CN110105235B - 一种高纯度泛酸钠的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公布了一种高纯度泛酸钠的制备方法，该方法以β‑丙氨酸与碱为原料，在低级链烷醇溶剂中反应，制得β‑丙氨酸钠，β‑丙氨酸钠与D‑泛解酸内酯在低级链烷醇溶剂中反应，制得泛酸钠粗品，泛酸钠粗品在95%乙醇中精制，析晶得到泛酸钠。本发明制得的泛酸钠颗粒度均匀，流动性好，引湿性小，具有操作简单，环保，收率高，纯度高，适合工业化生产的优点。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种高纯度泛酸钠的制备方法。
背景技术
泛酸是B族维生素类物质，为水溶性维生素的一种，广泛存在于生物界，俗称维生素B，可分为DL-型(混旋体)，D-型(右旋体)，L-型(左旋体)，只有D-型体(右旋体)具有生物活性，常用泛酸为钙盐或钠盐，广泛应用于医药、饲料、食品等行业中，D-泛酸钠是泛酸D-型对映异构体的钠盐，由于泛酸经常需要与其他B族维生素如核黄素磷酸钠合用，会形成磷酸钙降低药物效价而产生配伍禁忌，采用泛酸钠则可避免，达到安全有效用药的目的。因此，泛酸钠在药用价值上更优于泛酸钙，符合安全有效的药品使用要求。
泛酸钠，英文名：D-Pantothenic Acid Sodium Salt，（化学名称：(R)-N-(2,4-二羟基-3,3-二甲基-1-氧代丁基)-β-丙氨酸单钠盐）CAS登记号：867-81-2，化学式为：
，是一种白色结晶或结晶性粉末，晶体有吸湿性，是适用于先天性甲状腺功能减退症（克汀病）与儿童及成人的各种原因引起的甲状腺功能减退症的长期替代治疗的处方药。
目前，泛酸钙的工艺较为成熟，国内外公开或报道了大量的制备方案，但是泛酸钠的制备报道较少，尤其是药用泛酸钠，泛酸钠的合成文献报道的有化学法和生物法。生物法因对条件要求苛刻、设备昂贵、生产周期长等原因难以实现规模化生产，化学法制备有以下几种方法：
中国专利 CN 103145579A中提到了泛酸钠的制备方法：购买市售泛酸钠粗品，溶于水，浓缩，脱色，加入乙醇与***的混合溶液，降温并在超声场下养晶6～12小时，过滤得泛酸钠原料药，此方法实际为泛酸钠的精制方法，且需在超声场下析晶养晶，条件苛刻，养晶时间长，耗费工时，且用到了***类溶剂，危险性大，不适宜工业化生产。
美国专利US4258210中用苛性钠水溶液皂化β-氨基丙腈得到β-丙氨酸钠，β-丙氨酸钠与D-泛内酯反应得到D-泛酸钠，反应条件苛刻，不适宜工业化生产。
中国专利CN109280015A采用β-氨基丙酸的甲醇或乙醇中加入甲醇钠，降温加入DL-泛解酸内酯后诱导拆分，获得D-泛酸钠，最终收率为45％左右，不适宜工业化生产。
中国专利CN104592053B用泛酸钙及碳酸钠反应，通过水、乙醇、丙酮的体系结晶，所用制备方法操作繁琐，所用精制溶媒为水、乙醇、丙酮体系。
由于维生素的高度冻干特性，纯的形式的维生素的获得是繁琐和困难的，在这些产品中，纯度不能确定，这些产品还具有以下缺点：它们具有高度吸湿性，并且在短时间暴露于正常湿度的环境中时它们吸收水分并变浓稠，这使得泛酸制剂的处理成为相当大的难题。
发明内容
本发明公布了一种高纯度泛酸钠的制备方法，该方法以β-丙氨酸与碱为原料，在低级链烷醇溶剂中搅拌加热反应，反应完成后，降温析晶，过滤，制得β-丙氨酸钠湿品，控温干燥，得到β-丙氨酸钠，将制得的β-丙氨酸钠与D-泛解酸内酯在低级链烷醇溶剂中加热反应，反应完成后，降温析晶，过滤，得到泛酸钠粗品的湿品，控温干燥，得到泛酸钠粗品，将制得的泛酸钠粗品用95%乙醇溶液升温溶解，加入药用炭回流脱色，滤液降温搅拌析晶，得到泛酸钠湿品，控温干燥，得到泛酸钠。
本发明反应式如下：
相对于现有技术，本发明反应条件温和，操作简单，环保，使用一种精制溶媒，具有适合工业化生产的优点，经过不断试验，发现在步骤（c）中使用95%乙醇升温溶解，得到的泛酸钠收率达到90%，纯度达到99.99%，该方法制得的泛酸钠颗粒度均匀，流动性好，引湿性小。
本发明是通过以下技术方案实现目的。
一种高纯度泛酸钠的制备方法，包括以下步骤：
（a）以β-丙氨酸与碱为原料，在低级链烷醇溶剂中搅拌加热反应，反应完成后，降温析晶，过滤，制得β-丙氨酸钠湿品，控温干燥，得到β-丙氨酸钠。
（b）将步骤（a）中制得的β-丙氨酸钠与D-泛解酸内酯在低级链烷醇溶剂中加热反应，反应完成后，降温析晶，过滤，得到泛酸钠粗品的湿品，控温干燥，得到泛酸钠粗品。
（c）将步骤（b）中制得的泛酸钠粗品用95%乙醇溶液升温溶解，加入药用炭回流脱色，滤液降温搅拌析晶，得到泛酸钠湿品，控温干燥，得到泛酸钠。
优选的，步骤（a）中的碱为氢氧化钠，甲醇钠，乙醇钠中的任一种，低级链烷醇溶剂为异丙醇。
优选的，步骤（a）中β-丙氨酸与碱的摩尔比为1:1，反应温度为60±5℃，反应时间为1-3h，析晶的温度为10±5℃，析晶时间为2-4h，β-丙氨酸钠湿品干燥温度为85±5℃，干燥时间为10-15h。
优选的，步骤（b）中β-丙氨酸钠：D-泛解酸内酯：低级链烷醇溶剂的重量比为：1:1.17:7-1:1.17:15。
优选的，步骤（b）中反应温度为65±5℃，反应时间4-6h，析晶的温度为20±5℃，析晶时间为3-6h，泛酸钠粗品的湿品的干燥温度为80±5℃，干燥时间为10-15h。
优选的，步骤（c）中泛酸钠粗品：95%乙醇的重量比为1:3-1:5。
优选的，步骤（c）中升温的温度为75±5℃，降温析晶的温度为5±5℃，析晶时间＞15h，泛酸钠湿品的干燥温度为75±5℃，干燥时间为15-24h。
优选的，步骤（c）中所述泛酸钠粗品用95%乙醇溶液升温溶解后，加盐酸调溶液pH值至6.5-7.5，再加入药用炭回流脱色。
采用上述方案，本发明所述的泛酸钠的制备方法制得的泛酸钠颗粒度均匀，流动性好，引湿性小，具有操作简单，环保，收率高，纯度高，适合工业化生产的优点。
附图说明
为了更清楚的说明实施例或现有技术中的技术方案，下面对实施例或现有技术描述中所需使用的附图作简单介绍。
图1为本发明实施例1泛酸钠成品的液相色谱图。
图2为本发明实施例4泛酸钠成品的液相色谱图。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1:
（1）β-丙氨酸钠制备
在200L反应罐内加入90kg异丙醇、20kgβ-丙氨酸、9kg氢氧化钠，加热至60±5℃，搅拌反应1-3h。停止加热，降温至5-15℃，搅拌析晶3h。将罐内物料分次放入离心机中离心，收集滤饼得β-丙氨酸钠（湿品），湿品控温85±5℃干燥12h，冷却至室温后收料，取样、称重，得β-丙氨酸钠，收率95%。
（2）泛酸钠（粗品）的制备
向500L反应罐中加入异丙醇（β-丙氨酸钠重量的11.2倍），开启搅拌，加入D-泛解酸内酯（β-丙氨酸钠重量的1.17倍）、加入β-丙氨酸钠（上工序全量），加热，控温65±5℃，反应5h。停止加热，降温至20±5℃，结晶4h。将罐内物料分次放入离心机中离心，滤饼用异丙醇洗涤（10kg/次）二次，启动高速，离心至无液体甩出，收集滤饼得泛酸钠粗品（湿），将泛酸钠粗品（湿）放入双锥干燥器，加热，控温在80±5℃，干燥12h，停止干燥，冷却至室温后收料，取样、称重，得泛酸钠粗品，收率92%。
（3）泛酸钠精制
向500L反应罐中加入粗品3倍质量的95%乙醇，开启搅拌，加入泛酸钠粗品，加热升温，控温75±5℃，搅拌至溶解，加盐酸调溶液pH值至6.5~7.5，调毕，加入药用炭0.5kg，回流脱色0.5h，过滤至200L反应罐，缓慢降温至5±5℃，搅拌析晶15h，离心，甩干，收料，得泛酸钠湿品，将湿品控温75±5℃，干燥24h，冷却至室温后收料，得到泛酸钠，收率90%，纯度99.99%，通过熔点仪测定，熔点为166～171℃。
实施例2：
（1）β-丙氨酸钠制备
在250ml烧瓶内加入90g无水甲醇、20gβ-丙氨酸、9g氢氧化钠，加热至62℃，搅拌反应3h，停止加热，降温至10℃，搅拌析晶3h，无晶体析出。
实施例3：
（1）β-丙氨酸钠制备
在250ml烧瓶内加入90g无水乙醇、20gβ-丙氨酸、9g氢氧化钠，加热至62℃，搅拌反应3h，停止加热，降温至10℃，搅拌析晶3h，无晶体析出。
实施例4：
（1）β-丙氨酸钠制备
在250ml烧瓶内加入90g异丙醇、20gβ-丙氨酸、9g氢氧化钠，加热至62℃，搅拌反应3h，停止加热，降温至10℃，搅拌析晶3h，过滤，收集滤饼得β-丙氨酸钠（湿品），湿品控温85℃干燥12h，冷却至室温后收料，取样、称重，得β-丙氨酸钠，收率95%。
（2）泛酸钠（粗品）的制备
向500ml烧瓶中加入异丙醇（β-丙氨酸钠重量的11倍），开启搅拌，加入D-泛解酸内酯（β-丙氨酸钠重量的1.17倍）、加入β-丙氨酸钠（上工序全量），加热，控温65℃，反应5h，停止加热，降温至20℃，结晶4h，过滤，滤饼用异丙醇洗涤二次，过滤，收集滤饼得泛酸钠粗品（湿），将泛酸钠粗品（湿）控温在80±5℃，干燥12h，停止干燥，冷却至室温后收料，取样、称重，得泛酸钠粗品，收率90%。
（3）泛酸钠精制
向500ml烧瓶中加入粗品3倍质量的无水乙醇，开启搅拌，加入泛酸钠粗品，加热升温，控温75℃，搅拌至溶解，加盐酸调溶液pH值至6.5~7.5，调毕，加入药用炭0.5g，回流脱色0.5h，过滤至200ml烧瓶，缓慢降温至5℃，搅拌析晶15h，过滤，得泛酸钠湿品，将湿品控温75℃，干燥24h，冷却至室温后收料，得到泛酸钠，收率75%，纯度99.39%，通过熔点仪测定，熔点为158～163℃。
实施例5：
（1）β-丙氨酸钠制备
在250ml烧瓶内加入90g异丙醇、20gβ-丙氨酸、9g氢氧化钠，加热至63℃，搅拌反应3h，停止加热，降温至10℃，搅拌析晶3h。过滤，收集滤饼得β-丙氨酸钠（湿品），湿品控温85℃干燥12h，冷却至室温后收料，取样、称重，得β-丙氨酸钠，收率95%。
（2）泛酸钠（粗品）的制备
向500ml烧瓶中加入异丙醇（β-丙氨酸钠重量的11倍），开启搅拌，加入D-泛解酸内酯（β-丙氨酸钠重量的1.17倍）、加入β-丙氨酸钠（上工序全量），加热，控温65℃，反应5h，停止加热，降温至20℃，结晶4h，过滤，滤饼用异丙醇洗涤二次，过滤，收集滤饼得泛酸钠粗品（湿），将泛酸钠粗品（湿）控温在80±5℃，干燥12h，停止干燥，冷却至室温后收料，取样、称重，得泛酸钠粗品，收率90%。
（3）泛酸钠精制
向500ml烧瓶中加入粗品3倍质量的90%乙醇，开启搅拌，加入泛酸钠粗品，加热升温，控温75℃，搅拌至溶解，加盐酸调溶液pH值至6.5~7.5，调毕，加入药用炭0.5g，回流脱色0.5h，过滤至200ml烧瓶，缓慢降温至5℃，搅拌析晶15h，过滤，得泛酸钠湿品，将湿品控温75℃，干燥24h，冷却至室温后收料，得到泛酸钠，收率60%。
实施例效果对比结果：
由对比试验看出，β-丙氨酸钠制备，优选使用异丙醇，精制泛酸钠使用溶媒优选95%乙醇。
综上所述，所述的泛酸钠的制备方法制得的泛酸钠颗粒度均匀，流动性好，引湿性小，具有操作简单，环保，使用一种精制溶媒，收率高，纯度高，适合工业化生产的优点。
需要说明的是，以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
Claims (1)
1.一种泛酸钠的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（a）以β-丙氨酸与氢氧化钠为原料，在异丙醇溶剂中搅拌加热反应，反应完成后，降温析晶，过滤，制得β-丙氨酸钠湿品，控温干燥，得到β-丙氨酸钠，所述β-丙氨酸与氢氧化钠的摩尔比为1:1，反应温度为60±5℃，反应时间为1-3h，析晶的温度为10±5℃，析晶时间为2-4h，β-丙氨酸钠湿品干燥温度为85±5℃，干燥时间为10-15h；
（b）将步骤（a）中制得的β-丙氨酸钠与D-泛解酸内酯在异丙醇溶剂中加热反应，反应完成后，降温析晶，过滤，得到泛酸钠粗品的湿品，控温干燥，得到泛酸钠粗品，所述β-丙氨酸钠：D-泛解酸内酯：异丙醇溶剂的重量比为：1:1.17:7-1:1.17:15，所述反应温度为65±5℃，反应时间4-6h，析晶的温度为20±5℃，析晶时间为3-6h，泛酸钠粗品的湿品的干燥温度为80±5℃，干燥时间为10-15h；
（c）将步骤（b）中制得的泛酸钠粗品用95%乙醇溶液升温溶解，加入药用炭回流脱色，滤液降温搅拌析晶，得到泛酸钠湿品，控温干燥，得到泛酸钠，所述泛酸钠粗品：95%乙醇的重量比为1:3-1:5，所述升温的温度为75±5℃，降温析晶的温度为5±5℃，析晶时间＞15h，泛酸钠湿品的干燥温度为75±5℃，干燥时间为15-24h，所述泛酸钠粗品用95%乙醇溶液升温溶解后，加盐酸调溶液pH值至6.5-7.5，再加入药用炭回流脱色。
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