CN110087718A - 肺部***中的密相材料运输 - Google Patents

Abstract

用于将冷冻和其他颗粒密相输送到呼吸***的***包括颗粒源，用于计量来自源的颗粒的团雾的输送室，以及用于将颗粒流态化输送到患者接口的传递管。可以提供控制器以调节团雾输送给患者的速率和量，用以控制核心体温和用于其他目的。

Description

肺部***中的密相材料运输

发明背景

本申请要求于2016年12月13日提交的临时专利申请62/433,642(代理人案号32138-713.101)的权益，其全部公开内容通过引用并入本文。

背景技术

本发明总体上涉及医疗***和方法。更具体地，本发明涉及用于将低温诱导至患者并且当诱导低温时任选地将药物输送给患者的***和方法。

本申请的代理人Qool Therapeutics有限公司已经描述和实施了通过将冰和其他冷冻颗粒输送到患者的肺部、腹腔和其他目标部位来实现全身性低温和任选地施用药物的方法和***。例如，WO/2016/138045教导了冷冻盐水颗粒(FSP)和其他冷冻颗粒可以通过患者接口(例如气管内导管)作为气溶胶或作为一系列团雾(bolus)输送给患者。授予QoolTherapeutics有限公司的其他专利和专利申请进一步教导了药物、生物制剂和其他活性剂可以与FSP输送同时输送至肺部。例如，参见US20120167878；US8100123；和WO/2017/132609。

虽然这些专利和公开的申请中描述的***和方法是有效的，但是仍然需要提供替代的FSP输送和低温***，其提供FSP输送的替代模式。具体地，不同FSP输送***和输送方案的可用性可以提高控制FSP密度的能力，并且其他冷冻颗粒流、浆料和团雾是期望的。转而，密度控制可以帮助控制FSP进入肺部和其他目标部位时的分散性和渗透性。

发明内容

以下发明描述了用于将大量一种或多种固相源材料(例如冷冻盐水颗粒(FSP))输送到呼吸***的装置和方法。该装置利用组成颗粒之间的相互作用，以使粉末或粉末状材料能够有效地输送到呼吸***。利用气溶胶物理学的常规技术(例如喷雾器)通常限于每次呼吸循环到肺部的最大材料输送速率为约0.1克。此外，只有一小部分-通常少于20％-的材料成功地输送到肺部的目标区域。通过设计输送机构以获得期望的粉末和流动特性，每个吸入循环通常在0.1克至3克或更多范围内的计量量的材料可以安全且有效地输送到呼吸***中。在某些情况下，可将单个或多个较大的团雾(高达100克)输送到呼吸***中。调制机器设置/硬件配置和/或粉末属性例如，体积密度、颗粒尺寸分布或形态允许源材料沉积的目标区域变化，从而能够针对诸如气管、支气管树、上呼吸道、下呼吸道和肺泡等区域或者它们某些组合进行区域特异性治疗。输送到呼吸***的源材料可包括颗粒/粉末固体，例如冷冻水溶液、冷冻盐水、冷冻乳酸林格氏溶液、添加或不添加其他元素(例如盐)的水、药物和生物制剂(例如，可以被冷冻的干细胞的全部和/或部分和/或衍生物)等。单个源材料或多种源材料可以单独地、组合地、相继地或以其他组合方式输送至呼吸***和/或通过一系列输送方案(包括稀相(气溶胶)至密相-塞状流)输送。

目前被认可且最常见的药物/颗粒输送至肺部的方法是通过雾化。雾化是将一些物理物质(自然界中的液体或粉末)转化为足够轻的气体流体或空气携带的颗粒的过程。雾化液体物质的最常见方法是喷雾法。气溶胶-或悬浮在气态流体中的颗粒集合-受到它可以携带和运输的材料(自然界中的流体或粉末)量的限制。在大部分粉末工业中，粉末气溶胶有时被称为“贫相”(lean phase)或“稀相”(dilute phase)悬浮液；正如这些名称所暗示的那样，气溶胶不能携带大量颗粒或悬浮大量的质量。如果气态混合物中的颗粒多于雾化特性中可支持的颗粒，则颗粒相互作用的增加速率可能导致结团并导致粉末(或流体)从悬浮液中脱落。可以悬浮在气溶胶中的颗粒(流体或粉末)的最大质量由许多因素决定，包括但不限于：颗粒尺寸、颗粒密度、运载气体密度，运载气体速度和颗粒速度。由于气溶胶的稀释特性，需要特别大量的气体来运输相对少量的材料。

本发明的一个方面使得可以利用颗粒间相互作用来克服对单个颗粒质量、尺寸和体积质量输送(每次呼吸输送的克数)的常规输送限制。调节气溶胶以输送到肺部***通常涉及减少颗粒的动量，从而允许悬浮的气溶胶跟随空气流过支气管。如果颗粒在最佳尺寸范围之外，则它们可能表现出具有挑战性的体积性质，导致操作、计量或雾化的能力降低。太小的颗粒可能不能成功地沉积在肺部***中(在呼气期间从患者排出)，或者可能表现出增加的颗粒相互作用速率，导致结团和有限的输送速率。如果颗粒太大，则动量可能阻止它们通过携带气体而被输送，导致上呼吸道中不期望的沉积，限制了治疗益处。用于在肺部***中沉积的气溶胶颗粒的直径通常小于10μm。本发明可以以显著更高的最大输送速率有效且可靠地输送宽大范围的颗粒尺寸。

通常，气溶胶每次驱动或吸气循环仅能够输送高达约0.1克的材料，远低于本发明可达到的水平。(A)稀相(气溶胶)，(B)稀相-线状流(strand flow)，(C)密相-丘状流(duneflow)和(D)密相-塞状流(plug flow)颗粒传输的示意图分别示于图1A-图1D中。

由于在非靶向区域中沉积，气溶胶通常具有低生物利用率-导致治疗效率低或不成功。吸入药物的生物利用度低于20％。通过利用本发明，可以显著提高输送到呼吸***的材料的生物利用度。

与稀相输送(气溶胶)相比，根据本发明的输送***能够以更高密相将一种或多种源材料输送到呼吸***。使用较少量的运载气体以较低的速度行进来输送这种增加的材料密度，以输送更大量的材料。材料是在一个更加分散的单元中移动-基本上是材料的密集的波或塞，而不是一个恒定的材料流。

本发明的输送***能够使用密相输送将计量量的材料输送至呼吸***。与气溶胶不同，密相输送的颗粒不主要由气体悬浮。颗粒间相互作用是密相运输中大部分团雾支撑的原因。因此，当输送到呼吸***时，可以减少或消除对颗粒尺寸、质量、密度和形状的常规限制。对于相同数量的运载气体，密相-塞状流输送能够传递和输送比传统气溶胶输送方法多10倍的材料。

本发明的输送***能够以稀相-线状流和密相-丘状流输送方式输送计量的材料。

与雾化颗粒运输相比，本发明的输送***使用稀相-线状流和/或密相输送，除了能够实现更大的每次呼吸输送速率外，还提供不同的输送机制和动力学。正确实施后，这些机制为目标药物和干细胞的全部和/或部分和/或衍生物提供了新的输送选择，允许源材料颗粒的形态变化(或可以放宽颗粒尺寸限制)，并且当需要时，通过减少颗粒-支气管树相互作用等来提高肺部远端区域的输送效率等等-为呼吸***提供改善的输送动力学。

在本发明的其他方面，提供了与稀相(气溶胶)运输相比以更高密相将材料输送到呼吸***的方法。这些方法通常包括以下步骤：(A)计量(meter)或选择要输送的材料的所需团雾，以及(B)与稀相(气溶胶)传输相比，将材料以更高密相输送到呼吸***。在阅读下面阐述的本发明的详细描述后，本领域技术人员将理解本发明的其它方面、细节、例子和实施方式。

在第一具体方面，本发明提供了一种用于制造一系列冷冻固体颗粒(FSP)团雾的方法，用于输送至患者接口，例如内窥镜、呼吸面罩或旨在向患者的肺部输送呼吸和运载气体的其他接口。该方法包括提供FSP源，将计量的FSP团雾从源传递到输送室中，并使计量的FSP团雾流态化(fluidize)。流态化的计量的FSP团雾通常通过如下所述的传递管传递到患者接口，通常重复将计量团雾传递到输送室，使计量团雾流态化，以及将流态化计量团雾传递到患者接口的步骤，以便向患者接口提供一系列离散的FSP团雾。

在该方法的具体实施方式中，提供FSP源可包括将一定体积的预先成形的FSP储存在“料斗”(hopper)或其他容器中。优选地，料斗可以具有冷却、混合、通风和其他环境控制功能，以在传递到输送室之前保持FSP是可流动的、可流态化的(可分散的)状态。或者，提供步骤可包括粉碎，通常研磨、切割、粉碎或以其他方式从冷冻或其他FSP材料的集聚状料源(aggregate source)形成大量FSP颗粒。例如，可以将块或其他大体积的冷冻盐水切碎、研磨、砍碎或以其他方式形成具有下文所述的所需尺寸范围的颗粒。作为第三替代方案，FSP源可包括通过将液体源材料喷射到冷却气流中来将液体源材料原位冷冻为FSP。

在该方法的其他具体实施方式中，可以通过使FSP从源流入输送室并计量，将FSP团雾计量进入输送室中。可以使用阀来执行计量，例如开关阀，旋转螺栓阀等，并且在某些情况下，阀可以结合到输送室中和/或用作FSP源和输送室之间的传递接口。通常，这种计量将通过使FSP通过重力流动，源的加压或两者的组合从源流入输送室来实现。例如，可以提高FSP源内的压力，可以降低输送室内的压力，或者可以使用它们的组合来产生增压差以启动或增强从FSP源到输送室的流动。输送室可任选地具有类似于上述储存料斗的混合和环境控制。

在该方法的更进一步的具体实施方式中，来自输送室的计量的FSP团雾通过传递管输送到患者接口，通常是管或管状部件，更通常是锥形管，其逐渐变细以在从输送室朝向患者接口的方向上减小横截面积。例如，横截面积可以从入口端到出口端减少10％至95％，优选地从60％到90％。当FSP从输送室流向患者接口时，这种逐渐变细可以压缩FSP，用以提供所需的致密化。在这样的实施方式中，使计量的FSP团雾流态化通常包括在输送室和传递管中的至少一个内流态化，通常在输送室和传递管两者中流态化。在一些情况下，输送室和传递管可以集成到单个单元中。在一些情况下，患者接口可以逐渐变细以在远离传递管的方向上变窄。

在另外的具体实施方式中，所述方法还包括控制流态化计量的FSP团雾的条件和将流态化的计量的FSP团雾传递到患者接口，以便控制输送到接口的FSP的密度。例如，可以控制条件以使“线”流向患者接口，如下面进一步描述的。或者，可以控制条件以使“丘状”流向患者接口，如下面进一步描述的。又或者，可以控制条件以使塞状流向患者接口，如下面进一步理解和描述的。

在第二个具体方面，本发明提供了一种降低患者核心体温的方法。该方法包括提供FSP源，将来自源的计量的FSP团雾从输送室传递到输送室中，使计量的FSP大团雾流态化，将流态化的计量的FSP团雾输送到患者的肺部，并且可选地向患者的肺部输送呼吸气体。在一些情况下，可以将FSP引入患者的肺部而无需单独给患者通气，通常在输送少量FSP时，例如在药物输送期间没有全身性低温。相反，当诱导低温时，较大体积的FSP通常将分散到输送至患者肺部的呼吸气体中，使得分散的FSP在肺部中溶解以降低患者的核心体温。因此，这些方法通常还包括向患者的肺部输送呼吸气体，其中FSP分散到气体中。更常见的是，FSP与患者的呼吸循环同步地分散到呼吸气体中，通常在吸气期间而不是在呼气期间。在其他情况下，FSP可以在诱导(通气)或自然呼吸循环呼吸期间以吸气或呼气顺序输送。

在该方法的一个具体实施方式中，重复该方法的步骤，以便将一系列离散的FSP团雾输送到患者的肺部，以将核心温度控制到目标温度。优选地，流态化的FSP和呼吸气体可以通过患者接口中的单独导管输送，其中FSP在从患者接口释放后分散到患者肺部内的呼吸气体中。或者，流态化的FSP和呼吸气体可至少部分地通过患者接口中的公共导管输送，其中FSP在从患者接口释放之前分散到呼吸气体中。进一步优选地，呼吸气体可含有药物性或生物性活性物质，以与FSP一起输送给患者。

在该方法的特定方案中，呼吸气体可以在患者的一些吸入循环的至少一部分期间输送，但通常不在患者的呼气循环期间输送。提供FSP源可包括将一定体积的预先成形的FSP储存在料斗中，粉碎FSP的集聚状料源，和/或将液体源材料原位冷冻为FSP，所有这些都与上面制造计量的FSP团雾的方法有关。

在第三个具体方面，本发明提供了一种用于降低患者核心体温的***。该***包括FSP源，输送室，其被配置为从FSP源接收计量的FSP团雾，传递管，其具有入口端和出口端，以及流态化器，其被配置为从输送室接收计量的FSP团雾并将流态化的计量的FSP团雾输送到传递管的入口端。通常，传递管的出口端被配置为可拆卸地连接到患者接口，其中患者接口被配置为将流态化的计量的FSP团雾输送到患者的肺部以实现核心体冷却。在其他情况下，患者接口可以与传递管集成。

本发明的***的特定实施方式可以进一步包括控制器，该控制器被配置为调节FSP从FSP源到输送室和/或通过患者接口从输送室输送到患者的量和/或速率。以这种方式，可以通过使用控制器调节FSP输送的量和/或速率来实现和维持患者的目标核心温度。可以使用常规反馈和其他已知的控制算法。具体的控制方案和算法在WO/2016/138045中描述，其全部公开内容通过引用并入本文。

优选地，本发明的***可以进一步包括患者呼吸机或其他可呼吸气体源，其被配置为将至少一部分气体输出输送到流态化器。替代地或附加地，呼吸机可进一步被配置为将至少一部分可呼吸气体输出输送到输送室。进一步附加地或替代地，呼吸机可以被配置为将至少一部分可呼吸气体输出输送到患者接口。

在根据本发明的其他示例性***中，该***还包括患者接口。在这种情况下，患者接口可以包括单腔，其通常被配置为接收呼吸气体和FSP两者，或者FSP被流态化并悬浮在呼吸气体内。附加地或替代地，呼吸气体可以通过管线流态化器输送到呼吸管。附加地或替代地，患者接口可包括被配置为接收呼吸气体的第一腔和被配置为接收FSP的第二腔。

本发明的***的控制器可以被配置为实现上面结合本发明的方法描述的任何特定FSP方案。

附图说明

现在将参考附图讨论本发明的各种实施方式。应当理解，附图仅描绘了本发明的典型实施方式，因此不应视为限制范围。

图1A示出了稀相(气溶胶)颗粒运输。

图1B说明了稀相-线状流颗粒的运输。

图1C示出了密相-丘状流颗粒运输。

图1D示出了密相-塞状流颗粒运输。

图2是冷冻水性颗粒生成器的示意图。

图3是冷冻水性颗粒输送机构的第一实施方式。

图4是根据本发明原理构造的冷冻水性颗粒输送机构的备选实施方式。

图5是根据本发明原理构造的冷冻水性颗粒输送机构的备选实施方式。

具体实施方式

本发明的以下详细描述主要集中在冷冻水性颗粒(FSP)18(例如冷冻盐水颗粒或其他源材料)向呼吸***的密相运输。本文描述的***能够将冷冻水性颗粒18密相输送到呼吸***中。本文描述的***还能够单独地、组合地、相继地或以其他组合并且在相同或不同的时间点将一种或多种源材料输送至呼吸***和/或通过一系列输送方式(包括稀相(气溶胶)通过密相-塞状流)输送。详细描述集中在包括诸如控制器、患者接口200和呼吸机300之类的组件的生成和输送***，以实现冷冻水性颗粒18向肺部的稀相线状流和密相输送。本发明的***不限于冷冻水性颗粒18向肺部的稀相线状流和密相输送。本发明的***不需要生成一个或多个源材料，并且可以仅包括输送机构100和患者接口200，并且可选地包括控制器195。例如，可以将待冷冻的源材料(例如完整干细胞或其部分)引入输送机构100中，以使用本发明输送至呼吸***。可以冷冻的这种完整或部分干细胞可以与其他源材料混合，例如冷冻水性颗粒18，并且可以在相同的时间点输送，和/或它们可以不按顺序或在不同的时间点混合和输送。

对于样品颗粒，在图1A-图1D中描绘了各种颗粒传输流。图1A描绘了稀相(气溶胶)，其具有相对高的气体和颗粒速度，每体积运载气体具有相对较低的颗粒运输。当大部分材料与运载气体一起悬浮输送时，发生稀相流动。因此，对于大多数悬浮的材料，需要有大量的运载气体和相对较少的材料。为了保持稀相运输方式，运载气体速度必须保持相对较高

图1B描绘了稀相-线状流。当由于运载气体的材料特性或速度导致一些材料沿着传递管的底部或其他患者接口作为“滑线”(sliding strand)运输时，即使在稀相中，也会发生稀相-线状流。

图1C描绘了密相-丘状流。密相-丘状流是材料从悬浮液中脱落处，但通常由运载气体保持流态化，并作为流态化的丘状运输。

图1D描绘了密相-塞状流，其具有相对较低的运载气体和材料的速度，并且每体积运载气体的材料运输比稀相(气溶胶)更大。密相-塞状流通常是被运输的材料具有足够的运载气体渗透性以作为材料塞运输处-通常填充传递管的横截面-并且通常以离散的“包”(packet)材料输送。密相-塞状流可以是间歇性的，并且通过设计，停止并重新开始在传递管内输送“包”。

如本文所使用，堆积密度是指一组颗粒的质量除以颗粒与该组颗粒之间的气体占据的体积。例如，如果流态化气体或运载气体的增加导致给定质量的颗粒占据更大的体积，则该组颗粒的堆积密度降低。

粒度尺寸分布、内聚性质、形态(球形与非球形)和运输相可以被设计成能够选择性地或者在气管、支气管树、上呼吸道、下呼吸道和肺泡的组合中进行颗粒沉积，使多个区域进行靶向治疗。

通过冷冻液体水溶液12(例如正常(0.9％)盐水)生成冷冻水性颗粒18，并且根据需要，将冷冻水溶液14改变尺寸和形状以获得所需的总体性能。冷冻液体水溶液12可以通过使用例如低温材料(例如液氮)、热电冷却、机械制冷、真空或其组合将温度降低到其凝固点以下来实现。冷却速度和液体水溶液12冷冻的温度可影响冷冻水溶液14的性质。缓慢冷冻的较大量的液体水溶液12可以具有与非常快速冷冻的非常少量的液体水溶液12非常不同的性质。通过调节例如操作温度或每个子***或整个***操作的机制，可以解释在***中由不同冷却速率引起的性质的任何变化。

一旦液体水溶液12冷冻，则可能需要改变冷冻水溶液14的形状和尺寸以获得冷冻水性颗粒18的所需性质。可以对冷冻水溶液14进行改性，例如通过磨削、研磨、粉碎、切碎等，以形成所需的冷冻水性颗粒18，以输送至呼吸***。冷冻水性颗粒18的尺寸和形状结合***操作参数，例如流态化水平、压力、温度以及***物理参数，例如尺寸、材料、锥度180，都可以被修改以优化目标输送、安全性和功效。

图2是冷冻水性颗粒生成器1装置的示意图，该装置用于冷冻液体水溶液12，例如液体盐水，并将冷冻水溶液14磨削和研磨成所需的形状和尺寸，得到冷冻水性颗粒18。将来自合适来源的液体水溶液12(例如容器，IV袋等)(未示出)引入储存器20中。液态水溶液12流入热电/机电冷却器30的区域，并且液态水溶液12的温度充分降低，以将液态水溶液12冷冻为冷冻水溶液14。可以控制液体水溶液12的体积和温差，以提供冷冻水溶液14的不同性质。优选地，通过粗研磨机40将冷冻水溶液14研磨成具有中间尺寸和形状的粗研磨冷冻水性颗粒16。

可以通过改变研磨参数(速度、进料速率等)、温度、粗研磨机叶片42的构造等来调节粗研磨冷冻水性颗粒16的性质。粗研磨的冷冻水性颗粒16可任选地进料到研磨机50中，研磨机50将粗研磨的冷冻水性颗粒16研磨成冷冻水性颗粒18，其具有所需的最终尺寸和形状以输送到呼吸***中。冷冻水性颗粒18的最终性质可以通过调节研磨参数来改变，例如速度、进料速率、温度、铣刀52的构造等。可以使用获得冷冻水性颗粒18的最终性质的其他技术。根据需要，冷冻水性颗粒18可以直接由液体水溶液12制成，直接冷冻为所需的尺寸和形状，例如通过低温冷冻小单位的液体水溶液12。冷冻水溶液14也可以转化成冷冻水性颗粒18的最终所需尺寸和形状，或者通过一个或多个中间步骤。冷冻水性颗粒18的标称尺寸和形状通常在0.1μm和1000μm之间，更合适地在0.1μm至500μm的范围内，并且更优选地在0.1μm至300μm的范围内。

冷冻水性颗粒18可以以不同的速率和/或时间点制造。举例说明包括；生成的冷冻水性颗粒18的量接近于被输送的冷冻水性颗粒18的量，其可以基于输送速率而变化；在任何时间点生成一定量的冷冻水性颗粒18并将其储存或保持在料斗储存器120或其他***部件或存储装置中；生成一定量的冷冻水性颗粒18并保持在料斗储存器120或其它***部件或存储装置中，同时新冷冻水性颗粒18的生成速率与被输送的冷冻水性颗粒18的量紧密相关。另外，可以生成和储存冷冻的水性颗粒18以供将来使用，并且当需要时，将其引入料斗110，料斗储存器120或其他***部件中。液体水溶液12也可以在任何时间点冷冻，例如，立方体、铸块或一些大于或等于粗磨要求的其他尺寸，然后粗研磨至最终尺寸，以便在那个时间储存或使用。

在制造冷冻水性颗粒18之后或期间的任何时间点，冷冻水性颗粒18可以例如基于尺寸和/或性质，通过筛分、涡旋或其他分类方法进行分选。这使得能够包括或排除某些冷冻水性颗粒18。

在制造所需的冷冻水性颗粒18时，它们可以储存以备将来使用或者运输到或直接进料到输送机构100。使用稀相线状流和密相输送将用于将颗粒材料(例如冷冻水性颗粒18)输送到呼吸***的输送机构100在图3中示出。料斗110需要从冷冻水性颗粒生成器1接收和储存冷冻水性颗粒18并保持它们用于计量和输送。将冷冻水性颗粒18计量加入料斗110中并留在料斗储存器120中。通过将可以被冷却的气体(例如空气)通过一个或多个流态化扩散器140、端口、喷嘴等注入冷冻水性颗粒18中，可以使料斗储存器120中的冷冻水性颗粒18流态化。流态化可用于使冷冻水性颗粒18能够以类似于液体的方式流动或以其他方式降低内聚力并改善或增加流动。这提高了精确计量冷冻水性颗粒18的能力。运载气体流可用于保持冷冻水性颗粒18流态化。应保持适当的参数以使所需的冷冻水性颗粒18流通过输送机构100并进入呼吸***的目标区域。可以调节料斗储存器120中的冷冻水性颗粒18的体积和流态化气体的体积/流速/压力/组成，以获得冷冻含水颗粒18进入输送室150的所需流动特性。料斗110和/或料斗储存器120可以被控制到一个或多个压力并保持在比环境/大气压更高或更低的水平。附加地或替代地，机械搅拌，例如搅拌机构和/或料斗110和/或料斗储存器120的振动和/或输送机构100的其他部件可用于流态化或帮助冷冻水性颗粒18的流态化。

可以使用计量的料斗储存器隔离阀130可以用于将料斗储存器120与输送室150分离。料斗储存器隔离阀130可用于实现任何料斗110的加压(连续或间歇，正或负)，料斗储存器120、输送室150、以及将冷冻水性颗粒18从料斗储存器120计量到输送室150中。计量可以例如通过调节料斗储存器隔离阀120的时间和/或打开百分比来完成，使得特定量的冷冻水性颗粒18被传递到输送室150中。计量可以是重力给料和/或气动，辅助正压或负压，和/或机械辅助。

输送室150用于从料斗储存器120接收计量的冷冻水性颗粒18，以输送到呼吸***。输送室150可以使得其尺寸和形状主要影响其将接收的冷冻水性颗粒18的量，从而有效地计量团雾。输送室150通常与料斗110相邻并由料斗储存器隔离阀130分开。或者，料斗隔离阀130可以集成到料斗储存器120或输送室150中。输送室150还可用于直接从冷冻水性颗粒生成器1或从储存器接收冷冻水性颗粒18，而不需要料斗110和/或料斗储存器120。输送室150可在输送之前和/或输送期间通过运载气体(例如空气)，含有与空气不同百分比的氧气的气体、气态药物、含有颗粒的气体等加压。运载气体的氧浓度可与呼吸机氧气百分比相匹配。可以以调节的方式(流动、压力、连续、间歇等)将运载气体引入输送室中以对输送室150加压。运载气体可以通过流态化扩散器140引入输送室150中并用于使冷冻水性颗粒18流态化。运载气体可用于将冷冻水性颗粒18从输送室150输送到患者。输送室还可以具有压力降低，以帮助将冷冻水性颗粒18从料斗储存器120移动到输送室150中。

可以结合管线流态化器170以在输送期间将气体或其他材料注入冷冻水性颗粒18中。这可以进行以维持或调节流态化、颗粒分布/堆积密度、温度、气体/材料组成等。管线流态化器170可以是径向的、线性的或适于实现期望的输送性质的其他构造。

患者隔离阀190可位于输送室150和患者接口200之间。打开患者接口阀190以允许将冷冻水性颗粒18从输送室150输送到患者体内。患者接口阀190或输送室150还可用于防止/减少气体、湿气、液体、生物材料等从患者返回患者接口200或输送室150的任何可能的传递。这对于保护卫生硬件并防止冷冻水性颗粒18输送到呼吸***的性质和/或变化是合乎需要的。患者隔离阀190或另一个内联阀可用于控制输送室150的加压和排出。

输送路径可包括一个或多个锥形物180或具有横截面积或曲折度增加或减少的部分或可用于增加或降低冷冻水性颗粒18的堆积密度的结构/材料，和/或它们在传递管/患者接口内的相对位置和分布。可以使用一个或多个锥形物180来减小冷冻水性颗粒18通过其运输的横截面积。通过减小横截面积，可以压缩冷冻水性颗粒18，从而增加输送的冷冻水性颗粒18的堆积密度。这种锥形物180可用于将运输相从例如稀相输送至密相，密相-丘状流至密相-塞状流等。相反，锥形物180可以具有横截面积的增加并且用于降低所输送的冷冻水性颗粒18的堆积密度。在这种情况下，例如，所输送的冷冻水性颗粒18可以从密相-塞状流变为密相-丘状流。

取决于输送室150的几何形状和下游特征，可以通过调节冷冻水性颗粒18如何填充输送室150和/或患者接口200，可以将输送从密相-塞状流向密相-丘状流或稀相-线状流输送。如果冷冻水性颗粒18没有完全填充输送室150，则运载气体可以冲过冷冻水性颗粒18，将冷冻水性颗粒18与其一起拖曳，产生密相-丘状流或稀相-线状流。通过包括一个或多个锥形物180或特征以增加冷冻水性颗粒18的堆积密度，可以使密相-丘状流或稀相线状流朝向密相-塞状流移动。改变输送的一种方法是局部地增加流速，例如，使用输送室150中的喷嘴将冷冻水性颗粒18夹带到运载气体中。在相同的流速下，可以制造不同的开口(或可变开口)以通过稀相-线状流、密相-丘状流和密相-塞状流输送来输送稀相(气溶胶)。

输送冷冻水性颗粒18的时间可用于以多种方式改变冷冻水性颗粒18的输送。由于从肺部看到的反向压力，患者隔离阀190的打开可能对运输阶段产生影响。在呼吸循环早期打开患者隔离阀190可以输送冷冻水性颗粒18，同时支气管树较少膨胀。在吸气峰值之前或之后(即呼吸循环的后期)打开患者隔离阀190具有输送冷冻水性颗粒18的效果，同时支气管树在吸入峰值期间或甚至在吸入峰值之后完全充气。取决于从冷冻盐水颗粒通过其余***组件，从患者接口到目标组织的传输时间，可以使用患者隔离阀190的打开时间来优化/修改，例如，目标区域、沉积/分布特征、流动/传输阶段特征，可以传递的材料的数量/类型等。

影响输送阶段的另一种方式是用气体对输送室150进行预充电并使其排出到患者体内。这倾向于使运输相朝向更加稀相或密相-丘状流而不是密相-通过气动推动冷冻水性颗粒18与运载气体的输送而产生的塞状流。可以根据目标区域，沉积/分布特征、流动/传输阶段特征，可以输送的材料的数量/类型等来使用推入和排出/减压到患者中的任一个或两者。

可以调节冷冻水性颗粒18或药物/生物制剂等的运输阶段，以提供向气管、上呼吸道、远端支气管树、肺泡-或其组合的靶向输送。例如，为了将冷冻水性颗粒18，特别是冷冻的生理盐水输送到远端支气管树和肺泡，可能需要输送0.1g至10g的单独的冷冻生理盐水团雾，更优选地，0.1g至3g的密相-塞状流通常小于6L，优选小于1L，更优选地0.5L或更小的运载气体可以引入到输送室150的近端(例如，锥形物180)的限流器，使得该流动在到达冷冻水性颗粒18之前被标准化，而对于针对气管或上支气管树的药物/生物制剂，可以使用类似的流量和压力来靶向更倾向于稀相的输送阶段，但是在输送室150之前放置流量限制(例如，锥形物180)，高局部速度带来冷冻水性颗粒18被输送。在某些实施方式中，可将高达100克的单个或多个较大的团雾被输送到呼吸***中。

可以调整和优化患者接口200、锥形物180、输送室150或其他***组件的直径和尺寸，以通过改变例如尺寸、位置等来影响期望的运输相。

在某些实施方式中，多个颗粒生成器、***组件和/或输送机构100可用于多种源材料。多种原料可以在输送之前或期间组合，离散输送或同时输送。实例包括将多种源材料送入公共料斗110并一起输送；多个源材料，每个源材料被送入输送机构100并在不同或相同的时间点输送；多个源材料和多个输送机构100通过一个或多个患者接口200将材料输送到一个或多个目标区域。

可以看出，该***能够或可以被配置用于制造、输送和调整/修改多个参数，包括多个源材料，以实现安全且有效地输送到目标区域的所需数量的材料。

患者接口200优选地从患者隔离阀190延伸并且可以被配置为管，例如气管内导管，或者与另一个部件一体或连接并允许延伸到患者气管中的部件，例如，气管导管，和/或它可以连接到面罩、鼻管或呼吸装置或其一部分。患者接口200和传递管可以是同一个部件。如果使用的话，患者隔离阀190可以位于输送室150下游的任何位置。患者接口200用于将冷冻水性颗粒18输送到患者或朝向患者。患者接口200或其他***组件(例如，患者隔离阀190)或外部组件(例如，如果与患者接口200不同，则为气管导管)可以与单独的或集成的呼吸机300结合使用，以向患者提供呼吸气体、麻醉、药物等。

可以通过体积、重量、密度等来计量向患者输送冷冻水性颗粒18。可以调节运载气体的量、输送和组成，包括但不限于氧浓度的变化，任何药物(麻醉剂，支气管扩张剂)和/或颗粒的包含、压力、体积、流速、速度等。类似地，可以类似地调节流态化气体。可以在选定的温度下调节或使用任何气体，例如冷却流态化气体和/或运载气体。冷冻水性颗粒18的输送以及所有其他操作参数可以在特定时间范围，预设或变量的各个输送(例如宽度到宽度)之间进行调整和计量。

***的任何或所有操作参数可以由***控制器195控制或修改，例如，在软件控制下，例如，通过一个或多个算法，这些算法可以接收或不接收来自其他设备的输入，例如呼吸机、病人监视器/监视设备、数据库、计算机等，有或没有医生输入，或其某种组合。控制器195可以是模拟的。控制器195可以连接到并操作和/或与例如阀、输送机构100、冷冻水溶液颗粒生成器1、材料流动/移动、温度/湿度管理、压力、磨削、研磨、流态化、搅拌接口。控制器195可以使用合适的用户接口197，例如触摸屏、手动/模拟控制、它们的组合等。冷冻水性颗粒18，药物/生物制剂等的输送可以是每个广度或可以跳过宽度。可以基于患者生理参数，***操作要求(例如，温度、功率等)，局部条件(例如，相对湿度)，患者的期望治疗等的变化来修改这些参数。输送阶段和/或体积密度在整个***中可以是不同的，例如，该材料可以使计量室152处于一个相位，例如，稀相或密相-丘状流，然后在***的其他地方改变到另一个阶段，例如，由于锥形物180或其他特征导致的体积密度增加，导致密相-塞状流进入患者接口200并进入患者体内。运输相变化和/或堆积密度的变化可以是向更加密相的转变，向更加稀相的转变，和/或堆积密度的增加或减少。例如，冷冻水性颗粒18可以以密相离开输送室152-以一个堆积密度塞状流，然后通过锥形物180，这增加了堆积密度，同时保持密相-塞状流。患者接口200和/或其他***组件可具有锥形物180或局部增加或减小堆积密度的其他特征，导致不同的输送阶段。患者接口200和患者解剖结构之间的过渡也可用于优化冷冻水性颗粒18在患者接口200或解剖结构的横截面上的相位或分布。

***的任何或所有组件，例如但不限于料斗110，料斗储存器120、料斗储存器隔离阀130、运载气体输送阀160、患者隔离阀190、输送室150、计量室152、锥形物180和患者接口200可以被环境控制和/或密封。可能需要保持料斗110、料斗储存器120、料斗储存器隔离阀130、运载气体输送阀160、患者隔离阀190、输送室150、计量室152、锥形物180和患者接口200内的特定温度和/或湿度水平在接近或处于冷冻水性颗粒18的温度和/或湿度下，以降低冷冻水性颗粒18结团的可能性和/或对传输的负面影响。温度和/或湿度水平可以随组件而变化，以及流态化和运载气体等。例如，为了输送冷冻盐水，主要通过腔室和患者接口200中的温度来控制湿度。载体和/或流态化气体可以保持在足够低的湿度，使得在预期的操作时间内冷冻水性颗粒18的累积或降解可以忽略不计。

可以控制湿度和/或温度的另一种方式是通过防止暖湿空气从患者回流到患者接口200或其他***部件中，例如通过使用患者隔离阀190。如果环境水分迁移对材料(颗粒)性质或材料的化学稳定性有危害，则流态化气体也可用作吹扫以维持腔室和/或材料中的低的温度和/或湿度水平。

***的任何组件可以彼此集成，也可以是单独的组件。例如，料斗110和料斗储存器120可以是单个部件。冷冻水性颗粒生成器1和输送机构100可以是单一组分。该***可以与单独的呼吸机或其他设备集成，包含，连接，或使用单独的呼吸机或其他设备。

图4中示出了输送机构100的替代实施方式。在图4中，料斗储存器120中的冷冻水性颗粒18通过搅拌机构154的搅拌而流态化，搅拌机构154由马达156驱动。然后将这些流态化的冷冻水性颗粒18直接进料到具有所需团雾的计量室152中以进行输送。计量室152与螺栓153一起成形或由螺栓153成形。螺栓153可以是旋转的、线性的或其组合，以接收冷冻水性颗粒18。螺栓153的致动可以是气动、电动机驱动，或任何类型或操作的组合，以使冷冻水性颗粒18能够引入计量室152中。螺栓153开启的量、开启的时间、料斗110的填充高度、料斗110和输送室150之间的压差、流态化参数(例如气流或振动)的持续期间、时间或量级，或者这些或其他参数的某种组合可用于流动和计量装载到输送室150中的冷冻水性颗粒18的量。另外，螺栓153可用于隔离料斗储存器120。在该示例中，运载气体输送阀160和患者隔离阀190打开以允许冷冻水性颗粒18沿患者接口200向下输送并进入患者的呼吸***。料斗储存器120和/或计量室152可以连续地或间歇地加压(正和/或负)或完全不加压。可以结合气动缸158或其他合适的部件以在将冷冻水性颗粒18输送到计量室152期间拉回或拉动负压。降低的压力有助于使冷冻水性颗粒18从料斗储存器120移动，可以用于局部地使其流态化，并使更多的冷冻水性颗粒18能够流入计量室152。另外，可以结合锥形物180和患者隔离阀190。

图5中示出了输送机构100的替代实施方式。在图5中，料斗储存器120中的冷冻水性颗粒18通过流态化扩散器140流态化。然后将这些流态化的冷冻水性颗粒18直接进料到具有所需团雾的计量室152中以进行输送。计量室152与螺栓153一起成形或由螺栓153成形。螺栓153可以是旋转的、线性的或其组合，以接收冷冻水性颗粒18。螺栓153的致动可以是气动、电动机驱动，或任何类型或操作的组合，以使冷冻水性颗粒18能够引入计量室152中。螺栓153打开的量、打开的时间、料斗110的填充高度、料斗110和输送室150之间的压差，或者这些或其他参数的某种组合可以用于计量加载到输送室150中的冷冻水性颗粒18的量。另外，螺栓153可用于隔离料斗储存器120。在该示例中，运载气体输送阀160和患者隔离阀190打开以允许冷冻水性颗粒18沿患者接口200向下输送并进入患者的呼吸***。料斗储存器120和/或计量室152可以连续地或间歇地加压(正和/或负)或完全不加压。可以结合气动缸158或其他合适的部件以在将冷冻水性颗粒18输送到计量室152期间拉回或拉动负压。降低的压力有助于使冷冻水性颗粒18从料斗储存器120移动，可以用于局部地使其流态化，并使更多的冷冻水性颗粒18能够流入计量室152。另外，可以结合锥形物180和患者隔离阀190。

与稀相输送(气溶胶)相比，用于将材料输送到更高密相的呼吸***的方法的代表性实例可包括一个或多个以下步骤。在该实施方式中，水溶液是正常(0.9％)盐水。液体盐水以1L袋子的形式获得，其量足以用于该程序。将液体盐水引入储存器20中。液体盐水向下流过热电/机电冷却器30，并且温度降低到足以使液体盐水相变为冷冻盐水。将冷冻盐水加入粗研磨机40中，并将其磨成粗研磨的冷冻盐水，其标称尺寸小于10mm，优选小于5mm。研磨在足够低的温度下进行，以便能够冷冻并防止大气水分的积聚。例如，在-21.1℃或更低，这是NaCl在水溶液中的最低冷冻温度。可以根据粒度或其他物理参数对粗研磨的冷冻盐水进行分类。将经过粗研磨的冷冻盐水输送到研磨机50中并通过研磨机52，其中粗研磨的冷冻盐水的尺寸减小到标称小于2000μm，更优选小于500μm，长宽比标称不大于5：1，优选3：1。料斗110和/或料斗储存器120可以被充分地环境控制，以防止冷冻盐水颗粒的降解，例如低于0℃，具有最小湿度。料斗110和/或料斗储存器120中的冷冻盐水颗粒任选地用气体(例如空气)恒定地或间歇地流态化，其可以被冷却。冷冻盐水颗粒通过料斗储存器隔离阀130并计量进入输送室150。输送室150在环境上受到充分控制，以防止冷冻盐水颗粒的降解，例如低于0℃，具有最小湿度。输送室150中的冷冻盐水颗粒任选地用气体(例如空气)恒定地或间歇地流态化，其可以被冷却。打开运载气体输送阀160，并且输送室150充有运载气体，例如空气或类似于通过呼吸机输送的气体。冷冻盐水颗粒通过锥形物180，这增加了冷冻盐水颗粒的堆积密度。患者隔离阀打开并且冷冻盐水颗粒流入患者接口200。冷冻盐水颗粒以密相-塞状流通过患者接口200，然后进入患者的肺部，其中冷冻盐水颗粒优选地沉积在远端支气管树和肺泡中。

已经出于说明和描述的目的呈现了本发明的各种实施方式的前述描述。并不旨在将本发明限制于所公开的精确形式。许多修改、变化和改进对于本领域技术人员来说是显而易见的。例如，装置的实施方式可以被确定尺寸并且适用于各种儿科应用以及各种兽医应用。而且，本领域技术人员将认识到或能够使用不超过常规的实验确定本文所述的具体装置和方法的许多等同物。这些等同物被认为是在本发明的范围内，并且由所附权利要求覆盖。来自一个实施方式的元件、特征或动作可以容易地与来自其他实施方式的一个或多个元件、特征或动作重新组合或替换，以形成本发明范围内的许多另外的实施方式。此外，在各种实施方式中，被示出或描述为与其他元件组合的元件可以作为独立元件存在。因此，本发明的范围不限于所描述的实施方式的细节，而是仅由所附权利要求限制。

与气溶胶不同，密相输送的颗粒不会被气体悬浮。颗粒相互作用是密相运输中大部分团雾支持的原因。因此，可以减少或消除对粒度、质量、密度和形状的常规限制。

虽然室温粉末可能通过类似于后面描述的非冷却***输送，但是目前认为生理参数会阻止如此大量的干粉的成功输送。以密相输送的干粉可能通过快速降低水分含量并可能使肺部***脱水而使肺部淹没。因此，需要低温(多相)颗粒生成***。该颗粒生成***可以如先前的Qool Therapeutics专利或IP公开中所述；或者，它可以使用球磨机、喷射磨机或任何其他可用的低温粉碎(低温微粉化)技术。如果需要通过密相输送大量干物质，这可以通过提供药物和冷冻盐水的混合物来防止肺部***脱水来实现。

虽然控制密相输送的机制可以在理论上使用更广泛的粒径，密度和其他物理性质，但调整粉末或粉末混合物对于目标输送至关重要。具有不同粒度分布，内聚性质，形态(球形与雪花形状)的颗粒的混合物都将可能改变肺部，支气管树和上呼吸道中的沉积模式，从而能够实现多种途径用于靶向治疗。

本文描述了本发明的优选实施方式，包括发明人已知的实施本发明的最佳方式。在阅读前面的描述后，那些优选实施方式的变化对于本领域普通技术人员来说可以变得容易理解。发明人期望熟练的技术人员适当地采用这些变化，并且发明人希望本发明以不同于本文具体描述的方式实施。因此，本发明包括适用法律所允许的所附权利要求中所述主题的所有修改和等同物。此外，除非本文另有说明或上下文明显矛盾，否则本发明涵盖上述元件的所有可能变型的任何组合。

本文引用的所有参考文献，包括出版物、专利申请和专利均通过引用结合到本文，其程度如同每个参考文献被单独且具体地指出通过引用并入并且在本文中完整地阐述。

Claims (63)

1.一种用于制造一系列冷冻固体颗粒(FSP)团雾用以输送至患者接口的方法，所述方法包括：

(a)提供FSP源；

(b)将计量的FSP团雾从所述源传递到一输送室；

(c)使所述计量的FSP团雾流态化；

(d)将所述流态化的计量的FSP团雾传递至所述患者接口；以及

(e)重复步骤(b)至(d)，从而将一系列离散的FSP团雾输送到所述患者接口。

2.如权利要求1所述的方法，其中提供所述FSP源包括将一定体积的预先成形的FSP存储在料斗中。

3.如权利要求1所述的方法，其中提供所述FSP源包括粉碎FSP中的冷冻材料的集聚状料源。

4.如权利要求1所述的方法，其中提供所述FSP源包括将液体源材料原位地冷冻为FSP。

5.如权利要求1所述的方法，其中将所述计量的FSP团雾输送到输送室中包括使所述FSP从所述源流入所述输送室并用阀进行计量。

6.如权利要求5所述的方法，其中所述阀与所述输送室相集成。

7.如权利要求5所述的方法，其中使所述FSP从所述源流入所述输送室包括所述源和输送室的重力流和增压差中的至少一个。

8.如权利要求7所述的方法，其中使所述FSP从所述源流入所述输送室包括所述源的重力流和增压差二者。

9.如权利要求1所述的方法，还包括通过传递管将所述计量的FSP团雾从所述输送室传递到所述患者接口。

10.如权利要求9所述的方法，其中使所述计量的FSP团雾流态化包括在所述输送室、所述传递管和所述患者接口中的至少一个内流态化。

11.如权利要求9所述的方法，其中使所述计量的FSP团雾流态化包括在所述输送室、所述传递管和所述患者接口中的每一个内流态化。

12.如权利要求9所述的方法，其中所述输送室和所述传递管集成在一个单元中。

13.如权利要求1所述的方法，还包括控制流态化所述计量的FSP团雾的条件和将所述流态化的计量的FSP团雾传递到所述患者接口，以便控制输送到所述患者接口的所述FSP的密度。

14.如权利要求13所述的方法，其中所述条件由控制器控制。

15.如权利要求14所述的方法，其中控制所述条件以引起到所述患者接口的线状流。

16.如权利要求14所述的方法，其中控制所述条件以引起到所述患者接口的丘状流。

17.如权利要求14所述的方法，其中控制所述条件以引起到所述患者接口的塞状流。

18.如权利要求9所述的方法，其中所述传递管在从所述输送室朝向所述患者接口的方向上逐渐变细，以便在所述FSP向到所述患者接口时使所述FSP致密化。

19.一种降低患者核心体温的方法，所述方法包括：

(a)提供FSP源；

(b)将计量的FSP团雾从所述源传递到输送室；

(c)使所述计量的FSP团雾流态化；

(d)将所述流态化的计量的FSP团雾输送到患者的肺部；

其中所述FSP在所述患者肺部内分散，使得所述分散的FSP在所述肺部内溶解，以降低所述患者的核心体温。

20.如权利要求19所述的方法，还包括将呼吸气体输送到所述患者的肺部，其中所述FSP分散到所述呼吸气体中。

21.如权利要求20所述的方法，其中所述FSP与所述患者的呼吸循环同步地分散到所述呼吸气体中。

22.如权利要求21所述的方法，其中所述FSP在吸气期间分散到所述呼吸气体中，但在呼气期间不分散到所述呼吸气体中。

23.如权利要求19所述的方法，其中与吸气或呼气中的任意一个相继地将所述FSP分散到所述呼吸气体中。

24.如权利要求19所述的方法，还包括重复步骤(b)到(d)以将一系列离散的FSP团雾输送到所述患者的肺部中，从而将所述核心温度控制到目标温度。

25.如权利要求19所述的方法，其中所述流态化的FSP和所述呼吸气体通过患者接口中的单独导管分别输送，其中所述FSP在从所述患者接口释放后分散到所述患者肺部内的呼吸气体中。

26.如权利要求19所述的方法，其中所述流态化的FSP和所述呼吸气体至少部分地通过患者接口中的公共导管输送，其中所述FSP在从所述患者接口释放之前分散到所述呼吸气体中。

27.如权利要求19所述的方法，还包括在所述呼吸气体中输送药物性或生物性活性物质。

28.如权利要求19所述的方法，其中所述呼吸气体在所述患者的一些吸气循环的至少一部分期间输送，但在所述患者的呼气循环期间不输送。

29.如权利要求19所述的方法，其中提供所述FSP源包括将一定体积的预先成形的FSP存储在料斗中。

30.如权利要求19所述的方法，其中提供所述FSP源包括粉碎FSP中的冷冻材料的集聚状料源。

31.如权利要求19所述的方法，其中提供所述FSP源包括将液体源材料原位地冷冻为FSP。

32.如权利要求19所述的方法，其中将所述计量的FSP团雾输送到输送室中包括使所述FSP从所述源流入所述输送室并用阀计量。

33.如权利要求32所述的方法，其中所述阀与所述输送室相集成。

34.如权利要求32所述的方法，其中使所述FSP从所述源流入所述输送室包括所述源和输送室的重力流和增压差中的至少一个。

35.如权利要求34所述的方法，其中使FSP从源流入输送室包括所述源的重力流和增压差。

36.如权利要求19所述的方法，还包括通过传递管将所述计量的FSP团雾从所述输送室传递到患者接口。

37.如权利要求36所述的方法，其中使所述计量的FSP团雾流态化包括在所述输送室、所述传递管和所述患者接口中的至少一个内流态化。

38.如权利要求37所述的方法，其中使所述计量的FSP团雾流态化包括在所述输送室、所述传递管和所述患者接口中的每一个内流态化。

39.如权利要求19所述的方法，还包括控制流态化所述计量的FSP团雾的条件和将流态化的所述计量的FSP团雾传递到患者接口，以便控制输送到所述患者接口的所述FSP的密度。

40.如权利要求39所述的方法，其中所述条件由控制器控制。

41.如权利要求40所述的方法，其中控制所述条件以引起到所述患者接口的线状流。

42.如权利要求40所述的方法，其中控制所述条件以引起到所述患者接口的丘状流。

43.如权利要求40所述的方法，其中控制所述条件以引起到所述患者接口的塞状流。

44.如权利要求19所述的方法，其中所述传递管在从所述输送室朝向所述患者接口的方向上逐渐变细，以便在所述FSP流向所述患者接口时使所述FSP致密化。

45.一种用于制造流态化计量的冷冻固体颗粒(FSP)团雾的***，所述***包括：

FSP的源；

输送室，其被配置为从所述源接收计量的FSP团雾；

传递管，其具有入口端和出口端，所述入口端被配置为从所述输送室接收所述计量的FSP团雾；和

流态化器，其可操作地连接到所述输送室和/或所述传递管，并将所述流态化的计量的FSP团雾通过所述传递管输送；

其中所述传递管的所述出口端被配置为连接到一患者接口。

46.如权利要求45所述的***，其中所述传递管的所述出口端被配置为可拆卸地连接到所述患者接口。

47.如权利要求45所述的***，其中所述传递管的所述出口端与所述患者接口相集成。

48.如权利要求45所述的***，还包括控制器，所述控制器被配置为调节从所述FSP源到所述输送室以及从所述输送室流过所述患者接口的FSP输送的量或速率，由此能够通过调节FSP输送的量或速率来实现和/或维持所述患者的目标核心温度。

49.如权利要求48所述的***，还包括患者呼吸机，所述患者呼吸机具有可呼吸气体输出并且被配置为将所述可呼吸气体输出的至少一部分输送到所述流态化器和/或所述患者接口。

50.如权利要求49所述的***，其中所述患者呼吸机还被配置为将所述可呼吸气体输出的至少一部分输送到所述输送室。

51.如权利要求49所述的***，其中所述患者呼吸机还被配置为将所述可呼吸气体输出的至少一部分输送到所述传递管。

52.如权利要求45所述的***，还包括所述患者接口。

53.如权利要求43所述的***，其中所述患者接口包括单腔，所述单腔被配置为接收所述呼吸气体和所述FSP。

54.如权利要求53所述的***，其中所述患者接口包括第一腔和第二隔离腔，所述第一腔被配置为接收所述FSP，以及所述第二隔离腔接收所述呼吸气体。

55.如权利要求53所述的***，其中所述呼吸机通过所述传递管和所述患者接口中的至少一个输送所述呼吸气体。

56.如权利要求55所述的***，其中所述呼吸气体通过一管线流态化器输送到所述传递管和所述患者接口中的至少一个。

57.如权利要求50所述的***，其中所述患者接口包括第一腔和第二腔，所述第一腔被配置为接收所述呼吸气体，以及所述第二腔被配置为接收所述FSP。

58.如权利要求45所述的***，其中所述控制器被配置为：

(a)将计量的FSP团雾从所述源传递到所述输送室；

(b)使所述计量的FSP团雾流态化；

(c)将所述流态化的计量的FSP团雾输送至所述患者接口；和

(d)重复步骤(a)至(c)以将一系列离散的FSP团雾传递至所述患者接口。

59.如权利要求58所述的***，其中所述控制器被配置为重复步骤(a)到(c)，以将一系列离散的FSP团雾输送到所述患者的肺部，从而将所述患者核心温度控制到目标温度。

60.如权利要求58所述的***，其中所述控制器被配置为在所述患者的一些吸气循环的至少一部分期间输送呼吸气体，而在所述患者的呼气循环期间不输送呼吸气体。

61.如权利要求58所述的***，其中所述控制器被配置为通过打开和关闭开关阀来计量传递的FSP团雾进入所述输送室。

62.如权利要求58所述的***，其中所述传递管是锥形的，以便在从所述输送室到所述患者接口的方向上变窄。

63.如权利要求58所述的***，其中所述患者接口是锥形的，以便在远离所述传递管的方向上变窄。