CN110099695A - 用于治疗进展性bpd的包含肺表面活性物质和类固醇的治疗组合 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗早产新生儿的进展性支气管肺发育异常(BPD)的包含与皮质类固醇组合的肺表面活性物质的组合物及其方法。

Description

用于治疗进展性BPD的包含肺表面活性物质和类固醇的治疗 组合
技术领域
本发明涉及用于治疗早产疾病的组合物及其方法。特别地，本发明涉及与类固醇(steroid)组合的肺表面活性物质用于治疗早产新生儿(preterm neonates)的进展性支气管肺发育异常(evolving broncho-pulmonary dysplasia)的用途。
背景技术
人肺由大量小气囊组成，所述小气囊称为肺泡，其中气体在血液和肺的空气空间之间交换。在健康个体中，这种交换是由含蛋白质的表面活性物质复合物的存在介导的，该复合物防止肺在呼气结束时塌陷。
肺表面活性物质复合物主要由脂质组成，并含有少量的各种蛋白质。缺乏足够水平的这种复合物会导致肺功能障碍。该综合征称为呼吸窘迫综合征(RDS)，通常影响早产新生儿。
RDS治疗的主要方法是采用从动物肺中提取的外源性肺表面活性物质制备物(preparations)(称为经修饰的天然表面活性物质)的替代疗法。例如，在临床实践中使用的经修饰的天然表面活性物质是源自猪肺的猪肺磷脂(poractant alfa)，并且以下述商标出售： 贝拉康坦(beractant)(或)勃法克坦(bovactant)(二者均来自牛肺)和卡尔法坦(calfactant)(来自小牛肺)。
目前，外源性肺表面活性物质通过气管内滴注作为盐水溶液中的悬浮液被给予至保持在用氧气的机械通气下插管的早产儿。
尽管所述治疗使产后存活率大大提高，但是从RDS存活的儿童患支气管肺发育异常(BPD)的风险很高，这是一种常见且严重的早产并发症，与显著的死亡率、发病率和医疗资源利用率相关。尽管产前和新生儿护理方面取得了进展，但病情的发病率仍在上升。BPD及其相关问题的管理仍然是新生儿科医生和儿科医生面临的主要挑战。已经提出多种干预(interventions)来预防和治疗BPD，但许多仍然没有基于证据。目前的治疗方法似乎降低了BPD的严重程度，但对其发病率几乎没有影响。BPD是一种不断发展的肺损伤过程，其病理生理学在疾病的不同阶段有所不同。因此，它的管理不太可能是单一干预的形式，而是采用用于针对疾病的不同因素和/或阶段的不同策略的组合方法。
因此，在设计总体管理计划时，在后续三个阶段对BPD干预进行分类是有用的。这些是：i)预防BDP；ii)治疗进展性BPD；iii)已确诊的BPD的治疗(参见Bowen P等，Pediatrics and Child Health 2013,24:1,27-31)。
受RDS影响的新生儿的BPD预防通过产前或产后几小时***性给予皮质类固醇来控制。然而，产后皮质类固醇给予的有效性被可能的不良全身效应，例如高血压、高血糖、胃肠道并发症和神经发育残疾(neurodevelopmental disability)所抵消。
作为全身给予的替代方案，已提出通过吸入或气管内滴注递送皮质类固醇用于预防BDP。
例如，US2010-0317636公开了一种通过向婴儿给予具有高局部至全身抗炎活性的皮质类固醇和肺表面活性物质的组合来预防患有呼吸窘迫综合征的婴儿中的BPD的方法。
Yeh等(Pediatrics 2008,121(5)，e1310-e1318)提出使用肺表面活性物质作为载体、气管内滴注布***。而Dani等(Pediatr Pulmonol 2009,44,1159-1167)提出气管内滴注与联合的二丙酸倍氯米松。
然而，通过这些方法，大量群体的早产新生儿将暴露于皮质类固醇，许多没有益处，若非如此他们不会发展BPD(参见Bancalari E Am J Respir Crit Care Med 2016,193：1,12)。
另一方面，人们对已确诊的BDP中皮质类固醇的功效提出了严重的担忧，因为所述疾病的特征是强烈和持续的气道炎症、纤维化和平滑肌肥大。
产后的皮质类固醇可以在治疗中发现其在治疗进展性BPD中的位置，因为这样它们将被给予有此需要的患者。
然而，由于观察到的副作用或缺乏明确的疗效标志，目前不建议常规地进行***和氢化可的松的***性产后给予。
鉴于上述考虑，仍然需要开发更顺应的基于皮质类固醇的药物，用于治疗早产新生儿中的进展性BPD。
此外，提供可通过吸入或气管内滴注局部给予的药物将是有利的。
最后，提供能够促进肺发育的药物将是特别有利的。
发明内容
本发明涉及与布***组合的肺表面活性物质，布***剂量为0.1-1.5mg/kg，用于治疗早产新生儿进展性支气管肺发育异常(BPD)。
优选的是，本发明的组合(combination)增加了肺成熟的一些蛋白质指标的mRNA表达，更优选表面活性蛋白(surfactant protein)SP-A、SP-B和SP-C的mRNA表达。
有利的是，所述组合从生命的第2天至第28天给予，优选从生命的第5天至第15天给予，更优选从生命的第7天至第10天给予。
本发明还涉及与布***组合的肺表面活性物质在用于制备治疗早产新生儿支气管肺发育异常(BPD)的药物中的用途，所述布***剂量为0.1-1.5mg/kg。有利的是，所述组合从生命的第2天至第28天给予，优选从生命的第5天至第15天给予，更优选从生命的第7天至第10天给予。
布***的剂量优选为0.2至1.0mg/kg。
本发明的药物可以同时、依次或分开给予，优选作为固定组合同时给予。
在一个具体实施方案中，所述药物是包含所述固定组合的用于吸入或气管内给予的药物组合物的形式。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗进展性支气管肺发育异常的方法，包括给予需要这种治疗的早产儿与布***组合的肺表面活性物质，所述布***剂量为0.1-1.5mg/kg，其中所述组合从生命的第2天至第28天给予，优选从生命的第5天至第15天给予，更优选从生命的第7天至第10天给予。
定义
术语“支气管肺发育异常(BPD)”是指慢性肺障碍，也称为慢性肺病(CLD)，其是未解决或异常修复的肺损伤的结果。
BPD通常发生在持续肺损伤的超低出生体重(VLBW)的婴儿中，所述肺损伤是由于氧气毒性，并且在生命早期通过机械通气引起气压性损伤。自Northway等人在1961年最初描述BPD以来，BPD的定义和分类已经发生了变化。国家儿童健康与人类发展研究所(NICHD)在2001年的共识声明中定义了BPD。该定义使用补充氧需求达28天，然后确定3级严重程度，这取决于在36周绝经后年龄(PMA)或在那些在妊娠<32周出生的人出院时或在妊娠>32周出生的那些人的生命第56天或出院时所需的呼吸支持。
根据最近的定义，BPD可能主要被认为是肺发育停滞(参见Jobe A等，Ped Res1999,46,641)。
2001年，Jobe A等人(Am J Respir Crit Care Med；163(7)1723-1729)提出了一个新的定义，包括“轻度”、“中度”和“严重”BPD的具体标准。
轻度BDP定义为需要以下的疾病：补充氧气≥28天，以及在36周PMA或出院时(对于出生时<32周的婴儿)或在56天或出院时(对于出生时≥32周的婴儿)补充室内空气。
中度BDP定义为需要以下的疾病：补充氧气≥28天，并且需要在36周PMA/出院时(对于<32周)或在56天/出院时(对于≥32周的婴儿)补充氧气<30％。
严重的BPD定义为需要以下的疾病：补充氧气≥28天且在36周PMA/出院时(<32周)或在56天/出院时(≥32周)需要≥30％的氧气或需要鼻CPAP或机械通气。
术语“进展性BPD”，有时称为早期BPD，是指导致确诊的BDP的慢性过程的初始阶段，并且表明以生命的第7天至第14天的氧气和/或呼吸机依赖性为特征的疾病(Walsh MC等人Pediatrics 2006,117，S52-S56)。
术语“经修饰的天然表面活性物质”是指切碎的哺乳动物肺的脂质提取物。由于在制造过程中使用的脂质提取过程，亲水性蛋白质SP-A和SP-D丢失。这些制备物具有可变量的两种疏水性表面活性物质相关蛋白SP-B和SP-C，并且取决于提取方法，可含有非表面活性物质脂质、蛋白质或其他组分。
术语“猪肺磷脂”是指从猪肺中提取的经修饰的天然表面活性物质，其基本上由极性脂质，主要是磷脂和蛋白质SP-B和SP-C组成。猪肺磷脂以商标提供。
术语“人工”肺表面活性物质(artificial pulmonary surfactant)是指合成化合物，主要是磷脂和其他脂质的简单混合物，所述合成化合物被配制以模拟天然肺表面活性物质的脂质组成和行为。它们没有肺表面活性蛋白。
术语“重构的”肺表面活性物质”是指人工肺表面活性物质，其中已加入从动物分离的肺表面活性蛋白/肽或通过重组技术例如WO 95/32992中描述的那些制备的蛋白质/肽或肺表面活性蛋白类似物，例如如WO 89/06657、WO 92/22315和WO 00/47623中所述的那些。
术语“非侵入性通气(NIV)操作(non-invasive ventilation procedure)”定义了一种通气模式，其支持呼吸而无需插管，例如鼻持续气道正压通气(鼻CPAP)。其他非侵入性通气操作是经鼻间歇正压通气(NIPPV)、高流量鼻套管(HFNC)和双水平气道正压通气(BiPAP)。
术语“呼吸支持”包括治疗呼吸***疾病的任何干预，包括例如补充氧气、机械通气和鼻CPAP的给予。
术语“治疗”是指用于治愈患者的疾病或病症、患者的疾病或病症的症状缓解、患者的疾病或病症的症状减轻，所述疾病或病症例如BPD。
术语“预防”是指用于减慢患者的疾病或病症的进展和/或延迟患者的疾病或病症发作，所述疾病或病症例如BPD。
术语“早产新生儿”或早产儿包括孕龄24-35周的极低出生体重(ELBW)、超低出生体重(VLBW)和低出生体重(LBW)新生儿。
术语“固定组合”是指其中活性物质处于固定定量比的组合。
“药学上可接受的”是本文使用的术语，是指当给予婴儿时不产生过敏或类似的不良反应的介质。
表面活性物质制剂的“表面活性物质活性”定义为降低表面张力的能力。
外源性表面活性物质制备物的体外功效通常通过使用合适的装置如威廉天平(Wilhelmy Balance)、搏动[气]泡表面活性测量仪(Pulsating Bubble Surfactometer)、气泡俘获表面活性测量仪(Captive Bubble Surfactometer)和毛细管表面活性测量计(Capillary Surfactometer)测量它们降低表面张力的能力来测试。
通过根据已知方法测量早产动物模型中的肺力学来测试外源性表面活性物质制备物的体内功效。
在本说明书的上下文中，术语“协同”是指肺表面活性物质加布***的活性高于单独的表面活性物质或布***的活性。
使用术语“猪肺磷脂的生物类似产品(biosimilar)”，它是指一种经修饰的天然肺表面活性物质，其在治疗上与猪肺磷脂相当，但在组成上具有与猪肺磷脂至少80％的相似性，当将猪肺磷脂的生物类似产品悬浮在浓度为80/mg/ml的水溶液中时粘度在室温下小于15mPas(cP)。粘度可根据已知方法测定。
附图说明
图1-这种复杂系列干预的方案计划。
图2-氧合
图3-从压力-体积曲线测量的40cmH2O的静态肺气体体积。
图4-肺重量
图5-肺气体体积相对于肺重量
图6-肺干重与湿重比率
图7-肺成熟的SP-A、SP-B和SP-C的mRNA指示物
发明详述
本发明部分基于意外的发现，即剂量为0.1mg/kg-1.5mg/kg的布***可与肺表面活性物质如猪肺磷脂相结合，以治疗进展性支气管肺发育异常(BPD)而不改变表面活性物质的活性。
根据以下发现，将肺表面活性物质与要求保护剂量的布***组合的优点将是显而易见的。
事实上令人惊讶地发现，在对经历鼻CPAP通气的患有RDS的早产羔羊进行的一项研究中，与布***组合的肺表面活性物质如猪肺磷脂显著增加了肺成熟的某些蛋白质指示物的mRNA表达，而出乎意料的是单独的肺表面活性物质导致这种mRNA表达的减少。
布***的添加也显著增加肺气体体积以及相对于单独的肺表面活性物质降低肺重量。
肺重量的减少本身(in turned)与水的损失有关，这表明间充质细胞损失和成熟响应。
此外，向表面活性物质中添加布***降低气道壁厚度以及胶原沉积，这两者都是肺成熟不足的指标。
由于布***是一种高度亲脂性的皮质类固醇，这可能有利于其粘膜吸收和跨磷脂细胞膜的摄取，而全身吸收可忽略不计，使得该组合对于早产新生儿的治疗用途是安全的。
另一方面，肺表面活性物质可能有利于马兰戈尼效应(Marangoni effect)导致的皮质类固醇扩散，有利于其分布，因此有利于到达所有感兴趣的肺区域。
目前使用的任何肺表面活性物质，或此后开发用于呼吸窘迫***和其他肺病的任何肺表面活性物质都适用于本发明。这些包括经修饰的天然，人工和重构的肺表面活性物质。
目前经修饰的天然肺表面活性物质包括但不限于牛脂质肺表面活性物质(BLESTM，BLES Biochemicals，Inc.London，Ont)、卡尔法坦(InfasurfTM，Forest Pharmaceuticals，St.Louis，MO)，勃法克坦(Alveofact)TM，Thomae，德国)、牛肺表面活性物质(Pulmonarysurfactant TATM，Tokyo Tanabe，日本)、猪肺磷脂(固尔苏TM，Chiesi Farmaceutici SpA，Parma，意大利)和贝拉康坦(beractant)(SurvantaTM，Abbott Laboratories，Inc.，AbbottPark，111)。
重构表面活性物质的实例包括但不限于EP 2152288、WO 2008/011559、WO 2013/120058中公开的组合物，产品lucinactant(SurfaxinTM，Windtree-DiscoveryLaboratories Inc.，Warrington，Pa.)和具有WO2010/139442的实施例2的表2中公开的组合物的产品，即
1.5％的SP-C33(leu)乙酸酯；
0.2％的Mini-B(leu)乙酸酯；和
重量比为50:50的DPPC:POPG。
选择用于本发明药物的肺表面活性物质可与用于RDS的肺表面活性物质相同或不同。在优选的实施方案中，使用相同的肺表面活性物质。
在优选的实施方案中，肺表面活性物质是经修饰的天然肺表面活性物质。
更优选肺表面活性物质是如上所定义的猪肺磷脂(固尔苏TM)或其生物类似产品，因为它具有非常低的粘度，因此可以使用少量水性载体以高浓度给予。
在另一个实施方案中，肺表面活性物质是重构的表面活性物质，其具有WO2010/139442的实施例2的表2中公开的组合物。
待给予的肺表面活性物质的剂量将随早产新生儿的体重和孕龄以及新生儿病症的严重程度而变化。相关领域的技术人员将能够容易地确定这些因素并相应地调整剂量。
有利的是，肺表面活性物质的剂量可以是100-200mg/kg。
在本发明的一个优选实施方案中，可以使用剂量为100-200mg/kg的猪肺磷脂。
在优选的实施方案中，剂量可以是100mg/kg，而在另一个优选的实施方案中，剂量可以是200mg/kg。
有利的是，布***的剂量为0.1至1.5mg/kg，更有利地为0.2至1.0mg/kg，甚至更有利地为0.25至1.0mg/kg。
在某些实施方案中，当主要追求对肺成熟的影响时，布***的剂量可以为0.1至0.5mg/kg，而在其他实施方案中，布***的剂量可以为0.5至1.0mg/kg。
优选的是，将本发明的组合给予早产新生儿，所述早产新生儿保持在非侵入性通气操作下，更优选保持在鼻CPAP下，甚至更优选用鼻装置，在1至12cm水的压力下。
要求保护的剂量的肺表面活性物质和布***的组合可以依次，分开或一起给予。有利的是，当两种活性物质一起给予时，它们作为固定组合给予。
因此，本发明还涉及本发明组合作为固定组合在制备用于治疗进展性BPD的药物中的用途。
药物可以是药物组合物的形式。
所述制剂可以以溶液、分散体、悬浮液或干粉的形式给予。优选的是，所述组合物包含悬浮在合适的生理学上可耐受的溶剂中的要求保护的组合。
更优选的是，制剂包含水溶液，优选无菌的，其还可以包含pH缓冲剂和其他药学上可接受的赋形剂，例如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80或脱水山梨糖醇单月桂酸酯作为润湿剂和氯化钠作为等渗剂。
制剂可以分布在单元剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶中，或者可以在冷冻或冷冻干燥(冻干)条件下储存，仅需要在使用前立即加入无菌液体载体。
优选的是，将制剂提供为一次性小瓶中在缓冲生理盐水(0.9％w/v氯化钠)水溶液中的无菌悬浮液。
要求保护的制剂的给予可以根据已知方法进行，例如，通过气管内滴注、喷雾给予或喷射超声波雾化或市场上通常可以获得的网状振动雾化器(mesh-vibratingnebuliser)。
当通过气管内滴注给予制剂时，取决于呼吸窘迫综合征的严重程度，可以采用不同的方法。例如，要求保护的制剂可以通过气管内管给予保持在机械通气下的早产新生儿。
或者，可以通过使用置于气管中的细导管给予制剂，并且根据称为鼻持续气道正压通气(nCPAP)的方法，根据在WO2008/148469中描述的方法，通过特殊设计的鼻装置(例如面罩、尖头或管)支持新生儿呼吸。
后一种方法只能使用外源性表面活性物质，例如具有低粘度的猪肺磷脂，因为高粘度会使表面活性物质通过细导管更加困难。
悬浮两种组合活性物质的水溶液的体积取决于所需的浓度。
有利的是，制剂的体积应不大于5.0ml，优选4.5-2.0ml，更优选3.5-2.5ml。
在其他实施方案中，当肺表面活性物质和布***分开给予时，可以单独配制各个活性物质。在这种情况下，两种单独的活性物质不必无条件地同时服用。
在这种分开给予的情况下，两种单独活性物质的制剂可以在合适的容器装置中同时包装。组分在合适容器中的这种分开包装也称为试剂盒。
因此，本发明还涉及用于治疗进展性支气管肺发育异常的试剂盒，所述试剂盒包括：a)在第一单元剂型中的剂量为100-200mg/kg的肺表面活性物质和药学上可接受的载体或稀释剂；b)在第二单元剂型中的剂量为0.1-1.5mg/kg的布***和药学上可接受的载体或稀释剂；c)容纳所述第一和第二剂型的容器装置。
根据本领域技术人员应确定的病症可以在产后给予早产新生儿的本发明的组合适用于治疗任何形式的进展性支气管肺发育异常。
给予频率将随早产新生儿的大小和孕龄以及新生儿病症的严重程度和给予途径而变化。相关领域的技术人员将能够容易地确定它。
例如，本发明的药物可以每天给予一次或两次。
有利的是，本发明的组合从生命的第2天至第28天给予，优选从生命的第5天至第15天给予，更优选从生命的第7天至第10天给予。
在上述间隔时间内，治疗可以持续由医生或其他医师认为适于实现治疗效果的一段时间。
需要本发明药物的早产新生儿可能或可能不表现出呼吸窘迫综合征(RDS)。在一个实施方案中，在用肺表面活性物质或通过其他方式(例如通气)或其组合治疗这种综合征后，在表现出RDS的新生儿中开始给予本发明的药物。
在某些实施方案中，用本发明的药物治疗的新生儿需要呼吸支持但不一定表现出呼吸窘迫综合征。这些婴儿要么没有被诊断为患有RDS，要么没有用肺表面活性物质治疗RDS。
所有早产新生儿都适于接受本发明药物的给予，包括24-35周孕龄的极低出生体重(ELBW)、超低出生体重(VLBW)和低出生体重(LBW)新生儿。优选的是，将药物给予具有严重RDS的VLBW新生儿，其具有较高的BPD发病率。
一般而言，由于进展性BPD的管理不太可能是单一干预的形式，而是组合方法，医生应评估早产新生儿是否也需要伴随的呼吸支持和/或其他合适的药物，如维生素A和抗生素。
以下实施例更详细地说明了本发明。
实施例
实施例1-通过毛细管表面活性测量计在布***存在下对猪肺磷脂表面活性的体外评价
通过可从Calmia Medical，Inc.，USA商购获得的毛细管表面活性测量计，与单独的猪肺磷脂比较，评价了猪肺磷脂(在布***存在下，2ml，1.0mg)的表面活性。
制备两个样品：一个来自一小瓶的猪肺磷脂(1.5ml，80mg/ml)，将其用盐水稀释至浓度为1mg/ml的磷脂，另一个来自一小瓶的猪肺磷脂(1.5ml，80mg/ml)，将其与一小瓶布***(2ml，1.0mg)混合并用盐水稀释至相同浓度(1mg/ml磷脂)。然后在毛细管表面活性测量计中评估0.5ml两种溶液的样品。
毛细管表面活性测量计的原理是模拟终端人体气道。将样品引入玻璃毛细管的狭窄部分，其中内径为0.25mm，类似于终端人气道。在一端，毛细管连接到风箱和压力传感器。当风箱缓慢压缩时，压力升高并被记录下来。压力增加导致样品从毛细管的狭窄部分挤出。当空气通过时，压力突然降低。如果样品含有功能良好的肺表面活性物质，样品液体将不会返回狭窄部分。通过风箱的连续压缩获得的稳定气流将不会遇到阻力，并且记录的压力将为零。另一方面，如果样品中不含有功能良好的肺表面活性物质，样品液将反复返回。
在布***存在下，猪肺磷脂的行为证实在统计学上与单独的猪肺磷脂无差异，表明所述剂量的布***不影响表面活性物质的表面活性。
实施例2-在BPD的羔羊模型中在布***存在下对猪肺磷脂活性的体内评价
进行了新生儿复苏和肺损伤的研究的实验，评估用于减少肺损伤的表面活性物质与布***治疗。该实验旨在检查胎儿肺牵张性损伤是否会在宫内恢复后24小时调节第二次通气介导的损伤。
这是一项测试胎儿肺预处理或耐受响应潜力的研究。在初始牵张性损伤后使用或不使用布***的表面活性物质治疗是为了测试类固醇是否具有保护胎儿肺的抗炎作用。动物组包括CPAP暴露，并且没有初始暴露以与牵张性损伤进行比较。表1中给出了这些组及其特征和治疗。表1中的说明给出了干预的详细信息。图1是这种复杂系列干预的方案示意图。
表1
表的说明
·CPAP：将动物置于5cm H2O CPAP上持续15分钟，作为与损伤干预相关的麻醉和手术的对照。
·胎儿肺损伤干预：是＝暴露动物的头和胸；4.5毫米气管内导管固定在气管中。然后用100％湿润的氮气对胎儿进行通气，R＝30，IT＝1秒，PEEP＝0，最大压力至55cm H2O。目标是在4分钟时达到7ml/kg的估计的Vt，在8分钟时达到12ml/kg的估计的Vt，在12分钟时达到15ml/kg的估计的Vt。通气总时间为15分钟。
·肺表面活性物质(Surf)：在CPAP或胎儿肺损伤干预后，动物用100mg/kg固尔苏治疗，假设体重为3Kg。将固尔苏加布***用盐水稀释至10ml。通过气管内导管给予表面活性物质，并通过注射器与胎儿肺液混合。在表面活性物质治疗后，结扎气管以防止表面活性物质的损失。
·布***(Bud)：将含有在1ml中的0.5mg微粉化布***的普米克令舒(Pulmicort Respules)(Astra Zeneca，Sweden)与固尔苏加盐水混合以递送在10ml悬浮液中的0.25或1.0mg/kg布***和表面活性物质。
·24小时的通气测试：再次暴露动物的头并放置4.5mm的气管内导管。用注射器吸出胎儿肺液，采用以下向羊羔递送并通气：速率为40，吸气时间为0.45秒，PEEP为5cmH2O，并且最大峰值吸气压力为40cm H2O，100％加湿氧气。
该实验是为46只胎儿羊设计的，最终总数为44，因为一只母羊没有胎儿，一只双胞胎是单生幼畜(singleton)。采用所有其他羔羊成功完成了实验操作。调整每组动物数量以增加Vt15损伤和表面活性物质组中的动物，从而增加那些组的统计学效力。关于实验设计的重要元素的具体评论如下。
·尽管使用55cm H2O的最大压力，但在15分钟时针对估计15ml/kg潮气量的通气损伤仅达到11-13ml/kg的体积，表明胎儿肺不成熟且缺乏表面活性物质。
·Vt损伤和CPAP组(假设3kg出生体重)被给予100mg/kg固尔苏或固尔苏加布***，其用盐水稀释至10ml。在治疗后结扎气管以确保，在评估肺功能(lunction)之前，所述治疗在宫内停留在肺中24小时。
·布***用作0.5mg/ml普米克令舒，以便具有用于暴露胎儿肺的标准化无菌产品。
·在初始干预和治疗后24小时递送时，放置气管内导管并用注射器取出任何自由流动的胎儿肺液。从CPAP暴露的肺中回收大量液体。没有胎儿肺液，只有少量浓的分泌物从Vt损伤的肺吸出。
·所有通气羔羊中30分钟的递送后通气时间段是成功的。某些肺在肺组织和胸膜气囊中有空气收集(air collection)，但大多数压力体积曲线是成功的。
结果
各组之间的孕龄或出生体重无显著差异(表1)。这些实验分析很复杂，因为有7组。无+无动物仅用于基线测量的组织收集。
氧合
结果报告在图2中。
当动物用100％氧气通气时，以动脉PO2测量的氧合对于未损伤且未经表面活性物质治疗的通气双胞胎(ventilated twins)而言非常低，其仅在通气前24小时暴露于麻醉-平均值54mmHg。该结果证实在进行任何干预之前，羔羊具有未成熟的肺。尽管表面活性物质含有或不含布***，但损伤消除了氧合响应。15分钟CPAP+表面活性物质治疗导致平均PO2显著增加至380mmHg，并且添加布***导致平均PO2为417mmHg，表明所述添加略微增加氧合。
在非通气组中，即使它相当低，但是通过组的中值的比较，可以了解在布***浓度增加的情况下的轻微改善趋势。
从压力-体积曲线测量的静态肺气体体积为40cmH2O。
结果报告在图3中。
在通气双胞胎肺中，针对没有气肺的肺进行充气测量的氧气吸附后测量的相对于体重表示的最大肺气体体积是低的。CPAP+表面活性物质组肺气体体积/kg体重大幅增加，布***相对于CPAP+表面活性物质显著增加体积。至于氧合，对Vt15损伤组动物的肺气体体积没有大的影响。
肺重量
结果报告在图4中。
令人惊讶地观察到尸检时各组肺重量的巨大变化。通气双胞胎，Vt 15损伤+表面活性物质和CPAP+表面活性物质的肺重量相似。然而，在布***组的每个中，肺重量较低，其中1.0mg/kg布***组的效果最大。在其他实验中从未测量过胎儿暴露于母体类固醇的肺重量的大幅变化，因此观察到的肺重量的非常大的变化是相当出乎意料的。
相对于肺重量的肺气体体积
结果报告在图5中。
值得注意的是，虽然相对于CPAP+表面活性物质组，CPAP+表面活性物质+布***组的肺重量减少，但肺气体体积增加。因此，显示了肺体积与肺重量比。这个比例强调了较轻的肺保持更多气体的组合效果。CPAP+布***肺比CPAP肺保持更多的气体。该比例还表明，Vt 15+表面活性物质肺比暴露于肺布***的肺保持更少的气体。
肺干与湿重量比
结果报告在图6中。
与布***相关的肺重量的这些大的变化一定是主要在24小时内失去肺水。水的损失可能表明间充质细胞的损失和成熟响应。
肺成熟的mRNA指示物
分析表面活性蛋白(SP)A、B、C和D的mRNA。
众所周知，表面活性蛋白的表达是肺成熟的标志。
SP-A、SP-B和SP-C的结果报告在图7中。
相对于未操作的对照和通气双胞胎，CPAP+表面活性物质组的mRNA一致降低。所述表面活性蛋白mRNA的抑制是相当出乎意料的。有趣的是，CPAP+表面活性物质与布***的组合显著增加表面活性蛋白。
实施例3-根据本发明的水性悬浮液形式的制剂。
实施例4-气道厚度测定
众所周知，CPAP和机械通气都会改变大气道和小气道的外观和厚度。
特别地，在缺乏适当的肺成熟的情况下，观察到壁厚的增加以及胶原沉积的增加。
因此，根据Wang H等人Am J Physiol.Lung Cell Mol Physiol 2014,307，L295-L301中报道的方法，在暴露于高氧的羔羊中测量大气道/细支气管的厚度和胶原沉积。
在盲法切片上测量厚度，每个载玻片图像测量3次，每只动物5个载玻片图像，每组4至6只动物。
结果报告在表2中。
接受机械通气的动物具有增厚的小气道和大气道。此外，气道内胶原的定量表明接受机械通气的动物的胶原染色增加。
相反，观察到CPAP+表面活性物质+布***组减少，对于CPAP+表面活性物质+布***0.25mg/kg组尤其显著。
表2

Claims (15)

1.肺表面活性物质与布***的组合，其剂量为0.1至1.5mg/kg，用于治疗早产新生儿中进展性支气管肺发育异常(BPD)。
2.根据权利要求1的用途的组合，其在早产新生儿的生命的第2天至第28天给予。
3.根据权利要求2的用途的组合，其在生命的第5天至第15天给予。
4.根据权利要求3的用途的组合，其在生命的第7天至第10天给予。
5.根据前述权利要求中任一项的用途的组合，其中早产新生儿保持在非侵入性通气操作下。
6.根据权利要求5所述的用途的组合，其中所述非侵入性通气操作是鼻CPAP。
7.根据前述权利要求中任一项的用途的组合，其中布***的剂量为0.2至1.0mg/kg。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的用途的组合，其中布***的剂量为0.1至0.5mg/Kg。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的用途的组合，其中布***的剂量为0.5至1.0mg/kg。
10.根据前述权利要求中任一项的用途的组合，其中肺表面活性物质和布***同时、依次或分开给予。
11.根据前述权利要求中任一项的用途的组合，其中肺表面活性物质的剂量为100至200mg/kg。
12.根据前述权利要求中任一项的用途的组合，其中肺表面活性物质是猪肺磷脂或其生物类似产品。
13.根据权利要求1至12中任一项的用途的组合，其通过吸入或气管内途径作为药物制剂给予。
14.根据权利要求13的用途的组合，其中所述药物制剂是含有药学上可接受的载体的水性悬浮液形式。
15.用于治疗进展性支气管肺发育异常的试剂盒，所述试剂盒包含：a)第一单元剂型中的剂量为100-200mg/kg的肺表面活性物质和药学上可接受的载体或稀释剂；b)在第二单元剂型中的剂量为0.1-1.5mg/kg的布***和药学上可接受的载体或稀释剂；c)容纳所述第一和第二剂型的容器装置。
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