CN110139658A - 组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种从悬钩子获得或可从悬钩子获得的提取物、包括从悬钩子获得或可从悬钩子获得的提取物的组合物、用于提供这样的提取物的方法以及与这样的提取物相关的方法和用途。特别地,本发明涉及用于治疗或预防炎症如关节炎和关节炎症的提取物或组合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种从悬钩子(Rubus idaeus)获得或可从悬钩子获得的提取物、包括从悬钩子获得或可从悬钩子获得的提取物的组合物、用于提供这样的提取物的方法以及这样的提取物的用途。特别地,本发明涉及用于治疗或预防炎症如关节炎和关节炎症的提取物或组合物。
背景技术
本说明书中列出或讨论明显在先公开的文件不应该一定被视为承认文件是现有技术的一部分或是公知常识。
炎症是组织对有害刺激(例如病原体、组织损伤或刺激物)的复杂生物反应。这是组织去除有害刺激以及启动组织愈合过程的保护性尝试。
在典型的炎症反应中,一系列生化事件传播并使炎症反应成熟。循环外周血单核细胞(PBMC)如白细胞是这些生化级联中的重要细胞。这些细胞表达一系列病原体识别受体(PRR),其识别与细菌、病毒、真菌、支原体和寄生原生动物一起存在的高度保守的病原体相关分子模式(PAMP)。几种生化分子可能与炎症或免疫反应有关。例如,肿瘤坏死因子-α(TNF-α)是参与全身性炎症的细胞因子,用于引发炎症。还可能涉及各种白细胞介素,如白细胞介素8(IL-8),它是某些炎症分子的化学引诱物并在其靶细胞中诱导趋化性;白细胞介素4(IL-4),其诱导幼稚辅助T细胞分化为Th2细胞和刺激B细胞;白细胞介素2(IL-2),其是一种吸引淋巴细胞或白细胞的细胞因子;白细胞介素6(IL-6),其是一种参与急性期蛋白质合成和中性粒细胞在骨髓中产生的细胞因子;白细胞介素10(IL-10),其是一种抗炎细胞因子;以及白细胞介素-1α(IL-1α)和β(IL-1β),它们是参与炎症初始产生的细胞因子。
与炎症相关的异常包括一大组不相关的疾病,这些疾病是多种人类疾病(炎症性疾病)的基础。具有炎性方面的疾病的实例包括(但不限于)哮喘、自身免疫疾病、肾小球肾炎、过敏(过敏症)、炎性肠病、再灌注损伤、关节炎、肿瘤、神经炎症和移植排斥。
如本文所用的术语“炎症”可以指急性炎症和/或慢性炎症。
治疗炎症的尝试取得了有限的成功。这部分是由于事实:炎症的病因学是一种复杂的反应,其部分基于各种炎症诱导分子和多种炎症介导和致敏分子,这些分子似乎通过冗余机制引发炎症。
目前使用的许多抗炎药物也抑制释放内源性抗炎分子的调节环。例如,NSAID通过阻断环加氧酶的酶活性来减少炎症,环加氧酶是催化花生四烯酸转化为***素和白三烯的关键酶。因此,NSAID通过阻止所有***素的合成来减轻炎症。然而,NSAID不仅阻止促炎性***素的合成,这些化合物还阻止抗炎***素的合成。因此,NSAID在阻断内源性抗炎反应方面的成功有限,在某些情况下可能延长慢性炎症。因此,优选抑制促炎反应的化合物、组合物、用途和方法对于炎症的治疗是非常需要的。
发明内容
本发明人惊奇地和出乎意料地发现,从悬钩子(Rubus idaeus)例如从悬钩子的叶子获得的提取物具有有效的抗炎活性,包括降低和/或抑制至少一种促炎细胞因子释放的活性。这些效果表明,从悬钩子诸如从悬钩子叶获得的提取物可具有多种治疗和非治疗用途(例如化妆品用途),如治疗或预防炎症。
从悬钩子获得或可从其获得的提取物
根据本发明,提供了一种从悬钩子获得或可从悬钩子获得的提取物。例如,在不存在悬钩子属其他植物的情况下,提取物可以从悬钩子获得或可从悬钩子获得。该提取物在下文中可称为“本发明的提取物”。
通常,本发明的提取物可以是从悬钩子获得或可从悬钩子获得的提取物,特别是从植物的地上部分,例如茎和/或叶。例如,在一些方面,本发明的提取物可以不从悬钩子的种子和/或果实获得或可以不能从其获得。例如,提取物可以仅从悬钩子的叶子中获得或可从其获得。
如本领域技术人员所理解的,如本文所用,术语“可从......获得”是指提取物可以从植物获得或可以从植物中分离,或者可以从替代来源获得,例如通过化学合成或酶促生产。而本文所用的术语“获得”是指提取物直接来源于植物来源。
从悬钩子获得或可从悬钩子获得的提取物可以是水提取物、醇提取物或有机提取物。在一些情况下,从悬钩子获得的水提取物和从悬钩子获得的醇提取物可以被组合以形成混合悬钩子提取物。混合悬钩子提取物中水提取物与醇提取物的比例可以是20:1至1:20或1:10至10:1,例如1:5至5:1。
如本文所用,术语“水提取物”是指当使用水作为唯一溶剂从植物(例如植物的地上部分,例如叶子)中提取时,从悬钩子获得的提取物。
如本文所用,术语“醇提取物”是指当使用醇作为溶剂从植物(例如植物的地上部分,例如叶子)中提取时,从悬钩子获得的提取物。醇溶剂可以仅由醇(例如100%醇)组成,例如100%乙醇,或者可以是醇和水的混合物(水-醇溶剂),例如乙醇和水的混合物(水-乙醇溶剂),例如在水中的约1%至约99%的醇(例如乙醇)。在一些情况下,醇溶剂可包含约30%乙醇至约70%乙醇或由其组成,即乙醇/水的比率为约30/70至约70/30v/v。当使用水-醇溶剂获得提取物时,通常将其称为水-醇提取物。
如本文所用的术语“有机提取物”是指当使用不是醇的有机溶剂作为溶剂进行从植物(例如植物的地上部分)提取时从悬钩子获得的提取物。例如,有机溶剂可选自乙酸,丙酮,乙腈,苯,1-丁醇,2-丁醇,2-丁酮,四氯化碳,氯苯,氯仿,环己烷,1,2-二氯乙烷,二甘醇,二***,二甘醇二甲醚(二甘醇二甲醚),1,2-二甲氧基乙烷(甘醇二甲醚,DME),二甲基甲酰胺(DMF),二甲基亚砜(DMSO),1,4-二噁烷,乙酸乙酯,乙二醇,甘油,庚烷,六甲基磷酰胺(HMPA),六甲基磷,三酰胺(HMPT),己烷,甲基叔丁基醚(MTBE),二氯甲烷,N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP),硝基甲烷,戊烷,石油醚(挥发油),1-丙醇,2-丙醇,吡啶,四氢呋喃(THF),甲苯,三乙胺,邻二甲苯,间二甲苯和对二甲苯。
例如,本发明的提取物可以是从悬钩子的叶子获得或可获得的水-乙醇提取物。
从悬钩子获得的提取物可包括:
(i)按重量计提取物的约1%至约40%,例如按重量计约2%至约20%或约2%至约15%的酚类化合物,包括按重量计提取物的约1%至约10%,例如按重量计约2%至约8%的提取物血素(sanguiin)H6;
(ii)按重量计提取物的约0.5%至约7%,例如按重量计提取物的约1%至约4%的羟基桂皮酸和鞣花化合物;和
(iii)按重量计提取物的约1%至约15%,诸如按重量计提取物的约2%至约6%的类黄酮化合物。
例如,从悬钩子获得的水性提取物可包括:
(i)按重量计提取物的约1.5%至约40%,例如按重量计提取物的约2.5%至约15%或约2.5%至约10%的酚类化合物;
(ii)按重量计提取物的约0.5%至约6%,例如按重量计提取物的约1%至约1.5%的羟基桂皮酸和鞣花化合物;和
(iii)按重量计提取物的约1%至约15%,诸如按重量计提取物的约2%至约6%的类黄酮化合物。
例如,从悬钩子例如从30%醇提取物获得的乙醇提取物可包括:
(i)按重量计提取物的约1%至约40%,例如按重量计提取物的约7.5%至约20%或约10%至约15%的酚类化合物,包括按重量计提取物的约1%至约10%,例如按重量计约2%至约8%的提取物血素H6;
(ii)按重量计提取物的约0.5%至约7%,例如按重量计提取物的约1%至约4%的羟基桂皮酸和鞣花化合物;和
(iii)按重量计提取物的约1%至约15%,诸如按重量计提取物的约2.5%至约6%的类黄酮化合物。
从悬钩子获得的提取物还可以包含总多酚,使用Folin Ciocalteu方法计算,其量为按重量计提取物的约10%至约30%,例如约15%至约25%。
从悬钩子获得的提取物中的酚类化合物包括但不限于来自鞣花丹宁家族的化合物、香叶素、血素H10、朗伯丁素C和血素H6。
在一个特定的实例中,本发明的提取物是来自悬钩子叶子的水-乙醇提取物(例如使用比例为约30/70至约70/30v/v的乙醇/水获得的水-乙醇提取物)。本发明人惊奇地发现,这种提取物含有某些活性化合物的有利组合。
例如,已发现如前所定义的本发明的水-乙醇提取物含有高浓度(例如大于0.2%,或大于0.4%)的血素H6,已发现其具有颗粒酶B抑制作用,其中已发现其与诸如类风湿性关节炎和/或骨关节炎的病症有关。
从悬钩子获得的提取物中的羟基桂皮酸和鞣花化合物包括但不限于绿原酸、对香豆酸和鞣花酸。
从悬钩子获得的提取物中的类黄酮化合物包括但不限于槲皮素-3-O-木糖-葡糖苷酸、金丝桃苷、山奈酚葡萄糖苷、槲皮素-3-O-葡糖苷酸、槲皮素(C27H28O16)、山奈酚、山奈酚-3-O-葡糖苷酸和山奈酚-3-O-半乳糖苷。
除非本文另有说明,否则列出的重量百分比是基于以干燥或液体形式获得的提取物的总重量。例如,在一些方面,列出的重量百分比基于干提取物的总重量。
为避免疑义,除非上下文另有说明,否则本发明的给定方面、特征或参数所指示的偏好、选项、特定特征等应被视为已与本发明的相同或其他方面、特征和参数所示的任何和所有其他偏好、选择、特定特征等结合公开。
本文所用的术语“约”,例如当提及可测量的值(例如反应混合物中特定组分的量或重量)时,是指指定量的±20%、±10%、±5%、±1%、±0.5%,或特别是±0.1%的变化。
技术人员将理解,本发明的提取物可以以固体形式或液体形式提供。关于固体形式,包括提取物可以作为无定形固体提供,或作为结晶或部分结晶固体提供。
组合物和施用
本发明的提取物可以以药物组合物(也可以称为药物制剂)、兽医用组合物或功能性食品组合物的形式提供,例如食品、饲料或宠物食品或食品、饲料或宠物食品补充剂,其适当时包含本发明的提取物和任选的药学上或兽医学上可接受的赋形剂或(功能性)食品可接受的成分。
通常,本发明的提取物在不存在其他植物提取物的情况下以组合物提供。例如,在没有从其他悬钩子属物种和/或其他浆果提取物获得的提取物,例如从蓝莓、黑莓、巴西莓、树莓、越桔、蔓越莓、黑色苦莓、(野樱莓果实)、芝麻果,shopberry和草莓获得或可获得的提取物的情况下。
如本文所用,对药学上或兽医学上可接受的赋形剂的提及可以指本领域技术人员已知的药学上或兽医学上可接受的佐剂、稀释剂和/或载体。
食品可接受的成分包括本领域已知的那些(包括在本文中也称为药学上可接受的赋形剂的那些)并且可以是天然的或非天然的,即它们的结构可以在自然界中存在或不存在。在某些情况下,它们可以源自天然化合物并且稍后被修饰(例如麦芽糖糊精)。
“药学上或兽医学上可接受的”是指组合物的其他组分通常是安全的、无毒的,既不是生物学上也不是其他方面不合需要的。例如,其他组分通常是无菌和无热原的。在与本发明的提取物相容并且对其接受者无害的意义上,这些组分必须是“可接受的”。因此,“药学上可接受的赋形剂”包括用于形成制剂的一部分的任何化合物,其旨在仅用作赋形剂,即本身不具有生物活性。
技术人员将理解,本发明的提取物(例如以组合物的形式,例如药物或兽医学组合物)可以通过任何合适的途径施用于患者或受试者(例如人或动物患者或受试者),例如通过口服、直肠、鼻、肺、口腔、舌下、透皮、脑池内、腹膜内和肠胃外(包括皮下、肌肉内、鞘内、静脉内和皮内)途径。
特别地,本发明的提取物可以口服施用。在这种情况下,根据本发明的药物或兽医用组合物可以特别配制用于通过口服途径施用。
用于口服给药的药物或兽医用组合物包括固体剂型,例如硬或软胶囊、片剂、锭剂、糖衣丸、丸剂、锭片、粉剂和颗粒剂。适当时,它们可以用包衣例如肠溶包衣制备,或者它们可以配制成根据本领域熟知的方法提供活性成分的控制释放,例如持续或延长释放。
用于口服给药的液体剂型包括溶液、乳液、水性或油性悬浮液、糖浆和酏剂。
本文所述的组合物(例如药物或兽医或食品组合物),例如用于口服给药的那些,可以根据本领域技术人员已知的方法制备,例如通过将组合物的组分混合。
本发明的组合物可含有一种或多种其它组分作为食品成分或药物组分,例如甜味剂,调味剂,着色剂和防腐剂。本发明的组合物可含有活性成分与适用于制备片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂(或成分)混合。这些赋形剂(或成分)可以是例如:惰性稀释剂,如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠;制粒和崩解剂,例如玉米淀粉、麦芽糖糊精或海藻酸;粘合剂,例如淀粉、明胶或***胶;和润滑剂,例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。
本发明的组合物可以是未包衣的,或者可以通过已知技术包衣,以延迟在胃肠道中的崩解和吸收,从而在较长时间内提供持续作用。例如,可以使用延时材料,例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
合适的药物或兽医载体包括惰性固体稀释剂或填充剂、无菌水溶液和各种有机溶剂。固体载体的实例是乳糖、石膏粉、蔗糖、环糊精、麦芽糖糊精、糊精、滑石、明胶、琼脂、果胶、***胶、硬脂酸镁、氢氧化镁;硬脂酸、***树胶、改性淀粉和纤维素的低级烷基醚、蔗糖、二氧化硅。液体载体的实例是糖浆、植物油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯和水。此外,载体或稀释剂可包括本领域已知的任何持续释放材料,例如单独或与蜡混合的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
此外,载体或稀释剂可包括本领域已知的任何持续释放材料,例如单独或与蜡混合的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
如本文所用的术语“载体”可以指天然产物或源自自然的产物,其已经被转化或修饰,使得其不同于其来源的天然产物。
在本发明的一个方面,本发明的提取物以包含麦芽糖糊精和/或二氧化硅的组合物提供。
取决于病症和待治疗的受试者以及施用途径,本发明的提取物可以以不同的剂量施用(即,给予有需要的患者的治疗有效剂量)。在这方面,技术人员将理解,在本发明的上下文中给予哺乳动物,特别是人的剂量应足以在合理的时间范围内在哺乳动物中实现治疗反应。本领域技术人员将认识到,确切的剂量和组合物以及最合适的递送方案的选择也将受到制剂的药理学性质、所治疗病症的性质和严重程度和接受者的身体状况和精神敏锐度,以及待治疗患者的年龄、状况、体重、性别和反应,以及疾病的阶段/严重程度等等的影响。
药物或兽医或食物组合物可包含以治疗有效量从悬钩子获得或可从其获得的提取物。如本文所用,术语“有效量”与“治疗有效量”、“有效剂量”或“治疗有效剂量”同义,并且当用于治疗炎症时指的是达到所需的治疗效果必需的本发明提取物的最小剂量,并包括足以减轻炎症相关症状的剂量。治疗炎症的有效性可以通过基于一种或多种临床症状和/或与病症相关的生理指标观察个体的改善来确定。炎症的改善也可以通过减少对同时治疗的需要来表明。
本领域普通技术人员通过考虑因素,包括但不限于炎症类型、炎症位置、炎症的原因、炎症的严重程度、所需的缓解程度、所需的缓解持续时间、所用本发明提取物的具体剂量、所用本发明提取物的***速率、所用本发明提取物的药效学、可包括在组合物中的其他化合物的性质、特定制剂、特定给药途径、特定特征、患者的病史和危险因素,例如,诸如年龄、体重、一般健康状况等,或其任何组合,可以确定给予个体特定炎症的适当有效量的本发明提取物。
另外,在使用本发明提取物的重复给药的情况下,有效量的本发明提取物将进一步取决于因素,包括但不限于给药频率、本发明提取物的半衰期,或其任何组合。
在本发明的用途或方法中,本发明的提取物可以以约100mg/天至约2000mg/天,或约500mg/天至约1500mg/天,或约1000mg/天的量施用。如果提取物以药物或兽医或食品,饲料或宠物食品补充剂或包含该提取物的食品、饲料或宠物食品组合物的形式给药,则提取物的存在量为提供上述剂量的提取物。例如,食物组合物可包含约100mg至约2000mg或约500mg至约1500mg,或约1000mg的本发明提取物,并且药物组合物可包含10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、100mg、250mg、500mg、1000mg、1500mg或2000mg本发明的提取物,使得食物组合物或药物或兽医用组合物可每天给药一次或多次,以提供约100mg至约2000mg/天或约500mg至约1500mg/天,或约1000mg/天的本发明提取物。
当包含在组合物(例如药物或兽医用组合物或食物组合物)中时,提取物通常以约1重量%至约100重量%的量存在,例如,约10重量%至约90重量%或约20重量%至约80%或约30重量%至约70重量%或约40重量%至约60重量%。
本发明的药物或兽医或食物组合物可以由本发明的提取物和药物或兽医或食物组合物组成或基本上由其组成。
为避免疑义,在本说明书中,当我们使用术语“包含(comprising/comprises)”时,我们的意思是所描述的提取物或组合物必须含有所列成分但可任选地含有其它成分。当我们使用术语“基本上由......组成(consisting essentially of/consists essentiallyof)”时,我们的意思是所描述的提取物或组合物必须含有所列成分并且还可以含有少量(例如至多5重量%,或至多1重量%或0.1重量%)其它成分,条件是任何其它成分不影响所述提取物或组合物的基本性质。当我们使用术语“由......组成”时,我们的意思是所描述的提取物或组合物必须仅含有所列成分。
获取提取物的方法
本发明的提取物可以从悬钩子获得或可以能够从悬钩子获得,特别地从悬钩子的地上部位,如茎和/或叶子,这使用选择用于所需提取物的分离技术,其可以由本领域技术人员确定。也可以存在种子和/或果实,但优选使用不包括种子和/或果实的悬钩子的地上部分。
通常,本发明的提取物可以通过如下所述的提取和分离方法或其常规修改来获得。
例如,提供从悬钩子(Rubus idaeus)获得的提取物的方法可以描述为包括以下步骤:
(a)将悬钩子的地上部分(如茎和/或叶子)磨成颗粒;
(b)使研磨的颗粒与溶剂混合物接触;
(c)将研磨的颗粒与溶剂混合物分离,例如通过过滤(和任选地用分离的颗粒重复步骤(b));
(d)蒸发溶剂混合物;以及可选地
(e)干燥步骤(d)中得到的产物。
通常,悬钩子,如悬钩子的地上部分,被研磨成直径范围为约0.1mm至约30mm的颗粒,例如约0.5mm至约15mm或约1mm至约10mm,例如约1.5mm至约5mm。可以使用本领域已知的任何合适的研磨技术,例如网状物。
可用于接触(萃取)过程的特定溶剂包括水、醇、醇/水混合物(水-醇溶剂)、乙酸乙酯、丙酮、己烷或通常可用于萃取的任何其他溶剂。例如,提取溶剂可以是水中10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%的醇,例如水中30%的醇。可提及的具体醇包括乙醇(EtOH)和甲醇(MeOH)。使用的溶剂可能是也可能不是食品级。
在一些情况下,水-醇溶剂可包含约30%乙醇至约70%乙醇或由其组成,即乙醇/水的比率为约30/70至约70/30v/v。
接触(萃取)步骤(步骤(b))的温度取决于所用的溶剂,并且可以在约20℃至约150℃的范围内。例如,提取温度可以在约50℃至约70℃的范围内。萃取温度也可以是用于萃取的溶剂回流的温度。
悬钩子的接触(提取)可以在搅拌或不搅拌的情况下进行,例如通过浸渍。
悬钩子的接触(提取)可以在有或没有压力的情况下进行。
可以使用任何合适的提取设备。例如,可以使用Soxhlet装置提取本发明的提取物。
通常,在提取过程中使用的植物材料与溶剂的比例基于克比毫升从约1:1到约1:30变化,例如从约1:3到约1:15,例如1:5或1:10w/v。
接触(提取)期间(即植物材料与溶剂接触的时间)通常为约0.5小时至约24小时,例如约1小时至约12小时。可以从溶剂中除去任何未溶解的植物材料,例如通过过滤,并重新溶解在溶剂中。然后可以重复接触步骤。
如果需要,可以重复接触(提取)步骤多次。例如,接触步骤可以重复两次,三次或四次。
在接触植物材料和溶剂后,可以将溶剂与任何未溶解的植物材料分离(例如,通过过滤)并浓缩溶剂(滤液)(即除去溶剂)直至形成固体组分。例如,可以浓缩溶剂直至除去所有溶剂,仅剩下固体提取物。通常,将溶剂(滤液)浓缩(例如,通过旋转蒸发)至约30%至约70%DM(干材料、干的物质或干物质),例如约50%DM。得到的固体可称为“天然提取物”。
然后可将天然提取物进一步干燥至约90%至约99%的%DM,例如约97%。可以使用的干燥方法包括但不限于雾化、空气干燥、烘干和晒干。干燥可以在有或没有载体的情况下进行,例如前面描述的那些。例如,可以使用麦芽糖糊精作为载体进行干燥。
通过提取过程,与原始植物中发现的活性化合物相比,提取物中的某些活性化合物增加并且其他化合物减少。
本发明人发现,在两个阶段中提取悬钩子具有显著的工业和经济优势。通过包括添加提取阶段,增加质量产率而不损害活性化合物的百分比,例如参见下表。
当使用两个提取阶段时,与仅使用一次提取时相比,悬钩子提取物的质量产率可以增加1.5,而多酚产率保持在相同水平。
通常,所得固体组分可包含约1重量%至约重量40%,例如约2重量%至约20重量%或约2重量%至约15重量%的酚类化合物,约0.5重量%至少约7重量%,例如约1重量%至约4重量%的羟基桂皮酸和鞣花化合物,和约1重量%至约15重量%,例如约2重量%至约6重量%的类黄酮化合物。
从悬钩子获得的提取物还可以包含多酚,使用Folin Ciocalteu方法计算,其量为按重量计提取物的约10%至约30%,例如约15%至约25%。
通常,在提供从悬钩子获得的提取物的过程中(即,如上所述的步骤(a)至(e)):研磨的颗粒具有约0.1mm至30mm的直径;和/或温度为约20℃至约150℃;和/或研磨颗粒与溶剂混合物的比例为约1g/1ml至约1g/8ml;和/或研磨的颗粒与溶剂混合物接触约0.5小时至约24小时;和/或溶剂混合物是水、水-醇混合物或醇。
本文所用的术语“分离的”和“纯化的”是指本发明的提取物或本发明的提取物中的化合物与天然来源例如悬钩子属的地上部分中提取物的组分中存在的至少一种其他组分(例如多肽或纤维素衍生物)分离。例如,提取物或提取物中的化合物可以以纯的形式或在溶剂、缓冲剂、离子或通常存在于其溶液中的其他组分的存在下提供。
因此,术语“分离的”和“纯化的”不是指从悬钩子中提取之前的提取物或提取物中的化合物。类似地,术语提取物是指通过提取过程获得的天然材料的组分,而不是从将它们从悬钩子提取之前的那些组分(例如当存在于悬钩子的地上部分时)。
从这些过程获得的本发明的提取物可以是:
-基本上不含其他植物材料(例如不含植物纤维素);
-基本上没有植物细胞;和/或
-基本上没有植物细胞物质。
如本文所用,对“基本上不含”另一种材料的材料的提及可以指由小于1重量%(例如小于0.1重量%,例如小于0.01重量%或小于0.001重量%)的所述其他材料组成的材料。
本发明的提取物可以是从如前所述的本发明方法获得的提取物(或可通过其获得的提取物)。
治疗用途
本发明的提取物可具有特定的生物学效应,其可用于治疗医学病症。因此,根据本发明,提供了本发明的提取物用于治疗或预防炎症的用途。
本发明的提取物可以减少和/或抑制至少一种促炎细胞因子的释放,例如TNF-α、IL-6和IL-1β(如图2所示)。
本发明的提取物可以增加衍生自花生四烯酸、二十碳五烯酸和/或二十二碳六烯酸的专用促分解介质的水平(如图3所示)。
本发明的提取物可以抑制颗粒酶B活性(例如,如图4、图5和图6所示)。
颗粒酶B是丝氨酸蛋白酶,其诱导细胞凋亡并参与软骨细胞的凋亡。颗粒酶B还诱导软骨蛋白多糖降解。在诸如类风湿性关节炎和骨关节炎的病症中,颗粒酶B的血清水平增加。颗粒酶B阳性细胞存在于类风湿性关节炎患者的血管组织的侵入性前部。
本发明还提供了一种组合物,其包含从悬钩子获得或可从其获得的提取物,用于治疗或预防炎症,例如由类风湿性关节炎和/或骨关节炎引起的炎症。
还提供了从悬钩子获得或可从其获得的提取物在制备用于治疗或预防炎症(例如由类风湿性关节炎和/或骨关节炎引起的炎症)的药物中的用途。
还提供了治疗或预防炎症的方法,例如由类风湿性关节炎和/或骨关节炎引起的炎症,包括给予有需要的受试者治疗有效量的从悬钩子获得或可从其获得的提取物或包含从悬钩子获得的提取物的组合物。
炎症症状可能与大量不相关的疾病相关,这些是各种疾病和病症的基础。免疫***通常与炎症性疾病有关,在过敏反应和一些肌病中都表现出来,许多免疫***疾病导致炎症异常。在本发明的提取物可用于治疗或预防的炎症过程中具有病原学起源的非免疫疾病包括但不限于癌症、动脉粥样硬化和缺血性心脏病。表现出炎症作为症状的病症的非限制性实例包括但不限于痤疮、胃酸反流/胃灼热、年龄相关性黄斑变性(AMD)、过敏、过敏性鼻炎、阿尔茨海默氏病、肌萎缩侧索硬化、贫血、阑尾炎、动脉炎、关节炎、哮喘、动脉粥样硬化、自身免疫性疾病、***炎、睑缘炎、细支气管炎、支气管炎、大疱性类天疱疮、烧伤、滑囊炎、癌症、心脏骤停、心脏炎、乳糜泻、蜂窝组织炎、***、胆管炎、胆囊炎、绒毛膜羊膜炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、肝硬化、结肠炎、充血性心力衰竭、结膜炎、环磷酰胺诱发的膀胱炎、囊性纤维化、膀胱炎、感冒、泪腺炎、痴呆、皮炎、皮肌炎、糖尿病、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病性溃疡、消化***疾病、湿疹、肺气肿、脑炎、心内膜炎、子***、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、***、筋膜炎、纤维肌痛、纤维化、纤维炎、胃炎、胃肠炎、牙龈炎、肾小球肾炎、舌炎、心脏病、心脏瓣膜功能障碍、肝炎、化脓性汗腺炎、亨廷顿病、高脂血症胰腺炎、高血压、回肠炎、感染、炎症性肠病、炎症性心脏肥大、炎性神经病变、胰岛素抗性、间质性膀胱炎、间质性肾炎、虹膜炎、局部缺血、缺血性心脏病、角膜炎、角膜结膜炎、喉炎、狼疮性肾炎、乳腺炎、乳突炎、脑膜炎、代谢综合征(X综合征)、偏头痛、多发性硬化症、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、非酒精性脂肪性肝炎、肥胖症、脐炎、***、***、骨软骨炎、骨质减少、骨髓炎、骨质疏松症、骨炎、中耳炎、胰腺炎、帕金森病、腮腺炎、***疾病、寻常型天疱疮、心包炎、腹膜炎、咽炎、静脉炎、胸膜炎、肺炎、多囊肾炎、直肠炎、***炎、牛皮癣、牙髓炎、肾盂肾炎、门静脉炎、肾功能衰竭、再灌注损伤、视网膜炎、风湿热、鼻炎、输卵管炎、结节病、唾液腺炎、鼻窦炎、痉挛性结肠、狭窄、口腔炎、中风、手术并发症、滑膜炎、肌腱炎、肌腱变性、腱鞘炎、血栓性静脉炎、扁桃体炎、创伤、创伤性脑损伤、移植排斥、三角炎、肺结核、肿瘤、尿道炎、粘膜炎、葡萄膜炎、***炎、血管炎和外阴炎。
本发明中使用的炎症还可包括组织炎症。组织炎症是局限于特定组织或器官的炎症。本发明的提取物可用于治疗或预防的组织炎症包括但不限于皮肤炎症、肌肉炎症、肌腱炎症、韧带炎症、骨炎症、软骨炎症、肺部炎症、心脏炎症、肝脏炎症、胰腺炎症炎症、肾脏炎症、膀胱炎症、胃部炎症、肠道炎症、脑部炎症。
炎症还可包括全身性炎症。虽然所涉及的方法通常与组织炎症相同,但全身性炎症并不局限于特定组织,而实际上是涉及内皮和其他器官***的身体压倒。当它由于感染时,应用败血症这一术语,术语菌血症专门用于细菌性败血症和病毒血症,特别是病毒性败血症。血管舒张和器官功能障碍是与广泛感染相关的严重问题,可能导致感染性休克和死亡。
本发明中使用的炎症还可包括自身免疫疾病。根据每种疾病的主要临床病理特征,自身免疫疾病可大致分为全身性和器官特异性自身免疫性疾病。全身性自身免疫疾病包括但不限于***性红斑狼疮(SLE)、斯耶格伦综合征、硬皮病、类风湿性关节炎和多发性肌炎。局部自身免疫疾病可能是内分泌疾病(糖尿病1型、桥本氏甲状腺炎、艾迪生病等)、皮肤病(寻常型天疱疮)、血液学(自身免疫性溶血性贫血)、神经(多发性硬化)或几乎可能涉及任何受限制的身体组织。自身免疫性疾病的类型包括但不限于急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、阿狄森氏病、过敏或敏感、肌萎缩侧索硬化、抗磷脂抗体综合征(APS)、关节炎、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳疾病、自身免疫性胰腺炎、大疱性类天疱疮、乳糜泻、南美锥虫病、慢性阻塞性肺病(COPD)、1型糖尿病(IDDM)、子宫内膜异位症、纤维肌痛、Goodpasture综合征、格雷夫斯病、格林-巴利综合征(GBS)、桥本氏甲状腺炎、化脓性汗腺炎、特发性血小板减少性紫癜、炎症性肠病、间质性膀胱炎、狼疮(包括盘状红斑狼疮、药物性红斑狼疮、狼疮性肾炎、新生儿狼疮、亚急性皮肤红斑狼疮和***性红斑狼疮)、硬斑病、多发性硬化症(MS)、重症肌无力、肌病、发作性睡病、神经性肌强直、寻常型天疱疮、恶性贫血、原发性胆汁性肝硬化、复发性播散性脑脊髓炎(多相播散性脑脊髓炎)、风湿热、精神***症、硬皮病、干燥综合征、腱鞘炎、血管炎和白癜风。
本发明中使用的炎症也可包括肌病。当免疫***不适当地攻击肌肉成分,导致肌肉发炎时,就会引起肌病。肌病包括炎性肌病和自身免疫性肌病。肌病包括但不限于皮肌炎、包涵体肌炎和多发性肌炎。
本发明中使用的炎症也可包括血管炎。血管炎是一组多种疾病,其特征在于血管壁的炎症,包括***和血管,如静脉(静脉炎)、动脉(动脉炎)和毛细血管(由于白细胞迁移)和由此造成的损伤。炎症可能影响身体任何部位的任何大小的血管。它可能会影响动脉和/或静脉。炎症可能是局灶,意味着它影响血管内的单个位置;或者它可能是普遍的,其中炎症区域散布在整个特定器官或组织中,或甚至影响身体中的一个以上器官***。血管炎包括但不限于Buerger病(血栓闭塞性脉管炎)、脑血管炎(中枢神经***血管炎)、Churg-Strauss动脉炎、冷球蛋白血症、基本冷球蛋白血管炎、巨细胞(颞)动脉炎、高尔夫球员血管炎、过敏性紫癜、过敏性血管炎(过敏性血管炎)、川崎病、显微镜下多动脉炎/多血管炎、结节性多动脉炎、风湿性多肌痛(PMR)、类风湿性血管炎、大动脉炎、韦格纳肉芽肿病、继发于***疾病的血管炎,如***性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎(RA)、复发性多软骨炎、病或其他***疾病、继发于病毒感染的血管炎。
本发明中使用的炎症也可包括皮肤病。皮肤病包括但不限于痤疮,包括寻常痤疮,大疱性类天疱疮,皮炎,包括特应性皮炎和慢性光化性皮炎,湿疹如特应性湿疹、接触性湿疹、干燥性湿疹,脂溢性皮炎,多汗症,盘状湿疹,静脉湿疹,疱疹样皮炎,神经性皮炎和自体纤维化,和他汀类皮炎,化脓性汗腺炎,扁平苔癣,银屑病,包括斑块型银屑病、指甲银屑病、滴状银屑病、头皮银屑病、反向牛皮癣、脓疱性银屑病、红皮病型银屑病、和银屑病关节炎,红斑痤疮和硬皮病,包括硬斑病。
本发明中使用的炎症也可包括胃肠病症。胃肠病症包括但不限于肠易激病,包括克罗恩病在内的炎性肠病和如左侧结肠炎、全结肠炎和暴发性结肠炎等溃疡性结肠炎。
本发明中使用的炎症也可包括心血管疾病。当LDL胆固醇嵌入动脉壁时,它可以引发免疫反应。慢性炎症最终会损伤动脉,导致动脉破裂。心血管疾病是影响心脏本身和/或血管***的许多特定疾病中的任何一种,尤其是去到和来自心脏的静脉和动脉。有60多种类型的心血管疾病,包括但不限于高血压,心内膜炎,心肌炎,心脏瓣膜功能障碍,充血性心力衰竭,心肌梗塞,糖尿病性心脏病,血管炎症如动脉炎,静脉炎,血管炎;动脉闭塞性疾病,如动脉硬化和狭窄,炎性心脏扩大,外周动脉疾病;动脉瘤;栓塞;解剖;假性动脉瘤;血管畸形;血管痣;血栓形成;血栓性静脉炎;静脉曲张;中风。影响心脏的心血管疾病的症状包括但不限于胸痛或胸部不适(心绞痛)、单臂或双臂疼痛、左肩、颈部、下颌或背部、呼吸短促、头晕、心跳加快、恶心、心跳异常、感到疲惫。影响大脑的心血管疾病的症状包括但不限于面部、手臂或腿部的突然麻木或虚弱,特别是在身体的一侧,突然的混乱或说话或理解言语的困难,在一只或两只眼睛中看到的突然麻烦,突然头晕,行走困难,失去平衡或协调,突然剧烈头痛而没有已知原因。影响腿部、骨盆和/或手臂的心血管疾病的症状包括但不限于跛行,其是肌肉中的疼痛、隐痛或痉挛,以及脚或脚趾的冷或麻木感,尤其是在夜间。
本发明中使用的炎症也可包括癌症。炎症协调肿瘤周围的微环境,促进增殖、存活和迁移。例如,纤维蛋白性炎症由血管通透性的大量增加引起,其允许纤维蛋白通过血管。如果存在适当的促凝血刺激物,例如癌细胞,则沉积纤维蛋白渗出物。这通常见于浆液性腔,其中纤维蛋白渗出物转变为瘢痕可在浆膜之间发生,限制了它们的功能。在另一个实例中,癌症是炎性癌症,如NF-κB驱动的炎性癌症。
本发明中使用的炎症还可包括药理学诱导的炎症。已知某些药物或外源化学化合物会影响炎症。例如,维生素A缺乏导致炎症反应的增加。某些非法药物如***和***可能通过激活与炎症密切相关的转录因子(例如NF-κB)而发挥一些有害作用。
本发明中使用的炎症也可包括感染。传染性生物体可以通过循环***或淋巴***逃离直接组织的范围,在那里它可以扩散到身体的其他部位。如果急性炎症的作用不包含生物体,它可以通过附近的***进入淋巴***。***感染称为***炎,***感染称为***炎。病原体可通过淋巴引流进入血液循环***。感染包括但不限于细菌性膀胱炎、细菌性脑炎、大流行性流感、病毒性脑炎和病毒性肝炎(A、B和C)。
本发明中使用的炎症还可包括组织或器官损伤。组织或器官损伤包括但不限于烧伤、撕裂伤、伤口、穿刺或创伤。
本发明中使用的炎症也可包括移植排斥。当移植器官或组织不被移植受体的身体接受时发生移植排斥,因为受体的免疫***攻击移植的器官或组织。通过T细胞介导和体液免疫(抗体)机制介导适应性免疫应答、移植排斥。移植排斥可分为超急性排斥、急性排斥或慢性排斥。移植器官或组织的慢性排斥反应是由于对移植组织的慢性炎症和免疫反应知之甚少所致。术语“移植排斥”还包括移植物抗宿主病(GVHD)。GVHD是同种异体骨髓移植的常见并发症,其中移植骨髓中的功能性免疫细胞将受体识别为“外来的”并发生免疫攻击。在某些情况下,它也可以在输血中发生。GVHD分为急性和慢性两种形式。急性和慢性GVHD似乎涉及不同的免疫细胞亚群、不同的细胞因子谱、稍微不同的宿主靶标,并且对治疗的反应不同。
本发明中使用的炎症还可包括Th1介导的炎性疾病。在功能良好的免疫***中,免疫反应应该导致良好平衡的促炎Th1反应和抗炎Th2反应,适合解决免疫攻击。一般而言,一旦启动促炎性Th1应答,身体依赖于Th2应答引起的抗炎反应来抵消该Th1应答。这种抵消反应包括释放Th2型细胞因子,例如IL-4、IL-5和IL-13,其与特应性中IgE和嗜酸性粒细胞反应的促进有关,还有IL-10,其具有抗炎反应。Th1介导的炎性疾病涉及由Th1细胞产生的过度促炎反应,其导致慢性炎症。Th1介导的疾病可以是病毒、细菌或化学(例如环境)诱导的。例如,引起Th1介导的疾病的病毒可能引起慢性或急性感染,这可能导致呼吸***疾病或流感。
通常将本发明的提取物或包含本发明提取物的组合物给予个体,例如人或动物受试者。
可以通过本发明的提取物或组合物治疗的动物受试者包括但不限于猫、狗、马和牛(例如绵羊和牛)。
待治疗或预防的疾病或病症通常选自骨关节炎(OA),类风湿性关节炎,幼年特发性关节炎,强直性脊柱炎等脊柱关节病,反应性关节炎(Reiter综合征),银屑病关节炎,炎症性肠病相关的肠病性关节炎,Whipple病和Behcet病,化脓性关节炎,痛风(又称痛风性关节炎、水晶性滑膜炎、代谢性关节炎),假性痛风(焦磷酸钙沉积病)和Still病。关节炎可以影响单个关节(单关节炎)、2至4个关节(少关节炎)或5个或更多个关节(多关节炎),并且可以是自身免疫疾病或非自身免疫疾病。
关节炎是一种异质性疾病,可诱发全关节损伤,例如骨关节炎(OA)中发现的损伤。OA的特征在于滑膜的炎症,软骨下骨的改变和软骨的降解。软骨细胞退化为萎缩性软骨细胞直至细胞凋亡将与滑膜和免疫细胞一起参与分泌***素和白细胞介素1β(IL1b),导致软骨分解代谢。一旦体内平衡被破坏,基质降解就变得不可避免。实际上,基质金属蛋白酶(MMP)和金属蛋白酶与血小板反应蛋白基序(ADAMTS)的过表达以及金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)的减少将使基质降解。此外,过表达的细胞因子诱导增加的一氧化氮(NO)、***素E2(PGE2)和白三烯的产生将引起软骨细胞凋亡。然后软骨基质降解产物将释放到滑液中并加剧炎症,导致先天免疫细胞浸润到关节组织(滑膜和IFP)和炎症介质的分泌。所有这些作用机制将导致晚期OA,其中关节软骨损失通过表面区域的原纤化然后软骨损伤而引发。
如本文所用,术语“治疗”(和类似地,“正治疗”)具有其在医学领域中的正常含义。特别地,该术语可以指实现与疾病或病症(例如真菌感染)相关的一种或多种临床症状的严重性的降低,这可以使用本领域技术人员已知的技术来确定(例如,由医学医生),和/或减缓疾病或病症的进展(即增加疾病或病症进展到更严重状态所花费的时间,例如与预期在患者没有这么治疗的时间相比)。
如本文所用,术语“预防”(和类似地,“正预防”)包括提及疾病或病症的预防(反之亦然)。特别地,该术语可以指实现患者(或健康受试者)发展病症的可能性的降低(例如,至少减少10%,例如减少至少20%、30%或40%,例如至少减少50%)。
为避免疑义,在本发明的上下文中,术语“治疗”和“预防”包括治疗或姑息治疗有需要的受试者/患者,以及预防性治疗和/或诊断对相关疾病状态敏感的患者。
如本文关于医学病症所使用的,术语“减少”可以指使观察量更小或尺寸减小。
如本文所用,术语“受试者”和“患者”可互换使用,包括哺乳动物物种(特别是人)。
附图说明
图1描绘了基于实施例4中详述的方法处理的动物的爪厚度。PBS/mBSA与D120/mBSA的P<0.05;#PBS/PBS对PBS/mBSA的P<0.05。
图2描述了基于实施例5中详述的方法处理的动物中IL-6、IL-1b和TNF-α的血浆水平。*P<0.05Vs PBS/PBS。
图3描绘了基于实施例6中详述的方法处理的动物中生物活性脂质的血浆水平。P<0.05Vs D120/mBSA。
图4描绘了与阳性和阴性对照相比,本发明提取物的颗粒酶B抑制。
图5描绘了仅使用水作为溶剂获得的本发明提取物的颗粒酶B抑制。
图6描绘了使用30%乙醇溶剂获得的本发明提取物的颗粒酶B抑制。
图7根据实施例7中详述的方法的右腿组织的组织学结果。相对于PBS/PBS,P<0.05;相对于PBS/mBSA,#P<0.05。
具体实施方式
通过参考以下非限制性实施例进一步描述本发明。
实施例1:悬钩子提取物的典型提取
本发明的提取物通常如下制备:
将悬钩子(地上部分:叶/茎)进行研磨,使颗粒可能适合通过4mm网眼并在反应器中将研磨的材料与EtOH/水(在水中的30%乙醇)混合。溶剂:植物材料的比例为10:1(v/w)。然后在搅拌下回流下提取原料约1小时30分钟。
萃取后,使用25微米的过滤器过滤混合物,以将液体与固相(滤饼)分离。
重复萃取步骤,合并所得滤液。弃去固相。
然后将合并的滤液在真空(例如0.8Pa)下浓缩至50%DM。
得到的提取固体称为“天然提取物”。
然后将天然提取物喷雾干燥至%97%的DM含量。
实施例2:在悬钩子提取物中测定总酚、血素H6和朗伯丁素C的剂量
在悬钩子提取物中各种化合物的量,包括鞣花素、朗伯丁素C和血素h6等酚类化合物,绿原酸和鞣花酸等鞣花酸化合物,槲皮素-3-0-木糖-葡萄糖醛酸苷、金丝桃苷、槲皮素和山奈酚等类黄酮化合物,使用以下HPLC方法测定。
目标化合物的定量在配有UV检测器的Agilent 1100 HPLC***上进行。化合物的分离在设定在32℃的Atlantis T3 C18 150mm x 3.0mm;3μm上进行。流动相由乙腈/水(50:50)+0.1%甲酸(洗脱液A)和水+0.1%甲酸(洗脱液B)组成。
洗脱液A的梯度如下:0分钟,12%;10分钟,20%;30分钟,43%;40分钟,100%;55分钟,100%。
洗脱液B的梯度是10%和洗脱液A梯度之间的差异。
总运行时间为50mm,注射体积为2μL,流速为0.6mL/min。
UV监测在280nm进行酚类化合物检测,325nm用于鞣花化合物检测,348nm用于类黄酮化合物。通过比较样品的峰面积与已知浓度的参比化合物的峰面积来定量目标化合物的量。
如Singleton,V.L.,&Rossi,J.A.(1965).Colorimetry of total phenolicswith phosphomolybdic-phosphotungstic acid reagents.American journal ofEnology and Viticulture,16(3),144-158.中所述,使用Folin-Ciocalteu测定法测定总酚含量。
表1:水性悬钩子提取物和使用30%乙醇水溶液获得的悬钩子提取物的分析结果。
*是指来自同一家族的鞣花丹宁化合物
实施例3:悬钩子对炎症消退期的影响
接种外周血单核细胞(PBMC)并使其沉淀1小时。1小时后,加入悬钩子提取物并再温育1小时。在此时间结束时,通过PMA/A23187在PUFA(各自1μg/ml的DHA/EPA)存在下诱导炎症反应,反应时间为1小时。然后取出培养物上清液用于分析脂质介质。
通过固相萃取(SPE)浓缩每种上清液并在LC/MS中分析。使用通过连接液相色谱和质谱(LC/MS)的分析方法来量化生物活性脂质。LC/MS分析在LC 1290 Infinity(AgilentTechnologies)装置上进行,该装置与6460三重质谱仪Quad LC/MS(AgilentTechnologies)相连,其配备有在负范围中操作的电喷雾电离源(喷射流技术)。色谱分离在ZorBAX SB-C18柱(2.1×50mm×1.8μm)上进行。
如表2所示,分析显示,悬钩子提取物增加了5-HETE和12-HETE(涉及炎症消退的脂质体合成的中间体)的分泌。
表2:悬钩子提取物对炎症消退的机制的作用。
实施例4:悬钩子提取物对关节肿胀关节炎动物模型的影响。
本研究旨在评估悬钩子提取物治疗关节炎mBSA动物模型中涉及的炎症过程的能力。
该方案,尤其是下面描述的动物模型,基于出版物参考文献YH Yang等,Arthritisand Rheumatism,2004,其中作者研究了该方案的受体激动剂的作用。
在这些实验中使用的小鼠是6周龄的C57/BL6雌性。将它们分成3只动物的笼子并进行正常饮食(Safe-ref A04,其保证16.1%的蛋白质、3.1%的脂肪、5.1%的灰分和3.9%的纤维素,总共2.9千卡/克食物)和在整个实验过程中随意进行液体摄入。在实验之前,他们经历了适应环境的阶段。
在第一次诱导mBSA前两周,并且在整个实验期间,将小鼠分成4组并接受(i)PBS/PBS(阴性对照);(ii)PBS/mBSA(阳性对照);(iii)30mg/Kg的悬钩子提取物处理(D30/mBSA)或(iv)120mg/Kg的悬钩子提取物处理(D120/mBSA)。每天一次通过管饲法进行治疗。
诱导关节炎甲基化白蛋白(mBSA)在小鼠中发展。对mBSA的诱导包括通过皮下注射(200μl)在完全弗氏佐剂中通过mBSA进行第一次免疫至1mg/ml。一周后,再次给动物尾部注射相同组成的混合物(100μl),并在在后腿的每个关节中直接使用10μl注射mBSA(3mg/ml,在PBS中稀释)或单独PBS作为对照后2周诱导关节炎。所有注射均在使用Vetoflurane的全身麻醉下进行。
在将mBSA注射到后腿关节后,在注射后2、4、6、24、48和72小时使用测径器测量它们的肿胀。测量是在动物爪子的宽度和厚度上进行的。
结果显示,mBSA注射引起爪厚度的增加,其与对照爪(PBS/PBS)显著不同。注射后24小时可见到增加,直至72小时(测量结束)。
6小时后,与PBS/mBSA组相比,120mg的悬钩子提取物显著降低了爪厚度。总体而言,当小鼠用悬钩子提取物强制喂食时,下爪的厚度与PBS/PBS的爪厚度和阳性对照(PBS/mBSA)的厚度都没有显著差异。因此,如图1所示,悬钩子提取物通过降低其毒力来防止炎症的出现。
这些结果证明了悬钩子提取物对关节肿胀的有益作用。
实施例5:悬钩子提取物对关节炎动物模型中IL-6、IL-1b和TNF-α水平的影响
使用与实施例4中相同的动物,在注射悬钩子后72小时和安乐死之前,使用无内毒素的无菌注射器在肾动脉采血。分离血浆,然后冷冻样品用于后续分析。
使用Luminex 100IS相机进行细胞因子分析。该设备旨在采集和分析微剂量多重测试,该测试使用Luminex xMAP技术(多重分析谱分析),微球具有不同的荧光,允许在微量体积的单个孔中同时定量多达100个参数。感兴趣的细胞因子是:IL-6、IL-1b和TNF-α,已知它们在关节疾病中起重要作用
结果表明PBS/mBSA动物血浆中IL-6水平在统计学上高于对照动物PBS/PBS以及更高量的IL-1b和TNF-α。
如图2所示,悬钩子提取物逆转了炎症过程。实际上,与PBS/PBS相比,D30/mBSA阻止了在PBS/mBSA中测量的IL-6的统计学显著增加的释放。悬钩子提取物也具有降低TNF-α水平的趋势。
这些结果证明了悬钩子提取物的抗炎作用。
实施例6:悬钩子提取物对关节炎动物模型中生物活性脂质化合物血浆水平的影响
使用与实施例4中相同的动物,分析血液样品以测量来自花生四烯酸(AA)、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的生物活性化合物水平,其清楚地识别为炎症的消退。
将等离子体在冰上解冻,并通过固相萃取(SPE)浓缩脂质化合物,在光谱分析之前将其吸收在甲醇中。所用的分析方法包括根据其保留时间通过高压液相色谱分离各种分析物,并通过质谱法对它们进行定量。
在LC 1290 Infinity装置(Agilent Technologies)和6460三重四极杆LC/MS(Agilent Technologies)质谱仪上进行分析,该质谱仪配备有在负范围中操作的电喷雾电离源(喷射流技术)。色谱分离在Zorbax SB-C18上进行。根据Baillif等人在LC-MS/MSmethod for rapid and concomitant quantification of pro-inflammatory and pro-resolving polyunsaturated fatty acid metabolites.J Chromatogr B AnalytTechnol Biomed Life Sci.2013;932:123-33中描述的方法。
结果(如图3所示)显示,与PBS/mBSA相比,在悬钩子摄入后的12-HETE水平在统计学上显著增加。此外,与PBS/mBSA相比,患病动物中的悬钩子摄入恢复了14-HDOHE和7(R)MAR1的基线水平。这两种脂质都是来自DHA降解的次级代谢物,其负责促进颗粒凋亡性炎性巨噬细胞的吞噬作用。
14-HDOHE是7(R)MAR1和7(R)MAR1的前体,并且被描述为解决方案中最有效的试剂之一,特别是通过促进颗粒凋亡性炎性巨噬细胞的吞噬作用。因此,基础内源性生产率的恢复表明,悬钩子可以触发产生这些分子以抵抗炎症的天然能力,这是解决方案概念的基础。
实施例7:悬钩子提取物对关节炎动物模型关节组织炎症的影响
使用与实施例4中使用的相同的动物,建立该实验以确定在爪肿胀以及细胞因子和生物活性脂质分泌中观察到的变化是否可以导致改善的组织参数。为此,收集动物的右腿关节,切片并染色以评估组织学损伤。
结果(如图7所示)表明,在所有PBSA处理的动物中均具有统计学上显著增加的炎症,其中淋巴细胞、浆细胞、多形核中性粒细胞和组织细胞穿透。在PBSA处理的动物中,滑膜也在统计学上显著增加炎症,当用悬钩子提取物处理时不是这种情况,更具体地说,在30mg/Kg(D30/mBSA)和120mg/Kg D120/mBSA的剂量下,证明了悬钩子提取物对滑膜炎症的预防作用。在骨膜中,在所有mBSA治疗组中观察到炎症增加的趋势。总体炎症的结果显示,与PBSA处理的动物相比,用悬钩子提取物处理的动物显示出统计学上显著的评分降低。
实施例8:悬钩子提取物炎症反应对IL1刺激的软骨细胞的影响
从5-6天龄小鼠(C57Bl/6株)的胫骨和股骨骺和股骨头提取软骨细胞。通过自由酶(100μg/ml,Roche Applied Science)作用24小时从软骨基质中分离软骨细胞。然后将细胞以200,000个细胞/ml的密度接种在12孔板中,每孔1mL,在DMEM培养基(Invitrogen)中培养一式两份,其补充10%FCS,2%谷氨酰胺(Invitrogen)和1%青霉素/链霉素。
在软骨细胞汇合后(培养4-6天),后者在没有SVF的培养基中培养24小时,通过IL1(1ng/ml)活化24小时,然后在30%乙醇悬钩子提取物或水悬钩子提取物或5/50的两种提取物的4种浓度(10μg/mL、20μg/mL、40μg/mL或100μg/mL)中的一种存在下培养另外24小时。这些剂量在评估提取物对来自外周血单核细胞(PBMC)的炎症标志物的影响的初步实验中限定,如实施例2中所述。
在培养结束时(IL1 24h和用悬钩子提取物24h),将进行若干实验以分析基因或蛋白质表达。
对于基因表达,通过Trizol终止软骨细胞培养并进行RNA提取以通过分解代谢(MMP3、MMP13、ADAMTS4、Adamts5)、合成代谢标记(2型胶原蛋白、Aggrecan、Sox9)、肥大标记(胶原蛋白X,VEGF)和炎症(COX2)的定量PCR标记分析基因表达。
使用MTT测定法(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑)重复这些实验用于细胞存活测定,并通过TUNEL测试细胞凋亡(Apoptag,细胞凋亡测定试剂盒(Millipore))。
实施例9:颗粒酶B的抑制
在0.03%悬钩子30%乙醇提取物、0.02%悬钩子30%乙醇提取物、0.01%悬钩子30%乙醇提取物和已知颗粒酶B抑制剂(阳性对照)的存在下测试颗粒酶B的活性随时间的变化。还设置了阴性对照。
如图4所示,每种悬钩子提取物抑制颗粒酶B的活性。
实施例10:水悬钩子提取物和30%乙醇提取物之间的颗粒酶B抑制的比较
将使用30%乙醇获得的0.01%和0.03%悬钩子提取物的抑制活性与仅使用水作为溶剂获得的0.01%、0.02%、0.03%和0.05%悬钩子提取物的抑制活性进行比较。
如图5和图6所示,使用30%乙醇获得的提取物的活性显著高于仅使用水获得的提取物的活性。
Claims (22)
1.一种从悬钩子获得或可从其获得的提取物,其用于治疗或预防炎症。
2.根据权利要求1所述的提取物,其中所述提取物是使用包含70:30至30:70乙醇/水的溶剂获得的水-乙醇提取物。
3.一种用于治疗或预防炎症的组合物,其中所述组合物包含从悬钩子获得或可从其获得的提取物。
4.根据权利要求3所述的组合物,其中所述组合物是食品、饲料或宠物食品、饮料产品,或食品、饲料或宠物食品补充剂。
5.根据权利要求3所述的组合物,其中所述组合物是药物组合物或兽医用组合物。
6.从悬钩子获得或可从其获得的提取物在制备用于治疗或预防炎症的药物中的用途。
7.一种治疗或预防炎症的方法,包括给予治疗有效量的权利要求1所述的提取物或权利要求3所述的组合物至有需要的受试者。
8.根据权利要求1至7中任一项所述使用的提取物、使用的组合物、用途或方法,其中所述炎症是关节炎,例如骨关节炎。
9.根据权利要求1至7中任一项所述使用的提取物、使用的组合物,用途或方法,其中所述炎症是关节肿胀。
10.根据权利要求1至7中任一项所述使用的提取物、使用的组合物、用途或方法,其中所述治疗或预防炎症减少了关节退化。
11.根据前述权利要求中任一项所述使用的提取物、使用的组合物、用途或方法,其中所述使用的提取物、使用的组合物、用途或方法减少和/或抑制了至少一种促炎细胞因子的释放。
12.根据权利要求11所述使用的提取物、使用的组合物、用途或方法,其中所述至少一种促炎细胞因子选自TFN-α、IL-6和IL-1-β。
13.根据前述权利要求中任一项所述使用的提取物、使用的组合物、用途或方法,其中所述使用的提取物、使用的组合物、用途或方法提高了衍生自花生四烯酸、二十碳五烯酸和/或二十二碳六烯酸的专用促分解介质的水平。
14.根据前述权利要求中任一项所述使用的提取物、使用的组合物、用途或方法,其中所述提取物从悬钩子的地上部分获得,例如来自茎和/或叶。
15.根据前述权利要求中任一项所述使用的提取物、使用的组合物、用途或方法,其中所述提取物是从悬钩子获得的水提取物。
16.根据权利要求1-14中任一项所述使用的提取物、使用的组合物、用途或方法,其中所述提取物是从悬钩子获得的乙醇提取物。
17.根据前述权利要求中任一项所述使用的提取物、使用的组合物、用途或方法,其中所述提取物包含:
(i)按重量计约1%至约40%的酚类化合物;
(ii)按重量计约0.5%至约7%的羟基桂皮酸和鞣花化合物;和
(iii)按重量计约1%至约15%的类黄酮化合物。
18.根据前述权利要求中任一项所述使用的提取物、使用的组合物、用途或方法,其中所述提取物以药物或兽医用组合物的形式施用,所述组合物包含如前述权利要求中任一项所定义的悬钩子提取物和任选地,药学上或兽医学上可接受的赋形剂。
19.根据权利要求18所述使用的提取物、使用的组合物、用途或方法,其中所述药物组合物用于口服、直肠、鼻、肺、口腔、舌下、透皮、脑池内、腹膜内或肠胃外施用。
20.根据权利要求1-17中任一项所述使用的提取物、使用的组合物、用途或方法,其中所述提取物以食品、饲料或宠物食品组合物或产品、饮品,或食品、饲料或宠物食品补充剂的形式施用,其包含如前述权利要求中任一项或多项所定义的悬钩子提取物和任选的食品或饮料可接受的成分。
21.根据前述权利要求中任一项所述使用的提取物、使用的组合物、用途或方法,其中所述提取物以约10mg/天至约2000mg/天的量施用。
22.根据前述权利要求中任一项所述使用的提取物、使用的组合物、用途或方法,其中所述用途或方法在人类受试者上进行。
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