CN110141760A - 一种表面载药的椎体成形扩张球囊及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种表面载药的椎体成形扩张球囊及其制备方法，其包括球囊本体，在球囊本体表面附有载药膜，所述载药膜由至少两层的载药涂层组成，其中，与球囊本体直接接触的第一层载药涂层通过静电纺丝形成。本发明在球囊本体表面设置载药膜，载药膜由多层的载药涂层构成，载药膜在球囊撤出后能够保留在体内，形成包裹骨水泥的外壳，既起到了向所需部位有效释放药物的作用，提高了药物的作用效率，又起到了防止骨水泥脱离位置的作用，功能多面，提高了经皮椎体成形术和经皮椎体后凸成形术的术后效果，尤其适合于骨质疏松以及相关压缩性骨折的治疗。

Description

一种表面载药的椎体成形扩张球囊及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种椎体成形术用扩张球囊，具体涉及一种表面载药的椎体成形扩张球囊及其制备方法，属于经皮椎体成形术用医疗器械技术领域。
背景技术
随着社会老龄化现象的加剧，骨质疏松症成为危害老年人健康的一种常见疾病。骨质疏松造成的骨折愈合过程缓慢，再次骨折的风险大，患者的生活质量受到明显的影响。在1984年，法国医生首先使用了经皮椎体成形术（percutaneous vertebroplasty,PVP）、经皮注射骨水泥甲基丙烯酸甲酯（polymethyl-methacrylate, PMMA）来增加脊柱稳定性，缓解患者疼痛，防止椎体进一步塌陷。后来此项技术传到美国，在此基础上发展出了经皮椎体后凸成形术（percutaneous kyphoplasty，PKP），使用扩张球囊在椎体内膨胀，形成填充骨水泥的空腔，增强椎体的强度和稳定性，还能减少对神经的压迫和刺激，缓解患者的疼痛，提高患者术后的生活质量。
但是经过多年的发展，经皮椎体后凸成形术仍有一些不足。例如：骨水泥在注射时容易发生渗漏弥散，损伤神经、静脉或其他组织；骨水泥在支撑一段时间后，与原有的椎体组织连接不紧密，易脱出原位；骨质疏松症引起骨密度降低、骨量丢失和骨脆性增加，容易发生再次骨折和继发骨折。而目前在经皮椎体成形术或经皮椎体后凸成形术中使用的球囊采用聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、尼龙、尼龙弹性体（Pebax）、聚氨酯、聚醚聚氨酯等材料制成，表面光滑，仅能实现体内膨胀形成空腔的作用，对于上述不足无法解决。
除了经皮椎体成形术外，还有一些疾病治疗领域需要用到扩张球囊，最常用的是冠心病等疾病的介入治疗领域。在冠心病等疾病的介入治疗中，需要使用药物洗脱球囊作用于血管中，以起到减少血管狭窄的作用。例如2004年 ，SeQuent® Please药物球囊首次将碘普罗胺与紫杉醇附着于的球囊表面，应用于人体支架内再狭窄的治疗。后来2017年Kang-Ju Lee等研究发现，通过采用吹塑工艺给药物球囊表面制成微型纹理，使球囊与血管获得更大的接触面积，可以提高所负载药物的利用度。类似的，中国专利CN107088259A公开了一种具有折翼的药物球囊结构，其360°载药，在球囊充盈时折翼内的球囊表面也能接触血管进而释放药物。专利CN108853690A公开了一种膜封储药球囊的设计，直接将球囊表面压出表面纹理，表面喷涂药物，再使用覆膜将其封闭，当球囊在血管中充盈时覆膜破裂释放药物。
以上球囊均是使用在血管中，针对血管的特殊使用环境设计的，这些球囊虽然表面载药，但是都是通过与药物与血管的接触实现给药，药物无法长时间的留置在患处起到持续释放的目的。
中国专利CN107596455A使用一种可降解高分子网状球囊来对骨水泥进行包裹，通过加入纳米ZnO来实现材料的抗菌性，该专利的缺陷是：球囊无法扩张抬高椎体形成骨水泥灌注空腔，无法将疏松的椎体组织挤压密实，因而恢复椎体高度方面效果较差；而且该网状球囊没有实现载药，无法治疗骨质疏松病因，继发骨折的发生率较高。专利CN106726019A公开了一种经椎间孔纳米生物玻璃涂层微创融合器，使用钴铬合金丝实现伸缩性和力学支撑，将纳米生物玻璃涂层附于表面增加其生物相容性，应用于椎间孔镜下腰椎间融合术中治疗腰椎不稳。该专利应用领域不同，没有实现形成骨水泥填充空腔和载药的功能。
由此来看，目前公开的球囊作用均比较单一，尚没有一种能够满足防止骨水泥脱位、保证药物持续作用、提高骨密度、减少骨质疏松导致的骨折发生概率等多种功能的球囊公开。
发明内容
针对现今经皮椎体成形术或经皮椎体后凸成形术中使用的球囊作用单一的不足，本发明提供了一种表面载药的椎体成形扩张球囊，该扩张球囊表面附有载药膜，载药膜在球囊撤出后能够保留在体内，形成包裹骨水泥的外壳，既起到了向所需部位有效释放药物的作用，提高了药物的作用效率，又起到了防止骨水泥脱离位置的作用，功能多面，提高了经皮椎体成形术和经皮椎体后凸成形术的术后效果，尤其适合于骨质疏松症以及相关压缩性骨折的治疗。
本发明还提供了一种表面载药的椎体成形扩张球囊的制备方法，该方法操作简单、易于实施，便于工业化生产。
本发明具体技术方案如下：
本发明提供了一种表面载药的椎体成形扩张球囊，该表面载药的椎体成形扩张球囊包括球囊本体，在球囊本体表面附有载药膜，所述载药膜由至少两层的载药涂层组成，其中，与球囊本体直接接触的第一层载药涂层通过静电纺丝形成。
本发明球囊本体表面附有载药膜，该载药膜在球囊本体加压膨胀时随球囊本体一起膨胀，当球囊本体撤压缩回时由于和椎体间的应力和摩擦力作用与球囊分离，仍然维持在球囊本体膨胀时的形状，留置在患处与椎体组织紧密接触，这样骨水泥可以注入载药膜包裹的空腔中，载药膜相当于骨水泥的一个外壳，包裹住骨水泥防止其外泄。
进一步的，所述载药涂层的层数根据所需药物种类、载药量等实际需要可以进行选择和调整，最少为两层，优选的为2-5层，例如2层、3层、4层、5层。除了第一层载药涂层采用静电纺丝的形式形成外，其他的载药涂层可以采用静电纺丝、喷涂、浸提或刷涂等任意一种方式形成，例如其他层均采用喷涂、浸提、刷涂、静电纺丝中的一种方式形成，或者每层都采用不同的形成方式形成，或者部分载药涂层采用相同的形成方式部分采用不同的形成方式。但因为静电纺丝法形成的药物涂层的药物释放缓慢，而喷涂、浸提、刷涂等方式形成的药物涂层的药物释放迅速，因此优选采用静电纺丝和喷涂、浸提、刷涂三种中的一种或多种结合使用的方式来形成，以使载药膜中的药物能够部分快速释放、部分缓慢释放，既满足立即给药的目的，又能实现长期缓释给药的目的。优选的，最后一层载药涂层不采用静电纺丝方式形成。本发明中所指的一层载药涂层，意思是该层载药涂层的成分和形成方式完全一样，采用相同的形成方式但是成分不同不能算作同一层，采用相同的成分但是形成方式不同也不能算作同一层。当成分和形成方式相同时，即使通过多次操作形成载药涂层那也算作同一层，例如为了满足薄膜载药量或厚度要求，采用多次喷涂-干燥的方式形成的涂层算作采用喷涂方式形成的同一层载药涂层。
在本发明某一具体实施方式中，载药膜采用静电纺丝-喷涂的方式、或者静电纺丝-浸提的方式、或者静电纺丝-涂刷的方式、或者静电纺丝-喷涂-浸提的方式、或者静电纺丝-浸提-喷涂的方式、或者静电纺丝-喷涂-浸提-刷涂的方式、或者静电纺丝-喷涂-静电纺丝-浸提的方式、或者静电纺丝-喷涂-静电纺丝-喷涂的方式、或者静电纺丝-浸提-静电纺丝-浸提的方式等多种不同的方式形成。
在本发明某一具体实施方式中，相邻的两层载药涂层采用a和b两种不同的形成方式；所述a形成方式指的是静电纺丝方式形成，b形成方式指的是喷涂、浸提或刷涂中的任意一种方式形成。例如，载药膜采用静电纺丝-喷涂的方式、或者静电纺丝-喷涂-静电纺丝-喷涂的方式、或者静电纺丝-浸提-静电纺丝-浸提的方式、或者静电纺丝-喷涂-静电纺丝-浸提的方式等多种不同的方式形成。
优选的，载药涂层的层数为2层，第二层载药涂层通过喷涂、浸提或刷涂中的任意一种的方式形成。例如载药膜采用静电纺丝-喷涂的方式，或者静电纺丝-浸提的方式，或者静电纺丝-涂刷的方式。
进一步的，各层载药涂层的厚度可以根据载药量、药物的种类和数量、使用要求等不同原因进行调整，每层载药涂层的厚度大约为0.05-0.2mm。
在本发明某一具体实施方式中，所述载药膜的表面优选为非光滑结构，以增加与周围组织的摩擦力，载药膜的表面分布有凸起或/和凹槽，凸起或/和凹槽优选均匀分布在载药膜表面，凸起或/和凹槽的形状可以随意选择，可以是波浪状、锯齿状、螺旋状、针状、棒状、图形状等中的至少一种，所述图形状凸起可以是圆形、椭圆形、正多边形、非正多边形、不规则图形等中的至少一种。凸起或/和凹槽的高度或深度可以根据需要进行调整，一般为0.01~0.1 mm。本发明表面载药的椎体成形扩张球囊在加压下扩张膨胀，然后收压撤出体内，在球囊本体由扩张膨胀状态变为收缩状态时，载药膜由于和椎体间的应力和摩擦力作用与球囊分离，维持球囊本体膨胀扩张的形状，进一步骨水泥注入后载药膜可以包裹住骨水泥，起到防止其泄露、避免损伤周围组织的作用，载药膜表面的凸起或/和凹槽可以增加骨水泥与椎体之间的摩擦力，更利于载药膜与球囊本体的脱离，同时也可以防止其包裹的骨水泥脱出原位，另一方面凸起或/和凹槽可以增大载药膜的比表面积，提高载药量。
进一步的，载药膜表面的凸起或/和凹槽由各层载药涂层上的凸起或/和凹槽构成，在至少一层载药涂层的表面设有凸起或/和凹槽，即凸起或/和凹槽可以设置于每一层上，也可以仅设置于部分载药涂层上，凸起或/和凹槽的形状与上面描述一致。优选的，第一层载药涂层表面设有凸起或/和凹槽，该凸起或/和凹槽可以提高后续载药涂层的负载量，提高载药量，并且通过调整凸起或/和凹槽的高度或深度可以使第一层载药涂层的凸起或/和凹槽仍然在载药膜的外表面突出或凹陷。优选的，在第一次载药涂层设有凸起或/和凹槽的基础上，其他载药涂层上也可以设有凸起或/和凹槽，进一步增加载药量或摩擦力。
进一步的，载药涂层或载药膜上的凸起或/和凹槽可以采用现有技术中可行的任意技术实现，例如刻蚀、雕刻、喷吹、压制、激光刻槽技术等。
在本发明某一具体实施方式中，所述载药膜上设有能够穿透各层载药涂层的通孔，通孔的尺寸为毫米级。在骨水泥注入载药膜形成的空腔中时，骨水泥在未凝固之前可以通过载药膜上的通孔少量渗出，形成类似于凸起状结构，起到与载药膜上的凸起一样的作用。
进一步的，本发明所述的球囊本体为现今经皮椎体成形术或经皮椎体后凸成形术中经常使用的扩张球囊，也可以称为可膨胀球囊或可膨胀性球囊，其可以直接从市场上购买得到，也可以按照现有技术公开的方法自行制备。一般的，扩张球囊采用聚乙烯（PE）、聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）、聚酰胺（PA）、尼龙弹性体（Pebax）、聚氨酯（PU）等材料中的一种或多种制成。当加压时，该球囊本体能膨胀，压缩周围组织，在撤压后回缩，形成一个可注入骨水泥的空腔。
进一步的，通过静电纺丝形成的载药涂层中含有药物和可降解高分子材料，药物经过静电纺丝后与可降解高分子材料融合为一体，不容易释放，在可降解高分子材料降解过程中缓慢释放，起到了缓释的作用。通过其他喷涂、浸提或刷涂等方式形成的载药涂层中含有药物不含可降解高分子材料，药物可以快速释放。静电纺丝、喷涂、浸提或刷涂可以采用现有技术中报道的常规步骤进行操作。
进一步的，每层载药涂层中可以含着一种或多种药物，各层载药涂层中的药物可以相同，也可以不同；每层载药涂层中的载药量可以相同，也可以不同。所述药物可以为抑制骨吸收药物、促进骨形成药物、止痛药物、***物等中的一种或多种；所述抑制骨吸收药物包括双膦酸盐，所述促进骨形成药物包括甲状旁腺激素、***素E2、氟化物、锶盐等中的至少一种，所述止痛药物包括精氨酸阿司匹林，所述***物包括普鲁卡因、利多卡因等中的至少一种。
进一步的，所述可降解高分子材料为聚乳酸（PLA）、聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）、壳聚糖、海藻酸钠、聚乙二醇（PEG）、聚乙交酯（PGA）、聚己内酯（PCL）、聚天冬氨酸（PASP）、羧甲基纤维素钠（CMC）、羟丙基甲基纤维素（INN）、聚乙烯醇（PVA）、聚醚等中的至少一种。可降解高分子材料的性能参数要求为：粘度0.1-0.5 dl/g，重均分子量20000-100000。通过本发明可降解高分子材料的选择，既可以满足静电纺丝液粘度的要求，又可以使载药膜在球囊本体膨胀回缩后更利于与球囊本体的脱离，更利于药膜形成一个能够容纳骨水泥的空腔。
进一步的，采用静电纺丝法形成的载药涂层的载药量为1～300 mg/cm2。
采用喷涂、浸提或刷涂形成的载药涂层的载药量为1～500 mg/cm2。
进一步的，本发明还提供了一种表面载药的椎体成形扩张球囊的制备方法，该方法包括以下步骤：
（1）将药物、高分子可降解材料配成静电纺丝液，在球囊本体表面进行静电纺丝形成薄膜，静电纺丝后干燥，得到第一层载药涂层；
（2）配制含有药物和高分子可降解材料的静电纺丝液或配制药物和溶剂的药物溶液，选择静电纺丝、喷涂、浸提或刷涂方式形成各层载药涂层，最终得到表面载药的椎体成形扩张球囊。
进一步的，步骤（1）中，所述静电纺丝液中除了药物、高分子可降解材料外，还含有静电纺丝所需的其他成分，这些成分可以按照现有技术中公开的内容进行选择。静电纺丝的条件根据所需薄膜的厚度、载药量等进行调整。
进一步的，步骤（2）中，所述溶剂可以是任意可用于人体、能够溶解药物的溶剂，例如水溶性药物优先选用水为溶剂，非水溶性药物根据不同药物的性质选择合适的溶剂，溶剂可以是一种，也可以是多种。
进一步的，上述制备方法中，还包括在至少一层的载药涂层上形成凸起或凹槽的步骤。
进一步的，上述制备方法中，还包括在载药膜上形成通孔的步骤。
本发明公开了一种表面载药的椎体成形扩张球囊，包括球囊本体，在球囊本体表面附有载药膜。该表面载药的椎体成形扩张球囊可应用于椎体后凸成形等微创手术中恢复椎体高度，形成和保持骨水泥灌注腔，局部释放药物，减少继发骨折和再次骨折，具有以下有益效果：
1、本发明在球囊本体表面设置载药膜，在球囊本体加压膨胀时，疏松的椎体组织由于压力作用被挤压紧实，减轻了局部骨质疏松的情况；在球囊减压脱离时，载药膜由于和椎体间的应力和摩擦力作用与球囊分离，暂时支撑椎体形状，留置在患处与椎体组织紧密接触，为填充的骨水泥提供空腔和包裹，防止骨水泥弥散外溢到其他组织，避免引起神经、硬膜囊损伤等严重并发症。
2、本发明载药膜由多层的载药涂层构成，通过载药涂层的不同形成方式，载药膜不仅可以在置入体内时快速释放药物，还能留置在患处更长时间的缓释，获得更好的药物利用率。
3、本发明载药膜能快速和缓慢的在局部释放药物，以达到抑制骨吸收、促进骨形成或止痛的效果，在术后修复过程中可以进一步的缓解骨质流失、提高骨密度，获得更好的骨质疏松性椎体骨折的术后效果，减少继发骨折的发生率。
4、本发明载药膜所载药物能在椎体内血运作用下进入血液循环，从而实现全身用药，解决了口服用药肠胃吸收利用度低的问题，提高药物利用率，进而增加患者单位体积内骨组织量，减轻骨质疏松症。
5、本发明载药膜上可以设置凸起、凹陷、通孔等结构，一方面可以增大骨水泥与椎体之间的摩擦力，防止骨水泥脱出原位，另一方面增大载药膜的比表面积，提高载药量。
附图说明
图1本发明表面载药的椎体成形扩张球囊的结构示意图；其中， 1、表面载药的椎体成形扩张球囊，2、球囊本体，3、第一层载药涂层，4、第二层载药涂层，5为球囊导管；
图2经皮椎体后凸成形术中表面载药的椎体成形扩张球囊的使用示意图，左：治疗前，右：表面载药的椎体成形扩张球囊加压膨胀恢复椎体高度；
图3 表面载药的椎体成形扩张球囊使用状态示意图，左：加压膨胀；右：减压撤出；
图4 留置在患处的载药膜包裹填充的骨水泥的示意图；
图5具有凸起的载药膜的结构示意图；其中，1、螺旋形的沿球囊轴向延伸的凸起，5、球囊导管。
图6具有通孔的载药膜包裹骨水泥的示意图；其中，1、具有通孔的载药膜，2、骨水泥穿过通孔形成凸起。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施例进行详细的说明，但本发明的实施例不限于此。
下述实施例中，如无特别说明，各原料均从市场中购买得到。
实施例1
一种表面载药的椎体成形扩张球囊（简称椎体成形扩张球囊），该表面载药的椎体成形扩张球囊包括球囊本体，在球囊本体表面附有载药膜，所述载药膜由至少两层的载药涂层组成，其中，与球囊本体直接接触的为第一层载药涂层，其他层载药涂层依次附着在上一层的载药涂层上。图1为2层载药涂层的椎体成形扩张球囊的结构示意图，包括球囊本体2、第一层载药涂层3和第二层载药涂层4，第一层载药涂层3直接与球囊本体2接触，第二层载药涂层4直接与第一层载药涂层3接触。
进一步的，所述球囊本体为扩张球囊，又叫可膨胀球囊、可膨胀性球囊，简称球囊，当球囊本体由扩张膨胀状态变为收缩状态时，大部分载药膜与球囊本体脱离。球囊本体可以采用聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、尼龙、Pebax、聚氨酯、聚醚聚氨酯等材料中的任意一种材料制成。
进一步的，第一层的载药涂层通过静电纺丝形成，其他层的载药涂层通过静电纺丝、喷涂、浸提或刷涂的方式形成。优选的，通过静电纺丝形成的载药膜的厚度为0.05-0.2mm，例如0.05mm、0.1mm、0.15mm、0.2mm。通过静电纺丝形成的载药涂层中含有药物和可降解高分子材料，通过其他方式形成的载药涂层中含有药物但不含可降解高分子材料。静电纺丝、喷涂、浸提或刷涂采用现有技术中公开的方式进行即可。
进一步的，每层载药涂层中含着一种或多种药物，各层载药涂层中的药物可以相同，也可以不同。所述药物可以为抑制骨吸收药物、促进骨形成药物、止痛药物、***物等中的至少一种；所述抑制骨吸收药物包括双膦酸盐，所述促进骨形成药物包括甲状旁腺激素、***素E2、氟化物、锶盐等中的至少一种，所述止痛药物包括精氨酸阿司匹林，所述***物包括普鲁卡因、利多卡因等中的至少一种。采用静电纺丝法形成的载药涂层的载药量为1～300 mg/cm2，这一载药量可以根据不同的药物、不同的药物需求量进行调整，例如1-20 mg/cm2、30-50 mg/cm2、60-90mg/cm2、100-200 mg/cm2、200-300 mg/cm2。采用喷涂、浸提或刷涂形成的载药涂层的载药量为1～500 mg/cm2，这一载药量可以根据不同的药物、不同的药物需求量进行调整，例如1-20 mg/cm2、30-50 mg/cm2、60-90mg/cm2、100-200 mg/cm2、200-300 mg/cm2、300-400 mg/cm2、400-500 mg/cm2。
进一步的，所述可降解高分子材料为聚乳酸（PLA）、聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）、壳聚糖、海藻酸钠、聚乙二醇（PEG）、聚乙交酯（PGA）、聚己内酯（PCL）、聚天冬氨酸（PASP）、羧甲基纤维素钠（CMC）、羟丙基甲基纤维素（INN）、聚乙烯醇（PVA）、聚醚中的至少一种；可降解高分子材料的粘度为0.1-0.5dl/g，重均分子量为20000-100000。
进一步的，载药涂层的层数至少两层，例如2层、3层、4层、5层、6层、7层等，优选为2-5层。相邻的两层载药涂层的形成方式或制备方式可以相同，也可以不同，例如其他层均采用喷涂、浸提、刷涂、静电纺丝中的一种方式形成，或者每层都采用不同的形成方式形成，或者部分载药涂层采用相同的形成方式部分采用不同的形成方式。但因为静电纺丝法形成的药物涂层的药物释放缓慢，而喷涂、浸提、刷涂等方式形成的药物涂层的药物释放迅速，因此优选采用静电纺丝和喷涂、浸提、刷涂三种中的一种或多种结合使用的方式来形成，以使载药膜中的药物能够部分快速释放、部分缓慢释放，既满足立即给药的目的，又能实现长期缓释给药的目的。优选的，最后一层载药涂层不采用静电纺丝方式形成。
优选的，相邻的两层载药涂层采用a和b两种不同的形成方式；所述a形成方式指的是静电纺丝方式形成，b形成方式指的是喷涂、浸提或刷涂中的任意一种方式形成。例如，载药膜采用静电纺丝-喷涂的方式、或者静电纺丝-喷涂-静电纺丝-喷涂的方式、或者静电纺丝-浸提-静电纺丝-浸提的方式、或者静电纺丝-喷涂-静电纺丝-浸提的方式等多种不同的方式形成。
优选的，所述载药涂层的层数为两层，第二层载药涂层通过喷涂、浸提或刷涂的方式形成，例如载药膜采用静电纺丝-喷涂的方式形成，或者静电纺丝-浸提的方式形成，或者静电纺丝-涂刷的方式形成。
上述表面载药的椎体成形扩张球囊的使用方式如图2所示，将表面载药的椎体成形扩张球囊经扩张套管放入所需部位，如图3所示，将球囊加压使其膨胀，恢复椎体高度，然后减压撤出，如图4所示，球囊减压撤出后，球囊表面的载药膜与球囊脱离，留在椎体中形成空腔，包裹后期注入的骨水泥。
实施例2
一种表面载药的椎体成形扩张球囊（简称椎体成形扩张球囊），其具有与实施例1相同的结构，进一步的，其载药膜的表面为非光滑结构，其表面分布有凸起或/和凹槽，凸起或/和凹槽优选均匀分布在载药膜表面，凸起或/和凹槽的形状可以是任意能够增加比表面积或/和摩擦力的形状，例如波浪状、锯齿状、螺旋状、针状、棒状、图形状等，所述图形可以是圆形、椭圆形、正多边形、非正多边形、不规则图形等中的至少一种。如图3所示，载药膜表面均匀分布有棒状凸起，如图5所述，载药膜表面均匀分布有螺旋形的沿球囊轴向延伸的凸起。
进一步的，载药膜表面的凸起或/和凹槽由载药涂层上的凸起或/和凹槽构成，在至少第一层载药涂层的表面设有凸起或/和凹槽，即凸起或/和凹槽可以设置于每一层上，也可以仅设置于部分载药涂层上，凸起或/和凹槽的形状与上面描述一致。
进一步的，所述凸起或/和凹槽采用刻蚀、雕刻、喷吹、压制等方式形成，凸起或/和凹槽的高度或深度为0.01~0.1 mm，例如0.01mm、0.02mm、0.03mm、0.05mm、0.08mm、0.1mm。
优选的，第一层载药涂层表面设有凸起或/和凹槽，该凸起或/和凹槽可以提高后续载药涂层的负载量，提高载药量，并且通过调整凸起或/和凹槽的高度或深度可以使第一层载药涂层的凸起或/和凹槽仍然在载药膜的外表面突出或凹陷。更优选的，在第一次载药涂层设有凸起或/和凹槽的基础上，其他载药涂层上也可以设有凸起或/和凹槽，进一步增加载药量或摩擦力。
实施例3
一种表面载药的椎体成形扩张球囊（简称椎体成形扩张球囊），其具有与实施例1或2相同的结构，进一步的，所述载药膜上还设有能够穿透各层载药涂层的通孔，通孔的尺寸为毫米级。如图6所示，在骨水泥注入载药膜形成的空腔中时，骨水泥在未凝固之前可以通过载药膜上的通孔少量渗出，形成类似于凸起状结构，起到与载药膜上的凸起一样的作用。
实施例4
1、准备FG1010型扩张球囊；
2、称取1.3g PLGA、1.5ml二甲基甲酰胺、1.5ml四氢呋喃和0.1g双膦酸盐混合，常温下磁力搅拌均匀，得混合溶液；
3、静电纺丝制作第一层载药涂层：将球囊导管的球囊以标称压力充盈后接地，将上述混合溶液加入静电纺丝设备的注射器中，设置静电纺丝参数为：速度0.12 ml/h，距离30cm，负压-0.14 kV，高压0.67 kV，使用静电纺丝技术在球囊表面形成载药涂层，厚度为0.2mm；
4、干燥：烘箱控制温度为 50~80℃，真空干燥 30min；
5、喷涂制作第二层载药涂层：将双膦酸盐溶液按照1cm2 球囊面积 1~500mg有效药物的剂量，喷涂于第一层载药涂层表面；
6、再次干燥：烘箱控制温度为 50~80℃，真空干燥 30min；
7、排除球囊内的气体, 进行卷片，制成表面载药的椎体成形扩张球囊。
实施例5
1、准备FG1010型扩张球囊；
2、称取1.3g PLGA、1.5ml二甲基甲酰胺、1.5ml四氢呋喃和0.1g双膦酸盐混合，常温下磁力搅拌均匀，得混合溶液；
3、静电纺丝制作第一层载药涂层：将球囊导管的球囊以标称压力充盈后接地，将上述混合溶液加入静电纺丝设备的注射器中，设置静电纺丝参数为：速度0.12 ml/h，距离30cm，负压-0.14 kV，高压0.67 kV，使用静电纺丝技术在球囊表面形成载药涂层，厚度为0.2mm；
4、在第一层载药涂层表面使用皮秒紫外激光器雕刻出锯齿状的凸起图案，设置锯齿凸起高度为0.05mm，锯齿形状的间距为1mm；
5、干燥：烘箱控制温度为 50~80℃，真空干燥 30min；
6、喷涂制作第二层载药涂层：将双膦酸盐溶液按照 1cm2 球囊面积 1~500mg有效药物的剂量，喷涂于第一层载药涂层表面；
7、再次干燥：烘箱控制温度为 50~80℃，真空干燥 30min；
8、排除球囊内的气体, 进行卷片，制成表面载药的椎体成形扩张球囊。
实施例6
1、准备FG1010型扩张球囊；
2、称取1.3g PLGA、1.5ml二甲基甲酰胺、1.5ml四氢呋喃和0.1g双膦酸盐混合，常温下磁力搅拌均匀，得混合溶液；
3、静电纺丝制作第一层载药涂层：将球囊导管的球囊以标称压力充盈后接地，将上述混合溶液加入静电纺丝设备的注射器中，设置静电纺丝参数为：速度0.12 ml/h，距离30cm，负压-0.14 kV，高压0.67 kV，使用静电纺丝技术在球囊表面形成载药涂层，厚度为0.2mm；
4、在第一层载药涂层表面使用皮秒紫外激光器雕刻出微孔，设置微孔直径为1mm，微孔圆心的间距为5mm；
5、干燥：烘箱控制温度为 50~80℃，真空干燥 30min；
6、喷涂制作第二层载药涂层：将双膦酸盐溶液按照 1cm2 球囊面积 1~500mg有效药物的剂量，喷涂于第一层载药涂层表面；
7、再次干燥：烘箱控制温度为 50~80℃，真空干燥30min；
8、排除球囊内的气体, 进行卷片，制成表面载药的椎体成形扩张球囊。
实施例7
1、准备FG1010型扩张球囊，
2、称取1.3g PLGA、1.5ml二甲基甲酰胺、1.5ml四氢呋喃和0.1g双膦酸盐混合，常温下磁力搅拌均匀，得混合溶液；
3、静电纺丝制作第一层载药涂层：将球囊导管的球囊以标称压力充盈后接地，将上述混合溶液加入静电纺丝设备的注射器中，设置静电纺丝参数为：速度0.12 ml/h，距离30cm，负压-0.14 kV，高压0.67 kV，使用静电纺丝技术在球囊表面形成载药涂层，厚度为0.2mm；
4、干燥：烘箱控制温度为 50~80℃，真空干燥 30min；
5、喷涂制作第二层载药涂层：将利多卡因溶液按照 1cm2 球囊面积 1~500mg有效药物的剂量，喷涂于第一层载药涂层表面；
6、干燥：烘箱控制温度为 50~80℃，真空干燥 30min；
7、排除球囊内的气体, 进行卷片，制成表面载药的椎体成形扩张球囊。
实施例8
1、准备FG1010型扩张球囊，
2、称取1.3g PLGA、1.5ml二甲基甲酰胺、1.5ml四氢呋喃和0.1g双膦酸盐混合，常温下磁力搅拌均匀，得混合溶液；
3、静电纺丝制作第一层载药涂层：将球囊导管的球囊以标称压力充盈后接地，将上述混合溶液加入静电纺丝设备的注射器中，设置静电纺丝参数为：速度0.12 ml/h，距离30cm，负压-0.14 kV，高压0.67 kV，使用静电纺丝技术在球囊表面形成载药涂层，厚度为0.2mm；
4、干燥：烘箱控制温度为 50~80℃，真空干燥 30min；
5、喷涂制备第二层载药涂层：将双膦酸盐溶液按照 1cm2 球囊面积 1~500mg有效药物的剂量，喷涂于第一层载药涂层表面；
6、干燥：烘箱控制温度为 50~80℃，真空干燥 30min；
7、称取1.3g PLGA与1.5ml二甲基甲酰胺、1.5ml四氢呋喃、0.1g雷尼酸锶混合，常温下磁力搅拌均匀，得混合溶液；
8、静电纺丝制作第三层载药涂层：在第二层载药涂层表面制作第三层载药涂层，将上述步骤7的混合溶液加入静电纺丝设备的注射器中，设置静电纺丝参数为：速度0.12 ml/h，距离30 cm，负压-0.14 kV，高压0.67 kV，所得载药涂层厚度为0.2mm；
9、干燥：烘箱控制温度为 50~80℃，真空干燥 30min；
10、喷涂制作第四层载药涂层：将雷尼酸锶溶液按照 1cm2 球囊面积 1~500mg有效药物的剂量，喷涂于第三层载药涂层表面；
11、干燥：烘箱控制温度为 50~80℃，真空干燥 30min；
12、排除球囊内的气体, 进行卷片，制成表面载药的椎体成形扩张球囊。
实施例9
1、准备FG1010型扩张球囊；
2、称取1.3g PLGA、1.5ml二甲基甲酰胺、1.5ml四氢呋喃和0.1g双膦酸盐混合，常温下磁力搅拌均匀，得混合溶液；
3、静电纺丝制作第一层载药涂层：将球囊导管的球囊以标称压力充盈后接地，将上述混合溶液加入静电纺丝设备的注射器中，设置静电纺丝参数为速度0.12 ml/h，距离30 cm，负压-0.14 kV，高压0.67 kV，使用静电纺丝技术在球囊表面形成载药涂层，厚度为0.2mm；
4、干燥：烘箱控制温度为 50~80℃，真空干燥 30min；
5、喷涂制作第二层载药涂层：将双膦酸盐溶液按照 1cm2 球囊面积 1~500mg有效药物的剂量，喷涂于第一层载药涂层表面；
6、干燥：烘箱控制温度为 50~80℃，真空干燥 30min；
7、称取1.3g PLGA与1.5ml二甲基甲酰胺、1.5ml四氢呋喃、0.1g雷尼酸锶混合，常温下磁力搅拌均匀，得混合溶液；
8、静电纺丝制作第三层载药涂层：在第二层载药涂层表面制作第三层载药涂层，将上述步骤7的混合溶液加入静电纺丝设备的注射器中，设置静电纺丝参数为：速度0.12 ml/h，距离30 cm，负压-0.14 kV，高压0.67 kV，所得载药涂层厚度为0.2mm；
9、干燥：烘箱控制温度为 50~80℃，真空干燥 30min；
10、喷涂制作第四层载药涂层：将雷尼酸锶溶液按照 1cm2 球囊面积 1~500mg有效药物的剂量，喷涂于第三层载药涂层表面；
11、干燥：烘箱控制温度为 50~80℃，真空干燥 30min；
12、排除球囊内的气体, 进行卷片，制成表面载药的椎体成形扩张球囊。
实施例10
1、准备FG1010型扩张球囊，
2、称取1.3g PLGA、1.5ml二甲基甲酰胺、1.5ml四氢呋喃和0.1g双膦酸盐混合，常温下磁力搅拌均匀，得混合溶液；
3、静电纺丝制作第一层载药涂层：将球囊导管的球囊以标称压力充盈后接地，将上述混合溶液加入静电纺丝设备的注射器中，设置静电纺丝参数为：速度0.12 ml/h，距离30cm，负压-0.14 kV，高压0.67 kV，使用静电纺丝技术在球囊表面形成载药涂层，厚度为0.2mm；
4、干燥：烘箱控制温度为 50~80℃，真空干燥 30min；
5、喷涂制作第二层载药涂层：将双膦酸盐溶液按照 1cm2 球囊面积 1~500mg有效药物的剂量，喷涂于第一层载药涂层表面；
6、干燥：烘箱控制温度为 50~80℃，真空干燥 30min；
7、称取1.3g PLGA与1.5ml二甲基甲酰胺、1.5ml四氢呋喃、0.1g降钙素混合，常温下磁力搅拌均匀，得混合溶液；
8、静电纺丝制作第三层载药涂层：在第二层载药涂层表面制作第三层载药涂层，将上述步骤7的混合溶液加入静电纺丝设备的注射器中，设置静电纺丝参数为：速度0.12 ml/h，距离30 cm，负压-0.14 kV，高压0.67 kV，所得载药涂层厚度为0.2mm；
9、干燥：烘箱控制温度为 50~80℃，真空干燥 30min；
10、喷涂制作第四层载药涂层：将降钙素溶液按照 1cm2 球囊面积 1~500mg有效药物的剂量，喷涂于第三层载药薄膜表面；
11、干燥：烘箱控制温度为 50~80℃，真空干燥 30min；
12、排除球囊内的气体, 进行卷片，制成表面载药的椎体成形扩张球囊。
实施例11 螺旋形的沿球囊轴向延伸的凸起的两层层载药膜球囊
1、准备FG1010型扩张球囊；
2、称取1.3g PLGA、1.5ml二甲基甲酰胺、1.5ml四氢呋喃和0.1g双膦酸盐混合，常温下磁力搅拌均匀，得混合溶液；
3、静电纺丝制作第一层载药涂层：将球囊导管的球囊以标称压力充盈后接地，将上述混合溶液加入静电纺丝设备的注射器中，设置静电纺丝参数为：速度0.12 ml/h，距离30cm，负压-0.14 kV，高压0.67 kV，使用静电纺丝技术在球囊表面形成载药涂层，厚度为0.2mm；
4、在第一层载药涂层表面使用皮秒紫外激光器雕刻出螺旋形的沿球囊轴向延伸的凸起图案，凸起高度为0.05mm，间距为2mm；
5、干燥：烘箱控制温度为 50~80℃，真空干燥 30min；
6、喷涂制作第二层载药涂层：将双膦酸盐溶液按照 1cm2 球囊面积 1~500mg有效药物的剂量，喷涂于第一层载药涂层表面；
7、再次干燥：烘箱控制温度为 50~80℃，真空干燥 30min；
8、排除球囊内的气体, 进行卷片，制成表面载药的椎体成形扩张球囊，该表面载药的椎体成形扩张球囊的结构示意图如图5所示，表面具有螺旋形的沿球囊轴向延伸的凸起。
实施例12
1、准备FG1010型扩张球囊；
2、称取1.3g PLGA、1.5ml二甲基甲酰胺、1.5ml四氢呋喃和0.1g双膦酸盐混合，常温下磁力搅拌均匀，得混合溶液；
3、静电纺丝制作第一层载药涂层：将球囊导管的球囊以标称压力充盈后接地，将上述混合溶液加入静电纺丝设备的注射器中，设置静电纺丝参数为：速度0.12 ml/h，距离30cm，负压-0.14 kV，高压0.67 kV，使用静电纺丝技术在球囊表面形成载药涂层，厚度为0.2mm；
4、在第一层载药涂层表面使用皮秒紫外激光器雕刻出纤毛状凸起图案，纤毛直径为0.01mm，间距为0.05mm；
5、干燥：烘箱控制温度为 50~80℃，真空干燥 30min；
6、喷涂制作第二层载药涂层：将双膦酸盐溶液按照 1cm2 球囊面积 1~500mg有效药物的剂量，喷涂于第一层载药涂层表面；
7、再次干燥：烘箱控制温度为 50~80℃，真空干燥 30min；
8、排除球囊内的气体, 进行卷片，制成表面载药的椎体成形扩张球囊。

Claims (15)

1.一种表面载药的椎体成形扩张球囊，包括球囊本体，其特征是：在球囊本体表面附有载药膜，所述载药膜由至少两层的载药涂层组成，其中，与球囊本体直接接触的第一层载药涂层通过静电纺丝形成。
2.根据权利要求1所述的椎体成形扩张球囊，其特征是：除第一层载药涂层外，其他层的载药涂层通过静电纺丝、喷涂、浸提或刷涂的方式形成。
3.根据权利要求1或2所述的椎体成形扩张球囊，其特征是：相邻的两层载药涂层采用a和b两种不同的形成方式；所述a形成方式指的是静电纺丝方式形成，b形成方式指的是喷涂、浸提或刷涂中的任意一种方式形成。
4.根据权利要求1、2或3所述的椎体成形扩张球囊，其特征是：所述载药涂层的层数为2-5层。
5.根据权利要求1、2或4所述的椎体成形扩张球囊，其特征是：所述载药涂层的层数为两层，第二层载药涂层通过喷涂、浸提或刷涂的方式形成。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的椎体成形扩张球囊，其特征是：通过静电纺丝形成的载药涂层中含有药物和可降解高分子材料；通过其他方式形成的载药涂层中含有药物，不含可降解高分子材料；每层载药涂层中含有一种或多种药物。
7.根据权利要求6所述的椎体成形扩张球囊，其特征是：所述药物为抑制骨吸收药物、促进骨形成药物、止痛药物、***物中的至少一种；优选的，所述抑制骨吸收药物包括双膦酸盐，所述促进骨形成药物包括甲状旁腺激素、***素E2、氟化物和锶盐中的至少一种，所述止痛药物包括精氨酸阿司匹林，所述***物包括普鲁卡因和利多卡因中的至少一种。
8.根据权利要求6所述的椎体成形扩张球囊，其特征是：所述可降解高分子材料为聚乳酸（PLA）、聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）、壳聚糖、海藻酸钠、聚乙二醇（PEG）、聚乙交酯（PGA）、聚己内酯（PCL）、聚天冬氨酸（PASP）、羧甲基纤维素钠（CMC）、羟丙基甲基纤维素（INN）、聚乙烯醇（PVA）、聚醚中的至少一种；优选的，所述可降解高分子材料的粘度为0.1-0.5dl/g，重均分子量为20000-100000。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的椎体成形扩张球囊，其特征是：采用静电纺丝法形成的载药涂层的载药量为1～300 mg/cm2；采用喷涂、浸提或刷涂形成的载药涂层的载药量为1～500 mg/cm2。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的椎体成形扩张球囊，其特征是：载药膜的表面为非光滑结构，其表面分布有凸起或/和凹槽；
优选的，凸起或/和凹槽均匀分布在载药膜表面；
优选的，凸起或/和凹槽的形状为波浪状、锯齿状、螺旋状、针状、棒状和图形状中的至少一种，所述图形状凸起为圆形、椭圆形、正多边形、非正多边形和不规则图形中的至少一种；
优选的，凸起或/和凹槽的高度或深度为0.01~0.1 mm。
11.根据权利要求10所述的椎体成形扩张球囊，其特征是：至少第一载药涂层的表面设有凸起或/和凹槽，载药膜表面的凸起或/和凹槽由各层载药涂层上的凸起或/和凹槽构成。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的椎体成形扩张球囊，其特征是：所述载药膜上设有能够穿透各层载药涂层的通孔；优选的，通孔的尺寸为毫米级。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的椎体成形扩张球囊，其特征是：各层载药涂层的厚度为0.05-0.2mm。
14.一种权利要求1或2所述的表面载药的椎体成形扩张球囊的制备方法，其特征是：
（1）将药物、高分子可降解材料配成静电纺丝液，在球囊本体表面进行静电纺丝形成薄膜，静电纺丝后干燥，得到第一层载药涂层；
（2）配制含有药物和高分子可降解材料的静电纺丝液，或者配制药物和溶剂的药物溶液，选择静电纺丝、喷涂、浸提或刷涂方式形成各层载药涂层，最终得到表面载药的椎体成形扩张球囊。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征是：还包括以下a或/b步骤：
a.在至少一层的载药涂层上形成凸起或凹槽的步骤；
b.在载药膜上形成通孔的步骤。
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