CN110066239B - 咔唑二聚体衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

咔唑二聚体衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN110066239B CN201810067167.8A CN201810067167A CN110066239B CN 110066239 B CN110066239 B CN 110066239B CN 201810067167 A CN201810067167 A CN 201810067167A CN 110066239 B CN110066239 B CN 110066239B
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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及咔唑二聚体衍生物及其制备方法和应用，确切地说，本发明涉及咔唑二聚体衍生物作为肿瘤细胞增殖抑制剂在制备抗肿瘤的药物方面的应用。所述的咔唑二聚体衍生物的结构如下：其中，X、R1、n如权利要求书和说明书所述。

Description

咔唑二聚体衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及咔唑二聚体衍生物及其制备方法和应用，确切地说，本发明涉及到咔唑二聚体衍生物及其制备方法和作为肿瘤细胞增殖抑制剂在制备抗肿瘤的药物方面的应用。
背景技术
恶性肿瘤是危害人类健康最严重的一类疾病，它的发病率仅次于心脑血管疾病，是人类健康的第二大“杀手”，而其死亡率甚至超过心脑血管疾病，居于所有疾病的首位。因此，寻找和开发***的新药是当前面临的重大课题。
咔唑衍生物有良好的生物活性和抗肿瘤性能。其中，咔唑生物碱主要是从Murraya， Euchrestifolia和Koenigii等天然植物中提取，具有抗肿瘤、抗微生物、抗组胺、抗氧化和抗炎等生理活性。
发明内容
本发明的目的在于设计、合成具有良好抗肿瘤活性的咔唑二聚体衍生物，所制备的衍生物在体内外抗肿瘤活性测试中显现良好的结果。
本发明是通过如下技术方案实现的：
本发明提供具有如下结构通式的新型的咔唑二聚体衍生物及其盐：
Figure BDA0001557037480000011
其中，
X为H、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、卤素；
n为0-5；
R1为氨基、取代或未取代的C1-C4胺、取代或未取代的5-10元杂环基或杂芳基，所述杂环基或杂芳基含有1-3个N、O或S的杂原子，所述取代基为：C1-C10烷基、C1-C10烷氧基。
本发明优选如下结构通式的新型的咔唑二聚体衍生物及其盐：
X为H、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、卤素；
n为0-5；
R1为氨基、取代或未取代的C1-C4胺、取代或未取代的吡啶，吗啉，咪唑，4-甲基哌嗪，所述取代基为：C1-C10烷基、C1-C10烷氧基。
本发明优选如下结构通式的新型的咔唑二聚体衍生物及其盐：
X为H、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、卤素；
n为0-5；
R1为吡啶，吗啉，氨基，咪唑，二甲胺，4-甲基哌嗪，N,N二甲基丙二胺，N,N二乙基乙二胺，所述取代基为：C1-C10烷基、C1-C10烷氧基。
本发明优选如下结构通式的新型的咔唑二聚体衍生物及其盐：
X为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素；
n为0-3；
R1为吡啶，吗啉，氨基，咪唑，二甲胺，4-甲基哌嗪，N,N二甲基丙二胺，N,N二乙基乙二胺，所述取代基为：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
本发明的化合物还包括上述结构式所示化合物所形成的在药学上可接受的盐及其水合物，这些药学上可接受的盐包括该化合物与酸所形成的盐。所述的酸可以为盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸的无机酸或选自乙酸、柠檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、苹果酸的有机酸。所述水合物的结晶水数目为0～16中的任意实数。
本发明优选的化合物结构如下：
Figure BDA0001557037480000021
Figure BDA0001557037480000031
Figure BDA0001557037480000041
化合物29化合物30化合物31
Figure BDA0001557037480000042
本发明的咔唑衍生物的合成路线如下：
Figure BDA0001557037480000043
Figure BDA0001557037480000051
X为H、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、卤素；
反应的溶剂为二氯甲烷(常用溶剂)、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳或醋酸，其中，反应液应为浓溶液，1g的原料需要加20mL～50mL的溶剂，催化反应所用的酸包括三氯化铁、三氟乙酸、三氟化硼、三氯化铝或四氯化锡，需要加入0.3eq的催化剂和1.0eq的多聚甲醛，26℃下反应8h。具体合成步骤参考文献Sensors and Actuators B,2017,242,56–62.咔唑二聚体衍生物的合成路线：
Figure BDA0001557037480000052
X为H、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、卤素；
n为0-5；
R1为氨基、取代或未取代的C1-C4胺、取代或未取代的5-10元杂环基或杂芳基，所述杂环基或杂芳基含有1-3个N、O或S的杂原子，所述取代基为：C1-C10烷基、C1-C10烷氧基。
具体步骤如下：
咔唑二体衍生物---化合物b的合成步骤:
化合物a中R选择最简单的2个碳，即用乙酯去作下一步反应。将化合物a与所选的胺加入单口瓶内，加入DMF适量，加热至80℃下，反应10h。反应结束后，将反应液滴加入***溶液中，将析出的固体离心，再用不同溶剂洗涤3次，得到干净的产物。
本发明的所提供的咔唑衍生物的合成方法简单可行，收率较好。
咔唑衍生物具有较好的抑制肿瘤细胞增殖活性，在制备抗肿瘤药物中具有较好的发展前景。
具体实施方式
实施例1
化合物a的合成：
Figure BDA0001557037480000061
于100mL的圆底烧瓶中，依次加1.0g化合物m，40mL二氯甲烷，加入1.0eq的多聚甲醛， 0.3eq的三氯化铁，28℃搅拌4h，反应结束后，加入氨水猝灭。经硅胶层析柱，得到化合物a。
(化合物a1)收率8.2％。1H-NMR(600MHz,CDCl3),δ(ppm):7.75(d,2H),7.62(s,2H),6.8(s, 2H),6.76-6.78(m,4H),4.97(s,4H),4.20(s,2H),3.94(s,6H),3.89(s,6H),4.06(q,4H),1.09(t, 6H).HRMS(ESI/TOF-Q)Calcd.for[M+Na]+897.3780,found 897.3780.
(化合物a2)收率4.2％。1H-NMR(600MHz,CDCl3),δ(ppm):7.78(d,2H),7.65(s,2H),7.63(s, 2H),7.46(d,2H),7.29(dd,2H),4.98(s,4H),4.48(s,4H),4.06(q,4H),1.09(t,6H).HRMS (ESI/TOF-Q)Calcd.for[M+Na]+1092.9737,found 1092.9749.
(化合物a3)收率10.2％。1H-NMR(600MHz,CDCl3),δ(ppm):7.92(d,2H),7.84(s,2H),7.30 (t,2H),7.22(d,2H),7.18(d,2H),7.11-7.14(m,2H),7.09(t,2H),4.84(s,4H),4.22(s,2H), 4.06(q,4H),1.09(t,6H)；MS(ESI):m/z:[M+Na]+calc.:541.2；found:541.2.
实施例2
化合物1的合成：
取25.0mg化合物a1溶于1.0mL的DMF溶剂中，1.0mL的N,N-二甲基乙二胺加入单口瓶内，加热至70℃，搅拌12h。反应结束后，将反应液缓慢滴入甲醇中，析出大量沉淀，离心得固体。分别用***，甲醇和二氯甲烷溶剂洗涤，收率64.2％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6) δ8.15(s,2H),7.71(s,2H),7.56(s,2H),7.11(s,2H),7.00(s,2H),6.69(s,2H),4.95(s,4H),4.08(s,2H),3.89(s,6H),3.81(s,6H),3.20(s,4H),2.30(s,4H),2.13(s,12H).HRMS(ESI/TOF-Q) Calcd.For[M+H]+:723.3865；found:723.3782.
实施例3
化合物2的合成：
除了使用相应的原料外，以实施例2相同的方法制备化合物2，收率68.2％。1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ8.25(t,2H),7.72(d,2H),7.56(s,4H),7.11-7.13(m,4H),7.00(d,2H),6.87 (s,2H),6.70(q,2H),4.96(s,4H),4.07(s,2H),3.95(t,4H),3.87(s,6H),3.80(s,6H),3.08(q, 4H),1.85(t,4H).HRMS(ESI/TOF-Q)Calcd.For[M+H]+:797.3770；found:797.3768.
实施例4
化合物3的合成：
除了使用相应的原料外，以实施例2相同的方法制备化合物3，收率58.2％。1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ7.90(t,2H),7.72(d,2H),7.55(s,2H),7.11(s,2H),6.99(d,2H),4.97(s,4H), 4.07(s,2H),3.88(s,6H),3.81(s,6H),3.43(t,8H),3.21(q,4H),2.32(t,4H),2.28(s,8H). HRMS(ESI/TOF-Q)Calcd.For[M+H]+:807.4076；found:807.4074.
实施例5
化合物4的合成：
除了使用相应的原料外，以实施例2相同的方法制备化合物4，收率72.2％。1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ8.18(t,2H),7.72(d,2H),7.56(s,2H),7.10(s,2H),6.99(s,2H),6.70(d,2H), 4.94(s,4H),4.07(s,2H),3.88(s,6H),3.81(s,6H),3.14(d,4H),2.13(t,4H),1.88(s,12H),1.50 (t,4H).HRMS(ESI/TOF-Q)Calcd.For[M+H]+:751.4178；found:751.4177.
实施例6
化合物5的合成：
除了使用相应的原料外，以实施例2相同的方法制备化合物5，收率58.2％。1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ7.87(s,2H),7.71(d,2H),7.55(s,2H),7.10(s,2H),6.99(s,2H),6.70(d,2H), 4.96(s,4H),4.07(s,2H),3.88(s,6H),3.81(s,6H),3.20(d,4H),2.30(t,16H),2.15(br,4H), 2.08(s,6H).HRMS(ESI/TOF-Q)Calcd.For[M+H]+:833.4709；found:833.4720.
实施例7
化合物6的合成：
除了使用相应的原料外，以实施例2相同的方法制备化合物6，收率49.5％。1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,4H),7.97(s,2H),7.71(d,2H),7.55(s,2H),7.34(d,4H),7.10(s,2H), 6.99(s,2H),6.70(d,2H),4.99(s,4H),4.52(s,4H),4.09(s,2H),3.88(s,6H),3.82(s,6H). HRMS(ESI/TOF-Q)Calcd.For[M+H]+:763.3239；found:763.3230.
实施例8
化合物7的合成：
除了使用相应的原料外，以实施例2相同的方法制备化合物7，收率81.1％。1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ8.47(d,2H),7.97(s,2H),7.71(d,2H),7.65(dd,2H),7.55(s,2H),7.30(d, 2H),7.25(dd,2H),7.10(s,2H),6.99(s,2H),6.70(d,2H),4.99(s,4H),4.52(s,4H),4.09(s,2H), 3.88(s,6H),3.82(s,6H).HRMS(ESI/TOF-Q)Calcd.For[M+H]+:763.3239；found:763.3246.
实施例9
化合物8的合成：
除了使用相应的原料外，以实施例2相同的方法制备化合物8，收率62.8％。1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,2H),8.42(d,2H),7.97(s,2H),7.71(d,2H),7.63(d,2H),7.55(s,2H), 7.30(dd,2H),7.10(s,2H),6.99(s,2H),6.70(d,2H),4.99(s,4H),4.52(s,4H),4.09(s,2H),3.88 (s,6H),3.82(s,6H).HRMS(ESI/TOF-Q)Calcd.For[M+H]+:763.3239；found:763.3229.
实施例10
化合物9的合成：
除了使用相应的原料外，以实施例2相同的方法制备化合物9，收率78.3％。1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ8.19(t,2H),7.72(d,2H),7.56(s,2H),7.10(s,2H),6.99(s,2H),6.70(d,2H), 4.93(s,4H),4.07(s,2H),3.88(s,6H),3.81(s,6H),3.10(t,4H),2.17(t,4H),2.04(s,12H),1.38 (br,8H).HRMS(ESI/TOF-Q)Calcd.For[M+H]+:779.4491；found:779.4478.
实施例11
化合物10的合成：
除了使用相应的原料外，以实施例2相同的方法制备化合物10，收率59.2％。1HNMR(600 MHz,DMSO-d6)δ8.19(t,2H),7.72(d,2H),7.56(s,2H),7.10(s,2H),6.99(s,2H),6.70(d,2H), 4.99(s,4H),4.07(s,2H),3.88(s,6H),3.81(s,6H),3.14(br,4H),2.55(br,4H),2.39(br,4H), 2.19(t,4H),2.08(s,12H),1.60(br,4H),1.50(br,4H).HRMS(ESI/TOF-Q)Calcd.For[M+H]+: 865.5335；found:865.5351.
实施例12
化合物11的合成：
除了使用相应的原料外，以实施例2相同的方法制备化合物11，收率54.5％。1HNMR(600 MHz,DMSO-d6)δ8.19(t,2H),7.72(d,2H),7.56(s,2H),7.10(s,2H),6.99(s,2H),6.70(d,2H), 4.93(s,4H),4.07(s,2H),3.88(s,6H),3.81(s,6H),3.52(br,4H),2.77(br,8H),2.60(t,4H),2.58 (q,8H),0.95(t,12H).HRMS(ESI/TOF-Q)Calcd.For[M+H]+:865.5335；found:865.5326.
实施例13
化合物12的合成：
取25.0mg化合物a2溶于1.0mL的DMF溶剂中，1.0mL的N,N-二甲基乙二胺加入单口瓶内，加热至70℃，搅拌12h。反应结束后，将反应液缓慢滴入甲醇中，析出大量沉淀，离心得固体。分别用***，甲醇和二氯甲烷溶剂洗涤，收率55.4％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6) δ8.15(s,2H),7.78(d,2H),7.65(s,2H),7.63(s,2H),7.46(d,2H),7.29(s,2H),4.98(s,4H),4.28(s,2H),3.20(s,4H),2.30(s,4H),2.13(s,12H).HRMS(ESI/TOF-Q)Calcd.For[M+H]+:1057.1332；found:1057.1325.
实施例14
化合物13的合成：
除了使用相应的原料外，以实施例13相同的方法制备化合物13，收率64.8％。1HNMR(600 MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,2H),7.78(d,2H),7.65(s,2H),7.63(s,2H),7.58(s,2H),7.46(d,2H), 7.29(s,2H),7.15(s,2H),6.84(s,2H),4.98(s,4H),4.28(s,2H),3.95(t,4H),3.08(q,4H),1.85(t, 4H).HRMS(ESI/TOF-Q)Calcd.For[M+H]+:988.9767；found:988.9754.
实施例15
化合物14的合成：
除了使用相应的原料外，以实施例13相同的方法制备化合物14，收率55.8％。1HNMR(600 MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,2H),7.78(d,2H),7.65(s,2H),7.63(s,2H),7.46(d,2H),7.29(s,2H), 4.98(s,4H),4.28(s,2H),3.43(t,8H),3.21(q,4H),2.32(t,4H),2.28(t,8H).HRMS (ESI/TOF-Q)Calcd.For[M+H]+:999.0074；found:999.0085.
实施例16
化合物15的合成：
除了使用相应的原料外，以实施例13相同的方法制备化合物15，收率66.9％。1HNMR(600 MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,2H),7.78(d,2H),7.65(s,2H),7.63(s,2H),7.46(d,2H),7.29(s,2H), 4.98(s,4H),4.28(s,2H),3.18(t,4H),2.13(t,4H),1.88(s,12H),1.50(t,4H).HRMS (ESI/TOF-Q)Calcd.For[M+H]+:958.0410；found:958.0425.
实施例17
化合物16的合成：
除了使用相应的原料外，以实施例13相同的方法制备化合物16，收率62.7％。1HNMR(600 MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,2H),7.78(d,2H),7.65(s,2H),7.63(s,2H),7.46(d,2H),7.29(s,2H), 4.98(s,4H),4.28(s,2H),3.18(t,4H),2.45(t,4H),2.15-2.30(br,16H),2.10(s,6H).HRMS (ESI/TOF-Q)Calcd.For[M+H]+:1025.0706；found:1025.0726.
实施例18
化合物17的合成：
除了使用相应的原料外，以实施例13相同的方法制备化合物17，收率51.8％。1HNMR(600 MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,4H),8.15(s,2H),7.78(d,2H),7.65(s,2H),7.63(s,2H),7.46(d,2H), 7.29(s,2H),7.23(d,4H),4.98(s,4H),4.40(s,4H),4.28(s,2H).HRMS(ESI/TOF-Q)Calcd.For [M+H]+:954.9237；found:954.9215.
实施例19
化合物18的合成：
除了使用相应的原料外，以实施例13相同的方法制备化合物18，收率57.9％。1HNMR(600 MHz,DMSO-d6)δ8.54(d,2H),8.15(s,2H),7.78(d,2H),7.70(dd,2H),7.65(s,2H),7.63(s, 2H),7.46(d,2H),7.35(d,2H),7.29(s,2H),7.23(dd,2H),4.98(s,4H),4.40(s,4H),4.28(s,2H). HRMS(ESI/TOF-Q)Calcd.For[M+H]+:954.9237；found:954.9212.
实施例20
化合物19的合成：
除了使用相应的原料外，以实施例13相同的方法制备化合物19，收率50.4％。1HNMR(600 MHz,DMSO-d6)δ8.54(d,2H),8.15(s,2H),7.78(d,2H),7.70(dd,2H),7.65(s,2H),7.63(s, 2H),7.46(d,2H),7.35(d,2H),7.29(s,2H),7.23(dd,2H),4.98(s,4H),4.40(s,4H),4.28(s,2H). HRMS(ESI/TOF-Q)Calcd.For[M+H]+:954.9237；found:954.9224.
实施例21
化合物20的合成：
除了使用相应的原料外，以实施例13相同的方法制备化合物20，收率73.4％。1HNMR(600 MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,2H),7.78(d,2H),7.65(s,2H),7.63(s,2H),7.46(d,2H),7.29(s,2H), 4.98(s,4H),4.28(s,2H),3.12(t,4H),2.46(t,4H),2.15(s,12H),1.76(m,4H),1.50(m,4H). HRMS(ESI/TOF-Q)Calcd.For[M+H]+:971.0489；found:971.0465.
实施例22
化合物21的合成：
除了使用相应的原料外，以实施例13相同的方法制备化合物21，收率79.1％。1HNMR(600 MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,2H),7.78(d,2H),7.65(s,2H),7.63(s,2H),7.46(d,2H),7.29(s,2H), 4.98(s,4H),4.28(s,2H),3.42(t,4H),2.53(m,8H),2.38(t,4H),2.15(s,12H),1.74(m,4H), 1.58(m,4H).HRMS(ESI/TOF-Q)Calcd.For[M+H]+:1057.1332；found:1057.1352.
实施例23
化合物22的合成：
除了使用相应的原料外，以实施例13相同的方法制备化合物22，收率74.6％。1HNMR(600 MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,2H),7.78(d,2H),7.65(s,2H),7.63(s,2H),7.46(d,2H),7.29(s,2H), 4.98(s,4H),4.28(s,2H),3.52(t,4H),2.63(t,4H),2.50(t,4H),2.42(m,12H),0.95(s,12H). HRMS(ESI/TOF-Q)Calcd.For[M+H]+:1057.1332；found:1057.1358.
实施例24
化合物23的合成：
取25.0mg化合物a3溶于1.0mL的DMF溶剂中，1.0mL的N,N-二甲基乙二胺加入单口瓶内，加热至70℃，搅拌12h。反应结束后，将反应液缓慢滴入甲醇中，析出大量沉淀，离心得固体。分别用***，甲醇和二氯甲烷溶剂洗涤，收率80.3％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6) δ8.10(s,2H),7.92(d,2H),7.84(s,2H),7.30(t,2H),7.22(d,2H),7.18(d,2H),7.13(m,2H),7.09(t,2H),4.84(s,4H),4.22(s,2H),3.15(t,4H),2.45(t,4H),2.17(s,12H).HRMS (ESI/TOF-Q)Calcd.For[M+H]+:603.3442；found:603.3464.
实施例25
化合物24的合成：
除了使用相应的原料外，以实施例24相同的方法制备化合物24，收率73.6％。1HNMR(600 MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,2H),7.92(m,4H),7.84(s,2H),7.30(t,2H),7.22(d,2H),7.18(m, 4H),7.13(m,2H),7.09(t,2H),6.78(d,2H),4.84(s,4H),4.22(s,2H),4.04(t,4H),3.42(t,4H), 2.58(m,4H).HRMS(ESI/TOF-Q)Calcd.For[M+H]+:677.3347；found:677.3362.
实施例26
化合物25的合成：
除了使用相应的原料外，以实施例24相同的方法制备化合物25，收率63.7％。1HNMR(600 MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,2H),7.92(d,2H),7.84(s,2H),7.30(t,2H),7.22(d,2H),7.18(d,2H), 7.13(m,2H),7.09(t,2H),4.84(s,4H),4.22(s,2H),3.52(t,8H),3.14(t,4H),2.52(t,4H),2.40(t, 8H).HRMS(ESI/TOF-Q)Calcd.For[M+H]+:687.3653；found:687.3642.
实施例27
化合物26的合成：
除了使用相应的原料外，以实施例24相同的方法制备化合物26，收率69.0％。1HNMR(600 MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,2H),7.92(d,2H),7.84(s,2H),7.30(t,2H),7.22(d,2H),7.18(d,2H), 7.13(m,2H),7.09(t,2H),4.84(s,4H),4.22(s,2H),3.42(t,4H),2.38(t,4H),2.15(s,12H),1.65 (m,4H).HRMS(ESI/TOF-Q)Calcd.For[M+H]+:631.3755；found:631.3735.
实施例28
化合物27的合成：
除了使用相应的原料外，以实施例24相同的方法制备化合物27，收率60.8％。1HNMR(600 MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,2H),7.92(d,2H),7.84(s,2H),7.30(t,2H),7.22(d,2H),7.18(d,2H), 7.13(m,2H),7.09(t,2H),4.84(s,4H),4.22(s,2H),3.14(t,4H),2.46(t,4H),2.29(m,16H), 2.10(s,6H).HRMS(ESI/TOF-Q)Calcd.For[M+H]+:713.4286；found:713.4265.
实施例29
化合物28的合成：
除了使用相应的原料外，以实施例24相同的方法制备化合物28，收率61.9％。1HNMR(600 MHz,DMSO-d6)δ8.53(d,4H),8.10(s,2H),7.92(d,2H),7.84(s,2H),7.38(d,4H),7.30(t,2H), 7.22(d,2H),7.18(d,2H),7.13(m,2H),7.09(t,2H),4.84(s,4H),4.42(s,4H),4.22(s,2H). HRMS(ESI/TOF-Q)Calcd.For[M+H]+:643.2816；found:643.2837.
实施例30
化合物29的合成：
除了使用相应的原料外，以实施例24相同的方法制备化合物29，收率56.7％。1HNMR(600 MHz,DMSO-d6)δ8.51(d,2H),8.10(s,2H),7.92(d,2H),7.84(s,2H),7.74(d,2H),7.30(m, 4H),7.23(m,4H),7.18(d,2H),7.13(m,2H),7.09(t,2H),4.84(s,4H),4.42(s,4H),4.22(s,2H). HRMS(ESI/TOF-Q)Calcd.For[M+H]+:643.2816；found:643.2831.
实施例31
化合物30的合成：
除了使用相应的原料外，以实施例24相同的方法制备化合物30，收率55.6％。1HNMR(600 MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,2H),8.37(d,2H),8.10(s,2H),7.92(d,2H),7.84(m,4H),7.38(m, 2H),7.30(t,2H),7.22(d,2H),7.18(d,2H),7.13(m,2H),7.09(t,2H),4.84(s,4H),4.42(s,4H), 4.22(s,2H).HRMS(ESI/TOF-Q)Calcd.For[M+H]+:643.2816；found:643.2825.
实施例32
化合物31的合成：
除了使用相应的原料外，以实施例24相同的方法制备化合物31，收率58.8％。1HNMR(600 MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,2H),7.92(d,2H),7.84(s,2H),7.30(t,2H),7.22(d,2H),7.18(d,2H), 7.13(m,2H),7.09(t,2H),4.84(s,4H),4.22(s,2H),3.32(t,4H),2.45(t,4H),2.15(s,12H),1.75 (m,4H),1.52(m,4H).HRMS(ESI/TOF-Q)Calcd.For[M+H]+:659.4068；found:659.4046.
实施例33
化合物32的合成：
除了使用相应的原料外，以实施例24相同的方法制备化合物32，收率65.7％。1HNMR(600 MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,2H),7.92(d,2H),7.84(s,2H),7.30(t,2H),7.22(d,2H),7.18(d,2H), 7.13(m,2H),7.09(t,2H),4.84(s,4H),4.22(s,2H),3.42(t,4H),2.54(m,8H),2.38(t,4H),2.15 (s,12H),1.74(m,4H),1.58(m,4H).HRMS(ESI/TOF-Q)Calcd.For[M+H]+:745.4912；found: 745.4936.
实施例34
化合物33的合成：
除了使用相应的原料外，以实施例24相同的方法制备化合物33，收率61.8％。1HNMR(600 MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,2H),7.92(d,2H),7.84(s,2H),7.30(t,2H),7.22(d,2H),7.18(d,2H), 7.13(m,2H),7.09(t,2H),4.84(s,4H),4.22(s,2H),3.52(t,4H),2.66(t,4H),2.50(t,4H),2.45 (q,8H),2.39(t,4H),0.95(t,12H).HRMS(ESI/TOF-Q)Calcd.For[M+H]+:745.4912；found: 745.4927.
实施例35：体外抗肿瘤活性测试
体外活性测试方法和结果如下：其中，临床常用的抗肿瘤药物阿霉素(ADM)和紫杉醇为阳性对照实验组。
抗肿瘤活性体外筛选试验-1
筛选方法：四氮唑盐(micoculture tetrozolium,MTT)还原法
细胞株：人结肠癌细胞(HT29)
作用时间：48h
各化合物对肿瘤细胞生长的半数抑制浓度IC50(％，μM)见表-1。
抗肿瘤活性体外筛选试验-2
筛选方法：四氮唑盐(micoculture tetrozolium,MTT)还原法
细胞株：人肝癌细胞(HepG2)
作用时间：48h
各化合物对肿瘤细胞生长的半数抑制浓度IC50(％，μM)见表-1。
抗肿瘤活性体外筛选试验-3
筛选方法：四氮唑盐(micoculture tetrozolium,MTT)还原法细胞株：人黑色素瘤细胞(A375)
作用时间：48h
各化合物对肿瘤细胞生长的半数抑制浓度IC50(％，μM)见表-1。抗肿瘤活性体外筛选试验-4
筛选方法：四氮唑盐(micoculture tetrozolium,MTT)还原法细胞株：人卵巢癌细胞(OV-03)
作用时间：48h
各化合物对肿瘤细胞生长的半数抑制浓度IC50(％，μM)见表-1。抗肿瘤活性体外筛选试验-5
筛选方法：四氮唑盐(micoculture tetrozolium,MTT)还原法细胞株：人乳腺癌细胞(MCF-7)
作用时间：48h
各化合物对肿瘤细胞生长的半数抑制浓度IC50(％，μM)见表-1。
表-1
Figure BDA0001557037480000141
Figure BDA0001557037480000151
—:Not determined。

Claims (9)

1.具有如下结构的咔唑二聚体衍生物：
Figure FDA0002677034530000011
X为C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、卤素；
n为0-5；
R1为N(CH3)2、NHCH2CH2CH2N(CH3)2、NHCH2CH2N(C2H5)2、取代或未取代的吡啶，吗啉，咪唑，4-甲基哌嗪，所述取代基为：C1-C10烷基、C1-C10烷氧基；
当X为卤素时，R1不为N(CH3)2、NHCH2CH2CH2N(CH3)2、NHCH2CH2N(C2H5)2、4-甲基哌嗪。
2.如权利要求1所述的咔唑二聚体衍生物，其中，
R1为取代或未取代的吡啶，吗啉，咪唑，所述取代基为：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
3.如权利要求1或2所述的咔唑二聚体衍生物，其中，
X为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素。
4.如下所述的咔唑二聚体衍生物，选自：
Figure FDA0002677034530000012
Figure FDA0002677034530000021
Figure FDA0002677034530000031
5.一种药物组合物，包含权利要求1-4任何一项的咔唑二聚体衍生物和药学上可接受的载体。
6.如权利要求1所述的咔唑二聚体衍生物的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：
(1)在溶剂中，向化合物m或mˊ中加入多聚甲醛或甲醛溶液，加入催化剂后，常温下反应，得到化合物a或aˊ；
(2)在所选的溶剂中，向化合物a或aˊ中加入权利要求1中的胺，加热，制备化合物b；
Figure FDA0002677034530000032
Figure FDA0002677034530000041
X、n、R1如权利要求1所述。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳或醋酸，其中，反应液应为浓溶液，1g的原料需要加20mL～50mL的溶剂，所用的催化反应为三氯化铁、三氟乙酸、三氟化硼、三氯化铝或四氯化锡，需要加入0.1～0.8eq的催化剂和0.5～1.0eq的多聚甲醛，25～30℃下反应1～10h；步骤(2)中所述的溶剂为四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺，化合物a与相应的胺类原料的摩尔比为1：5-30；加热温度为25～90℃；加热时间为5～24小时。
8.权利要求1-4中任何一项所述的咔唑衍生物或权利要求5所述的组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤为结肠癌、肝癌、卵巢癌、乳腺癌或黑色素瘤。
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