NO332358B1

NO332358B1 - Sammenstilling for implantansjon og innforing av en fast eller halvfast formulering

Info

Publication number: NO332358B1
Application number: NO19992610A
Authority: NO
Inventors: Roland Cherif-Cheikh
Original assignee: Sod Conseils Rech Applic
Priority date: 1996-12-02
Filing date: 1999-05-31
Publication date: 2012-09-03
Also published as: KR100483447B1; ATE370764T1; NZ336074A; PL194894B1; CA2273017C; CA2273017A1; DE69738048T2; WO1998024504A3; PT952867E; AU742061B2; JP2001506144A; IL130211A; CN1244132A; FR2756493A1; CN1698580A; JP5138537B2; FR2756493B1; HUP9904601A2; NO992610L; HUP9904601A3

Abstract

Oppfinnelsen vedrører anvendelse, for implantasjon eller insersjon av en fast (1,9) eller halvfast (18) formulering, som skal anbringes i et nøyaktig reseptorsete (T) av systemet, inneholdende minst ett aktivt prinsipp, hvor nevnte formulering har en fast eller halvfast konsistens slik at den forblir i noen tid på stedet, og inneholdende en begrenset dose aktivt prinsipp for behandling av en målrettet sone i kroppen, av en innretning omfattende en del som er anbragt inne i kroppen av pasienten med midler for pakking av den faste eller halvfaste form, innstillingsmidler for å bringe disse pakkings- midlene til avsetningsstedet, midler for injeksjon eller insersjon i dette avsetningssted, midler for fjerning etter injeksjon eller insersjon, og en del som forblir på utsiden med midler for å aktivere innretningens funksjoner. Oppfinnelsen vedrører også en fast formulering med forsinket frigivelse for parenteral administrering inneholdende en homogen blanding av et aktivt prinsipp i en ikke-dispergert tilstand og av en biologisk kompatibel og bionedbrytbar eksipiens, hvor mengden av aktivt prinsipp er minst 50 vekt%.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en sammenstilling for implantasjon og innføring av en fast eller halvfast formulering på et nøyaktig depot-sted i et legeme for å tillate målrettet behandling av ikke-flytende farmasøytiske formuleringer.

Fordelene med anvendelse av en lokal behandling eller administrering når det aktive prinsipp (AP) på denne måte foretrukket er rettet mot sitt virkningssted, er kjent. Det er på den annen side vist at oral eller parenteral administrering av et medikament og dets systemiske diffusjon i enkelte tilfeller ikke vil gi et tilfredsstillende resultat. I tillegg, selv i tilfellet hvor en generell eller systemisk behandling gjelder, særlig i tilfellet av formuleringer med forsinket frigivelse, er det av interesse å innføre formuleringen på et velegnet sted.

Bortsett fra forbedringene i den lokale effektivitet, vil den lokale behandling i forhold til en generell behandling fremfor alt tillate at dosene og de sekundære effekter, særlig koblet til AP, nedsettes på de steder i kroppen hvor tilstedeværelsen derav enten er uten virkning eller skadelig.

Den lokale administrering av et medikament tillater således at produktets terapeutiske indeks forbedres mens, i påkommende tilfeller, dets generelle toksisitet og risiko for systemiske effekter nedsettes.

De kutane, okulære, naso-sinusoide, pulmonale eller til og med gastriske eller rektale topiske former var de første ikke-parenterale former for anvendelse ved lokal administrering. Når depot-stedet til formuleringen er relativt vanskelig tilgjengelig eller nødvendiggjør en invasiv form, eller når behandlingen må gjentas, eller når den er kronisk, vil anvendelsen derav i praksis, selv om fordelen med målretting er kjent, støte på vanskeligheten med også ubehaget med en gjentatt terapeutisk handling.

På den annen side, er fordelene med anvendelsen av en formulering med forlenget eller forsinket frigivelse og som tillater, i en enkelt administrering, at den syke personen får hans eller hennes medikament for flere døgn, flere uker eller flere måneder kjent.

Denne form med forsinket frigivelse er bedre når iakttagelsen av behandlingen ikke avhenger av den syke personen eller pleiepersonalet men avhenger av preparatet. Denne forlengede frigivelse vil faktisk således forbedre pasientens velbefinnende fordi pasienten ikke lenger er belastet med hans eller hennes behandling og mottar således kontinuerlig en regulær og ikke-vanabel dose som en følge av inntak av medisin. Utviklingen av former med forsinket frigivelse har ført til at spesialister overveier deres lokale anvendelse, særlig i tilfellet som nevnt over hvor depot-stedet er relativt vanskelig tilgjengelig. Formene med forsinket frigivelse gjør at man unngår gjentatte administreringer eller til og med kirurgiske inngrep. På denne måte er det mulig å håpe på signifikante lokale konsentrasjoner av medikament over en forlenget periode uten signifikante systemiske doser, og således med færre sekundære virkninger. Denne løsning er spesielt anvendbar for produkter som metaboliseres raskt eller som har en kort halveringstid når de administreres ved hjelp av den systemiske rute.

I kroppen overveies således målrettede og forlengede behandlinger som intra- eller peri-artikulære injeksjoner eller kortikoider med forsinket frigivelse. Cancere og særlig faste tumorer er valgte kandidater for disse lokale former som tillater at de total-injiserte doser av cytotoksisk eller antineoplastisk forbindelse nedsettes, mens konsentrasjonen i tumorsonen som skal behandles økes. Dette gjør at man således kan unngå alvorlige sekundære effekter av denne type behandling.

Matrix Pharmaceutical forslår et preparat med forsinket frigivelse som er basert på kollagen som vil være i stand til å injiseres intra-tumoralt (IntraDose CDDP-Cisplatin). Denne formulering administreres i cancere eller kutane lesjoner med hjelp av en 3 cm<3>sprøyte og eventuelt en biopsinål for mindre tilgjengelige områder. I et viskøst væske-volum som kan nå 2 ml er den således begrenset til de initialt relativt enkle (perifere) steder eller til post-operative behandlinger.

Man skal også nevnte MITSUI patentet (FR 2 497 661, JP 562 737) som beskriver en polylaktid-polyglykolid (PLGA) form som en liten stav eller nål for lokal aktivitet, som tillater direkte implantasjon i et område eller et organ i kroppen og for eksempel et tumorområde før eller etter ekserese.

Gliadel-formen (Guildford) beskriver for sin del en formulering basert på polyanhydrid i vertsform inneholdende karmustin og som for eksempel kan avsettes på operasjons-tidspunktet på en cerebral tumor (glioblastom).

På det foreliggende stadium av medisinsk teknologi er disse målrettede behandlinger inne i kroppen ofte forbundet med alvorlige kirurgiske inngrep. Fordelen med dem er den forlengede effekten av formuleringen, men de kan ikke enkelt gjentas.

Kjemo-embohseringsoperasjoner gjennomføres også og som omfatter å injisere, inn i karene, suspensjoner (mikrokuler), geler eller lim med deres løsningsmiddel, som vil kunne obstruere en nærings-vaskulær kanal og frigi en AP i en tumor. Okklusjonen oppnås ved avsetning etter at injeksjonsvehikkelen er borte. Denne teknikk anvender transluminale perkutane angioplasti-katetere for å innføre fluidet i karet.

Den lokale bruk av former med forsinket frigivelse overveies også i visse kroppshulrom og i mere tilgjengelige steder av kroppen.

Ocusert systemet (Alza) er en fleksibel og oval okulær innføyelse som danner en reservoarinnretning med forsinket frigivelse omfattende en etylen/vinylacetat-kopolymermembran og som foreksempel kan inneholde pilokarpin.

Denne innretning er plassert i konjunktival-sekken og frigir sitt produkt i henhold til en nulte-ordens profil. Formen med forsinket frigivelse tillater at den dose som er nød-vendig for den samme effekt på det mtraokulære trykk nedsettes signifikant. Den terapeutiske effektivitet av pilokarpin i behandlingen av glaukom er såldes fra 8 til 10 ganger bedre som skyldes bruk av en form med forsinket frigivelse sammenlignet med lokale dråper.

US patent nr. 3.545.439 beskriver en intravaginal form med forsinket frigivelse som er dannet av en ring ved anvendelse av en silikonelastomer og som frigir et medikament i flere uker.

I dette tilfellet vil den lokale administrering med forsinket frigivelse på vaginaslim-hinnemembranen også tillate, i henhold til AP, at det oppnås en generell effekt (prevensjon).

Den medisinske innretning som er beskrevet av Bukh Meditee (Internasjonal patent-søknad PCT nr. WO 89/03232) tillater innføring, i en kroppshule, av en matriksform med forsinket frigivelse dannet av en substans som er lite vannpenetrerbar og som inneholder et AP.

Formen med forsinket frigivelse kombinert med innretningen avleverer således AP på et lokalt nivå og under innføringsperioden av nevnte innretning. Den beskriver for eksempel et kateter for uretraåpnmgen inn i blæren kombinert med en antibiotisk form med forsinket frigivelse i stand til å forebygge infeksjoner i urinveiene.

For flytende former med stort volum, vil visse eksisterende prosesser av lokal injeksjon kunne anvendes. Ved å utgå fra intrauretralteknikker har CR. Bard for eksempel utviklet en formulering (Transurethral delivery Kit) som er en sprøyte som inneholder en oppløsning av kollagen i glutaraldehyd som lett kan injiseres submukosalt i volumer på 2,5 til 7,5 ml og som danner implantater uten aktivt prinsipp i forbindelse med plastisk kirurgi mot inkontinens.

Utviklingen av intraluminale vaskulære systemer har ført til produksjon av katetere som tillater at et AP frigis lokal i deres ende. I motsetning til kateteret som kun er åpent for å frigi fluid, kan lokal administrering oppnås med et dobbel-ballong eller porøst kateter med multiple perforeringer. Denne lokale løsning er imidlertid begrenset ved kateterets innlemmelsestid. Trykket av oppløsningen som er nødvendig for å penetrere veggen gir også et toleranseproblem.

For flytende oppløsninger kan en riktig lokal injeksjon oppnås i veggen ved hjelp av et injeksjonssystem kombinert med en ballong (Interventional Technologies) eller et kateter med en tilbaketrekkbar nål (Bavarian Medical Technologies). Administreringen av medikamentet blir imidlertid ikke forlenget særlig mye med disse umiddelbare flytende former.

En del av innretningen kan noen ganger etterlates lokalt og kan således være assosiert med en forsinket frigivelsesform. Dette er tilfellet ved anvendelse av "stenter", for eksempel i angioplasti for å unngå restenose, som kan dekkes av et lag som inneholder et aktivt prinsipp, noen ganger med en forsinket frigivende effekt. To vesent-lige problemer oppstår dermed, det første er egnetheten av det frigitte medikament for den spesifikke "belegnings" prosess. Det andre er begrensningen av den totale dose ved det rom og den overflate som frembringes ved stenten.

Med heparin nevner for eksempel enkelte studier signifikansen av den lokale behandling for å unngå de systemiske sekundære effekter. I henhold til disse studier inhiberer heparin proliferasjonen av de glatte muskelceller etter skade av endotel. Dets systemiske administrering, enten i nærliggende subkutan eller lokal form med forsinket frigivelse eksternt til karet, fører alltid til en nedgang i den neointimale proliferasjon, men den lokale formen er den eneste som ikke involverer systemiske koagulasjons-pertubasjoner.

Det skal til og med nevnes osmotiske pumper som anvendes for å validere forlengede lokale administreringer, med deres operative implantasjon som den viktigste ufordelaktighet. På grunn av dette blir de ikke for tiden anvendt i mennesker.

Alle disse eksemplene viser i realiteten den interesse og de fordeler som er forbundet med en målrettet behandling, fremfor alt dersom den kan være forlenget.

Disse tekniske løsninger har imidlertid alle visse ufordelaktigheter hvoriblant den mest viktigste er mangel på versatilitet av den bibeholdte oppløsning, assosiasjonen med en spesifikk innretning som forblir totalt eller delvis innlemmet over perioden av frigivelsen av medikamentet, og endelig begrensninger i det injiserbare volum, slik som dosen av AP.

Hver av disse løsninger tillater kun at en eller flere spesielle tilfeller på et veldefinert sted i kroppen behandles.

Vektorisering ved lokal administrering beskrives noen ganger som første generasjon med hensyn til "prodrug" og vektor(liposomer...) formuleringer betegnet andre generasjon eller med hensyn til makromolekylære gjenkjennelsessystemer eller "steds-spesifikk" aktivering betegnet tredje-generasjon. Disse løsninger er, mere enn de foreliggende lokale administeringsteknikker, svært spesifikke og ikke alltid anvendbare og noen ganger ikke svært nøyaktige.

Det er kjent å anvende midler som tillater avlevering av legemidler i en fast form til pasienten. WO 84/00304 beskriver for eksempel en innretning for administrering av medisinske pelleter med forlenget form for subkutane applikasjoner som tillater forsinket avlevering av legemiddelet fra den implanterte pelleten for eksempel for behandling av østrogenmangel.

Ved den foreliggende oppfinnelse er det foreslått en løsning av de foreliggende omfattende ufordelaktigheter med lokal administrering eller vektorisering ved fleksible endoskopiske operative teknikker (fibroskopi) eller rigide endoskopiske operative teknikker (endoskopi) og med intervensjonen radiologi (aktivt eller ikke-aktivt kateter).

De ikke-dispergerte faste og halvfaste formuleringer har fordelen med å tilby et minimalt volum for en mengde AP svarende til en behandlingsdose. De faste og halvfaste former med forsinket frigivelse kan således tillate flere døgns behandling i et volum på noen få mikroliter.

Den lokale administrering av en behandling tillater at den totale terapeutiske dose nedsettes signifikant for den samme effekt.

Kombinasjonen av en fast eller halvfast form med forsinket frigivelse og en lokal administrering fører således til produksjonen av mikro-doser som særlig er egnet for lokal avsetning ved periodiske tidsintervaller.

Den foreliggende utvikling i forbindelse med avbildingsteknikker, optiske og mikro-organiske teknikker anvendt innen medisin innen området mtravaskulær eller kavitet-instrumentenng og innen minimal invasiv kirurgi har ført til utformingen av flere og flere fine og flere og flere nøyaktige verktøy som tillater en svært dyp lokal intervensjon i kroppen med minimal traume og med økning av antallet tilgjengelige steder.

Oppfinnelsen foreslår således en innretning som er egnet for fremskrittet og for minia-tyrisenngen av de farmasøytiske og medisinske teknologier.

Oppfinnelsen vedrører en sammenstilling for implantasjon og innføring av en fast formulering (1, 9) eller halvfast formulering (18) på et nøyaktig depot-sted i et legeme på en slik måte at formuleringen kan forbli på stedet i en bestemt tidsperiode, idet formuleringen inneholder minst ett aktivt prinsipp, som er kjennetegnet ved at sammenstillingen omfatter: en første, invasiv innretning (6, 7, 11, 50) for adgang til depot-stedet;

og en andre innretning, separat fra den første, som har en del som skal anbringes inne i pasientens kropp med midler for pakking av den faste eller halvfaste formen, midler for plassering på depot-stedet, midler for injeksjon eller innføring på dette depot-stedet, og midler for tilbaketrekking etter injeksjon eller innføring, og en del som forblir på utsiden med midler for å aktivere innretningens funksjoner,

idet den andre innretning (2, 3, 13, 14) har en tynn, forlenget form slik at den kan plasseres og aktiveres fra den første, invasive innretning for å avsette den faste eller halvfaste formulering inneholdt i midlene for pakking på depot-stedet.

I henhold til andre trekk med den foreliggende oppfinnelse:

- er nevnte depot-sted ikke tilgjengelig med en sprøyte eller en konvensjonell hypodermisk trokar, - nevnte faste eller halvfaste formulering har en tynn og forlenget form straks den er fylt i nevnte innretning, - nevnte innretning er tynn og forlenget slik at den er i stand til å bevege seg i nevnte konvensjonelle intervensjonsverktøy,

- nevnte faste eller halvfaste formulering er en formulering med forsinket frigivelse,

- nevnte tynne og forlengede form gir et minste lengde-til-diameter forhold på 10,

- nevnte innretning er den som inneholder nevnte formulering nøyaktig tilpasset den nevnte form,

- nevnte form og nevnte innretning er sylindriske,

- nevnte implantasjon finner sted i et vev, i en mukøs membran eller intern vegg i kroppen ved kavitetsruten, - nevnte implantasjon finner sted i et vev, i en mukøs membran eller en intern vegg i kroppen ved hjelp av den vaskuiære, arterielle eller venøse rute, - nevnte implantasjon finner sted i et vev, i en tumor eller en patogen sone ved hjelp av den operative rute,

- nevnte innføring finner sted i en kroppskavitet eller i et organ ved kavitetsruten,

- nevnte innføring finner sted i en kroppskavitet eller i et organ eller et vev ved den invasive eller operative rute,

- nevnte aktive prinsipp er anti-inflammatorisk,

- nevnte aktive prinsipp er et peptid eller en peptidanalog,

- nevnte aktive prinsipp er et anticancerprodukt,

- nevnte aktive prinsipp er en blanding av flere aktive prinsipper.

Sammenstillingen ifølge oppfinnelsen er også:

- en sammenstilling for terapeutisk behandling hvor et aktivt prinsipp i en fast eller halvfast formulering innføres i en kroppskavitet slik at det aktive prinsipp frigis i fluidene på overflaten av nevnte kavitet og for å kunne virke lokalt mot drenasjestedene for de nevnte kroppsfluider, - en sammenstilling for terapeutisk behandling hvor et aktivt prinsipp i en fast eller halvfast formulering implanteres i en mukøs membran eller et internt sekretorisk vev i kroppen slik at det nevnte aktive prinsipp frigis og utskilles med de naturlige fluider for å kunne virke lokalt eller mot drenasjestedene, - en sammenstilling for behandling hvor nevnte aktive prinsipp har en lokal og/eller systemisk virkning fra administrasjonsstedet av implantatet, - en sammenstilling for terapeutisk behandling av ORL patologier hvor det aktive prinsipp i en fast eller halvfast formulering innføres i en facial kavitet eller inn i den mukøse membran som dekker denne, - en sammenstilling for terapeutisk behandling hvor nevnte aktive prinsipp er et kortikoid, - en sammenstilling for terapeutisk behandling av tilstander eller vaskuiære, venøse eller arterielle behandlinger hvor det aktive prinsipp i den faste eller halvfaste formulering innføres i eller omkring den vaskuiære vegg ved intraluminal injeksjon.

De farmasøytiske og medisinske aspekter av oppfinnelsen forenes i søken etter et fint og miniatynsert system som lett kan anbringes og drives i hvilke som helst områder av kroppen fra transluminale perkutane angioplastikatetere, endoskoper eller hvilken som helst annen invasiv innretning som er tilstrekkelig tynn og lang til å nå administerings-området. Formen (tynn og lang) av formuleringen i administrasjonsinnretningen for-enkler dennes administrasjon. Denne egenskap for systemet vil tillate dets generelle bruk i forbindelse med det farmasøytiske og medisinske aspekt derav.

Dersom innføring forstås til å bety en form avsatt på overflaten og ved implantasjon eller en injeksjon inn i et vev, vil den målrettede, til og med forlengede behandling, kunne innføres i en naturlig kavitet i kroppen dersom denne er i stand til å virke som et naturlig reservoar, dvs. dersom tilførselsformen av medikament tillater dette å forbli i kroppskaviteten i det minste i løpet av tiden for dets frigivelse. Denne form vil kunne være den studerte elongerte formen for å forenkle avsetningen derav med innretningen, eller den utviklede formen etter avsetning.

Formen på innretningen og formuleringen er således ikke tilpasset på forhånd til inser-sjonsområdet slik som Ocusert, vaginalrmgen eller slik som stenter kan være. Formen på formuleringen kan imidlertid utvikles etter administrering for å forenkle den lokale opprettholdelse. Etter administrering derav er formuleringen ikke kombinert med hele eller en del av avsetningsinnretningen, men etterlates alene på depot-stedet.

Dersom, for et spesifikt behov og en terapeutisk periode, innføring inn i en naturlig kavitet i kroppen ikke er ønskelig, vil den målrettede eller til og med forlengede behandling også kunne implanteres inne i et målvev i kroppen for å tillate dens administrering i løpet av frigivelsesperioden.

Det vil også være mulig å gjennomføre denne implantasjon med innretningen kombinert med konvensjonelle verktøy, ved hjelp av den transkutane rute eller ved den vaskuiære rute eller kavitetsruten i en mukøs membran eller en vegg i kroppen eller ved hjelp av den operative rute i et målvev.

Innføringen av formen med forsinket frigivelse vil tillate en lokal, superfisiell eller ekstern behandling, men vil også være et mål for en dyp effekt eller til og med for en systemisk effekt, for eksempel med en avsetning på de mukøse membraner.

Pa samme måte vil implantasjonen av formen med forsinket frigivelse tillate den generelle behandling men også en målrettet behandling ved lokal hyperkonsentrasjon eller ved ekskresjon.

Således, i henhold til de terapeutiske anvendelser og området, vil innføring, som implantasjon, være i stand til en systemisk løsning, en intern lokal løsning eller endelig en ekstern målrettet løsning.

De umiddelbare faste eller halvfaste formuleringer eller de faste eller halvfaste formuleringer med forsinket frigivelse som anvendes i forbindelse med sammenstillingen ifølge oppfinnelsen kan være hvilke som helst faste eller halvfaste formuleringer i stand til å kunne frembringes eller pakkes i den form og det volum som er kompatibelt med prosessen og injeksjonsinnretningen.

De faste eller halvfaste formuleringer vil således foretrukket være formuleringer som er dannet fra bionedbrytbare eksipienser som for eksempel uorganiske salter (kalsium, magnesium, vismut, sink), lipider, karbohydrater (polysakkarider, sukrose, glukose, agarose, dekstrin, cyklodekstrin og blandinger), proteiner (gelatin, modifisert kollagen, albumin, kasein, derivater og blandinger), naturlige og syntetiske polymerer (polyiso-smørsyre, polymelkesyre, polyglukolsyre, polylaktidpolyglykolidkopolymer (PLGA), poly-ester, polykaprolaktam, polyetylenglykol, polypropylenglykol, Pluronics, polyanhydrider og deres blandinger).

Det vil være mulig å danne de faste eller halvfaste formuleringer uten eksipiens eller strukturert med små mengder injiserbar eksipiens av mannitol, hyaluronsyre, cellulose-derivater osv.

Det vil være mulig å fremstille de halvfaste formuleringer ved å blande AP med eller uten eksipiens, med vann, et organisk løsningsmiddel, olje eller med en hvilken som helst annen injiserbar væske som er i stand til å gi den halvfaste formen.

De faste eller halvfaste formuleringer vil enten være formuleringer med umiddelbar frigivelse eller formuleringer med forsinket frigivelse.

Det vil være mulig å danne de faste formuleringer med umiddelbar frigivelse som indikert i SCRAS patentet (Delivery of Solid Drug Compositions WO 96/07397). Det vil være mulig å danne de halvfaste og faste formuleringer med forsinket frigivelse i henhold til formuleringen og prosessen som angitt i SCRAS patentet (Sustained Release of Peptides from Solid and Semi-solid pharmaceutical compositions WO 96/07398).

De faste eller halvfaste formuleringer vil fordelaktig fremstilles i henhold til prosesser som tillater en høy konsentrasjon av aktivt prinsipp på mere enn 20% eller til og med mere enn 40%, foretrukket mere enn 50% og opp til 100% AP.

Før avsetning derav, vil de ikke-dispergerte faste formuleringer i henhold til oppfinnelsen ha en tynn og elongert form: stav, implantat, pellet, pinne eller nål, slik at de kan introduseres inne i implantasjonsinnretningen som selv vil kunne, om nødvendig som en funksjon av dybden av injeksjon inn i kroppen, være inne i et endoskop eller et kateter. De dispergerte faste formuleringer, (pulvere, partikler) vil måtte kunne anbringes longitudinelt i innretningen.

De faste formuleringer i innretningen vil såldes foretrukket ha en maksimal diameter på 3 mm og fordelaktig en diameter på mindre enn 2,5 mm og ytterligere fordelaktig en diameter på mindre enn 2 mm, særlig på mindre enn 1 mm. Som en funksjon av den totale dose og fremfor alt for formene med umiddelbar frigivelse eller formene med kort varighet eller lav dose (mindre enn 0,1 mg/døgn), vil det være mulig at diameteren av de faste former er enda mindre og helt ned til 0,1 mm.

I visse tilfeller er det mulig at de minste diametere har en teknisk fordel for å forenkle dype lokale implantasjoner, men med katetere og endoskoper vil imidlertid en større diameter ikke ha de samme ufordelaktigheter (særlig med hensyn til komfort for den syke person) som i tilfellet av trokar-type superfisielle injeksjoner (Zoladex, handels-navn registrert av Zeneca) eller mini-trokarer (Auto-injector, Retro-injector: Needle-less Parenteral Introduction Device WO 96/08289) eller fordi anvendelsen av medisinske innretninger i tillegg nødvendiggjør lokal eller generell anestesi, eller alternativt fordi det dype implantasjonsområdet er mindre følsomt enn huden.

For de faste former vil det være mulig å ha en lengde på noen få cm, generelt mindre enn 3 cm og foretrukket mindre enn 2 cm og tilpasset rommet i depot-sonen.

De faste former vil foretrukket være sylindriske og oppnås ved ekstruderingsteknikker.

De halvfaste former i forbindelse med oppfinnelsen vil ha en tilstrekkelig høy viskositet til å inneholde en høy konsentrasjon av AP (foretrukket mere enn 20%) og til å forbli homogene mens de tillater dype injeksjoner gjennom nålen i innretningen i henhold til oppfinnelsen.

De halvfaste former vil om mulig være geler, oljer, pastaer eller annen halvfast dispersjon av et AP i en flytende vehikkel.

De halvfaste former vil ha et lavt totalvolum, generelt mindre enn 300 ul og foretrukket mindre enn 100 pl eller til og med mindre enn 50 pl.

Innretningene i forbindelse med oppfinnelsen vil foretrukket anvende injiserbare eksipienser som er bionedbrytbare eller som normalt elimineres eller solubiliseres i kropps-fluidene.

For prosessen vil det imidlertid være mulig å anvende innretninger eller formuleringer basert på ikke-bionedbrytbare biokompatible biomaterialer når stedet og avsetnings-verktøyene lett tillater tilbaketrekking av nevnte innretning eller av nevnte formulering etter virkningen derav, dvs. heller for innføringer enn for implantater. Innretningen eller formuleringen vil måtte ha en tynn og forlenget form, som de andre faste former som er kompatible med dyp lokal administrering som for eksempel Norplant silikon-implantater, PHEMA reservoarsystemer fra Hydromed, eller til og med Duros osmotiske pumper fra Alza.

Innretningene i forbindelse med oppfinnelsen svarer til de faste eller halvfaste formuleringer kombinert med den lokaliserte innretning for dyp innføring eller implantasjon.

Innretningen i forbindelse med oppfinnelsen for implantasjon eller innføring av et aktivt prinsipp i en fast eller halvfast formulering inn i et nøyaktig administreringssete i kroppen er kjennetegnet ved at den omfatter en del som er anbragt inne i kroppen til pasienten med midler for pakking av den faste eller halvfaste form, midler for plassering på depot-stedet, midler for injeksjon eller innføring på dette depot-stedet og midler for tilbaketrekking etter injeksjon eller innføring, og en del som forblir på utsiden med midler for å aktivere innretningens funksjoner.

I henhold til de andre egenskaper:

- er midlene for pakking av de faste eller halvfaste former også midler for plassering og for injeksjon, - nevnte innretning omfatter et stempel inne i en styreanordning som kan aktiveres i en trokar eller et kateter,

- midlene for pakking, lokalisering og injeksjon er en nål,

- den nevnte nål kan, straks den er virksom, orienteres med hensyn til innretningen ved hjelp av elastisk pre-forming eller forspenning eller ved mekaniske midler, - de eksterne midler for betjening av innretningen tillater, på sekvensiell måte, injeksjonen av nålen, befordringen av stempelet til nålens skråkant for å avsette den faste eller halvfaste form, tilbaketrekking av nålen rundt stempelet og den

kombinerte tilbaketrekking av nålen og av stempelet,

- de sekvensielle operasjoner av innretningen fra eksterne midler fjernbetjenes og i rekkefølge med hjelp av to bevegelige stoppeanordninger hvorav den første er anbragt på en trykknapp koaksialt med stempelet, og den andre er et tubulært stykke innskutt mellom styreanordningen og trykknappen.

Det vil være mulig å anvende innretningene direkte eller kombinert med de medisinske instrumenter for lokal terapi (endoskop, fibroskop, rør, kateter, spike, aerator, kanyle, perforator, trokar...).

Innretningene vil innføres på lokalt nivå og vil tillate innføringen eller implantasjonen av de halvfaste eller faste former. De vil trekkes tilbake umiddelbart etter denne avsetning.

Som formuleringene, vil innretningene som anvendes for dyp lokal administrering av faste eller halvfaste formuleringer være versatil og med et lavt volum med en tilpasset tynn og forlenget form.

Innretningene vil således foretrukket ha en maksimal diameter på 3 mm og fordelaktig en diameter på mindre enn 2,5 mm og til og med mindre enn 2 mm. Som en funksjon av formuleringen vil det være mulig at diameteren av innretningen kan være enda mindre og helt ned til 0,3 mm.

I et fibroskop eller et endoskop som for eksempel omfatter 4 kanaler (video, instrumenter, introduksjon og tilbaketrekking av fluid, illuminerte optiske fibre), vil det være mulig for innførings- eller implantasjonsinnretningen, liksom et konvensjonelt verktøy ("biopsy forceps style"), å okkupere kanalen til instrumentene, som frigjør kanalen for introduksjon av fluider eller som til og med tillater dets eliminering. I dette tilfellet vil det være mulig at innretningen har en diameter på mindre enn 2 mm og er for eksempel 1,7 mm som visse instrumenter.

I et kateter vil det være mulig for innførings- eller implantasjonsinnretningen, liksom innretningen for innføring av stenter, å okkupere kanalen og aktiveres utenfra in situ. I dette tilfellet vil det være mulig at innretningen har en diameter på mindre enn 2,5 mm og er for eksempel 2 mm som visse stenter.

I en trokar, vil det være mulig for innførings- eller implantasjonsinnretningen, liksom perforeringsinnretningen, å okkupere lumen av trokaren. Innretningen kan ha en diameter som er mindre enn 3 mm og er for eksempel 2,5 mm som visse perforatorer.

Andre egenskaper og fordeler med oppfinnelsen vil klart fremkomme fra den etter-følgende beskrivelse, og med henvisning til de vedlagte tegninger som illustrerer en rekke utførelsesformer i form av eksempler. Fig. 1 viser et lengdeoppriss av en første utførelsesform av administreringsinnretningen for de faste formuleringer i forbindelse med oppfinnelsen i tilfellet av administrering av formuleringen inni et naturlig hulrom i kroppen, anvendt som et reservoar for frigivelse av formuleringen.

Fig. 2,

3 og 4 viser en sekvens av anvendelsen av innretningen i fig. 1 for å admini strere en fast formulering lokalt i kroppen. Fig. 5 viser et halvt lengdesnitt, halvt oppriss av en andre utførelsesform av innretningen for administrering av formuleringer i forbindelse med oppfinnelsen, som vist delvis innført i kroppen til en pasient som er klar for administreringen av den faste formuleringen.

Fig. 6 viser et tverrsnitt langs 6/6 av fig. 5.

Fig. 7 viser et snitt som er analogt med fig. 5 og som viser innretningen etter at den faste form er skjøvet utenfor en styreanordning av innretningen, klar til å avsettes i kroppen til en pasient.

Fig. 8 viser et tverrsnitt langs 8/8 av fig. 7.

Fig. 9 viser et oppriss som er analogt med figurene 5 og 7, og som viser innretningen etter delvis tilbaketrekking av nålen hvor den faste form forblir på stedet i kroppen. Fig. 10 viser et oppriss analogt med fig. 9 som viser at nålen og stempelet har

vendt fullstendig tilbake inne i innretningen.

Fig. 11

til 16 viser avbildninger lik figurene 5 til 10, men hvor innretningen anvendes

for å administrere en halvfast form.

Fig. 17,

18 og 19 viser frigivelse in vitro av innføringer av deksametason i en henholdsvis

konsentrasjon på 10, 15 og 20%.

Fig. 20,

21 og 22 viser resultatene fra farmakokinetiske studier på rotter for innføringer av deksametason i respektive konsentrasjoner på 10, 15 og 20% injisert subkutant (A) og mtraperitonealt (B).

Fig. 23

og 24 viser resultater av farmakokinetiske studier på den faste form, 12,8 mg,

av lanreotidacetat på henholdsvis en hund som fikk injisert intramuskulært og på friske frivillige som fikk injisert subkutant (A) og intramuskulært (B).

Fig. 25 viser et farmakokinetiske studium på friske frivillige for den halvfaste

form av 40 mg lanreotid injisert intramuskulært.

Fig. 26 viser in vitro frigivelsesprofilen av en Tnptorelinacetat/PLGA (75:25)

matriksformulering i forbindelse med oppfinnelsen med 20% aktivt prinsipp.

Fig. 27 viser in vitro frigivelsesprofilen av en Triptorelinacetat/PLGA (75:25)

formulering i forbindelse med oppfinnelsen med 52% aktivt prinsipp.

Fig. 28 viser in vitro frigivelsesprofilen av en Triptorelinpamoat (aktivt prinsipp)

og PLGA (50:50) formulering med 40% aktivt prinsipp.

Fig. 29 viser in vitro frigivelsesprofilen av en Triptorelinpamoat (aktivt prinsipp)

og PLGA (50:50) formulering med 52% aktivt prinsipp.

Fig. 30 viser fotografier av Triptorelinacetat PLGA (75:25) formuleringer med 20% aktivt prinsipp anbragt i et fysiologisk medium in vitro etter en time, 1 døgn, 2 døgn, 3 døgn, 7 døgn og 10 døgn. Fig. 31 viser fotografier av Triptorelinacetat PLGA (75:25) formuleringer med 52% aktivt prinsipp anbragt i et fysiologisk medium in vitro etter en time, 1 døgn, 2 døgn, 3 døgn, 7 døgn og 10 døgn. Fig. 32 viser in vitro frigivelsesprofilene av tre former i forbindelse med oppfinnelsen med 52%, 70% og 80% aktivt prinsipp (Triptorelinacetat) i en dose på 9 mg. Fig. 33 viser in vitro frigivelsesprofilene av to former i forbindelse med oppfinnelsen med 52% aktivt prinsipp (Triptorelinacetat) i doser på 9 mg og 6 mg. Fig. 34 viser utviklingen over tid av mengder av aktivt prinsipp som forblir i implantater som er injisert i rotter for formuleringer med 52%, 70% og 80% aktivt prinsipp (Triptorelinacetat). Fig. 35 viser utviklingen over tid av den absolutte residualmengde aktivt prinsipp som forblir i implantater som er injisert i rotter for formuleringer med 52%, 70% og 80% aktivt prinsipp (Triptorelinacetat). Fig. 36 viser kinetikene av plasmakonsentrasjoner, i hunder, for en Triptorelinacetat/ PLGA (75:25) formulering med 20% aktivt prinsipp og ved en dose på 3 mg og med måling av den farmasøytiske effekt ved testo-steron nivået. Fig. 37 viser kinetikkene av plasmakonsentrasjoner, i hunder, for en Triptorelinacetat/ PLGA (75:25) formulering med 52% aktivt prinsipp og ved en dose på 6 mg og med måling av den farmasøytiske effekt ved testo-steronnivået. Fig. 38 viser in vivo frigivelsesprofiler i hunder av en Triptorelinacetat/PLGA

(75:25) formulering med 70% aktivt prinsipp og ved en dose på 9 mg (A) og med måling av den farmasøytiske effekt ved med mengden av testo-steron (B).

Fig. 39 viser in vivo frigivelsesprofiler i hunder for en Triptorelinacetat/PLGA

formulering med 52% aktivt prinsipp og i en dose på 6 mg og med 70% aktivt prinsipp og i en dose på 9 mg.

Administreringsinnretmngen av en fast form 1 som representert i fig. 1 omfatter en tubulær styreanordning 2 som inneholder et stempel 3 som er i stand til å skyve, utenfor styreanordningen 2, den faste formen 1 som er inneholdt i enden av sistnevnte. Styreanordningen 2 og stempelet 3 er, i deres motsatte ender, utstyrt med respektive krager 4, 5 for manuell betjening.

Fig. 2 viser et mulig eksempel på det invasive system i kroppen til en pasient for anvendelse av innretningen for administrering av den faste form 1 i fig. 1. Det invasive system er, i eksemplet i fig. 2, en trokar 6 inneholdende en perforator-dor 7, dersom tilgangen til den naturlige kavitet i kroppen som anvendes som et reservoar for frigivelse av den faste formulering 1 nødvendiggjør en perforering av interne vev. I fig. 2 er det invasive system vist delvis innført i kroppen i den del som er anbragt til høyre for planet L, mens systemets del som er anbragt til venstre forblir eksternt.

Dersom adgangen til den naturlige kavitet i kroppen ikke nødvendiggjør en perforering av internt vev, kan det invasive system være et endoskop, et fibroskop eller et kateter (ikke vist). Det invasive system som anvendes innføres i kroppskaviteten (sinus av ansiktet, øsofagus, trakea, kar osv.) ved hjelp av perforator-doren 7 i tilfellet med et system som det i fig. 2. Doren 7 trekkes deretter tilbake fra trakaren 6 (eller fra endoskopet, fra kateteret osv.) og administreringsinnretningen i fig. 1 innføres inne i trokaren 6 (fig. 3), inntil mansjetten 4 i styreanordningen 2 kommer mot den bøyde annulære ende 8 av trokaren 6.

Det er deretter tilstrekkelig å skyve stempelet 3 for å støte ut den faste formen 1 utenfor styreanordningen 2, fordi det ikke er noe vevsmotstand som virker mot bevegelsen derav (fig. 4).

I den andre utførelsesform av innretningen for administreringen av en fast form 9 som vist i fig. 5 til 10, er denne innretning tiltenkt i tilfellet av en injeksjon av nevnte innretning inni et vev, en vegg eller en mukøs membran fra et internt invasivsystem som allerede er innført i en kavitet som vist på tegningene, men også fra et invasivsystem som er innført i et indre vev.

Invasivsystemet omfatter et tubulært stykke 50 delvis innført i vevet gjennom overflaten P' av det sistnevnte, og en tubulær styreanordning 11 som kan være et fibroskop eller et endoskop, hvor et kateter 12 kan være montert. Det sistnevnte danner en styreanordning for administreringsinnretningen dannet ved en nål 13 og et stempel 4 for ekstraksjon av den faste formen 9 i vevet 17.

Innretningen har to bevegelige stoppeanordninger (10, 15) hvor den første 10 er en hylse anbragt i en trykknapp 20 koaksialt til stempelet 14, hvor denne stoppeanord-ning 10 og trykknappen er avskåret longtudinalt (fig. 8), og den andre er et tubulært stykke 15, likeledes avskåret (fig. 16), som er anbragt mellom kateteret 12 og trykknappen 20.

Injeksjonen av administreringsinnretningen 13, 14, 9, kan oppnås ved å bevege styreanordningen bakover, men gjennomføres foretrukket som vist i figurene 7 til 10, på følgende måte. Stoppeanordningen 15 er tilbaketrukket, nålen 13 beveges med hjelp av trykknappen 20 som inneholder stoppeanordningen 10 (fig. 7). Om nødvendig og som vist i fig. 7, særlig i tilfellet av kar, kan nålen 13 i sin ende ha en bøyd form 13a oppnådd ved frigivelse av en elastisk forspenning av nålen 13 i styreanordningen. Når spenningen av styreanordningen er frigjort, vil den bøyde ende 13a forenkle den skråttløpende injeksjon av den fast form 9 i veggen av den mukøse membran 17. Det vil være mulig å oppnå eller innstille denne vinkelen mellom nålen og styreanordningen ved en annen mekanisme som vanligvis anvendes med disse innretninger.

Straks den faste form 9 og den bøyde ende 13a er blitt injisert, fjernes stoppeanordningen 10 for trykknappen 20, og nålen 13 trekkes tilbake ved traksjon av tappene 16 uten å bevege stempelet 14 for å avsette den faste form 9 i vevet 17 (fig. 9). Når skråkanten 13b i nålen 13 når enden av stempelet 14, trekkes den sistnevnte tilbake med nålen 13, og etterlater faststoffet 9 på plass, og denne bevegelse oppnås ved trekkraft på trykknappen 20 og tappene 16 (fig. 10).

Innretningen i figurene 5 til 10 kan likeledes tillate administreringen av en halvfast form.

Administreringsinnretningen som illustrert i figurene 11 til 16 er lignende den i figurene 5 til 10 og avviker kun fra denne ved det faktum at stempelet 14 virker på en ikke-fast form 18 med hensyn til å tilhøre en mikrosprøyte opp til punktet av injeksjonsinnretningen.

Også her kan invasivsystemet 9, 11, 12 innføres i et indre vev 17.

Administreringsprosessen her omfatter injeksjon, ved skyving derav utenfor styreanordningen 9, 11, 12, av administreringsinnretningen dannet av riålen 13, stempelet 14 og den halvfaste form 18. Nålen 13 kan eventuelt være bøyd som i utførelses-formen i figurene 5 til 10. Stempelet 14 beveges i nålen 13 for å injisere den halvfaste form 18 (fig. 14) på samme måte som i den foregående utførelsesform.

Stempelet 14 og nålen 13 trekkes til slutt tilbake sammen ved at de gjeninnføres i styreanordningen 11, 12 ved trekkraft på tappene 16 og trykknappen 20 (figurene 15 og 16), og den halvfaste form 18 etterlates på plass i vevet 17 og er deretter i stand til å anta en kuleform eller ellipseform.

Tegningene i figurene 1 til 16 er for administreringsprosesser for ulike spesifikke behandlinger som er beskrevet senere. Disse ulike spesifikke behandlinger i forbindelse med fast eller halvfast lokal administrering involverer anvendelse av prosessen for at denne kan gjennomføres og således gi visse nye terapeutiske løsninger. Disse ulike eksempler illustrerer de mulige anvendelsesområder av oppfinnelsen.

Av rekken av mulige behandlinger skal man nevne anestetisk, analgetisk, anti-inflammatorisk, cancerologisk, kardiologisk, endokrinologisk, reumatologisk osv. behandling så vel som de kombinerte behandlinger. Av antallet endoskopiske eller radiologiske teknikker som kan tillate denne lokale behandlingsprosess, skal man nevne urologi, gynekologi, artroskopi, ORL, bronkoskopi, gastrologi, minimal invasjon eller til og med kardiovaskulær kirurgi.

Disse prosesser er nye fordi de anvender en farmasøytisk formulering i et lite volum (mikroliter), fast eller halvfast, med forsinket frigivelse eller ikke-forsinket frigivelse. Denne formulering avviker fra eksisterende lokale behandlinger som anvender spesifikke faste former eller flytende former eller suspensjoner i et stort volum.

I henhold til denne prosedyre og med disse ikke-flytende formuleringer, er formuleringen ikke utarbeidet med hensyn til sammensetning eller form for nøyaktig formidling. I motsetning er formuleringen utarbeidet for et verktøy eller anordning som er egnet for intern lokal administrering og som tillater fjern-injeksjon eller in situ inn-føring.

Det vil være mulig for prosessen å anvende, i denne farmasøytiske form og med disse verktøy, konvensjonelle AP'er og særlig dem som allerede har vist deres interesse med hensyn til lokal administrering, eller hvis lokale interesser kan utledes fra virknings-måten av det aktive prinsipp, selv om anvendelsen derav i denne form ikke foreløpig eksisterer, særlig når den ikke lett kan anvendes uten bidraget fra den foreliggende oppfinnelse. Ulike eksempler som følger illustrerer mulighetene med denne prosess.

Prosessen, formuleringene og innretningene tillater administrering inn i kroppskavitet-er og mtra-vev-administrering. Uansett kavitet eller vev, er fordelen at man er i stand til å lede formuleringen til depot-stedet mens man unngår eller nedsetter vevslesjon-ene.

Det vil være mulig å anvende disse naturlige kaviteter som reservoarer for terapeutisk produkt, særlig dersom deres anatomi tillater "fengsling" av formuleringen. Prosessen tillater for eksempel administrering inn i naturlige kaviteter i ansiktet og inn i vevene derav. Med visse AP'er, er alle formålene angitt over funnet med denne behandling (bedre lokal effektivitet, nedsatt dose, økning i virkningens varighet, forbedring med hensyn til komfort og føyelighet, nedsettelse av de sekundære effekter).

De intra- eller peri-sinusale innføringer eller implantater kan transportere AP inn i mucus på grunn av ciliar-utfloden til de muskøse membraner eller å tillate den lokale systemiske diffusjon derav ved kontakt. Det vil likeledes være mulig å se på en generell virkning ved progressiv diffusjon mot fordøyelseskanalene for medikamenter hvor det er nødvendig med daglig inntak av lave doser.

De lokale kortikoider er et godt eksempel på et lokalt virkningsprodukt som har ufordelaktigheter i forbindelse med den generelle rute. De eksisterende lokale behandlinger (dråper, spray osv.) støter på anatomiske innretninger for å nå en nøyaktig målsone slik som meatus medius (monocellulær sulcus). I tillegg, med disse eksisterende behandlinger, vil den nødvendige persistens av AP lokalt involvere hyppige applikasjoner.

Denne terapeutiske prosess tillater at denne nøkkelsone av naso-sinusoid patologi kan nås. I tillegg til de maksillære sinuser, i henhold til behov, vil det være mulig å behandle etmoidalcellene, spenoidal- og frontalsinusene og cavum tympani lokalt. Den implanterte eller innførte faste eller halvfaste form med forsinket frigivelse vil være i kontakt med denne mukøse membran som utskiller og er dekket med mucus sirkuler-ende på meatus mot nasal fossa, og som tømmes mot cavum ved å passere i kontakt med tubal splenium og det eustakiske rør.

Prosessen vil for eksempel tillate at konsentrasjonen av terapeutisk produkt i den monocellulære sulcus som er setet for patologier, særlig inflammatonske, kan økes og opprettholdes. Dersom den ikke-flytende form med forsinket frigivelse avsettes i det indre av sinusene, vil det være mulig å anvende en innretning i henhold til tegningen i fig. 1 som kan bringes på plass ved hjelp av konvensjonelle otorhinolaryngologi-dreneringsverktøy (ORL, trokarer, rør). Det vil likeledes kun injiseres formuleringen inn i den mukøse membran i nasal fossa, inn i muslingbenene eller inn i tubal splenium med hjelp av innretningen vist i figurene 5 til 16. I henhold til avsetningsområdet og formuleringen, vil virkningen således foretrukket være ekstern, intra-vev eller systemisk.

I ORL vil det således være mulig å behandle, for eksempel, ved kortikoidterapi, naso-sinusoid polypose, allergisk eller ikke-allergisk rhinitt, visse typer av otitt eller ikke-infeksiøs sinusitt osv. I tillegg til anti-inflammatoriske behandlinger, vil det være mulig å utføre antibiotiske, anti-allergiske, immunstimulerende osv. behandlinger. Det vil likeledes være mulig å kombinere behandlingene. Disse behandlinger vil ha et lokalt mål.

Det er for eksempel mulig å danne staver av deksametansonfosfat som, i et nivå på 15%, er i en PLGA 50-50 matriks i henhold til følgende trinn: veiing av råmaterialene, blanding av de to pulvere, ekstrudering, dosering, pakking og sterilisering. Implantatet som oppnås kan ha en gjennomsnittlig diameter på 2,4 mm for en lengde på 12,5 mm. Det kan innføres inni de maksillære sinuser ved hjelp av innretningen vist skjematisk ved hjelp av fig. 1. Det kan likeledes implanteres i den mukøse membran i muslingbenet ved hjelp av innretningene vist i figurene 5 til 10.

Denne faste formulering er en formulering med forsinket frigivelse i 1 måned og som inneholder 7,5 mg deksametason og som frigir gjennomsnittlig 0,5 mg/døgn med et implantat i hver sinus. For kronisk behandling, vil det være mulig å tenke seg den intrasinusoide anvendelse av en polymer form (PLGA 75-25) med 3 måneders virk-ningsvarighet, eller til og med en reservoarform (Hydromed type) med virknings-varighet på 1 år.

Disse preparater med forsinket frigivelse kan anvendes i det ambulatoriske tilfelle på pasienter som for eksempel lider av kronisk nasal obstruksjon. Den medisinske virkning for den intra-sinusale administrering vil høre med til de foreliggende ORL virkninger som kan praktiseres hos legen: trokarpunksjon med eller uten anestesi. Det vil eventuelt være mulig å preparere ruten først (meatotomi, spikes, dren eller annet).

Dyp injeksjon lokalisert i muslingbenet eller i de mukøse membraner av den nasale fossa vil også være lett ved hjelp av innretningen som eventuelt er kombinert med de vanlige verktøy for endoskopisk eksplorasjon. I den nasale fossa, er den lokale administrering ikke svært dyp. I overensstemmelse med kroppskavitetene eller stedet av endoskopisk kirurgi, vil det være mulig at avstanden mellom den eksterne sone og det interne depot er enda kortere eller mye større.

Kortikoider med forsinket frigivelse anvendes allerede innen reumatologi. Det er for eksempel mulig i henhold til prosedyren å tenke seg en intra- eller peri-artikulær injeksjon med avsetning av formen med forsinket frigivelse i et lite volum (kortikoider, anti-inflammatoriske midler) på inflammasjonsstedet (tendinitt, bursitt, ikke-infeksiøs artritt, artrose osv.).

I henhold til prosessen er det også mulig å tenke seg en okulær behandling ved depot-mjeksjon inn i den mukøse membran under øyelokket. Det lille volum av faste eller halvfaste former vil gjøre dette depot ikke-merkbart og injeksjonen vil samtidig favori-sere effekten med forsinket frigivelse og den lokale opprettholdelse av behandlingen på en mer effektiv måte enn depotet i den konjunktivale cul-de-sac som dreneres ved overflod. Fremfor alt er denne metode fordelaktig for en kronisk behandling som for eksempel glaukom, med pilokarpin.

Injeksjonen er praktisk talt superfisiell og nødvendiggjør ikke verktøy bortsett fra administreringsinnretningen for de i mikrovolum halvfaste eller faste formuleringer.

På samme måte er det mulig i henhold til prosedyren å behandle visse superfisielle tumorer eller kutane problemer ved lokal, intradermal eller hypodermisk avsetning.

Det vil for eksempel være mulig å anvende dermopeptin (BIM 23014C) i en 20% halvfast form i vann med forsinket frigivelse og i et volum på 20 pl eller i en total dose av 4 mg Somatulin. Man kan injisere utformingen på keloid eller melanom nivå og således danne en høy og forlenget lokal konsentrasjon fra en diffusjonsgradientsone i injeksjonsstedet.

Når det gjelder faste tumorer, vil det være mulig å kombinerer behandlingen med cytotoksisk middel (5FU eller cisplatin type) hvis diffusjon vil reguleres ved den samme lokale form og hvis lokale konsentrasjon således vil være svært høy med en svært lav total dose.

Det vil likeledes være mulig å anvende de samme formuleringer i forbindelse med mye dypere applikasjoner og i dette tilfellet kombinert med SMA (Shape Memory Alloy) type aktivt kateter eller fibroskopverktøy, og med spesialiteter som intervensjonen radiologi eller endoskopisk eller automatisk kirurgi.

Det vil for eksempel være mulig å implantere intracerebralt en BIM23014C form med forsinket frigivelse som er mere cytotoksisk på grunn av tilgang til kraniet.

De faste eller halvfaste former i forbindelse med oppfinnelsen har den fordel, med hensyn til Gliadel-type lokal behandling, at de kan administreres uten trepanering av det superfisielle nivå, men likeledes dypt med hjelp av stereotaktisk, endoskopisk og robotikk nevrokirurgi.

De faste tumorer som for eksempel behandles med kollagenformene av Matrix vil kunne behandles>på samme måte med disse mikrodoseringer. Uansett den faste eller halvfaste form, tillater fordelen med volumet formidling inn i alle steder og unngår risikoen for spredning bevirket ved injeksjon av et flytende volum på noen få milliliter.

Med en fast eller halvfast form er det alltid mulig å lokalisere dypere inn i kroppen, etter transluminal perkutan angioplasti, for å behandlet lokal intravaskulær restenose. Med hensyn til lokal behandling kombinert med stenten, er fordelen med en behandling i henhold til prosedyren at man ikke konfronteres med dosegrensen for det vaskuiære rom og av overflaten av innretningen, og at man ikke går i direkte kontakt med den skadede vaskuiære vegg, mens man tillater en høy lokal konsentrasjon i alle lagene av karet og rundt, og en systemisk effekt om nødvendig.

Det vil for eksempel være mulig å injisere angiopeptin alene eller kombinert med heparin i henhold til diagrammet i figurene 5 til 16. Det vil selvfølgelig være mulig å injisere et hvilket som annet enkelt eller kombinert AP egnet til å unngå risikoene for restenose og for å fremme resultatet.

Med hensyn til denne peri-vaskulære terapi, kan man likeledes nevne den mulig anvendelse av de halvfaste intravaskulære former med det samme formål som kjemo-embolisering med suspensjon, lim eller gel. Fordelene her er å anvende en form med forsinket frigivelse hvis volum (således depot-sonen) er pre-etablert, idet dette tillater en bedre lokalisering av okklusjonen i karet.

Innretningen i forbindelse med oppfinnelsen kombinert med fibroskopet eller med en hvilken helst annen direkte eller indirekte avbildingsløsnmg tillater administrering i de organiske vegger.

Når en intervensjon for eksempel gjøres på blærenivå ved den uretrale rute, kan man imaginere implantasjonen av en behandling (profylakse, antibiotisk osv.) i tykkelsen av uretra.

Det er mulig å nå trakea og bronkiene (stenter). I henhold til prosedyren er det således mulig å se på en pulminal behandling enten ved administrering av en fast eller halvfast form til lungen eller ved implantasjon i den mukøse membran i bronkiene eller i trakea, i henhold til behovene for lokal intrapulmonal toleranse, og den faste form kan være dispergert (pulver eller partikkel).

For å erstatte den preventive behandling med inhalerte glukokortikosteroider ved lett eller moderat astma som nylig er diagnostisert, vil det være mulig å administrere til lungene via bronkiene, eller i veggen som dekker dem eller til cellene av trakea, en form med forsinket frigivelse av 0,4 mg budesonid daglig som vil utskilles i utfloden dersom formen er implantert, og som vil transporteres med fuktigheten til bunnen av de pulmonale alveoler. Denne lav-dose preventive behandling, uten sekundære effekter, fremsetter ikke noe overholdelses/iakttagelses-problem, særlig hos barn. En slik form kan vare fra 1 til 3 måneder, og enda lengre om nødvendig.

I fordøyelseskanalen, er innretninger som tillater lokal administrering av behandling likeledes tilgjengelig.

I øsofagus og i magesekken kan man behandle varicer med en form som er lokal og som er injisert inn i veggen. På samme måte vil tumorene på dette nivå som er vel individualiserte og som nå for eksempel behandles ved PCT (fotokjemoterapi) nød-vendiggjøre, etter injeksjon av det fotosensitive produkt, illuminasjon ved regulert innføring av en lysspreder på lokalt nivå. Det er således likeledes mulig å injisere anti-cancermidler direkte på dette nivå i fast eller halvfast form med innretningene i forbindelse med oppfinnelsen. Det er deretter mulig å målrette enda mere det området som skal behandles og å unngå unødvendig skading av de perifere vev.

Prosedyren med lokal administrering av faste eller halvfaste former involverer den forlengede tilstedeværelsen av et lokalt depot av AP. Det er om nødvendig mulig å tilsette, til formuleringen, produkter som fremmer lokal toleranse på administrasjonsstedet. Det er for eksempel mulig å tilsette svært små prosentandeler deksametason, indometacin, heparin eller et hvilket som helst annet AP som er i stand til hindre en uønsket lokal effekt.

De mukøse membraner eller veggene er mere permeable enn huden og plastere eller bioadhesiv-systemer eksisterer som anvendes på de mukøse membraner (særlig buccal eller nasal) og som tillater en systemisk passering av AP. Ufordelaktigheten er noen ganger ikke-persistensen av formuleringen i kontakt med den mukøse membran. Det vil således være mulig for den forlengede tilstedeværelse av administreringen i henhold til prosessen på det lokale nivå av mukøse membraner eller interne vegger, å ha en fordel med hensyn til å søke etter en topisk form med systemisk aktivitet. Det er således mulig, i henhold til den lokale behandling, å tilsette til formuleringen i en liten mengde en hvilken som helst eksipiens i stand til å være en vevspenetrerings-vektor tilpasset AP'ene (organiske løsningermidler, surfaktanter osv.) En dyp lokal form kan således fordelaktig være stedet for en systemisk diffusjon med hensyn til den buccale eller nasale mukøse membran, som for eksempel ikke ville tillate en forlenget topisk administrering.

Fremgangsmåten vil likeledes kunne anvendes under endoskopiske (laparoskopisk, artroskopisk, osv.) kirurgiske intervensjoner med minimal invasjon. De anvendte AP'er (lokal anestesimidler, antikoagulasjonsmidler, osv.) kan administreres i en fast eller halvfast form og igjen med fordelen av et passende mikrovolum med redusert intervensjonsrom, og muligheten for administrering ved en instrumentell adgangsrute.

Det vil selvfølgelig være mulig å implantere med hjelp av prosessen, en hvilken som helst annen fast eller halvfast form med forsinket frigivelse og særlig PLGA implantater. Det er mulig å anvende dem med andre peptider, rekombmante proteiner (interferon), polyklonale eller monoklonale antistoffer, antisense oligonukleotider eller polynukleotider osv.

De faste formuleringer eller implantater som kan anvendes for lokal administrering av det aktive prinsipp som beskrevet over er likeledes egnet, gjennom deres lange og tynne form og deres lille diameter, for andre typer konvensjonell administrering, for eksempel for systemisk behandling ved kutan eller intramuskulær injeksjon.

Man har også uventet merket at de nevnte faste formuleringer eller implantater, særlig med en PLGA eksipiens, med en svært signifikant konsentrasjon av aktivt prinsipp, som beskrevet over, enten de er oppløselige eller uoppløselige, og særlig dem med en konsentrasjon av aktivt prinsipp på mellom 40 og 100%, foretrukket mere enn 50%, tillater ekstremt lang frigivelsestid på fra en måned til tre måneder og mere, og hvor svært regulære og til og med konstante frigivelsesmengder oppnås in vivo, når de dannes i en tynn forlenget form med en diameter eller transvers størrelse på mindre enn eller lik 3 mm, for eksempel 2,5 eller 2 mm, eller til og med 1 mm eller lavere, skjønt de oppløser svært hurtig in vitro, som inkluderer når de anvendes for en lokal eller ikke-lokal virkning.

Konvensjonelt var slike rater av aktivt prinsipp tiltenkt formuleringer med øyeblikkelig eller hurtig frigivelse.

Oppfinnerne har ytterligere funnet at, i en bestemt form, i homogen fordeling av eksipiens, særlig PLGA, var det mulig å oppnå en formulering med forsinket frigivelse i henhold til en ikke-matriks metode hvor den rolle som eksipiensen spilte var forskjellig, og dette fører til mere fordelaktige formuleringer hvis egenskaper er forskjellige, som skjelner dem klart fra eksisterende matriksformer.

Disse ikke-matriksformer kan beskrives som matriksformer av aktivt prinsipp hvor eksipiensen er dispergert.

Matriksformene som anvender PLGA som anvendt til nå kan enten være dispergerte former (mikropartikler) eller ikke-dispergerte former (implantater).

Generelt, blant formuleringene med forsinket frigivelse som er blitt utviklet, finner man former betegnet reservoarformer og matriksformer.

"Reservoar" formene anvender en diffusjonsbarriere eller membran mellom det aktive prinsipp og mediumet som vil tjene til å regulere frigivelsen av dette aktive prinsipp. Medikamentet kan være inne i reservoaret i en fast, halvfast eller flytende form. Det kan være i oppløsning eller dispergert i en eksipiens. Ved sin porøsitet sikrer mem-branen den styrte passering av det aktive prinsipp mot det ytre. Blant "reservoar" systemene for oppløselige aktive prinsipp, kan man nevne de hydrofile tverrbundne hydroksyetylpolymetakrylatmembraner (pHEMA, Hydro Med Sciences). "Reservoar" formene tillater oppnåelse av et relativt konstant frigivelsesnivå av nulte orden. Den viktigste ufordelaktigheten med disse reservoarteknikker er nødvendigheten av tilbake-trekkingen av det biokompatible men ikke-bionedbrytbare implantat etter frigivelsen av det aktive prinsipp.

Matriksformene anvender en polymermatriks eller system hvor det aktive prinsipp er fanget for å frigis ved diffusjon, ved erosjon eller ved kombinasjon av de to fenomener.

Ikke-bionedbrytbare matriksformer, som for eksempel de hydrofobe polymerimplan-tater av PDMS silikontype (Norplant, progestasjonelle hormoner) fungerer kun ved diffusjon. Denne funksjonsmetode kan bevirke en nedsatt frigivelse av første orden når diffusjonsavstanden øker. Ufordelaktigheten er her igjen nødvendigheten av å tilbaketrekke silikonimplantatet straks det aktive prinsipp er blitt frigjort.

På den annen side har de bionedbrytbare matriksformer ikke denne ufordelaktighet da polymermatriksen elimineres ved hjelp av kroppen. I tillegg kan denne eliminering eller erosjon delta i reguleringen av frigivelsen av aktivt prinsipp for å oppnå en konstant frigivelse.

De mest vanlige bionedbrytbare matriksformer anvender nå polymerer av melkesyre eller av glykolsyre, kopolymerer av melkesyre og av glykolsyre (PLGA) eller deres blandinger.

EP 52510 beskriver således en PLGA formulering med innkapsling av LHRH eller lignende som kan være en dispergert form av mikrokapsler dannet ved koacervering og hvor særtrekket er fordelingen av det aktive prinsipp i midten av mikrokapselen med et perifert PLGA lag.

Fra EP 58481 er det kjent dispergerte eller ikke-dispergerte formuleringer av peptider og avPLGA, som implantater, hvor det aktive prinsipp er jevnt fordelt opp til overflaten og anvendelse av en spesifikk PLGA på en slik måte at de to faser av frigivelse (diffusjon og nedbrytning) overlapper uten at der er avbrudd i frigivelsen av det aktive prinsipp.

En rekke andre dokumenter vedrører anvendelsen av PLGA i formuleringer med forsinket frigivelse for peptider men også proteiner og gener. Patentet WO 98/40072

beskriver således et preparat av humant veksthormon hvis stabilitet i matriksen og i de organiske løsningsmidler anvendt for mikroinnkapslingen er favorisert og hvis frigivelse sikres ved PLGA matriksen. Reguleringsprosessen er basert på nedbrytningen av polymeren og på åpningen av porer i strukturen som bevirker denne.

Alle studier som til nå er gjennomført er enige om at reguleringsprosessen med forsinket frigivelse med PLGA kan bevirke opp til tre frigivelsesfaser. En initial fase som frigir det aktive prinsipp ved diffusjon, en latent fase hvor det ikke finner sted noen frigivelse og en fase med frigivelse av de bundne former korrelert med tapet av masse av polymeren.

I alle formuleringer som anvender PLGA oppnås styringen av den forsinkede frigivelseseffekt ved matriksblandingen av PLGA og av det aktive prinsipp slik at polymermatriksen kan spille sin rolle som barriere for frigivelsen av det aktive prinsipp, eller til og med en rolle i de fysiokjemiske interaksjoner mellom det aktive prinsipp og polymermatriksen.

I alle tilfeller krever denne fngivelsesmetode en dispersjon av det aktive prinsipp i den bionedbrytbare polymermatriks for å isolere laste-sonene av aktivt prinsipp til det ytre medium og for å beholde dem i matriksen inntil bionedbrytningen av denne frigir det aktive prinsipp som deretter kan diffundere mot utsiden.

Denne type av matriksform med forsinket frigivelse kan lett karakteriseres ved at vann penetrerer formen som vil hydratisere de dispergerte soner av aktivt prinsipp og føre til en svelling av formuleringen under innvirkningen av hydratisering ved hjelp av de osmotiske krefter som skyldes at det aktive prinsipp ikke kan unnslippe matriksstruk-turen.

Disse faser blander seg med hverandre i en større eller mindre utstrekning i henhold til PLGA formuleringen, idet nedbrytningen av polymeren for eksempel tillater en økning i størrelsen av hulrommene gjennom hvilke det aktive prinsipp kan diffundere.

Bortsett fra PLGA og polymelkesyrer som nevnt over, eksisterer svært få injiserbare eksipienser med forsinket frigivelse. Det skal imidlertid for eksempel nevnes visse polymerer, geler og fettsubstanser. Polyanhydndene er for eksempel polymerer hvis overflateerosjonsprosess gir en frigivelsesprofil distinkt fra den til PLGA og mere avhengig av formen av depotet enn den PLGA som undergår en global nedbrytning.

Visse formuleringer med forsinket frigivelse er likeledes funnet og som anvender kollagen eller gelatin for å oppnå en frigivelse over tid. Andre formuleringer anvender geler eller hydrogeler. Matrix Pharmaceutical anvender for eksempel en viskøs injiserbar gel (AccuSite, Intradose).

Disse formuleringer dannet av en matnks som er mindre egnet til å isolere det aktive prinsipp fra mediumet eller som raskere elimineres inneholder generelt en liten prosentandel aktivt prinsipp.

Andre injiserbare eksipienser som mannitol, polyetylenglykoler og hyaluronsyre kan likeledes anvendes, oftere som additiver for å justere profilen av den forsinkede frigivelse.

Bortsett fra matriks- eller reservoarteknikker, vil få andre metoder i dag tillate oppnåelse av en tilstrekkelig lang, jevn og nøyaktig frigivelse.

Det skal imidlertid nevnes tilfellet av implantater som er totalt eller delvis dekket med et belegg som tjener som barriere overfor diffusjonen av det aktive prinsipp.

I de dispergerte eller ikke-dispergerte matriksformuleringer, er en viss mengde aktivt prinsipp funnet på overflaten av formuleringen og denne er ikke inkludert i polymermatriksen.

I de dispergerte matriksformer, foren gitt mengde aktivt prinsipp, representerer det overflate-aktive prinsipp en relativt høy mengde med hensyn til det totale aktive prinsipp på grunn av overflatens betydning med hensyn til totalvolumet.

For å øke tilsetningen eller kjerne-tilsetningen ("core-loading") (CL) av aktivt prinsipp, er det således nødvendig å injisere et stort volum polymermatriks for et gitt volum aktivt prinsipp.

Denne nødvendighet er enda mere straffbar for de ikke-dispergerte former eller implantater fordi volumet av disse for en høy tilsetningsmengde nødvendiggjør bruken av en trokar for injeksjon av formuleringen.

Der har klart vært en søken etter å utforme formuleringer med en høyere CL., men forsøket har vist eksistensen av et fenomen som er kjent under navnet perkolering som manifesteres ved en rask frigivelse av nesten alt aktivt prinsipp på grunn av det faktum at man, i polymermatriksen, finner at sonene med tilsetning er i kontakt med hverandre og polymeren (PLGA) ikke lenger sikrer dens matriksfunksjon.

Visuelt manifesteres dette fenomen etter hydratisering av formuleringen ved frigivelse av aktivt prinsipp med svært kort forsinkelse uten svelling av formuleringen, hvor det aktive prinsipp medrives ut av formuleringen ved hjelp av vannet som sirkulerer i polymermatriksen.

I matriksformene med forsinket frigivelse, er typen PLGA og dens fysisk/kjemiske egenskaper klart spesifisert og bestemmer et område av gjennomførbarhet. Den direkte innvirkning av PLGA på frigivelsen ved dens rolle som matriksbarriere, dens rolle (hydrofob, hydrofil, osv.) i forbindelse med det aktive prinsipp og innvirkningen av dens nedbrytning involverer et nøyaktig valg av PLGA.

Denne sammenheng mellom PLGA og frigivelsen fremkommer for eksempel klart i virkningsvarigheten av en matriksformulering.

I en slik formulering vil varigheten av frigivelse direkte avhenge av nedbrytningstiden av PLGA (andre fase eller tilbake "rebound"). PLGA'ene vil således velges som en funksjon av den ønskede varighet. For eksempel vil 50:50 PLGA'ene, som depolymeri- seres i løpet av en måned, anvendes for å danne en en-måneds formulering skjønt formuleringer for tre måneder nødvendigvis vil involverer PLGA'er hvis hydrolyse er saktere, for eksempel 75:25 PLGA'er.

I ikke-matriks formuleringene i forbindelse med oppfinnelsen, vil eksipiensen, særlig PLGA, ikke innvirke på frigivelsen og det er for eksempel mulig å oppnå frigivelser over tre måneder med en enkel 50:50 PLGA som forsvinner totalt fra kroppen i løpet av 60 døgn eller til og med en-måneds former med en 75:25 PLGA som til og med ikke har begynt sin hydrolyse skjønt alt det aktive prinsipp vil være frigitt. Dette er muliggjort ved det faktum at andelen av PLGA alltid er lavere, i vektandel, enn andelen av aktivt prinsipp, og dette betyr at den kontinuerlige matriks ikke lenger er PLGA men det aktive prinsipp som således vil gjennomgå, for den totale tilsetning, den ytre innvirkning og særlig innvirkning av vann. Det er således det aktive prinsipp, særlig ved den totale mengde, som vil bestemme virkningsvarigheten.

I oppfinnelsens sammenheng er man således særlig opptatt av slike formuleringer, enten de er for et systemisk formål eller en lokal behandling, som har en konvensjonell dose eller en dose som er nedsatt for en lokal virkning.

Mere spesielt vedrører dette en formulering med forsinket frigivelse for parenteral administrering som omfatter en homogen blanding av et aktivt prinsipp i den ikke-dispergerte tilstand som danner en kontinuerlig fase hvorav i det minste en del er i direkte kontakt med utvekslingsoverflaten av formuleringen og det ytre biologiske medium, og av en bionedbrytbar, biokompatibel eksipiens, hvor mengden av aktivt prinsipp er minst 50 vekt% med hensyn til totalvekten av formuleringen, og som har en frigivelsesprofil som er uavhengig av sammensetningen av eksipiensen, av molekylvekten av eksipiensen eller av vektforholdet aktivt prinsipp/eksipiens, idet frigivelsesprofilen hovedsakelig kun er avhengig av den totale mengde aktivt prinsipp til stede i formuleringen.

I motsetning til kjente matriksformer som tillater en tilsetning av aktivt prinsipp med en øvre grense på 30% aktivt prinsipp for å unngå fenomenet med perkolering, inneholder formuleringene i forbindelse med oppfinnelsen mere enn 50% aktivt prinsipp, som representerer en nedgang i volum av depotet i størrelsesorden fra 3 til 10 ganger med hensyn til volumet av matriksformene.

I fast form inneholder således formuleringene i forbindelse med oppfinnelsen fordelaktig, før så vel som etter administrering, minst 50%, foretrukket minst 51%, fordelaktig minst 60% og mere fordelaktig minst 70% og opp til 99,999 vekt% med hensyn til totalvekten av formuleringen, idet eksipiensen representerer mindre enn 50%, foretrukket mindre enn 49% og mere fordelaktig mindre enn 30 vekt% med hensyn til totalvekten av formuleringen.

Eksipiensene er dem som tradisjonelt anvendes i de faste former med forsinket frigivelse, særlig de bionedbrytbare polymerer.

Som et eksempel kan man nevne polymerer av polymelkesyre- eller polyglykolsyre-typen, eller kopolymerene av melkesyre/polyglykolsyre-typen, eller blandinger av disse polymerer og/eller kopolymerer.

Valget av bionedbrytbar biokompatibel polymer som danner eksipiensen er uvesentlig, så lenge den ikke har en innvirkning på diffusjonskapasiteten til det aktive prinsipp i polymeren.

Det vil for eksempel være mulig å anvende en injiserbar fettholdig substans som eksipiens i formuleringer i forbindelse med oppfinnelsen, slik som en polymerisert eller mettet fettsyre som Compritol eller til og med eksipienser som polyvinylpyrrolidon (PVP) eller polyetylenglykol (PEG).

Viskositeten av polymerene kan variere betydelig. Det er blitt vist at polymerer med lav viskositet kan være passende for en metode med frigivelse av aktivt prinsipp betegnet monofasisk. De ovennevnte patenter EP 58481 og 52510 men også patentene EP 21234 og EP 26599 legger på vekt lavviskositetspolymerer. Disse polymerer kan være passende for den foreliggende oppfinnelse (for eksempel viskositet lavere enn 0,5 dl/g i kloroform). Søkeren har i tillegg vist i en allerede inn-sendt patentsøknad FR 97 04 837 og i eksemplene i det etterfølgende at uventet kan høyviskositetspolymerer, særlig høyere enn 0,5 og til og med 0,6 og som kan strekke seg opp til 1,2 dl/g, foretrukket være passende for å oppnå en monofasefrigivelse.

Det er mulig å anvende DL-PLGA'er eller L-PLGA'er, mere foretrukket en DL-PLGA dannet fra 70 til 80% DL-laktid og fra 20 til 30% glykolid. En PLGA syntetisert fra 75% DL-laktid med 25% glykolid er særlig egnet, men andre kopolymerer som inkluderer 50-50 PLGA'er kan også anvendes. Det er også mulig å anvende D- eller DL-laktid-polymerer.

PLGA'ene kan være hydrofile eller hydrofobe. Det er mulig å danne formuleringer i forbindelse med oppfinnelsen med hydrofile polymerer.

Som den bionedbrytbare biokompatible polymer er imidlertid PLGA foretrukket, særlig en hydrofil PLGA som fordelaktig har en viskositet i klorform ved 1 g/ml på mere enn 0,6 dl/g.

Virkningsvarigheten av formuleringen med forsinket frigivelse kan bestemmes utelukkende ved den totale mengde aktivt prinsipp som er inneholdt deri.

Aktivt prinsipp i den ikke-dispergerte tilstand skal forstås til å bety at de ulike partikler av det aktive prinsipp til stede i formuleringen er hovedsakelig i fysisk kontakt med hverandre og opp til overflaten av formuleringen.

Det skal således forstås at den kontinuerlige fase skal forstås til å bety en fordeling slik at alle eller det meste av de indre deler av det aktive prinsipp kun er separert fra overflaten ved aktivt prinsipp eller en blanding av aktivt prinsipp og en substans som ikke motsetter seg diffusjonen eller oppløseligheten av det aktive prinsipp.

Blandingen dannet av det aktive prinsipp og eksipiensen er fordelaktig homogen i alle punkter.

Formuleringene med forsinket frigivelse i forbindelse med oppfinnelsen er ytterligere kjennetegnet ved deres forskjell i frigivelsesvarighet in vitro og in vivo.

Formuleringene i forbindelse med oppfinnelsen anbragt i et fysiologisk vandig medium frigir således det aktive prinsipp over en periode som er mindre enn 7 døgn skjønt virkningsvarigheten in vivo er vesentlig lengre enn denne periode, særlig minst en måned og foretrukket minst tre måneder.

Matriksformuleringene som omfatter den samme mengde aktivt prinsipp hadde i motsetning en lengre frigivelse in vitro, av samme størrelsesorden som frigivelsesvarigheten in vivo.

Overraskende, til tross for en in vitro frigivelse av en begrenset varighet, vil formuleringene i forbindelse med oppfinnelsen tillate at en betydelig lengre frigivelsesvarighet oppnås in vivo uten relasjon til frigivelsesvarigheten in vitro.

I tillegg er frigivelsesprofilen in vivo klart forskjellig fra den til to-fase matriksformene og vil være av pseudo nulte orden, svarende til en konstant diffusjon av det aktive prinsipp over tid.

Denne frigivelsesprofil utgjør en annen fordel da den tillater en frigivelse av aktivt prinsipp på en konstant nivå i kroppen.

Formuleringene i forbindelse med oppfinnelsen injiseres direkte i deres faste form i fravær av enhver flytende eksipiens, og den høye andel av aktivt prinsipp utgjør således en avgjørende fordel ved at den tillater at volumet reduseres signifikant.

Således, med hensyn til en matriksform med 20% aktivt prinsipp, vil de nye formuleringene i forbindelse med oppfinnelsen med for eksempel 70% aktivt prinsipp tillate at volumet reduseres med en faktor på 3,5 eller til og med at dosen multipliseres med 3,5 for et identisk volum.

Dette betyr at der, for et gitt aktivt prinsipp med en ikke-dispergert matriksformulering, hvor en trokar var nødvendig for å injisere et implantat med en diameter som var større enn 1,8 mm, er en standard intramuskulær nål tilstrekkelig for å plassere et mikroimplantat av en formulering i forbindelse med oppfinnelsen med en diameter på mindre enn 1 mm.

I tillegg vil metoden med frigivelse av formuleringen i forbindelse med oppfinnelsen uten absorpsjon av fluider, og heller ikke initial svellmg av en matriks, utgjøre en stabilitetsfordel for det aktive prinsipp som er preservert i et kontrollert miljø. Formene med forsinket frigivelse i forbindelse med oppfinnelsen er således særlig fordelaktige for ømfintlige aktive prinsipper slik som rekombinante proteiner.

I den grad ingen begrensning forekommer for det aktive prinsipp idet man tar hensyn til naturen av den bionedbrytbare biokompatible polymer som danner eksipiensen, er det mulig å innlemme, i formuleringene i forbindelse med oppfinnelsen, aktive prinsipper med høy molekylvekt og som ikke var i stand til å diffundere i de tidligere kjente matriksformer, særlig syntetiske eller naturlige makromolekyler, særlig proteiner, eller deres analoger.

Oppfinnelsen tillater således frigivelse, over en forlenget periode, av ømfintlige molekyler, særlig peptider og proteiner, eller deres analoger.

Blant de aktive substanser som kan anvendes i forbindelse med oppfinnelsen, skal man særlig nevne proteiner, peptider valgt for eksempel fra gruppen dannet av triptorelinacetat, lanreotidacetat, en forbindelse med en LH-RH aktivitet som triptorelin, goserelm, leuprorelin, buserelin eller deres salter, en LH-RH antagonist, en GPIIb/IIIa antagonist, en forbindelse med en aktivitet lignende den til GPIIb/IIIa antagonist, erytropoietin (EPO) eller en av analogene derav, de ulike a interferoner, interferon p eller y, somatostatin, et derivat av somatostatin som beskrevet i europeisk patent EP 215171, en analog av somatostatin som beskrevet i US patent 5.552.520, insulin, et veksthormon, en veksthormonfrigjørende faktor (GRF), en epidermal vekstfaktor (EGF), et melanocyttstimulerende hormon (MSH), et tyreotropinfrigjørende hormon (TRH) eller ett av saltene eller derivatene derav, et tyreoidstimulerende hormon (TSH), et luteiniserende hormon (LH), et follikelstimulerende hormon (FSH), et paratyroidea-hormon (PTH) eller ett av derivatene derav, et hydroklorid av lysozym, et peptid-fragment i den N-terminale ende (posisjon l->34) av humant PTH hormon, vasopressin eller ett av derivatene derav, oksytocin, kalsitonin, et derivat av kalsitonin med en aktivitet som er lik den til kalsitonin, glukagon, gastrin, sekretin, pankreozymin, chole-cystokinin, angiotensin, human placenta-laktogen, humant korionisk gonadotropin (HCG), enkefalin, kolonistimulerende faktor, et en,kefalinderivat, endorfin, kyotorfm, interleukinene, for eksempel interleukin 2, tuftsin, tymopoietin, tymostymin, tymisk humoral faktor (THF), tymisk serumfaktor (TSF), et derivat av tymisk serumfaktor (TSF), tymosin, tymisk faktor X, tumornekrosefaktor (TNF), motilin, bombesin eller ett av derivatene derav som beskrevet i US patent 5.552.520, prolaktin, neurotensin, dynorfin, caerulem, substans P, urokinase, asparaginase, bradykinin, kallikrein, nerve-vekstfaktor, en blodkoagulasjonsfaktor, polymiksin B, colistin, gramicin, bacitracin, et peptid som stimulerer proteinsyntese, en antagonist av endotelin eller ett av saltene eller derivatene derav, et vasoaktivt intestinal-polypeptid (VIP), adrenokortikotropisk hormon (ACTH), en plateavledet vekstfaktor (PDGF), et benmorfogenetisk protein (BMP) og et gastrisk inhibitorpolypeptid (GIP). En hvilken som annen vannoppløselig aktiv substans, eller en av dens salter eller forløpere, vil likeledes kunne anvendes av fagkyndige på området dersom man anser den tjl å være anvendbar.

Et vannoppløselig produkt oppnådd ved saltdannelse i kationform vil foretrukket anvendes med for eksempel eddiksyre. Det er imidlertid mulig å anvende et uopp-løselig salt, som pamoatet.

Peptid og/eller protein skal forstås til å bety, foruten selve peptidet og/eller proteinet, de farmakologisk aktive fragmenter av disse peptider eller proteiner.

Den vannoppløselige aktive substans som anvendes for å fremstille formuleringene eller implantatene i forbindelse med oppfinnelsen kan særlig være triptorelinacetat, lanreotidacetat, goserelin, leuprorelin, buserelin eller deres salter.

Disse formuleringer har i tillegg fordelen at de kan administreres ved anvendelsen av den ovennevnte innretning i forbindelse med oppfinnelsen.

Prosessene for fremstilling av formuleringene i forbindelse med oppfinnelsen avhenger av blandeteknikker, kompresjonsteknikker, ekstruderingsteknikker i smeltet tilstand og maleteknikker, som vanligvis anvendes innen området i forbindelse med fremstilling av farmasøytiske former med forsinket frigivelse.

En formulering med forsinket frigivelse i forbindelse med oppfinnelsen og kan fremstilles ved trinnene: - fremstilling av en homogen blanding av det aktive prinsipp og av eksipiensen, inneholdende minst 50% aktivt prinsipp,

- sammenpressing av den nevnte blanding, og

- ekstrudering av den nevnte sammenpressede blanding i den smeltede tilstand.

En alternativ prosedyre som generelt er egnet for matriks- og ikke-matriks sammen-setningene, uansett innholdet av aktivt prinsipp og av eksipiens, særlig PLGA, og som er tiltenkt lokal så vel som ikke-lokal anvendelse og som hverken nødvendiggjør løsningsmiddel, eller oppvarming av blandingen, omfatter trinnene:

- fremstilling av en homogen blanding av det aktive prinsipp og av eksipiensen,

- underkasting av den homogene blanding for en høy kompresjon, foretrukket med en kraft større enn 1.000 kg,

- maling av de sammenpressede gjenstander som oppnås, og

- de bringes i en form egnet for administrering.

I henhold til den første fremgangsmåten, gjennomføres denne for eksempel på følgende måte: Det aktive prinsipp (AP) og PLGA veies i mengdeandelene, uttrykt i vekt av blandingen (for eksempel 70% AP og 30% PLGA).

Blanding gjennomføres for å oppnå en homogen blanding, for eksempel ved hjelp av en Turbula blander. Blandingen innføres deretter i en kompresjonsdyse.

En sammenpressing gjennomføres som i virkeligheten svarer til en "forsiktig" sammenpressing som tillater dannelse av briketter med for eksempel diameter 13 mm og tykkelse 5 mm. Dette gjennomføres foretrukket med en kneledd-presse.

Brikettene pulveriseres og dette kan for eksempel gjennomføres ved sikting, kryo-pulverisering med kuler eller med en knivmølle.

Formålet med denne operasjon er å forbedre kvaliteten av pulverblandingsstrømmen under ekstrudering som er nødvendig i denne spesielle situasjon hvor de smeltede deler representerer mindre enn 50% av totalen.

Blandingen ekstruderes gjennom en dyse med den samme diameter som de ønskede mikroimplantater. Ekstrudatet utvinnes etter kontroll av diameteren ved laserstråler (Keyence) på en liten trekkvogn.

Mikroimplantatene kalibreres foretrukket ved hjelp av ekstruderingsdysen og ikke ved trekking.

Ekstrudatet kuttes til ønsket lengde som en funksjon av den analytiske kontroll for å oppnå mikroimplantater som deretter lastes inn i injeksjonsinnretningene før gamma-bestråling (25 kGy).

r

I henhold til den andre prosedyre, gjennomføres denne for eksempel som følger: Ved å starte fra en blanding av AP og PLGA er prosedyren ikke lenger en enkel sammenpressing, men en svært høy kompresjon av blandingen med utgangspunkt i de samme bestanddeler, (eksipienser og aktivt prinsipp).

Det vil være mulig å oppnå denne hyper-kompresjon med en minimumsstyrke på ett tonn.

Konsekvensen av denne hyper-kompresjon gjennomført ved en signifikant diameter, for eksempel 13 mm eller større, er transformasjonen av denne termoplastiske eksipiens (som kan smelte ved varme) til en struktur lignende den oppnådd under varme betingelser, dvs. transparent eller glassaktig, og svært forskjellig fra den førstnevnte oppnådd etter enkel sammenpressing.

Denne operasjon finner sted ved omgivelsestemperatur, ved kalde betingelser eller til og med under 0°C. Under denne hyper-kompresjon, ved lav temperatur, blir den glassaktige omdanning til en plastisk tilstand av eksipiensen i blandingen oppnådd.

Det vil være mulig å re-kompaktere disse hyper-komprimerte gjenstander når de er pulverisert som over i form av mikro-sammenpressede artikler som er ekvivalenter med de foregående mikroimplantater.

Denne teknikk er særlig egnet for former, med forsinket frigivelse, av PLGA som tillater oppnåelse, uten temperatur eller løsningsmiddel eller fremstilling av vehikler, av farmasøytiske former som er av særlig interesse for å preservere integriteten av det aktive prinsipp, særlig for ømfintlige molekyler som for eksempel rekombinante proteiner.

Denne prosess er likeledes av interesse for å fremstille matriksformer (omfattende høyst 50% aktivt prinsipp) enten disse er dispergert eller ikke-dispergert. For matriksformene, fører kompresjonen av PLGA til en matriksstruktur som er ekvivalent med den oppnådd ved å bevirke smelting av eksipiensen ved oppvarming.

De hyper-komprimerte artikler kan etter pulverisering anvendes direkte i en dispergert mikropartikkelform.

Det vil være mulig å injisere den dispergerte form direkte etter innføring i en nål i en innretning slik som den beskrevet over eller å injisere den i suspensjon i et flytende medium (som for eksempel for mikrokulene).

Ett av de mulige aspekter for den faste form er det vedrørende en forlenget sylinder.

Formuleringen som definert over kan foretrukket ha de former og dimensjoner som definert i det foregående i forbindelse med den beskrevne lokale administrerings-innretning.

Formuleringen er fordelaktig i form av en sylinder med diameter mindre enn 3 mm, foretrukket mindre enn 1 mm og med en lengde som er mindre enn 50 mm, foretrukket mindre enn 30 mm, hvor det totale volum er mindre enn 50 mm<3>, foretrukket 20 mm<3>.

Terapeutisk behandling kan omfatte injeksjon i en pasient med behov for behandling som involverer frigivelse av et aktivt prinsipp i en formulering over en forlenget periode.

Formuleringen kan fordelaktig injiseres ved den subkutane eller intramuskulære rute.

Dette kan gjennomføres ved et hvilket som helst passende middel, særlig ved hjelp av en standard injeksjonsnål med en diameter på mindre enn 1 mm.

En fast formulering som definert over kan anvendes for oppnåelse av en forsinket frigivelseseffekt.

De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1

Intrasinusoid innføring av deksametasonfosfat, PLGA form

Fremstillingen av innføringene av deksametasonfosfat finner sted i henhold til følgende faser: - veiing av råmaterialer, blanding, første ekstrudering, maling og sikting, dosering og pakking, alle under klasse A laminær strømning i et klasse D rent rom, og til slutt sterilisering.

For en batch vil det for eksempel være mulig å veie 38,25 g PLGA laktid-koglykolid-kopolymer (50:50) og innlemme 6,75 g dinatriumdeksametason-21-fosfat pulverisert til under 100 pm.

Pulveret vil blandes ved hjelp av blanderen med tredimensjonal bevegelse og ved den første ekstrudering vil kvaliteten av blandingen kontrolleres (% av AP).

Etter ekstrudering pulveriseres blandingen og ekstruderes igjen til rør med diameter 2 til 2,5 hvis homogenitet verifiseres (% av AP, AP innhold/lengde). Vekten av innfør-ingen som er nødvendig for å oppnå en dose ekvivalent med 7,5 mg deksametasonfosfat er således beregnet. Sylindrene kuttes til lengder svarende til den nødvendige vekt og de pakkes individuelt i innretningene som vil gammabestråles (25 kGY).

Innretningen kan anvendes direkte inne i en trokar med diameter 3 mm og lengde 10 cm i henhold til diagrammene i figurene 5 til 10.

Før testing av effektiviteten av disse innføringer, for eksempel ved kronisk nasal okklusjon, på den maksillære sinus, vil in vitro og in vivo frigivelse verifiseres på en modell som kan forutsi levetiden av innføringen.

Frigivelse in vitro følges ved bestemmelse av AP ved HPLC i et isotonisk medium hvor innføringen er nedsenket i. Figurene 17, 18 og 19 viser disse in vitro frigivelser for tre forskjellige konsentrasjoner av AP på henholdsvis 10,15 og 20%.

I in vivo anvendes en rottemodell. Innføringen administreres enten subkutant eller intraperitonealt og frigivelsen evalueres i løpet av en måned til det nærmeste desimal- punkt ved å bestemme mengden AP som forblir tilbake i innføringen etter at dyrene er avlivet og ved prøvetaking på bestemte tidspunkter.

Figurene 20, 21 og 22 viser resultatene fra denne in vivo kontroll ved tre prosentandeler, subkutant (A) og intraperitonealt (B).

Eksempel 2

Transluminalt implantat av lanreotidacetat. fast form

Implantater eller sylindre med diameter 0,75 mm og lengde 30 mm ble fremstilt. De inneholder 12,80 mg lanreotid (BIM23014C) for en sammensetning med 90% lanreotidacetat og 10% mannitol.

For en batch-størrelse på 200 enheter eller 4,5 g faststoff (lanreotidacetat/mannitol), omfatter fremstillingen følgende trinn: veiing, sammenslutning, evakuering, hydratisering, blanding, ekstrudering, tørking, oppstilling og bestråling.

Veiing svarer til volumet av vann/mannitoloppløsningen på den ene side, i en sprøyte og til somatulinacetatpulveret i den andre sprøyte.

Sammenslutningen er kombinasjonen av de to sprøyter via en tre-veis kuleventil.

Evakuering gjennomføres deretter inne i AP pulveret.

Hydratisering oppnås ved å bringe pulveret, under vakuum, i kontakt med mannitol-oppløsningen. Blanding gjennomføres ved til og fra bevegelser ved å aktivere stemp-lene i de to sprøyter. Etter undersøkelse av HPLC homogenitet, korresponderer ekstrudering til produksjonen av et rør gjennom en dyse tilpasset den ønskede diameter. Denne ekstrudering oppnås likeledes ved å aktivere stempelet i sprøyten med en motor.

Tørking gjennomføres etter eller før kuttingen av sylindrene. Den omfatter avdamping av vannet fra den pastaaktige blanding for å oppnå den tørre sylinder.

Oppstilling omfatter innføring av sylinderen inn i injeksjonsnålen i en innretning med diameter 1 mm slik som vist i fig. 5.

Bestråling ved sterilisering, etter pakking av innretningen, gjennomføres med 25 kGy.

Denne innretning kan injiseres på lokalt nivå for å avsette sylinderen av lanreotid før eller etter angioplasti, som en stent, gjennom lumen i kateteret.

Den lokale effekt med forlenget frigivelse av denne formulering er tidligere blitt evaluert intramuskulært (i.m.) på hunder, og i.m. og subkutant (s.c.) i mennesker. Fig. 23 viser farmakokinetikk-resultatet på hunder av 12,8 mg faststoff-formen av lanreotid intramuskulært. Fig. 24 viser kinetikk-resultatene i friske frivillige, subkutant (A) og intramuskulært

(B).

De oppnådde resultater tillater erkjennelse av en forlenget frigivende effekt på lokalt

nivå av angioplasti med en høy lokal konsentrasjon i løpet av denne periode.

Eksempel 3

Halv- fast depot av lanreotidacetat

Lanreotidacetat danner en injiserbar pasta med forsinket frigivelse eller et halv-faststoff med vann. Den forsinkede frigivelseseffekt oppnås ved avsetning, direkte fra det aktive prinsipp. Denne forsinkede frigivelseseffekt er modulerbar som en funksjon av prosentdelen. Virkningsvarigheten er således direkte proposjonal med erosjonen eller elimineringen av dette halvfaste depot. Det er således mulig å kombinere et hvilket som helst annet aktivt prinsipp, for hvilket den kombinerte lokale effekt ønskes, med lanreotid. Man kan evaluere virkningsvarigheten av AP (AP'er) ved farmakokinetikkene av lanreotidet alene.

Den halvfaste form produseres i henhold til en prosess som ligger nær prosessen for den faste form i eksempel 2 uten mannitol. Ekstrudering, tørking og gjenoppstilling erstattes med fordeling. For 100 enheter vil man for eksempel fremstille 40 g lanreotidacetat, i tilfellet av en-måneds formen 35% lanreotidacetat, 65% vann, og for injiserbare doser 40 mg AP.

Fremstillingstrinnene er veiing, sammenslutning, evakuering, hydratisering, blanding, fordeling og bestråling.

Fordeling omfatter volumetrisk fylling av injeksjonsinnretningen (figurer 11 til 16), ved for eksempel et roterende stempel fra blandings-sprøyten. Denne halvfaste formulering er blitt underkastet et klinisk forsøk i friske frivillige, intramuskulært (fig. 25).

Det vil således være mulig å oppnå en form som er lokal i en måned. Konsentrasjonen og mengden pasta vil bestemme varighet og intensitet av den lokale diffusjon.

Eksempel 4

Sammenligning av en 20% matriksform av aktivt prinsipp med en 52% ikke- matriksform

Et svært oppløselig triptorelinacetat (TA) salt blandes med en PLGA (75:25) med molekylvekt større enn 100.000 og med en iboende viskositet lik 1 dl/g i kloroform, som kun gjennomgår hydrolyse ved tap av masse i stand til å regulere en matriks-frigivelse etter en måned.

20% (før perkolasjon) og 52 vekt% blandinger av aktivt prinsipp i PLGA fremstilles således. Disse blandinger ekstruderes til å danne implantater hvis frigivelse verifiseres in vitro ved 37°C i 10 ml fysiologisk serum og uten omrøring.

20% implantatene av aktivt prinsipp frigir kun 4% av den totale dose i løpet av 2 døgn og kun 6,7% i løpet av 36 døgn før tapet av masse av polymeren finner sted som involverer frigivelse av det aktive prinsipp mellom døgn 36 og døgn 60 (fig. 26). 52% implantatene av aktivt prinsipp frigir 66% av den totale dose i løpet av 2 døgn og 90% i løpet av 1 uke (fig. 27).

Eksempel 5

Sammenligning av en matriks- oo ikke- matriksform av et uoppløselig salt av triptorelin

( triptorelinpamoat)

To formuleringer av triptorelinpamoat og PLGA (50:50) fremstilles, den første med 40% og den andre med 52% aktivt prinsipp.

Frigivelsen av disse to formuleringer sammenlignes i en in vitro frigivelsesmodell (den lave oppløselighet av de aktive prinsipper nødvendiggjør et suspensjonsvolum på 100 ml).

Til tross for uoppløseligheten av det aktive prinsipp, observeres en matriks-type frigivelse med 40% (fig. 28). Ved 52% (fig. 29), er frigivelsen allerede hovedsakelig uavhengig av matriksen.

In vitro funksjoneringen av det aktive prinsipp med hensyn til PLGA i matriks og ikke-matriks modus avhenger således ikke av oppløseligheten av saltet derav.

Eksempel 6

Makroskopisk forskjell i virkninasmåte mellom matriksformulerinq oa ikke- matriksform Matrikspreparatet i eksempel 4, 75:25 PLGA/triptorelinacetat (80%-20%) i en ikke-dispergert form inneholder etter 10 døgn i et fysiologisk medium in vitro hovedsakelig alt aktivt prinsipp, det har et transparent utseende med en økning i diameter og med et fall i lengde med hensyn til tiden 0 (fig. 30), som viser en bundethet med PLGA matriksen.

75:25 PLGA/triptorelinacetat (48%-52%) ikke-matriks preparatet er under de samme betingelser etter 10 døgn hovedsakelig totalt uten aktivt prinsipp. Det har ikke gjennomgått en forandring i diameter eller lengde (fig. 31).

Det aktive prinsipp har således unnsloppet PLGA ikke-matriks skjelettet. I dette tilfelle er det aktive prinsipp uten noen fysisk-kjemisk bundethet med polymeren. PLGA forblir uforandret under frigivelsen av det aktive prinsipp.

Eksempel 7

Sammenligning mellom ikke- matriksform ( 52% triptorelinacetat^ og ikke- matriksformer med 70% og 80% ( triptorelinacetat') 1 den samme frigivelsesmodell som i eksempel 4, ble 3 ikke-matriksformer sammenlignet med den samme dose på 9 mg. Frigivelsesresultatene i løpet av 1 døgn (fig. 32) viser en virkningslikhet for disse 3 formuleringer. Frigivelsesverdien oppnådd in vitro er således ikke proposjonal med CL. Dette demonstrerer rollen til det aktive prinsipp og rollen av dets totale mengde i forbindelse med ikke-matriksformene.

Eksempel 8

Sammenli<g>nin<g>av in vitro frigivelsen av 52% ikke- matriksformen i en dose på 6 mg og 9 mg 2 formuleringer som anvender den samme 75:25 PLGA med molekylvekt større enn 100.000 ble dannet med en CL: på 52% triptorelinacetat (TA). Disse 2 formuleringer undersøkes in vitro, den første ved en dose på 9 mg (52% TA i 9 mg) og den andre ved en dose på 6 mg (52% TA i 6 mg). Resultatene (fig. 33) viser en forskjell i fri-givelseskinetikker koblet til forskjellen i dose av aktivt prinsipp.

Eksempel 9

Sammenli<g>nin<g>av matriksformer med 52%. 70% og 80% aktivt prinsipp ( triptorelinacetat) i et in vivo forsøk i rotter

2 batcher implantat med 52% aktivt prinsipp, 1 batch implantat med 70% aktivt prinsipp og 1 batch implantat med 80% aktivt prinsipp injiseres subkutant i fire grupper på 12 rotter: 4 dyr fra hver gruppe ble avlivet på dag 1, dag 4 og dag 19. Implantatene ble utvunnet og bestemt ved HPLC for å få rede på restmengden av aktivt prinsipp.

Resultatene i fig. 34 uttrykker restnivået av implantatene som en prosentandel mellom dag 0 og dag 19.

En åpenbar parallellisme konstateres i nedgangen av denne prosentandel mellom 52%, 70% eller 80% formene.

Fig. 35 representerer utviklingen av restmengden av rent aktivt prinsipp i mg. Det skal bemerkes at i motsetning til resultatene in vitro etter 19 døgn, vil det gjennomsnittlig forbli en mengde aktivt prinsipp som er signifikant og som er ekvivalent i 52% implantatene og i 70% og 80% implantatene.

Plasmaprøver ble tatt av disse dyr før avlivning og disse resultater ble bekreftet ved en RIA analyse.

Eksempel 10

Farmakokinetikkresultat av en matriksformulerin<q>( 20% aktivt prinsipp og av en ikke-matriksformulering ( 52% aktivt prinsipp i hunder

20% og 52% formuleringene av triptorelinacetat ble injisert i.m. i to serier av seks hunder i respektive totale doser på 3 og 6 mg ren triptorelin og kinetikkene ble fulgt ved RIA analyse av plasmaprøvene så vel som at den dynamiske effektivitet av det aktive prinsipp ble fulgt med testosteronnivåene (figurer 36 og 37).

Resultatene viser en frigivelsesaktivitet over minst 3 måneder i de to tilfellene.

Kinetikkene av 20% formen viser en konvensjonell profil (med topp og tilbakefall). Kinetikkene av 52% formen er ikke sammenlignbare med dem for konvensjonelle PLGA former, men er av pseudo nulte orden uten topp eller tilbakefall.

Eksempel 11

Farmakokinetikkresultater av en ikke- matriksformulering med 70% aktivt prinsipp i hunder

En formulering som anvender den samme PLGA og det samme aktive prinsipp som 52% formuleringen av aktivt prinsipp (eksempel 10) ble dannet med 70% og 30%

PLGA.

Denne formulering ble injisert i.m. i hunden i en total dose på 9 mg ren triptorelin. Kinetikkene ble fulgt ved RIA analyse av plasmaprøver (fig. 38A) så vel som at den dynamiske effektivitet av det aktive prinsipp ble fulgt med testosteronnivåer (fig. 38B).

Resultatene viser en frigivelsesaktivitet over minst tre måneder som for 52% formen av aktivt prinsipp med, som den eneste forskjell, et høyere frigivelsesnivå ved å variere den totale dose.

Variasjonen av tilsetningen mellom 52% og 70% virker ikke inn hverken på varigheten eller profilen og frigivelsesnivået avhenger faktisk av den totalt injiserte dose (fig. 39).

Claims

1. Sammenstilling for implantasjon og innføring av en fast formulering (1, 9) eller halvfast formulering (18) på et nøyaktig depot-sted i et legeme på en slik måte at formuleringen kan forbli på stedet i en bestemt tidsperiode, idet formuleringen inneholder minst ett aktivt prinsipp, karakterisert vedat sammenstillingen omfatter: en første, invasiv innretning (6, 7,11, 50) for adgang til depot-stedet; og en andre innretning, separat fra den første, som har en del som skal anbringes inne i pasientens kropp med midler for pakking av den faste eller halvfaste formen, midler for plassering på depot-stedet, midler for injeksjon eller innføring på dette depot-stedet, og midler for tilbaketrekking etter injeksjon eller innføring, og en del som forblir på utsiden med midler for å aktivere innretningens funksjoner, idet den andre innretning (2, 3, 13, 14) har en tynn, forlenget form slik at den kan plasseres og aktiveres fra den første, invasive innretning for å avsette den faste eller halvfaste formulering inneholdt i midlene for pakking på depot-stedet.

2. Sammenstilling som angitt i krav 1, hvori den første innretning er en trokar.

3. Sammenstilling som angitt i krav 1, hvori den første innretning er et kateter.

4. Sammenstilling som angitt i krav 1, hvori den første innretning er et endoskop.

5. Sammenstilling som angitt i krav 1, hvori den første innretning er et instrument tilpasset for kirurgisk adgang.

6. Sammenstilling som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 5, hvori formuleringen er en formulering med forsinket frigivelse.

7. Sammenstilling som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 6, hvori formuleringen inneholder en lav dose av aktivt prinsipp sammenlignet med den vanlige dosen av det aktuelle aktive prinsipp for en systemisk behandling.

'8. Sammenstilling som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 7, hvori formuleringen har en tynn, forlenget form, særlig en sylindrisk form.

9. Sammenstilling som angitt i krav 8, hvori formuleringen har en diameter på mellom 0,1 og 2 til 3 mm.

10. Sammenstilling som angitt i ett av kravene 8 og 9, hvori formuleringen har et minste lengde/diameter forhold på 10.

11. Sammenstilling som angitt i ett eller flere av kravene 6 til 10, hvori formuleringen er i en fast form og kan deformeres ved forspenning i innretningen, med gjenvinning av formen in situ.

12. Sammenstilling som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 11, hvori formuleringen er forspent i midlene for pakking og gjenvinner en ikke-rektilineær form når den er anbrakt på sitt depot-sted.

13. Sammenstilling som angitt i ett eller flere av kravene 6 til 12, hvori lengden og diameteren av formuleringen er innrettet for å unngå dens eliminering eller omplasse-ring.

14. Sammenstilling som angitt i ett eller flere av kravene 7 til 13, hvori formuleringen og det aktive prinsipp inneholdt deri er innrettet slik at det aktive prinsipp frigis inn i sekresjonene fra en mukøs membran eller fra en kavitet.

15. Sammenstilling som angitt i krav 14, hvori nevnte kavitet eller mukøse membran er en kavitet eller mukøs membran i facialområdet eller ORL området.

16. Sammenstilling som angitt i krav 14, hvori den mukøse membran er en trakeo-pulmonal mukøs membran.

17. Sammenstilling som angitt i krav 14, hvori den mukøse membran er den bucco-øsofageale mukøse membran.

18. Sammenstilling som angitt i ett eller flere av kravene 14 til 17, hvori formuleringen er innrettet for plassering på overflaten av nevnte mukøse membran slik at det aktive prinsipp transporteres ved hjelp av mucus.

19. Sammenstilling som angitt i ett eller flere av kravene 6 til 18, hvori formuleringen omfatter et kortikoid som er egnet for behandling av naso-sinusoid polypose, allergisk eller ikke allergisk rhinitt eller ikke-infeksiøs otitt eller sinusitt, i en kavitet, kavitets-vegg eller mukøs membran.

20. Sammenstilling som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 18, hvori formuleringen inneholder et antiinflammatorisk aktivt prinsipp.

21. Sammenstilling som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 20, hvori formuleringen inneholder en høy konsentrasjon av aktivt prinsipp på mellom 20 og 100%.

22. Sammenstilling som angitt i krav 21, hvori konsentrasjonen av aktivt prinsipp er mellom 40 og 100%.

23. Sammenstilling som angitt i krav 22, hvori konsentrasjonen av aktivt prinsipp er mellom 50 og 100%.

24. Sammenstilling som angitt i ett eller flere av kravene 7 til 23, hvori det aktive prinsipp er assosiert med en polylaktid-glykolid kopolymer (PLGA) eksipiens.

25. Sammenstilling som angitt i ett eller flere av kravene 6 til 24, som inneholder et aktivt prinsipp av en peptid- eller protein-natur.

26. Sammenstilling som angitt i ett eller flere av kravene 6 til 25, hvori formuleringen er en formulering med forsinket frigivelse, den inneholder minst ett aktivt prinsipp og en bionedbrytbar eksipiens, eksipiensen er en polylaktid-glykolid kopolymer (PLGA) og konsentrasjonen av aktivt prinsipp er mellom 40 og 100%.

27. Sammenstilling som angitt i krav 26, hvori konsentrasjonen av aktivt prinsipp er mellom 50 og 100%.

28. Sammenstilling som angitt i ett av kravene 26 og 27, hvori formuleringen har en tynn, forlenget form med en diameter på høyst 3 mm.

29. Sammenstilling som angitt i krav 28, hvori formuleringen har en diameter på høyst 2 mm.

30. Sammenstilling som angitt i krav 28, hvori formuleringen har en diameter i stør-relsesorden 0,1 mm.

31. Sammenstilling som angitt i ett eller flere av kravene 26 til 30, hvori formuleringen har et minste lengde/diameter forhold på 10.

32. Sammenstilling som angitt i ett eller flere av kravene 26 til 31, hvori den faste formuleringen med forsinket frigivelse for parenteral administrering omfatter en homogen blanding av et aktivt prinsipp i en ikke-dispergert tilstand som danner en kontinuerlig fase hvorav minst en del derav er i direkte kontakt med utvekslingsover flaten av formuleringen og det ytre biologiske medium, og en bionedbrytbar biokompatibel eksipiens, hvor mengden av aktivt prinsipp i formuleringen er større enn 50 vekt% basert på totalvekten av formuleringen, og frigivelsesprofilen av formuleringen er uavhengig av sammensetningen av eksipiensen, av molekylvekten av eksipiensen eller av vektforholdet mellom det aktive prinsipp og eksipiens, idet frigivelsesprofilen er hovedsakelig utelukkende avhengig av den totale mengden av aktivt prinsipp til-stede i formuleringen.

33. Sammenstilling som angitt i krav 32, hvori den bionedbrytbare biokompatible eksipiens er en polymer eller kopolymer av melkesyre og/eller glykolsyre eller en blanding av polymerer og/eller kopolymerer av melkesyre og/eller glykolsyre.

34. Sammenstilling som angitt i krav 33, hvori den bionedbrytbare biokompatible polymer er en kopolymer av melkesyre og glykolsyre (PLGA).

35. Sammenstilling som angitt i ett eller flere av kravene 32 til 34, hvori den bionedbrytbare biokompatible polymer er en kopolymer av melkesyre og glykolsyre med en intrinsisk viskositet i kloroform som er større enn 0,6 dl/g ved 1 g per 100 ml.

36. Sammenstilling som angitt i krav 34 eller 35, hvori kopolymeren av melkesyre og glykolsyre er av en hydrofil natur.

37. Sammenstilling som angitt i ett eller flere av kravene 32 til 35, som, når den er anbrakt in vitro i et fysiologisk flytende medium, frigir nesten alt av det aktive prinsipp i løpet av mindre enn 1 uke, og når anbrakt subkutant eller intramuskulært in vivo frigis det aktive prinsipp over en periode som i alt vesentlig er lengre enn en uke.

38. Sammenstilling som angitt i ett eller flere av kravene 32 til 37, som omfatter en blanding av det aktive prinsipp og eksipiensen som er homogen i alle punkter.

39. Sammenstilling som angitt i ett eller flere av kravene 32 til 38, hvori frigivelsen finner sted i en enkelt diffusjonsfase av det aktive prinsipp.

40. Sammenstilling som angitt i ett eller flere av kravene 32 til 39, hvori det aktive prinsipp representerer minst 51%, fordelaktig minst 60%, foretrukket minst 70% og opp til 99,999 vekt%, basert på totalvekten av formuleringen, eksipiensen representerer mindre enn 50%, foretrukket mindre enn 49% og mere fordelaktig mindre enn 30 vekt%, basert på totalvekten av formuleringen.

41. Sammenstilling som angitt i ett eller flere av kravene 32 til 40, hvori det aktive prinsipp er et peptid, en peptidanalog eller protein, særlig LHRH eller en LHRH analog, særlig triptorelin.

42. Sammenstilling som angitt i ett eller flere av de foregående krav, hvori den andre innretningen har en største diameter på 3 mm.

43. Sammenstilling som angitt i krav 42, hvori den andre innretningen har en diameter som er mindre enn 2,5 mm.

44. Sammenstilling som angitt i krav 42, hvori den andre innretningen har en diameter som er mindre 2 mm.

45. Sammenstilling som angitt i ett eller flere av kravene 6 til 44, hvori formuleringen omfatter et lokalt virkende aktivt prinsipp.

46. Sammenstilling som angitt i krav 6, hvori formuleringen inneholder deksametason i en konsentrasjon på mellom 10 og 20%.