：
反应式7。
合成方法参考实施例1，以原料1-（4-溴-2,6-二氟苯基）乙酮（34）与水合肼反应成环，合成3-甲基-4-溴-6-氟-1H-吲唑（化合物35），最后通过Buchward反应偶联生成目标化合物T-61。MS (m/z) 507.3 [M+H]+，1HNMR(400MHz,CDCl3):8.70 (s, 1H), 8.49-8.47 (d, J=3.4 Hz, 1H), 8.38-8.36(m,2H), 8.15 (s, 1H), 7.72-7.70 (d, J=8.6 Hz, 1H),7.62-7.59 (d, J=11.1 Hz, 1H ) , 4.60-4.55 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.52-2.38(m, 10H), 2.12 (s, 3H), 1.72-1.70 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.10-1.07 (t, J=7.2 Hz,3H)。
按照实施例7的合成方法还可以合成以下T-62到T-70的化合物：
| 化合物编号 | 结构式 | 表征数据 |
| T-62 | MS (m/z) 507.3 [M+H]<sup>+</sup> | |
| T-63 | MS (m/z) 494.2 [M+H]<sup>+</sup> | |
| T-64 | MS (m/z) 494.2 [M+H]<sup>+</sup> | |
| T-65 | MS (m/z) 494.2 [M+H]<sup>+</sup> | |
| T-66 | MS (m/z) 494.2 [M+H]<sup>+</sup> | |
| T-67 | MS (m/z) 464.2 [M+H]<sup>+</sup> |
| T-68 | MS (m/z) 465.2 [M+H]<sup>+</sup> | |
| T-69 | MS (m/z) 486.3 [M+Na]<sup>+</sup> | |
| T-70 | MS (m/z) 478.2 [M+H]<sup>+</sup> |
实施例8。
细胞周期蛋白激酶抑制活性试验。
试验所需试剂： CDK4/CycD1：周期蛋白依赖性蛋白激酶4；CDK6/CycD1：周期蛋白依赖性蛋白激酶6；ATP：三磷酸腺苷；FAM-22：荧光标记肽22；DMSO：二甲基亚砜；1×激酶缓冲液（50mM HEPES,pH 7.5,0.0015%Brij-35,10mM MgCl2，2mM DTT）；终止试验缓冲液（100mM HEPES, pH 7.5, 0.0015% Brij-35, 0.2%Coating Reagent#3, 50mM EDTA）。
将本发明所述化合物用DMSO溶解，并用DMSO稀释成试验所需的最高浓度的50倍溶液。取20μL原溶液用60μL DMSO的比例稀释10个浓度的化合物。100μL 100%DMSO加到两个空孔中，作为无化合物对照和无酶对照组。准备一张中间板，取10μL的不同浓度的样品溶液加入中间板中，用激酶缓冲液稀释至10倍，充分振荡混匀。取5μL中间板中的溶液加入384孔板中。
将2.5×的激酶，加入1×的激酶缓冲液中，将荧光标记肽和ATP加入激酶缓冲液中。
将稀释后的激酶和不同的样品溶液5μL混合，室温孵育10min。向反应体系中加入稀释后的荧光标记肽和ATP，室温孵育30min。加入终止试验缓冲液25μL。利用酶标仪检测荧光强度（发射波长：445nm和520nm，激发波长：400nm）。计算公式：抑制率（%）=[（无化合物孔对照值-样本值）/（无化合物孔对照值-无酶对照值）]*100%，并用Graphpad Prism V5.0软件得到IC50值。
本发明化合物对CDK（CDK4， CDK6）激酶的抑制活性如下表所示。
本发明化合物对CDK4，CDK6的抑制作用
说明：a表示抑制CDK的活性IC50值小于1 nM；
b表示抑制CDK的活性IC50值大于等于1 nM ，小于5nM；
c表示抑制CDK的活性IC50值大于等于5 nM ，小于25 nM；
d表示抑制CDK的活性IC50值大于等于25 nM ，小于100 nM。
结果显示：本发明化合物对蛋白激酶CDK4、CDK6具有很强的抑制作用，其IC50值比阳性对照更低，说明其对CDK4、CDK6的抑制作用更强。
实施例9 肿瘤细胞增殖抑制实验。
取对数生长期的细胞，常规消化后制成 2×104/m L的细胞悬液，每孔加入 90μL，培养12 h待细胞贴壁，将细胞分为空白组（CCK8+培养基）、对照组（CCK8+含细胞的培养基）、阳性对照组（CCK8+含细胞的培养基+abemaciclib）、各化合物（CCK8+含细胞的培养基+本发明所述各化合物）组，本发明所述各化合物化合物的浓度梯度为10000,1000,100,10,1,0.1nM，每孔加入相应的药物使终体积为 100μL，每组设4个副孔，处理24,48h，处理后每孔加入10μL的CCK8，37℃下作用6天，用酶标仪以450 nm波长测定各孔的吸光度值（A值）。细胞的抑制率（%）=（对照组-试验组OD值）/（对照组-空白组 OD值）×100 %。
IC50值采用Graphpad Prism V5.0软件计算得出，结果见下表。
本发明化合对不同癌细胞的抑制作用
说明：++++符号代表IC50值小于5nM；
+++符号代表IC50值大于等于5nM，小于等于20nM；
++符号代表IC50值大于等于20nM，小于等于100nM；
+符号代表IC50值大于等于100nM，小于等于500nM；
N表示未检测。
结果表明，对癌细胞，本发明化合物具有很强的抑制对作用，对MCF-7乳腺癌细胞IC50值更小，抑制作用更强。
实施例10。
体内生物利用度实验。
体重190至220 g的健康SD大鼠，雄性，随机分组，每组6只，每个化合物分两组，一组尾静脉注射给药，给药剂量为1mg/kg，另一组灌胃给药，给药剂量为3 mg/kg；药动学分析的取血时间点：静脉注射部分，取血时间点为给药后5 min、15 min、30 min、2、4、6、8、24、48h；灌胃给药，取血时间点是给药后0.5、1、2、4、6、8、24、30、48 h，经眼眶采全血约0.3 mL，置肝素化试管中，6000 rpm离心10 min，分离血浆，-80℃保存，待测；以六甲密胺为内标，用安捷伦液质联用仪（LC-MS/MS，Agilent Jet Stream Electrometric spray ion）检测各化合物的血药浓度，采用WinNonLin 7.0药动学软件非房室模型法计算相关药代动力学参数，结果见下表。
本发明代表化合物的药代动力学结果
本发明化合物有更高的血药浓度，更长的半衰期，更佳的生物利用度，药代动力学特征优势明显。
Claims (9)
1.一种三取代嘧啶衍生物具有通式（Ⅰ）的结构：
通式（I）
或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化合物，其中：
A为H、F、Cl、Br、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、-CF3或-CHF2中的一种；
B环为：
或者
R1为氢、C1-C6的烷基、C3-C8的环烷基或乙酰基中的一种；
R2为氢、C1-C5的烷基、C3-C7环烷基中的一种；
D环为：
、、
n为0或1；
R3、R4取自H、C1-C6的烷基、C3-C8环烷基、3-哌啶基、4-哌啶基、-COCH3、
-COCH2OH、-CHCOCH2OH、-CONH2、-CONHR5中的一种；R5为C1-C5
的烷基、C3-C7的环烷基、C1-C4烷基哌啶基中的一种；
X、Y取自N或CH，X、Y可同为N，可同为CH；也可分别为N和CH。
2.根据权利要求1所述的一种三取代嘧啶衍生物，或其药学上可接受的盐、酯、或溶剂化合物，其C1-C6的烷基特征为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1-戊基、1-己基、2-戊基、-戊基、2-甲基-3-丁基、1,1-二甲基-1-丙基、2，2-二甲基-1-丙基中的一种。
3.根据权利要求1所述一种三取代嘧啶衍生物，或其药学上可接受的盐、酯、或溶剂化合物，其C3-C8的环烷基特征为环丙基、环丙甲基、环丁基、环丁甲基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基中的一种。
4.根据权利要求1所述的三取代嘧啶衍生物的盐，其特征为游离碱与甲磺酸、乙磺酸、羟乙基磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、磺酸、琥珀酸、乙酸、马来酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、苹果酸、2-羟基丙酸、枸橼酸、羟乙酸、苯甲酸、盐酸、硫酸、磷酸、硝酸或氢溴酸中的一种成盐。
5.根据权利要求1所述的B、D，其为如下D1、D2、D3、D4、D5或D6结构：
其中A为H、F、Cl、Br、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、-CF3或-CHF2中的一种；
R1为氢、C1-C6的烷基、C3-C8的环烷基或乙酰基中的一种；
R2为氢、C1-C5的烷基、C3-C7环烷基中的一种；
R3、R4取自H、C1-C6的烷基、C3-C8环烷基、3-哌啶基、4-哌啶基、-COCH3、
-COCH2OH、-CHCOCH2OH、-CONH2、-CONHR5中的一种；R5为C1-C5
的烷基、C3-C7的环烷基、C1-C4烷基哌啶基中的一种；
X、Y取自N或CH，X、Y可同为N，可同为CH；也可分别为N和CH。
6.根据权利要求1所述的三取代嘧啶衍生物，其特征在于，一种选自下表中结构之一的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化合物；
。
7.根据权利要求1—6所述三取代嘧啶衍生物，其特征是蛋白激酶抑制剂。
8.根据权利要求7所述的蛋白激酶抑制剂，其特征为CDK4、CDK6、和FLT3抑制剂，用于癌症治疗。
9.根据权利要求8所述的癌症，为乳腺癌、肺癌、肠癌、小细胞肺癌、黑色素癌、胶质瘤、淋巴瘤、***癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、膀胱癌、急性髓性白血病和慢性髓性白血病。
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| CN201810137902.8A Active CN110156754B (zh) | 2018-02-10 | 2018-02-10 | 一种三取代嘧啶衍生物对蛋白激酶的抑制作用 |
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Cited By (4)
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|---|---|---|---|---|
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| CN107286134A (zh) * | 2016-04-11 | 2017-10-24 | 上海勋和医药科技有限公司 | 2，4-二取代嘧啶衍生物作为cdk抑制剂及其应用 |
| WO2018019204A1 (zh) * | 2016-07-26 | 2018-02-01 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 用于抑制蛋白酪氨酸激酶活性的氨基嘧啶类化合物 |
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2018
- 2018-02-10 CN CN201810137902.8A patent/CN110156754B/zh active Active
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