CN1100773C - 苯并呋喃羧酸胺和磺酰胺 - Google Patents

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Abstract

具有抑制磷酸二酯酶和肿瘤坏死因子作用的苯并呋喃羰基化物和磺酰胺，这些化合物用于治疗例如，炎症和哮喘等疾病。

Description

苯并呋喃羧酰胺和磺酰胺
发明领域
本发明涉及新的苯并呋喃羧酰胺和磺酰胺，以及它们的制剂和作为药物的应用。
发明背景
EP-A-0187387公开了具有醛糖还原酶、血小板聚集和二十碳四烯酸代谢抑制活性的苯并呋喃磺酰胺。
US-A-4910193公开了磺酰胺氮原子被多种饱和的桥连环系取代的苯并呋喃磺酰胺类化合物，这些化合物适于作为治疗5-羟色胺诱发性胃肠功能紊乱症的药物。
EP-A-0637586公开了一些包括苯并呋喃-4-羧酰胺在内的苯并呋喃衍生物，这些化合物可作为乙酰胆碱酯酶的抑制剂。
WO-A-9408962公开了可作为纤维蛋白原受体拮抗剂的苯并呋喃类似物。
WO-A-9203427公开了作为骨质疏松症治疗剂的苯并呋喃-2-羧酰胺化合物，这些化合物带有在3位的取代基，其可选自羟基、酰氧基、烷氧基，可选择地烷基取代的氨基烷氧基、烷基磺酰基氨基，还可选择地烷基取代的氨基烷基磺酰基或芳基磺酰基氨基。
EP-A-0685475公开了作为消炎剂的苯并呋喃-2-羧酰胺化合物。
WO-A-9603399公开了作为磷酸二酯酶抑制剂的二氢苯并呋喃-4-羧酰胺。
WO-A-9636595、WO-A-9636596和WO-A-9636611中都对磷酸二酯酶(PDE)和肿瘤坏死因子(TNF)、和它们的作用方式及其抑制剂的治疗功效作了描述，在此可参考这些文献的内容。这些文献还同时公开了具有作为PDE和TNF抑制剂作用的磺酰胺类化合物。
发明概述
本发明是以发现那些能够治疗疾病状态的新化合物为基础，例如那些与细胞活性介导蛋白有关的疾病状态，化合物通过例如抑制肿瘤坏死因子和/或抑制磷酸二酯酶IV来发挥其治疗功效。在本发明中，该新化合物是如结构式(I)所示：其中Z是SO2、CO或CS；
R1表示被一个或多个卤素、OH或硫代烷基取代的或不取代的烷氧基；
R2和R3可相同或不同，并且分别是H、R6、COR6、C(＝NOR11)R6、CN、CO2H、CO2R10、CONH2、CONHR6或CON(R6)2；
R4表示H、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基、S(O)mR10或被一个或多个取代基取代的或不取代的烷基，其中的取代基选自羟基、烷氧基、CO2R7、SO2NR11R12、CONR11R12、CN、羰基氧、NR8R9、COR10和S(O)nR10；
R5表示芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳基烷基或杂环烷基；
在R4和/或R5中，芳基/杂芳基/杂环部分可被一个或多个烷基-R13或R13取代基取代或不发生取代。
R6表示在任意位置都可被(一个或多种)R14基团取代的或未取代的R10；
R7表示H、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基或杂环烷基；
R8表示H、芳基、杂芳基、杂环、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂环磺酰基、芳基羰基、杂芳基羰基、杂环羰基或烷基磺酰基；
R10表示烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基或杂环烷基；
R9、R11和R12三者相同或不同，分别是H或R10；
R13表示烷基或烷氧基，它们或不被取代，或被卤素、芳基、杂芳基、杂环、羟基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、杂环烷氧基、CO2R7、CONR11R12、SO2NR11R12、卤素、-CN、-NR8R9、COR10、S(O)nR10或羰基氧取代。
R14表示OH、OR10、羰基氧、NR8R9、CN、CO2H、CO2R10、CONR11R12或COR10；
m表示1-2；和
n表示0-2；以及它们的可药用盐。
如果能够得到稳定的化合物，则允许取代基和/或可变基团相互结合。发明详述
适宜的可药用盐是指那些可药用碱性盐和可药用酸加成盐。某些带有酸性基团的结构式(I)所示化合物可形成碱性盐。适用的可药用碱性盐包括金属盐，如碱金属盐，例如钠盐；或有机胺盐，如乙二胺的盐。
某些含有氨基基团的结构式(I)所示化合物可以形成酸加成盐。合适的酸加成盐包括可药用无机盐，例如硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、硼酸盐、盐酸盐和氢溴酸盐；以及可药用的有机酸加成盐，例如醋酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、甲磺酸盐、α-酮戊二酸盐、α-甘油磷酸盐和葡糖-1-磷酸盐。采用常规方法即可制备出结构式(I)所示化合物的可药用盐。
本领域技术人员可以想见：结构式(I)所示化合物还存在有不止一种的互变异构体。本发明包括了所有这些互变异构体。
可以想见的是，本发明所述化合物可含有一个或多个不对称取代的原子。由于结构式(I)所示化合物中一个或多个不对称中心的存在使化合物产生立体异构体，本发明中的各种化合物都包含了各自全部的立体异构体，所谓立体异构体包括对映体、非对映异构体及包括外消旋混合物在内的混合物。
不论本文所述的术语“烷基”是单独出现，还是作为其他基团的一部分出现，它都包括了那些最多含有6个碳原子的直链或支链烷基基团。烷氧基是指烷基-O-基团，其中的烷基如上所述。芳氧基是指芳基-O-基团，其中该芳基在此后进行定义。杂芳氧基是指杂芳基-O-基团，而杂环氧基是指杂环-O-基团，其中的杂芳基和杂环基团如下述定义。芳基烷氧基是指芳基-烷基-O-基团，杂芳基烷氧基是指杂芳基-烷基-O-基团，而杂环烷氧基是指杂环-烷基-O-基团。芳氧基烷基是指芳基-O-烷基基团，杂芳氧基烷基是指杂芳基-O-烷基基团，而杂环氧基烷基是指杂环-O-烷基基团。烷基氨基是指烷基-N-基团，其中的烷基如上所述，芳基氨基是指芳基-N-，杂芳基氨基是指杂芳基-N-基团(芳基和杂芳基将在下面进行定义)。硫代烷基是指烷基-S-基团。环烷基包括那些大约含有3-10个碳原子的非芳族环或多元环的环系。环烷基中可以是饱和的或部分不饱和的。芳基是指含有约6-10碳原子的碳环基团。芳烷基是指芳基-烷基-基团，其中芳基和烷基在本文中有定义。杂芳基烷基是指杂芳基-烷基-基团，杂环烷基是指杂环-烷基基团。烷基羰基是指烷基-CO-基团，其中的烷基如上所述。芳基羰基是指芳基-CO-基团，其中的芳基如上述定义。杂芳基羰基是指杂芳基-CO-基团，而杂环羰基是指杂环-CO-基团。芳基磺酰基是指芳基-SO2-基团，其中的芳基如上所述。杂芳基磺酰基是指杂芳基-SO2-基团，而杂环磺酰基是指杂环-SO2-基团。烷氧基羰基是指烷氧基-CO-基团，其中的烷氧基如上述定义。烷基磺酰基是指烷基-SO2-基团，其中的烷基基团如前所述。羰基氧是指-CO-基团。显然，芳基或杂芳基环不可能以羰基氧作为取代基。碳环是指大约5-10元的单环或多环环系，其中这些环系可以是饱和的或部分不饱和。杂环是指大约5-10元的单环或多环环系(该环系可以是饱和的或部分不饱和)，其中，环系中的一个或多个环原子是选自氮、氧或硫的非碳原子。杂芳基是指大约5-10元的芳族单环或多环环系的碳氢化合物环系，其中环系中的一个或多个环原子是选自氮、氧或硫的非碳原子。杂环是指大约5-10元的饱和或部分饱和的单环或多环碳氢化合物环系，其中环系中的一个或多个环原子是选自氮、氧或硫的非碳原子。卤素是指氟、氯、溴或碘。
本发明所述化合物能够十分有效地治疗由TNF介导的病症。“TNF介导性疾病或病症”是指由于TNF作用引起的任一或全部病症，该TNF作用既可以是由于TNF本身的生成而导致的，也可以是由TNF引发的另一种细胞因子的释放而造成的，这些细胞因子可以例如是IL-1或IL-6，但不止这些。例如，当一种病症以IL-1为主要病因，并且在TNF应答反应中该IL-1的产生或作用将会进一步加重或分泌时，那么这种病症被认为是由TNF介导的疾病。由于TNF-β(也可称为淋巴毒素)具有与TNF-α(也可称为恶液质素)十分接近的结构同源性，并且由于二者都可引发类似的生物应答以及结合相同的细胞受体，所以本发明所述化合物对TNF-α和TNF-β都具有抑制作用，这两种因子在本文中除非另有说明否则都被通称为“TNF”。
本发明还涉及一种介导或抑制相应哺乳动物体内PDE IV酶活性或催化活性以及抑制相应哺乳动物体内TNF产生的方法，该方法包括：给予该哺乳动物有效量的结构式(I)所示化合物或其可药用盐。
PDE IV抑制剂可用于治疗许多种过敏性疾病和炎性疾病，这些疾病包括：哮喘、慢性支气管炎、变异性皮炎、变异性湿疹、荨麻疹、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、春季结膜炎、眼部炎症、眼部的过敏性反应、嗜酸性肉芽肿、牛皮癣、Bechet疾病、红斑狼疮、过敏样紫癜、肾炎、关节部位炎症、关节炎、类风湿性关节炎和其他关节炎症状，如类风湿性脊椎盐和骨关节炎，脓血性休克、脓毒症、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、心肌和大脑部位的再灌注损伤、慢性肾小球肾炎、内毒素休克、和成人呼吸窘迫综合症；另外，PDE IV抑制剂还可用于治疗尿崩症和与大脑代谢抑制有关的疾病，例如，大脑衰老、老年性痴呆(阿尔茨海默氏疾病)、与帕金森氏病症相关的记忆损伤、抑郁症和多梗塞性痴呆。PDE IV抑制剂还通过其神经保护活性来用于改善某些疾病，这些疾病可例如心搏停止、休克和间歇性跛行。还有，PDE IV抑制剂可作为胃保护剂。本发明治疗方法的具体实施方案是治疗哮喘。
本发明治疗中可作为作用对象的病毒是那些在感染后产生TNF的病毒，或者是那些对抑制作用敏感的病毒，例如，那些由于结构式(I)所示TNF抑制剂的作用而直接或间接地减少其复制的病毒。这些病毒包括：HIV-1、HIV-2和HIV-3、巨细胞病毒(CMV)、流行性感冒病毒、腺病毒和庖疹类病毒，如Herpes zoster和Herpes simplex病毒，但不局限于此。
本发明还特别涉及了一种治疗患有人免疫缺损病毒(HIV)疾病的哺乳动物的方法。该方法包括：给予该哺乳动物有效抑制TNF的量的结构式(I)所示化合物或其可药用盐。
本发明所述化合物除了可用于人体之外，还在兽医治疗方面对那些需要抑制其TNF生成的动物具有治疗作用。在医治性或预防性的治疗过程中，由TNF介导的动物疾病包括上述例举的疾病，尤其是病毒性感染。这些病毒的实例包括：猫免疫缺损病毒(FIV)，或其他逆转录病毒性感染，例如马感染性贫血病毒、羊关节炎病毒、绵羊脱髓鞘性脑白质炎病毒、maedi病毒和其他慢性病毒，但不仅局限于此。
本发明所述化合物还可用于治疗寄生虫、酵母菌和真菌性的感染病症，其中，这些酵母菌和真菌对TNF的增量调节很敏感，或者它们会引发体内TNF的生成。优选的治疗适应症是真菌性脑膜炎。
本发明所述化合物还可以通过增加感觉神经元中的cAMP来抑制神经元炎症。因此，它们对与刺激和疼痛相关的炎性疾病有止痛、镇咳和抗痛觉过敏作用。
优选式(I)化合物是以可药用形式。所谓可药用形式是指，特别是，除了常规药用添加剂，如稀释剂和载体，具有药用水平的纯度，并且不含有在正常剂量水平应考虑的有毒物质。通常，药用水平纯度除了常规药用添加剂至少为50％，优选为75％，更优选为90％，最优选的为95％。
本发明还进一步涉及了结构式(I)所示化合物的制备方法，其中R1等基团，m和n都在上文中作了描述。显然，在反应引发前就需要将各种下述化合物中希望保持不变的官能基团保护起来，如氨基、羟基或羧基。在这类情况中，除去保护基可能是具体反应中的最后步骤。本领域技术人员很容易就这些官能基团选择出适当的保护基。为了特别说明，可参见“有机合成中的保护基团”，作者Wiley Interscience，TW Greene。这样，当结构式(I)所示化合物是R4基团含-OH的化合物时，该化合物的制备方法包括：将R4含适当的-OP基团的结构式(I)所示化合物进行脱保护(例如氢解或水解)，其中P代表了适宜的保护基团(例如苄基)。
显然，当需要得到结构式(I)化合物的某些特定立体异构体时，可利用常规拆分技术就可以得到这样的立体异构体，例如高效液相色谱，或者，可按照本文所述的合成方法用适当的同手性物质作为起始反应物获得。
一种制备Z基团为SO2的结构式(I)化合物的方法包括：将适当的如结构式(II)所示的磺酰氯与适当的结构式(III)所示胺进行反应，其中，R1a表示结构式(I)中的R1基团或可转化为R1的基团，同样R2a-R5a分别表示R2-R5基团或分别可以转化为R2-R5的基团；并且如果需要，之后，任何的R1a基团可转化为R1和/或R2a基团可转化为R2和/或R3a基团可转化为R3和/或R4a基团可转化为R4和/或R5a基团可转化为R5。结构式(II)所示磺酰氯与结构式(III)所示胺是在本领域技术人员了解的任何适当条件下进行反应。优选该反应在存在适当碱的条件下进行，例如胺，具体实例有三乙胺；该反应还优选在合适的溶剂中完成，例如二氯甲烷。在某些情况中需要加入强碱，如氢化钠，和极性溶剂，如二甲基甲酰胺。
结构式(II)磺酰氯和结构式(III)胺既可以是市售上文所述的化合物，也可以是通过本领域技术人员所熟知的标准方法制得。通常，适当的羰基化合物与合适的胺发生还原性胺化反应，从而制得一些结构式(III)所示胺化合物。该胺化反应是在本领域技术人员已知的任何适宜反应条件下进行。
例如，通常是将适量的磺酸(IV)用适当的试剂，如亚硫酰氯或草酰氯，进行处理而制得结构式(II)所示的磺酰氯。另外，还可以通过适当的结构式(V)所示苯并呋喃化合物与合适的磺酰化试剂如氯磺酸之间的磺酰化反应制得结构式(II)所示的磺酰氯。
可利用任何本领域技术人员已知的标准方法来制备结构式(V)所示的苯并呋喃化合物，例如将适量的2-羟基苯甲醛或2-羟苯基酮(VI)与合适的烷基化试剂VII进行反应，反应是在存在适当碱(例如碳酸钾或氢氧化钠)在适宜溶剂(例如二甲基甲酰胺或乙醇)中及合适的温度(例如所用溶剂的回流温度)条件下进行。
Figure C9619884400132
合适的烷基化试剂实例包括：氯丙酮和氯乙腈。化合物(VI)和合适的烷基化试剂(VII)既可以是市售上文所述的化合物，也可以是通过本领域技术人员所熟知的标准方法制得的化合物。
结构式(Ia)所示化合物的制备是：先将结构式(II)磺酰氯与结构式H2NR5a(VII)所示的胺化合物进行反应，得到R4a为H的结构式(Ia)化合物，随后该化合物与结构式为R4aY(IX)的适当化学试剂进行反应，其中的Y是适宜的离去基团，例如卤素。结构式(II)所示磺酰氯与结构式(VIII)的胺可以在任何本领域技术人员已知的适当反应条件下进行反应。优选该反应在存在适当碱的条件下进行，例如胺，具体实例有三乙胺；该反应也优选在合适的溶剂中进行，例如二氯甲烷。在某些情况中需要加入强碱，如氢化钠，和极性溶剂，如二甲基甲酰胺。
结构式(VIII)所示的胺与试剂(IX)既可以是市售上文所述的化合物，也可以是通过本领域技术人员所熟知的标准方法制得的化合物。R4为H的结构式(Ia)化合物与结构式(IX)试剂之间的反应是在本领域技术人员熟知任何适当条件下进行。优选该反应在含有适当碱的条件下进行，如氢化钠；还优选该反应在合适的溶剂中完成，例如二甲基甲酰胺。试剂(IX)可以是一种烷基化试剂，例如丙基溴，一种酰化试剂，例如苯甲酰氯，或一种磺酰化试剂，例如甲烷磺酰氯。
一种制备Z基团为CO的结构式(I)化合物的方法，该方法包括：将适当的结构式(X)羧酸与合适的结构式(III)胺进行反应。其中，R1a等基团的定义与上文相同；并且如果需要，之后，任何的R1a基团可转化为R1和/或R2a基团可转化为R2和/或R3a基团可转化为R3和/或R4a基团可转化为R4和/或R5a基团可转化为R5。结构式(X)所示羧酸与结构式(III)所示胺之间的反应将在任何本领域技术人员已知的适宜反应条件下进行，优选采用那些描述(II)→(Ia)的反应条件。优选的是，当与结构式(III)所示胺进行反应之前，首先将羧酸转化成酰基氯、混合酸酐或其他的活化中间体。
结构式(X)所示羧酸既可以是市售上文所述的化合物，也可以是通过本领域技术人员所熟知的标准方法制得的化合物。例如，结构式(X)所示羧酸的制备通常采用本领域技术人员已知的常规方法，从适当的结构式(V)所示苯并呋喃化合物制备。例如，可以甲酰化结构式(V)所示的苯并呋喃，得到结构式(XI)所示的醛，进一步氧化该产物得到相应的结构式(X)所示酸。另外，通过溴化结构式(V)所示的苯并呋喃化合物，制备得到结构式(XII)所示的溴化物，进一步转化该溴化物以生成结构式(X)所示羧酸，该转化反应可例如是有机金属催化的羧化反应。
结构式(Ib)所示化合物的制备是通过：结构式(X)所示的羧酸与结构式(VIII)胺发生反应，得到R4a基团为H的结构式(Ib)化合物，然后该化合物进一步与试剂(IX)反应。结构式(Ib)所示化合物与胺(VIII)和试剂(IX)发生的反应都是在与上述相同的条件下进行。优选的是，在与结构式(III)所示胺进行反应之前，首先将羧酸转化成酰基氯、混合酸酐或其他活化中间体。
也可以通过其它结构式(I)所示化合物之间的互变转化反应(i)制备结构式(I)化合物。例如，可通过适当的烷基化反应将R4中含有羟基的此类化合物制备成R4中含有烷氧基的该类化合物。
为了进一步地举例，可从R2和/或R3中含有羰基的化合物制备得到R2和/或R3中含有肟的该类化合物。该转化反应是在任何本领域技术人员已知的适当标准条件下进行。通过本领域技术人员已知的常规方法(例如在适当的溶剂中与硼氢化钠反应)，将R2和/或R3中含有羰基的结构式(I)化合物还原为R2和/或R3中含有醇基团的结构式(I)化合物。通过本领域技术人员已知的常规标准方法(例如在合适碱的存在下在适宜的溶剂中与水合肼反应)，将R2和/或R3为CO-烷基的结构式(I)化合物还原制备成R2和/或R3为烷基的结构式(I)化合物。R2和/或R3中含有羰基的结构式(I)化合物还可发生其他的转化反应。这类转化反应包括，但不局限于此：还原性胺化反应和烷基化作用。任何上述转化反应既可在合成结束时进行，也可在合适的反应中间发生。  Z基团为CS的结构式(I)化合物可采用本领域技术人员已知的任何适当方法从Z基团为CO的结构式(I)化合物制得，例如采用Lawesson’s试剂。
结构式(I)所示化合物或其适当的可药用盐和/或其可药用溶剂化物可以其本身给药，或者，优选其以含有其他可药用载体的药物组合物形式给药。
因此，本发明还提供了一种包含结构式(I)所示化合物或其适当的可药用盐和/或可药用溶剂化物及可药用载体的药物组合物。
本发明活性化合物可根据给药途径的不同制备成适当制剂；优选的给药途径取决于所治疗病症；同时，优选将药物制备成单位剂型，或制备成供患者自己使用的单剂形式。理想的是，药物组合物能够通过口服、直肠、局部、肠胃外给药或通过呼吸道给药。可将制剂设计为缓慢释放活性组分的制剂。
在此使用的术语“肠胃外”包括皮下注射、静脉内、肌肉内、胸骨内注射或输液。另外，除了小鼠、大鼠、马、牛、羊、狗、猫等温血动物的治疗之外，本发明化合物对人体也有十分有效的治疗作用。
本发明组合物的剂型可以是片剂、胶囊剂、扁囊剂、安瓿剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、栓剂、再溶粉剂、或液体制剂，该液体制剂可例如是口服或肠胃外用的无菌溶液或混悬液。若需要还可制成局部用剂型。
为了达到给药稳定性，本发明组合物优选被制成单位剂型的药物。
口服给药的常规单位剂型是片剂和胶囊剂，制剂中可含有常规的赋形剂，如粘合剂，可例举的是糖浆、***树胶、明胶、山梨醇、黄耆胶、或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如微晶纤维素、乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁；崩解剂，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸钠或微晶纤维素；或可药用湿润剂，例如十二烷基硫酸钠。
可采用常规的混合、填充、压片及类似方法来制备固体口服药物组合物。反复混合的操作过程可有助于将活性组分均匀分散在含有大量填充剂的药物组合物中。
这些操作步骤都是本领域的惯用手段。还可采用制药领域熟知的常规方法对片剂进行包衣，尤其是肠溶包衣。
口服液体制剂可例如是乳剂、糖浆剂或酏剂，或着是以干燥品形式存在并在使用前可再溶于水或其他合适载体。这类液体制剂可含有常规添加剂，如悬浮剂，具体例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶、氢化食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酯、或***树胶，非水载体(可包括食用油)，例如杏仁油、椰油分馏物，油酯，如甘油酯、丙二醇酯、或乙醇酯；防腐剂，例如p-羟基苯甲酸或山梨酸的甲酯或丙酯；并且如果需要，可含有常规的矫味剂或着色剂。
组合物还可以制备成适于呼吸道给药的制剂，如吸入剂或气雾剂或喷雾剂溶液，或制成吹入剂的粉末，这些剂型可单独使用或与惰性载体结合使用，如乳糖。此时，适宜的活性化合物颗粒大小是直径小于50μm，例如0.1-50μm，优选小于10μm，例如1-10μm，1-5μm或2-5μm。如果允许的化，这类制剂中可包含有微量的其它抗哮喘药和支气管扩张药，如拟交感神经胺，如：异丙肾上腺素、乙基异丙肾上腺素、沙丁醇胺、去氧肾上腺素和麻黄碱；皮质类甾醇，例如***龙；和肾上腺素***，如ACTH(促肾上腺素皮质激素)。
为了适于肠胃外给药，化合物可与无菌载体一起制备成液体单位剂型，并且由于所用浓度的不同，这种剂型中的化合物即可悬浮也可溶解在相应载体中。当制备溶液制剂时，可将化合物溶解在注射用水中，然后经过过滤除菌，最后灌注到合适的瓶或安瓿中并且封口。
优选的是，载体中还可溶解有辅剂，如局部麻醉剂，防腐剂和缓冲剂。为了提高稳定性，可将灌注到瓶中的组合物进一步冷冻并且在真空条件下除去水分。还可采用基本类似的方法制备成肠胃外用的悬浮液，但化合物是悬浮而不是溶解在载体中。并且，不能通过过滤来完成除菌。可将化合物在悬浮到无菌载体中之前通过暴露于环氧乙烷中来灭菌。有益的是，组合物中可以包含表面活性剂或湿润剂，这是为了使化合物更易于均匀分布。
根据给药方式的不同，组合物中活性物质的含量可在0.1-99％(重量)之间，优选10-60％(重量)。
结构式(I)所示化合物或其适当的可药用盐和/或可药用溶剂化物还可以与局部用的常规赋形剂结合，制备成局部用制剂。
局部用制剂可例如是软膏剂、膏霜剂或洗剂、浸渍敷料、凝胶、凝胶棒、喷雾剂和气雾剂，这些制剂中可含有适当的常规添加剂，例如防腐剂、协助药物透过的溶剂、软膏剂和膏霜剂中的润肤剂。这些制剂中还可含有可配伍常规载体，例如膏霜剂或软膏剂基质，制备洗剂所需的乙醇或油醇。
含有结构式(I)所示化合物或其适宜可药用盐的膏霜剂、洗剂、凝聚剂、棒剂、软膏剂、喷雾剂或气雾剂等制剂都是本领域中已知的常规的剂型，例如，标准教科书对这些制剂进行了描述，例如Leonard HillBooks出版的Harry氏化妆品学，Remington氏药物科学，以及英国和美国药典。
结构式(I)所示化合物或其合适的可药用盐在上述制剂中的含量适于在0.5-20％(重量)，优选在1-10％(重量)，例如2-5％(重量)。
通常要根据疾病的严重程度、患者体重、及化合物的相对功效来确定治疗过程中本发明化合物所用的剂量。然而，作为合适的常规单位推荐剂量是在0.1-1000mg之间，例如0.5-200mg，0.5-100mg或0.5-10mg之间，具体可例如0.5、1、2、3、4或5mg。同时，上述单位剂量在每天中的给药次数要多于1次；例如每天2、3、4、5或6次，优选每天1或2次；这样，对于体重为70kg的成年患者，其全天摄入剂量约在0.1-1000mg的范围内，即0.001-20mg/kg/天，例如0.007-3、0.007-1.4、0.007-0.14或0.01-0.5mg/kg/天，例如0.01、0.02、0.04、0.05、0.06、0.08、0.1或0.2mg/kg/天，这样的治疗可持续数周或数月。
在此所用的术语“可药用”包括适于人用和兽用的物质。
下列实施例将用来说明本发明。中间体1  N-糠基丙胺
将溶于干燥DMF(3ml)的糠基胺(1.0g)加入到搅拌的冷却(0-5℃)的氢化钠(60％分散体；0.46g)的DMF悬浮液(5ml)中。15分钟后，以5分钟的加料时间向上述溶液中加入溶于干燥DMF(2ml)的1-溴丙烷(1.3g)溶液。继续搅拌1小时，将反应混合物升至室温并且搅拌过夜。加入稀盐酸以终止反应。加入碳酸氢钠水溶液(100ml)并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取混合物。用水、盐水洗涤合并的有机萃取液，然后干燥(硫酸镁)并真空蒸发。在减压条件下蒸馏得到残留物，得到无色液体状的本题目化合物(0.21g)。Bp 85-90℃/15mmHg中间体2  2-乙酰基-4-溴代-7-甲氧基苯并呋喃
在0℃条件下，将溴(5.5ml)的甲醇(100ml)溶液滴加到2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃(20g)的甲醇(300ml)悬浮液中。滴加完毕后立刻将冰浴移开，使混合物升至室温。1小时后的该转化反应还不完全，因此再加入溴(0.75ml)的甲醇(25ml)溶液并搅拌混合物过夜。加入偏亚磷酸氢钠(300ml)的水溶液以终止反应，得到沉淀物，将沉淀过滤及真空干燥，得到棕色固体(17.4g)。TLC Rf 0.90(乙酸乙酯)中间体3  2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-羧酸
在压力为110psi(758kPa)的Parr压力反应器中，向分散在四氢呋喃(25ml)中的中间体2(5g)、三苯基膦(98mg)、二(三苯基膦)氯化钯(II)(261ml)、三乙基胺(2.85ml)和水(1ml)的混合物中不断充入一氧化碳气体。将该反应物升至110℃(现有压力220psi＝1517kPa)并保持1周。然后冷却并减压，混合物再溶解在50％的二氯甲烷-水(200ml)中，用氢氧化钠溶液(1M)将pH值调至12。用稀盐酸溶液(1M)将分离出的水相酸化至pH为1，所得浆液用二氯甲烷(3×100ml)及乙酸乙酯(100ml)萃取。用硫酸镁干燥这些合并的有机萃取液，然后过滤并真空蒸发，得到黄色固体(2.58g)。TLC Rf 0.61(乙酸乙酯)中间体4  2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-碳酰氯
在室温和氮气气氛的条件下，将中间体3(0.12g)悬浮在无水二氯甲烷(4ml)中，向该悬浮液中加入草酰氯(0.1ml)，然后再加入3滴N，N-二甲基甲酰胺。反应2小时后进行真空干燥，得到黄色固体的本标题混合物(～0.5g)。TLC Rf 0.60(50％乙酸乙酯的己烷溶液)中间体5  2-乙基-7-甲氧基-苯并呋喃-4-羧酸
在2-乙基-7-甲氧基苯并呋喃羧醛(carboxaldehyde)(5g)的2-甲基-2-丙醇(125ml)溶液中加入2-甲基-2-丁烯(9g)。向上述混合物中再加入磷酸二氢钠一水合物(20.7g)的水(15ml)溶液，然后加入亚氯酸钠(11.05g)。剧烈搅拌得到的多相混合物并持续30分钟，然后用水(125ml)稀释。混合物中加入2M盐酸以将pH调至4。该混合物用乙酸乙酯(3×200ml)萃取并将合并的有机萃取液用水(2×200ml)洗涤。浓缩有机溶液至大约100ml后冷却至10℃。过滤收集得到的沉淀，在50℃条件下真空干燥，得到米色固体(4g)。mp 215-216℃中间体6  4-氨基-3-氯吡啶
在80-85℃条件下，将4-氨基吡啶(4.0g)的浓盐酸溶液(50ml)与过氧化氢水溶液(13.5重量/体积)进行反应。冷却溶液至0℃。30分钟后，将上述溶液谨慎地与氢氧化钠水溶液(50％重量/体积)反应并保持其反应温度低于15℃。然后过滤并在空气中风干，得到白色固体(4.9g)。Rf 0.36(乙酸乙酯)mp 65-67℃中间体7  4-(丙基氨基)吡啶
在惰性气体和室温条件下，将4-氨基吡啶(0.499g)和丙醛(0.5g)的二氯甲烷(50ml)溶液搅拌1.5小时。向上述混合液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.7g)并使反应过夜。反应混合物用碳酸氢钠水溶液(2×40ml)洗涤并用稀盐酸(2×40ml)萃取。用氢氧化钾片将这些酸性萃取液碱化，再用二氯甲烷(2×80ml)萃取。合并的有机萃取液用无水硫酸镁干燥、过滤并真空蒸发，得到油状残留物(0.11g)。TLC Rf 0.49(10％甲醇的乙酸乙酯溶液)中间体8  2-乙基-7-甲氧基-4-N-(3-碳乙氧基苯基)
            苯并呋喃-羧酰胺
在室温和惰性气体的条件下，将2-乙基-7-甲氧基苯并呋喃-4-碳酰氯(1.0g)加入到3-氨基苯甲酸乙酯(0.72g)的二氯甲烷(30ml)的溶液中，反应混合物在室温下搅拌过夜。然后，将混合物倾入稀盐酸水溶液中并用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。合并的有机萃取液用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤、干燥(硫酸镁)并真空蒸发，得到白色固体状的本标题混合物(1.39g)。mp 159-161℃。
根据上述方法来制备下面的化合物。中间体9  2-乙基-7-甲氧基-4-N-(4-碳乙氧基苯基)
            苯并呋喃-羧酰胺
由2-乙基-7-甲氧基苯并呋喃-4-碳酰氯(1.3g)和4-氨基苯甲酸乙酯(1.0g)可制得白色固体的本标题混合物(0.76g)。TLC Rf 0.18(25％乙酸乙酯的己烷溶液)中间体10  2-[1-(2，2-二甲基丙基)]-7-甲氧基苯并呋喃
在40℃条件下，将氢氧化钠(2.89g)加入到o-香草醛(10g)的乙醇(230ml)溶液中。10分钟后再加入1-溴代频哪酮(9.7ml)，加热该反应混合物至60℃并保持4小时，然后回流4小时。再将反应混合物冷却至室温并且在真空下浓缩。将残留物在乙酸乙酯(100ml)和0.2％氢氧化钠水溶液(100ml)之间分配。水相层用乙酸乙酯(2×75ml)萃取，合并有机萃取液并用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤。将溶液干燥(硫酸镁)并真空浓缩，得到棕色油状的2-[1-(2，2-二甲基-1-氧代丙基)]-7-甲氧基苯并呋喃。
在搅拌的2-[1-(2，2-二甲基-1-氧代丙基)]-7-甲氧基苯并呋喃(3.0g)的乙二醇(38ml)悬浮液中加入水合肼。加热反应混合物至65℃并保持1小时，然后加热回流1.75小时，得到黄色溶液。该溶液冷却至室温，然后加入水(50ml)，混合物用二氯甲烷萃取(3×50ml)。合并的有机萃取液用2M盐酸水溶液(15ml)、水(3×20ml)和盐水(50ml)洗涤。干燥该溶液(硫酸镁)并真空浓缩。用硅胶色谱柱纯化产物，洗脱液为5％乙酸乙酯的己烷溶液，得到无色油状的本题目化合物(1.92g)TLC Rf 0.35(5％乙酸乙酯的己烷溶液)中间体11  2-[1-(2，2-二甲基丙基)]-7-甲氧基苯并呋喃-
                    4-羧醛
在0℃和氮气下，将磷酰氯(1.64ml)滴加到DMF(1ml)中并搅拌10分钟。将2-[1-(2，2-二甲基丙基)]-7-甲氧基苯并呋喃(1.92g)的DMF(3.5ml)溶液加入到上述溶液中。生成浅黄色固体，再将该反应混合物加热至100℃并保持2小时。将反应混合物降至室温并过夜。向上述反应液中谨慎地加入50％的乙酸钠三水合物(20ml)溶液，所得混合物用MTBE(3×25ml)萃取。合并的有机相用水(2×20ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)和盐水(30ml)洗涤。将溶液干燥(硫酸镁)并真空浓缩，得到浅棕色油状的本题目化合物。TLC Rf 0.25(5％乙酸乙酯的己烷溶液)中间体12  2-[1-(2，2-二甲基丙基)]-7-甲氧基苯并呋喃-
                    4-羧酸
以中间体11(2.14g)为起始反应物，采用与中间体5相同的制备方法。得到浅黄色固体的本题目化合物(1.81g)。mp 173-174℃实施例1  2-乙酰基-7-甲氧基-N-[3-吡啶基甲基]-4
              -苯并呋喃磺酰胺
在室温条件下，向2-乙酰基-7-甲氧基-4-苯并呋喃磺酰氯(600mg)和3-(氨基甲基)吡啶(0.25ml)的二氯甲烷溶液中加入三乙胺(0.43ml)。将所得混合物持续搅拌20小时，随后用二氯甲烷(20ml)稀释。该溶液依次用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤并干燥(硫酸镁)。真空浓缩该溶液后得到黑色的油状物，采用硅胶柱分离纯化产物，洗脱液为含有2％甲醇的二氯甲烷溶液。得到浅黄色固体的本标题混合物(161mg)。mp 168-170℃实施例2  2-乙酰基-N-苄基-7-甲氧基-4-苯并呋
              喃磺酰胺
采用实施例1中的制备方法，以2-乙酰基-7-甲氧基-4-苯并呋喃磺酰氯和苄胺为反应起始物制得本标题化合物。TLC Rf 0.25(30％乙酸乙酯的己烷溶液)MP 158-159℃实施例3  2-乙酰基-N-糠基-7-甲氧基-4-苯并呋喃磺
                   酰胺
采用与实施例1相同的制备方法，用***研制而得到白色固体的本题目化合物(0.33g)。TLC Rf 0.42(50％乙酸乙酯的己烷溶液)MP 182-184℃实施例4  2-乙酰基-N-糠基-N-丙基-7-甲氧基-4
          -苯并呋喃磺酰胺
采用实施例1中的制备方法，以2-乙酰基-7-甲氧基-4-苯并呋喃磺酰氯和中间体1为反应起始物。用硅胶色谱柱纯化，洗脱液为含有5％乙酸乙酯的二氯甲烷，得到乳白色固体的本题目化合物(100mg)。TLC Rf 0.6(5％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)MP 109-111℃实施例5  N-苄基-2-乙基-7-甲氧基-4-苯并呋喃磺酰
                   胺
在38℃条件下，向实施例2中所得的产物(10g)的乙二醇(120ml)悬浮液中加入肼(6.96g)。加热反应混合物，并且在65℃下加入碳酸钾(7.7g)。继续加热反应混合物至170℃。然后将混合物冷却至室温，将其倾入盐水(300ml)、水(300ml)和乙酸乙酯(300ml)的混合溶液中。用乙酸乙酯(2×300ml)萃取水相层，并且将合并的有机萃取液干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。残留物加样至硅胶色谱柱并用含30％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到乳白色固体的本题目化合物(5.1g)。TLC Rf 0.13(30％乙酸乙酯的己烷溶液)MP 105-107℃
下列的化合物采用上述方式制备：实施例6  2-乙基-7-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4-
             苯并呋喃磺酰胺
将产物在硅胶色谱柱上纯化，洗脱液为1％三乙胺/10％甲醇的乙酸乙酯溶液，得到浅黄色固体的本题目化合物(0.36％)。TLC Rf 0.51(10％甲醇的乙酸乙酯溶液)MP 115-117℃实施例7  2-乙酰基-7-甲氧基-N-(甲烷磺酰基)-N-(3
      -吡啶基甲基)-4-苯并呋喃磺酰胺在氮气气氛中将实施例1中得到的产物(126mg)的无水DMF溶液(2ml)冷却至0℃。向该混合液中加入氢化钠(60％的油液分散体：17mg)并搅拌15分钟。然后加入甲烷磺酰氯(54μl)并将所得混合物在0℃下搅拌1小时，随后再在室温下搅拌16小时。向反应混合物中加入水(1ml)并在真空下浓缩。残留物在水(10ml)和二氯甲烷(15ml)两相间分配，然后将各相分开。用二氯甲烷(2×15ml)萃取水相，合并后的有机萃取液分别进行盐水(15ml)洗涤、干燥(硫酸镁)和真空浓缩。将残留物加样至硅胶柱中并用含有2％甲醇的二氯甲烷洗脱。得到浅黄色固体的本标题化合物(48mg)。TLC Rf 0.15(2％甲醇的二氯甲烷溶液)MP 171-172℃
下列化合物都是采用上述方法制备。实施例8  N-苄基-2-乙基-N-(甲烷磺酰基)-7-甲氧基
           -4-苯并呋喃磺酰胺
由实施例5制备得到本标题产物TLC Rf 0.75(50％乙酸乙酯的己烷溶液)IR(薄膜)nmax 1620，1594，1366，1323，1164，1098cm-1 实施例9  N-苄基-2-乙基-7-甲氧基-N-(2-吡啶基甲基)
           -4-苯并呋喃磺酰胺
以2-(氯甲基)吡啶为起始物，采用上述方法制备本标题产物。TLC Rf 0.38(50％乙酸乙酯的己烷溶液)
  IR(薄膜)nmax 1618，1592，1332，1161，1095cm-1 实施例10  2-乙基-7-甲氧基-N-(甲烷磺酰基)-N-(2
      -吡啶基甲基)-4-苯并呋喃磺酰胺
根据实施例6进行制备，采用色谱柱法纯化，洗脱液为含有10％甲醇的乙酸乙酯，得到白色泡沫的本标题产物(87mg)。TLC Rf 0.65(10％甲醇的乙酸乙酯溶液)IR(薄膜)nmax 1575，1405，1290，1164cm-1 实施例11  2-乙基-7-甲氧基-N-(甲烷磺酰基)-N-(3
      -吡啶基甲基)-4-苯并呋喃磺酰胺氢氯化物
在氮气保护下，在实施例10制得的产物(0.1g)的干燥二氯甲烷(4ml)溶液中加入氯化氢的***溶液(1M溶液，1.5ml)。所得溶液在室温下搅拌90分钟。再加入***(10ml)，然后过滤得到的沉淀物，制得乳色固体的本标题化合物(0.09g)。相似的制备：实施例12  2-乙酰基-7-甲氧基-N-(甲烷磺酰基)-N-(3
      -吡啶基甲基)-4-苯并呋喃磺酰胺氢氯化物
以实施例7的产物为起始反应物(0.08g)，得到浅黄色固体标题化合物(0.06g)。实施例13  2-乙酰基-7-甲氧基-4-N-(3，5-二氯吡啶-4
              -基)苯并呋喃羧酰胺
在室温和氮气条件下，向4-氨基-3，5-二氯吡啶(0.08g)的无水N，N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液中加入氢化钠(0.03g)。搅拌混合物并加热至65℃，持续1小时后，向混合物中加入用无水N，N-二甲基甲酰胺(2ml)洗涤过的中间体4。棕色混合物加热至60℃并保持4小时，然后冷却，倾入水(100ml)中并用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。用水(50ml)和饱和盐水(50ml)洗涤这些有机萃取液，然后用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发，得到粗残留物(0.17g)。用硅胶色谱柱纯化并用20-80％乙酸乙酯的己烷溶液进行梯度洗脱，得到白色固体产物(0.04g)。TLC Rf 0.20(50％乙酸乙酯的己烷溶液)mp 252-254℃实施例14  2-乙基-7-甲氧基-4-N-(3，5-二氯吡啶-4-
             基)苯并呋喃羧酰胺
在惰性气氛中，用亚硫酰二氯(2ml)处理中间体5(300mg)的干燥甲苯(50ml)悬浮液，混合物加热至回流并持续2小时。冷却反应混合物，然后真空干燥，残留物与干燥甲苯(2×10ml)共沸，得到白色固体的酰基氯(325mg)。
在惰性气氛和室温条件下，将二(三甲基硅基)胺钠(1.5ml；1.0M于四氢呋喃中)与4-氨基-3，5-二氯吡啶(230mg)的干燥N，N-二甲基甲酰胺(20ml)反应30分钟。将固体酰基氯(325mg)加入到该混合物中并且加热至50℃并持续3小时，然后冷却过夜。真空蒸发后，加入饱和的碳酸氢钠水溶液(50ml)并用二氯甲烷萃取(2×50ml)。这些萃取液用硫酸镁干燥，过滤及真空蒸发，得到粗残留物。用硅胶色谱柱法纯化，洗脱液是含有50％乙酸乙酯的己烷溶液，得到白色固体产物(210mg)。TLC Rf 0.15(50％乙酸乙酯的己烷溶液)mp 199-200℃实施例15  2-乙酰基-7-甲氧基-4-N-(吡啶-4-基)苯并
                 呋喃羧酰胺
在氮气和0℃条件下，将中间体4(164mg)的无水二氯甲烷(10ml)溶液与4-氨基吡啶(0.07g)、三乙胺(0.12g)和4-二甲基氨基吡啶(2mg)进行反应。将溶液升至室温并搅拌过夜。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)、水(10ml)、和饱和盐水(10ml)洗涤，再用硫酸镁干燥，过滤并真空干燥，得到粗残留物。用硅胶色谱柱法纯化，洗脱液是含有5％甲醇的二氯甲烷。得到浅黄色固体(85mg)。TLC Rf 0.27(5％甲醇的二氯甲烷溶液)mp 247-248℃(分解)实施例16  2-乙酰基-7-甲氧基-4-[N-(吡啶-4-基)-N
              -丙基]苯并呋喃羧酰胺
将中间体7(0.08g)与中间体4(0.15g)按照实施例15的方法进行反应，得到浅黄色的泡沫物(129mg)。TLC Rf 0.57(5％甲醇的二氯甲烷溶液)IR(薄膜)nmax 1292，1587，1647，1685cm-1 实施例17  2-乙酰基-7-甲氧基-4-N-(2-氯苯基)苯并呋
                 喃羧酰胺
采用与实施例15类似的方法，将2-氯苯胺(0.42ml)和中间体4(1g)反应。用硅胶色谱柱法纯化，洗脱液为50％乙酸乙酯的己烷溶液，得到固体产物(137mg)。mp 179-181℃实施例18  2-乙酰基-7-甲氧基-4-N-(2，6-二甲基苯基)
              苯并呋喃羧酰胺
采用实施例15中的方法，将2，6-二甲基苯胺(0.49ml)与中间体4(1g)反应。用硅胶色谱柱法纯化，洗脱液为50％乙酸乙酯的己烷溶液，得到固体产物(255mg)。TLC Rf 0.23(5％乙酸乙酯的己烷溶液)mp 225-226℃实施例19  2-乙酰基-7-甲氧基-4-N-(4-甲氧基苯基)苯
                并呋喃羧酰胺
采用实施例15中的方法，将4-甲氧基苯胺(567mg)与中间体4(1.19g)进行反应。用硅胶色谱柱纯化，洗脱液为50％乙酸乙酯的庚烷溶液得到黄色固体产物(103mg)。TLC Rf 0.26(50％乙酸乙酯的庚烷溶液)实施例20  2-乙酰基-7-甲氧基-4-N-(3-溴-5-甲基吡
            啶-2-基)苯并呋喃羧酰胺
在惰性气体中，在室温下，将2-氨基-3-溴-5-甲基吡啶(0.64g)的干燥四氢呋喃(20ml)溶液与氢化钠(0.15g；  60％的油液分散体)反应15分钟。向该反应液中加入中间体4(0.86g)的干燥四氢呋喃(10ml)溶液，然后搅拌过夜，再将反应物真空蒸发。加入碳酸氢钠水溶液(50ml)并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取混合物。这些萃取液用硫酸镁干燥。过滤并真空蒸发。用硅胶色谱柱法纯化粗残留物，洗脱液是50％乙酸乙酯的己烷溶液，得到浅黄色粉末(95mg)。TLC Rf 0.5(50％乙酸乙酯的己烷溶液)实施例21  2-乙酰基-7-甲氧基-4-N-(3-甲基苯基)苯并
                呋喃羧酰胺
采用与实施例15类似的方法，将间甲苯胺(0.42ml)与中间体4(1g)反应。用硅胶色谱柱法纯化，洗脱液是50％乙酸乙酯的己烷溶液，得到黄色固体(200mg)。TLC Rf 0.5(50％乙酸乙酯的己烷溶液)mp 193-195℃实施例22  2-乙酰基-7-甲氧基-4-N-(3，5-二氯吡啶-2
             -基)苯并呋喃羧酰胺
采用与实施例13类似的方法，以N，N-二甲基甲酰胺为共溶剂，将2-氨基-3，5-二氯吡啶(0.758g)与中间体4(1.17g)反应。用硅胶色谱柱法纯化，洗脱液是含3％甲醇的二氯甲烷溶液，得到黄色固体(13mg)。TLC Rf 0.5(50％乙酸乙酯的己烷溶液)实施例23  2-乙酰基-7-甲氧基-4-N-(2-甲基苯基)苯并
               呋喃羧酰胺
采用与实施例15类似的方法，将2-甲基苯胺(0.21ml)与中间体4(0.5g)反应。用硅胶色谱柱法纯化，洗脱液是50％乙酸乙酯的己烷溶液，得到黄色固体(13mg)。TLC Rf 0.24(50％乙酸乙酯的己烷溶液)mp 174-175℃实施例24  2-乙酰基-7-甲氧基-4-N-(4-甲氧基-2-甲
               基苯基)苯并呋喃羧酰胺
采用与实施例15类似的方法，将4-甲氧基-2-甲基苯胺(0.56ml)与中间体4(1.0g)反应。用硅胶色谱柱法纯化，洗脱液是50％乙酸乙酯的己烷溶液，得到黄色固体(235mg)。TLC Rf 0.25(50％乙酸乙酯的己烷溶液)mp 217-218℃实施例25  2-乙酰基-7-甲氧基-4-N-(嘧啶-4-基)苯并
                 呋喃羧酰胺
采用与实施例15类似的方法，将2-氨基嘧啶(0.376g)与中间体4(1g)反应。采用硅胶色谱柱法纯化并以0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液进行梯度洗脱，得到黄色固体(0.14g)。TLC Rf 0.49(10％甲醇的乙酸乙酯溶液)mp 212-214℃实施例26  2-乙酰基-7-甲氧基-4-N-(2-三氟甲基苯基)
               苯并呋喃羧酰胺
采用与实施例15类似的方法，将2-氨基苯并三氟化物(0.5ml)与中间体4(1.0g)反应。采用硅胶色谱柱法纯化，并以50％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液，得到黄色固体(0.12g)。mp 164-166℃实施例27  2-乙酰基-7-甲氧基-4-N-[2-(哌啶-1-基)
              苯基]苯并呋喃羧酰胺
采用与实施例15类似的方法，将N-(2-氨基苯基)哌啶(700mg)与中间体4(1.0g)反应。采用硅胶色谱柱法纯化，并以40％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液，得到黄色固体(300mg)。TLC Rf 0.5(50％乙酸乙酯的己烷溶液)mp 170-171℃实施例28  2-乙酰基-7-甲氧基-4-N-(3-氯吡啶-4-基)
               苯并呋喃羧酰胺
除了起始的阴离子生成反应是在室温下进行及采用15-冠醚-5(0.90g)之外，采用与实施例13类似的方法，将中间体6(0.26g)与中间体4(0.5g)反应。采用硅胶色谱柱法纯化，并以含5％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液，得到米色固体(0.08g)。TLC Rf 0.65(5％甲醇的二氯甲烷溶液)mp 197-200℃实施例29  2-乙酰基-7-甲氧基-4-N-(2-三氟甲氧基苯基)
               苯并呋喃羧酰胺
采用与实施例15类似的方法，将2-三氟甲氧基苯胺(0.49g)与中间体4(0.7g)反应。采用硅胶色谱柱法纯化，并以50％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液，得到黄色固体(0.065g)。TLC Rf 0.49(50％乙酸乙酯的己烷溶液)mp 163-165℃实施例30 2-乙酰基-7-甲氧基-4-N-(2-乙基苯基)苯并呋
                喃羧酰胺
采用与实施例15类似的方法，将2-乙基苯胺(0.49g)与中间体4(1.0g)反应。采用硅胶色谱柱法纯化，并以25％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液，得到米色固体(310mg)。TLC Rf 0.13(25％乙酸乙酯的己烷溶液)mp 174-175℃实施例31  2-乙酰基-7-甲氧基-4-N-(2-二苯基)苯并呋喃
                  羧酰胺
采用与实施例15类似的方法，将2-氨基二苯基(0.5mg)与中间体4(0.73g)反应。采用硅胶色谱柱法纯化，并以含有5％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液，然后用***研制得到乳色固体(0.17g)。TLC Rf 0.5(50％乙酸乙酯的己烷溶液)mp 131-133℃实施例32  2-乙酰基-7-甲氧基-4-N-(3-甲基吡啶-2-
              基)苯并呋喃羧酰胺
采用与实施例15类似的方法，将2-氨基-3-甲基吡啶(0.32ml)与中间体4(0.73g)反应。采用硅胶色谱柱法纯化，并以含有5％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液，得到黄色固体(0.14g)。TLC Rf 0.40(5％甲醇的二氯甲烷溶液)实施例33  2-乙基-7-甲氧基-4-N-(2-氯吡啶-3-基)苯
                  并呋喃羧酰胺
除了起始的阴离子生成反应是在室温下进行并持续1.5小时之外，采用与实施例13类似的方法，将3-氨基-2-氯吡啶(0.88g)与中间体4(1.8g)反应。采用硅胶的闪蒸色谱法纯化，并以热乙酸乙酯作为洗脱液，随后用***研制，得到米色固体(0.53g)。TLC Rf 0.35(50％乙酸乙酯的己烷溶液)mp 124-125℃实施例34  2-乙酰基-7-甲氧基-4-N-(2-甲氧基苯基)苯并
                 呋喃羧酰胺
采用与实施例15类似的方法，将邻甲氧基苯胺(0.49ml)与中间体4(1g)反应。采用硅胶色谱柱法纯化，并以含有30％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液，得到黄色固体(160mg)。实施例35  2-乙酰基-7-甲氧基-4-N-(2-氯吡啶-3-基)
              苯并呋喃羧酰胺
采用与实施例13类似的方法，将3-氨基-2-氯代吡啶(509ml)与中间体4(1.0g)反应。采用硅胶色谱柱法纯化，并以含有25％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液，得到黄色固体(205mg)。实施例36  2-乙基-7-甲氧基-4-N-(2-氯-6-甲基苯基)
              苯并呋喃羧酰胺
采用与实施例15类似的方法，将2-氯代-6-甲基苯胺(0.56g)与中间体4(1g)反应。用二氯甲烷重结晶纯化，得到棕色固体(160mg)。TLC Rf 0.4(5％甲醇的二氯甲烷溶液)实施例37  2-(1-羟基乙基)-7-甲氧基-4-N-(3，5-二氯
             吡啶-4-基)苯并呋喃羧酰胺
在室温下将实施例13的产物(0.50g)悬浮于干燥甲醇(20ml)中，并用硼氢化钠(196mg)处理。反应时需要冰浴冷却，然后搅拌过夜。反应混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取。真空蒸发混合物，经色谱柱法纯化并采用5％甲醇的二氯甲烷溶液为洗脱液，得到白色固体产物(400mg)。TLC Rf 0.52(80％乙酸乙酯的庚烷溶液)mp 229-231℃实施例38  2-(3-吡啶-3-基-1-氧代丙基)-7-甲氧基-
      4-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)苯并呋喃羧酰胺
在惰性气氛中，将实施例13中的产物(0.40g)的干燥N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液冷却至-10℃，然后用30分钟的时间将氢化钠(60％的油液分散体，0.11g)加入其中。在-10℃下反应1小时，再加入3-吡啶甲基氯氢氯化物(0.20g)，将反应混合物进一步搅拌2小时，随后升至室温并过夜。将反应混合物倾入水中，再用乙酸乙酯萃取。这些萃取液用水和饱和盐水洗涤。然后用无水硫酸镁干燥、过滤和真空蒸发。所得残留物用色谱柱纯化，采用含有3-10％甲醇的二氯甲烷进行梯度洗脱，然后用***研制，得到米色粉末(15.5mg)。TLC Rf 0.27(10％甲醇的二氯甲烷溶液)实施例39  2-(1-苄氧基亚氨基)乙基-7-甲氧基-4-N-(3，5
       -二氯吡啶-4-基)苯并呋喃羧酰胺
在Dean-Stark条件和惰性气体条件下，将实施例13所得产物(100mg)在含干燥吡啶(64μl)的干燥甲苯(40ml)中与O-苄基羟基胺氢氯化物(126mg)回流。经过2小时后，冷却混合物并放置过夜。加入甲醇和丙酮可得到沉淀物。过滤出沉淀，得到固体产物(26mg)。TLC Rf 0.45(50％乙酸乙酯的己烷溶液)实施例40  2-乙基-7-甲氧基-4-N-(3-羧基苯基)苯并呋喃
                   羧酰胺
将中间体8(0.78g)的THF(25ml)溶液与氢氧化锂单水合物(0.18g)的水溶液(25ml)反应，反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，用水稀释(100ml)并用稀盐酸水溶液酸化。收集白色沉淀产物，用水洗涤并真空干燥，得到白色固体的本标题化合物(0.68g)  。TLC Rf 0.35(5％甲醇的二氯甲烷溶液)mp 265-267℃
下面的化合物同样用上述方法制备。实施例41  2-乙基-7-甲氧基-4-N-(4-羧基苯基)苯并呋
      喃羧酰胺
由中间体9(0.67g)制备，得到白色固体的本标题化合物(0.59g)。TLC Rf 0.4(5％甲醇的二氯甲烷溶液)mp 279-280℃实施例42  2-[1-(2，2-二甲基丙基)]-7-甲氧基-4-N-(3，
      5-二氯吡啶-4-基)苯并呋喃羧酰胺
向中间体12(0.59g)的甲苯(10ml)悬浮液中加入亚硫酰二氯(1.65ml)，回流加热反应混合物达3小时。混合物在室温下搅拌过夜，然后真空浓缩。残留物与甲苯共沸蒸馏数次，得到产物2-[1-(2，2-二甲基丙基)]-7-甲氧基苯并呋喃-4-碳酰氯(0.63g)。
在室温下在4-氨基-3，5-二氯氨基吡啶(0.74g)的干燥DMF(2ml)溶液中加入六甲基二硅叠氮(hexamethyldisilazide)化钠(1M，于THF中的溶液，4.5ml)。混合物在室温下搅拌0.5小时，然后升温至50℃。将2-[1-(2，2-二甲基丙基)]-7-甲氧基苯并呋喃-4-碳酰氯(0.63g)的DMF溶液加入到上述混合物中，该反应混合物再进一步搅拌3小时，然后在室温下反应16小时。加入水(20ml)，得到沉淀物，收集后在真空中干燥。用硅胶色谱柱纯化，洗脱液是25％乙酸乙酯的己烷溶液，得到浅黄色固体的本标题化合物(0.29g)。TLC Rf 0.4(50％乙酸乙酯的己烷溶液)mp 164-165℃分析试验的方法
用来证实结构式(I)所示化合物的磷酸二酯酶IV抑制活性的试验是标准试验方法，该方法已由Schilling等人的Anal.Biochem.216：154(1994)；Thompson and Strada，Adv.Cycl.Nucl.Res.8：119(1979)；和Gristwood and Owen，Br.J.Pharmacol.87：91P(1986)中公开。
在这些试验中，结构式(I)化合物表现出一定水平的活性，该活性与那些被确认对磷酸二酯酶IV-相关的疾病具有治疗作用的化合物相一致。
结构式(I)所示化合物对人体单核细胞中TNF生成的抑制活性可通过下列方法测定。用标准的方法从新取的血样中得到周围血液单核细胞。在含有或不含有抑制剂的情况下分别在RPMI 1640+1％的胎牛血清中将细胞铺开。加入LPS(100ng/ml)并将培养物在37℃和95％空气/5％CO2的条件下温育22小时。采用ELISA(酶联免疫吸附法)方法及市售的有效试剂盒测定上清液中的TNFα。
根据Hellewell等人在Br.J.Pharmacol.111：811(1994)和Br.J.Pharmacol.110：416(1993)中公开的方法测定皮肤嗜曙红性细胞模型中化合物的体内活性。根据Kallos & Kallos，Int.Archs.Allergy Appl.Immunol.73：77(1984)，以及Sanjar等人的Br.J.Pharmacol.99：679(1990)中公开的方法来测定在肺模型中化合物的活性。
Brosdley等人Pulmonary Pharmacol.7：311(1994)，J.Immunological Methods 190：51(1996)以及British.J.Pharmacol.116：2351(1995)中公开了另一种肺部模型，该模型能够测定早期和晚期哮喘反应的抑制作用和呼吸道的高反应性的抑制。本发明化合物在这种试验中显示出活性。

Claims (13)

1.通式(I)所示化合物：
Figure C9619884400021
其中R1表示被一个或多个卤素、OH或硫代烷基取代的或不取代的烷氧基；
R2和R3彼此独立，并且选自H、R6和COR6；
R4表示H、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基、S(O)mR10或被一个或多个取代基取代的或不取代的烷基，其中的取代基选自羟基、烷氧基、CO2R7、SO2NR11R12、CONR11R12、CN、羰基氧、NR8R9、COR10和S(O)nR10；
R5表示芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳基烷基或杂环烷基；
在R4和/或R5中，芳基/杂芳基/杂环部分可被一个或多个烷基-R13或R13取代基取代或不发生取代。
R6表示烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基或杂环烷基；
R7表示、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基或杂环烷基；
R8表示H、芳基、杂芳基、杂环、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂环磺酰基、芳基羰基、杂芳基羰基、杂环羰基或烷基磺酰基；
R10表示烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基或杂环烷基；
R9、R11和R12三者相同或不同，分别是H或R10；
R13表示烷基或烷氧基，它们或不被取代，或被卤素、芳基、杂芳基、杂环、羟基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、杂环烷氧基、CO2R7、CONR11R12、SO2NR11R12、卤素、-CN、-NR8R9、COR10、S(O)nR10或羰基氧取代。
m表示最大为2的整数；和
n表示0-2；以及它们的可药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1表示被一个或多个卤素取代的或不取代的C1-3烷氧基；
R2和R3彼此独立，并且分别选自H、R6和COR6；
R4表示H、芳基烷基、杂芳基烷基、S(O)mR10、被取代基取代的或不取代的烷基，其取代基选自羰氧基、NR8R9、COR10、S(O)nR10、羟基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基羰基或CN；
R5表示芳烷基、杂芳基烷基；
R6是烷基、芳基、杂芳基、杂环芳基烷基、杂芳基烷基或杂环烷基；
R8表示H、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基磺酰基、芳基羰基或烷基磺酰基；R10的定义同权利要求1；
R9表示H或烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，选自：
2-乙酰基-N-苄基-7-甲氧基-4-苯并呋喃磺酰胺
N-苄基-2-乙基-7-甲氧基-4-苯并呋喃磺酰胺
2-乙酰基-7-甲氧基-N-(甲烷磺酰基)-N-(3-吡啶基甲基)-4-苯并呋喃磺酰胺
N-苄基-2-乙基-N-(甲烷磺酰基)-7-甲氧基-4-苯并呋喃磺酰胺；和
N-苄基-2-乙基-7-甲氧基-N-(2-吡啶基甲基)-4-苯并呋喃磺酰胺
4.根据权利要求1所述的化合物，选自：
2-乙酰基-N-糠基-7-甲氧基-4-苯并呋喃磺酰胺，
2-乙酰基-N-糠基-N-丙基-7-甲氧基-4-苯并呋喃磺酰胺，
2-乙基-7-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4-苯并呋喃磺酰胺，和
2-乙基-7-甲氧基-N-(甲烷磺酰基)-N-(3-吡啶基甲基)-4-苯并呋喃磺酰胺。
5.根据权利要求1所述的化合物，选自：
2-乙基-7-甲氧基-N-(甲烷磺酰基)-N-(3-吡啶基甲基)-4-苯并呋喃磺酰胺氢氯化物，
2-乙酰基-7-甲氧基-N-(甲烷磺酰基)-N-(3-吡啶基甲基)-4-苯并呋喃磺酰胺氢氯化物。
6.根据上述权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中化合物是其对映体形式。
7.一种治疗用的药物组合物，其包括上述权利要求1-6中任一项所述的化合物及可药用载体或赋形剂。
8.权利要求1-6中任一项所述的化合物的应用，用于制备药物，该药物可用于治疗那些能够被磷酸二酯酶IV和肿瘤坏死因子的抑制作用调节的疾病状态，或者治疗与磷酸二酯酶IV功能、嗜曙红性细胞的堆积或嗜曙红性细胞功能有关的病理性状况。
9.根据权利要求8所述的应用，其中的疾病状态是炎症或自身免疫疾病。
10.根据权利要求8的应用，其中的疾病状态选自：哮喘、慢性支气管炎、特异性皮炎、荨麻疹、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、春季结膜炎、眼部炎症、眼部过敏性反应、嗜曙红性细胞肉芽肿、牛皮癣、类风湿性关节炎、痛风性关节炎和其他关节炎病症，溃疡性结肠炎、节段性回肠炎病、尿崩症、角化病、特异性湿疹、特异性皮炎、大脑功能衰退、多梗塞性痴呆、老年性痴呆、与帕金森氏疾病相关的记忆损伤、抑郁症、心搏停止、休克和间歇性跛行。
11.根据权利要求8所述的应用，其中的疾病状态是慢性支气管炎或过敏性鼻炎。
12.根据权利要求8所述的应用，其中的疾病状态选自：关节部位炎症、关节炎、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎和骨质疏松症、脓毒症、脓毒性休克、内毒素休克、革兰氏阴性脓毒症，中毒性休克综合症、急性呼吸抑制综合症、大脑疟病、慢性肺炎、肺部肉样瘤、哮喘、骨质吸收症、再灌注损伤、移植体对宿主的反应、同种移植排斥、疟疾、肌瘤、HIV、AIDS、ARC、恶病质、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、pyresis、***性红斑狼疮、多发性硬化、1型糖尿病、牛皮癣、Bechet疾病、过敏样紫癜肾炎、慢性肾小球肾炎、肠炎、败血病、迟发性运动障碍、酵母菌或真菌感染、需要保护胃的症状、与刺激和疼痛相关的神经元炎症。
13.根据权利要求8所述的应用，其中的疾病状态是哮喘。
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