CN110055524A - 一种生物医用镁基材料表面可生物化的疏水改性层的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种生物医用镁基金属材料表面可生物化的疏水改性层的制备方法。在生物医用镁基金属材料表面通过接引入两端有氨基或羟基或巯基的疏水分子构建疏水层，提高基底的耐蚀能力。疏水改性层表面的官能团为后续接枝生物分子提供反应位点，以实现生物医用镁基金属材料表面可生物化。本发明方法反应条件温和、无水条件成膜、成本低、利于后期处理。所制得的改性层具有高疏水性，能显著降低生理环境中的水分子与镁基金属基底的接触，从而提高镁金属基底材料的耐腐蚀性能，延长其制备的医疗器械和植入体在体内的服役时间；疏水改性层具有的良好生物相容性和生物抗污能力为后续生物分子固定引入生物化功能奠定了优良条件。
Description
技术领域
本发明涉及生物医学材料，尤其是生物医用镁基金属材料表面改性技术领域。
背景技术
心血管疾病是目前世界上发病率最高的一类疾病，也是目前导致人类死亡的最主要的疾病。随着人们生活水平的提高，我国心血管疾病的发病率也呈现逐年上升的趋势，且《中国心血管病报告2016》指出心血管疾病死亡率居首。冠心病是心血管疾病中发病率较高的一类疾病，目前临床治疗策略主要为采用血管支架进行介入治疗。临床最早应用的金属裸支架(BMS)，虽然高效解决了冠脉局限性狭窄导致的心肌供血不足等问题，但是其再狭窄的发生率高达。随后药物洗脱支架(DES)，在金属裸支架表面搭载抗增生药物，通过药物抑制血管内膜的增生，基本解决了支架内再狭窄的问题，但是DES在解决再狭窄问题的同时又带来了新的并发症如晚期血栓，新生动脉粥样硬化等。这些并发症的发生均是血管支架作为外来异物对血管组织长期刺激所导致的，因此，开发全降解支架***有望解决介入治疗的多种临床并发症。
目前全降解血管支架的开发主要集中在全降解聚合物支架和降解金属支架两大类。镁基血管支架是目前研究较多的一种全降解金属支架，如Biotronik公司生产的WE43镁合金支架，具有机械性能良好和降解产物安全无毒等优点。但是，生物医用镁基材料降解速度过快不能够满足血管重构的时间要求，这一问题限制了全降解镁基支架的开发和临床应用。表面处理是镁基材料耐腐蚀性能、延长体内降解时间的一种重要技术。目前使用较多的方法是对生物医用镁基材料进行表面改性，方法主要有：阳极氧化、微弧氧化、化学转化、高分子涂层、离子注入、热碱处理等，其中在镁基金属表面使用可生物降解高分子涂层能相对较好地增加镁合金抗腐蚀的能力。Liu(刘宣勇，彭峰.医用可降解镁合金表面改性研究进展[J].硅酸盐学报，2017，45-10)等在经过1,2-二(三乙氧基甲硅烷基)乙烷(BSTE)和3-氨丙基三甲氧硅烷预处理的Mg–Zn–Y–Nd合金表面旋涂PLGA，结果表明，经预处理的镁合金表面与PLGA结合较为牢固，表现出优异的抗腐蚀性能。但是，高分子涂层与基体之间是物理结合，存在明显界面，在腐蚀介质中，涂层很容易起泡，甚至脱落。
发明内容
鉴于现有技术的以上不足，本发明的目的是在生物医用镁基金属材料表面构建疏水的高分子改性层，通过疏水作用，减少水分子和金属基底接触，降低基底腐蚀速率，从而提高镁及镁合金耐腐蚀的性能，延长其在体内的服役时间。该涂层表面含有的氨基或羟基或巯基，可用于后续生物分子固定引入生物化功能。
本发明是通过如下的手段实现的：
一种生物医用镁基金属材料表面可生物化的疏水改性层的制备方法,包含如下步骤：
a.将已经打磨抛光的待改性生物医用镁基金属材料进行碱处理，即将镁基金属材料浸泡在浓度为2mol/L～6mol/L的NaOH水溶液中反应2h～24h，反应温度为60℃～120℃，去离子水清洗3次、无水乙醇清洗1次，干燥。
b.然后进行表面硅烷化处理，即将已经碱处理的镁基金属材料浸泡在3～8Wt％硅烷偶联剂乙醇溶液中反应6h～120h，反应温度为25℃～60℃，无水乙醇清洗3次，干燥；
c.将碱处理和硅烷化处理后的生物医用镁基金属材料置于反应器中，加入1～8mg/mL异氰酸酯溶液反应5min～2h，将反应液吸出，加入3～30mg/mL两端接有氨基或羟基或巯基的疏水分子溶液反应5min～2h，完成第一层有氨基或羟基或巯基的疏水分子层，循环次数为2～6次，然后用四氢呋喃漂洗3次，干燥，即得目的物。
采用以上手段，与现有提高生物医用镁合金耐腐蚀性能表面改性方法相比，本发明的有益之处在于：
1)目前使用的提高生物医用镁合金耐腐蚀性能的表面改性方法主要有离子注入、阳极氧化形成转化膜、表面覆盖高分子涂层等方法，这些方法在不同程度上提高了镁和镁合金耐腐蚀的性能，其中表面覆盖高分子涂层对镁和镁合金耐腐蚀性能提升效果最好，相较于表面覆盖高分子涂层的方法，本发明的优势是利用镁基金属表面的Mg-OH官能团原位化学反应形成共价键结合构建疏水层，该疏水层与镁基金属基底表面紧密结合，其高疏水性减少了水分子与镁基金属表基底的接触，减缓镁基金属基底的腐蚀速率，同时该涂层表面含有的氨基或羟基或巯基，可用于后续生物分子固定引入生物化功能；
2)本发明在镁及镁合金表面构建的疏水层是由异氰酸酯和两端带有氨基或羟基或巯基的疏水分子如两端氨基化的二甲基硅氧烷(H2N-PDMS-NH2)等循环接枝反应形成的疏水分子层。该分子层与目前常用的聚合物涂层如乙交酯丙交酯共聚物PLGA涂层等相比，PLGA降解产物为酸性，会引起周围组织的炎症反应，而本发明构建的疏水改性层，生物相容性良好，炎症反应低，还具有一定的抗生物粘附性能。
3)本发明方法具有简便易行，疏水层防腐效果较好，性能稳定，可功能化的优点。
附图说明
图1为本发明的疏水改性层的制备示意图。
图2为纯镁片表面构建疏水层后的水接触角结果。其中，图a、b、c、d分别为纯镁片(Mg)、碱处理(Mg-OH)、1层疏水层(Mg-OH-(M/P)1)、3层疏水层(Mg-OH-(M/P)3)样品表面水接触角示意图。
图3为纯镁片处理前后的电化学检测结果。表达样品Mg、Mg-OH、Mg-OH-(M/P)1、Mg-OH-(M/P)3的电化学阻抗检测结果。
图4为图3虚线框内样品纯镁片(Mg)、碱处理(Mg-OH)电化学阻抗检测结果图。
图5为样品纯镁片(Mg)、碱处理(Mg-OH)、表面1层疏水层(Mg-OH-(M/P)1)、表面3层疏水层(Mg-OH-(M/P)3)电化学极化检测结果图。
具体实施方式
下面将结合附图对本发明实施例作进一步详细描述，以下叙述的发明实施例中所使用的镁基合金金属片材直径为10mm、厚度为1.5mm。
实施例1
a.将已经打磨抛光的纯镁片进行碱处理，即将纯镁片浸泡在浓度为2mol/L的NaOH水溶液中反应2h，反应温度为60℃，去离子水清洗3次、无水乙醇清洗1次，干燥；
b.然后进行表面硅烷化处理，即将已经碱处理的纯镁片在3Wt％硅烷偶联剂(APTES)乙醇溶液中反应6h，反应温度为25℃，无水乙醇清洗3次，干燥；
c.将碱处理和硅烷化处理后的纯镁片置于反应器中，加入1mg/mL的异氰酸酯(MDI)溶液反应5min，将反应液吸出，加入3mg/mL的H2N-PDMS-NH2疏水分子溶液反应5min，完成第一层有氨基的疏水分子层，循环次数为1次，然后用四氢呋喃漂洗3次，干燥，即得目的物。
实施例2
a.将已经打磨抛光的AZ31镁合金进行碱处理，即将AZ31镁合金浸泡在浓度为6mol/L的NaOH水溶液中反应24h，反应温度为120℃，去离子水清洗3次、无水乙醇清洗1次，干燥；
b.然后进行表面硅烷化处理，即将已经碱处理的AZ31镁合金在8Wt％硅烷偶联剂(APTES)乙醇溶液中反应120h，反应温度为60℃，无水乙醇清洗3次，干燥；
c.将碱处理和硅烷化处理后的纯镁片置于反应器中，加入8mg/mL的异氰酸酯(IPDI)溶液反应2h，将反应液吸出，加入30mg/mL的HO-PDMS-OH疏水分子溶液反应2h，完成第一层有羟基的疏水分子层，循环次数为6次，然后用四氢呋喃漂洗3次，干燥，即得目的物。
实施例3
a.将已经打磨抛光的WE43镁合金进行碱处理，即将WE43镁合金浸泡在浓度为4mol/L的NaOH水溶液中反应4h，反应温度为75℃，去离子水清洗3次、无水乙醇清洗1次，干燥；
b.然后进行表面硅烷化处理，即将已经碱处理的WE43镁合金浸泡在5Wt％硅烷偶联剂(N-β-(氨乙基)-γ氨丙基甲基二甲氧基硅烷)乙醇溶液中反应72h，反应温度为35℃，无水乙醇清洗3次，干燥；
c.将碱处理和硅烷化处理后的WE43镁合金置于反应器中，加入2mg/mL的异氰酸酯(MDI)溶液反应30min，将反应液吸出，加入5mg/mL的HS(CH2)3(OCH2CH2)8O(CH2)3SH疏水分子溶液反应30min，完成第一层有巯基的疏水分子层，循环次数为3次，然后用四氢呋喃漂洗3次，干燥，即得目的物。
实施例4
a.将已经打磨抛光的AZ91镁合金进行碱处理，即将AZ91镁合金浸泡在浓度为4mol/L的NaOH水溶液中反应4h，反应温度为75℃，去离子水清洗3次、无水乙醇清洗1次，干燥；
b.然后进行表面硅烷化处理，即将已经碱处理的AZ91镁合金浸泡在6Wt％硅烷偶联剂KH792(N-(β-氨乙基)-γ-氨丙基三甲氧基硅烷)乙醇溶液中反应96h，反应温度为35℃，无水乙醇清洗3次，干燥；
c.将碱处理和硅烷化处理后的AZ91镁合金置于反应器中，加入3mg/mL的异氰酸酯(TDI)溶液反应40min，将反应液吸出，加入9mg/mL的HS-PDMS-SH疏水分子溶液反应40min，完成第一层有巯基的疏水分子层，循环次数为4次，然后用四氢呋喃漂洗3次，干燥，即得目的物。
实施例5
a.将已经打磨抛光的MgZnMn镁合金进行碱处理，即将MgZnMn镁合金浸泡在浓度为2mol/L的NaOH水溶液中反应2h，反应温度为60℃，去离子水清洗3次、无水乙醇清洗1次，干燥；
b.然后进行表面硅烷化处理，即将已经碱处理的MgZnMn镁合金在3Wt％硅烷偶联剂(APTES)乙醇溶液中反应24h，反应温度为25℃，无水乙醇清洗3次，干燥；
c.将碱处理和硅烷化处理后的MgZnMn镁合金置于反应器中，加入4mg/mL的异氰酸酯(MDI)溶液反应30min，将反应液吸出，加入15mg/mL的H2N-PDMS-NH2疏水分子溶液反应30min，完成第一层有氨基的疏水分子层，循环次数为3次，然后用四氢呋喃漂洗3次，干燥，即得目的物。
实施例6
a.将已经打磨抛光的MgZnCa镁合金进行碱处理，即将MgZnCa镁合金浸泡在浓度为4mol/L的NaOH水溶液中反应4h，反应温度为75℃，去离子水清洗3次、无水乙醇清洗1次，干燥；
b.然后进行表面硅烷化处理，即将已经碱处理的MgZnCa镁合金在5Wt％硅烷偶联剂(APTES)乙醇溶液中反应72h，反应温度为35℃，无水乙醇清洗3次，干燥；
c.将碱处理和硅烷化处理后的MgZnCa镁合金置于反应器中，加入3mg/mL的异氰酸酯(MDI)溶液反应30min，将反应液吸出，加入9mg/mL的H2N-PDMS-NH2疏水分子溶液反应30min，完成第一层有氨基的疏水分子层，循环次数为3次，然后用四氢呋喃漂洗3次，干燥，即得目的物。
实施例7
a.将已经打磨抛光的WE43镁合金进行碱处理，即将WE43镁合金浸泡在浓度为4mol/L的NaOH水溶液中反应4h，反应温度为75℃，去离子水清洗3次、无水乙醇清洗1次，干燥；
b.然后进行表面硅烷化处理，即将已经碱处理的WE43镁合金在5Wt％硅烷偶联剂(APTES)乙醇溶液中反应72h，反应温度为35℃，无水乙醇清洗3次，干燥；
c.将碱处理和硅烷化处理后的WE43镁合金置于反应器中，加入2mg/mL的异氰酸酯(MDI)溶液反应30min，将反应液吸出，加入5mg/mL的HO(CH2)3(OCH2CH2)8O(CH2)3OH疏水分子溶液反应30min，完成第一层有羟基的疏水分子层，循环次数为3次，然后用四氢呋喃漂洗3次，干燥，即得目的物。
由图3和图4可看到，镁基金属表面接枝疏水分子构建疏水层后电化学阻抗值(120Kohm/cm2)有很大的提升，相较于裸材(6Kohm/cm2)大约增加20倍。由图5可看到，表面构建疏水层后自腐蚀电流相较于裸材降低大约了2个数量级，因此表面构建疏水层能显著增加镁基底耐腐蚀的性能，缓解镁基材料植入后因过快的腐蚀降解对组织修复带来的不利，使植入材料周围的Mg2+浓度更低，碱性更弱，产生的氢气更少，更有利于植入材料周围组织的修复。相较于表面旋涂高分子的方法，表面原位接枝疏水分子构建疏水层的方法在具有优良耐腐蚀性能的同时不会出现表面溶胀的现象，且降解环境为弱碱性不会引起明显的炎症反应，因此具有更好的生物相容性。
实验中可知道，异氰酸酯可为甲苯二异氰酸酯(TDI)、异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)、二苯基甲烷二异氰酸酯(MDI)、二环己基甲烷二异氰酸酯(HMDI)、六亚甲基二异氰酸酯(HDI)、赖氨酸二异氰酸酯(LDI)中的一种。
同样，用于硅烷化处理的硅烷偶联剂可为APTES(3-氨丙基三乙氧基硅烷)、DL-602(N-β-(氨乙基)-γ氨丙基甲基二甲氧基硅烷)、KH792(N-(β-氨乙基)-γ-氨丙基三甲氧基硅烷)中的一种。
两端接有氨基或羟基或巯基的疏水分子可为H2N-PDMS-NH2、HO-PDMS-OH、HS-PDMS-SH、H2N-PDMS-OH、H2N-PDMS-SH、HO-PDMS-SH、H2N-PEG-NH2、H2N-PEG-OH、HO-PEG-OH、HS-PEG-OH、H2N-PEG-SH、HS-PEG-SH、H2N(CH2)3(OCH2CH2)nO(CH2)3NH2、HO(CH2)3(OCH2CH2)nO(CH2)3OH、、H2N(CH2)3(OCH2CH2)nO(CH2)3OH、HS(CH2)3(OCH2CH2)nO(CH2)3SH、H2N(CH2)3(OCH2CH2)nO(CH2)3SH、HO(CH2)3(OCH2CH2)nO(CH2)3SH/H2N(CH2CH2)mNH2、H2N(CH2CH2)mOH、HO(CH2CH2)mOH、H2N(CH2CH2)mSH、HS(CH2CH2)mSH、HO(CH2CH2)mSH中的一种；其中聚二甲基硅氧烷PDMS的分子量1000～100000，聚乙二醇PEG的分子量。1000～100000；-(OCH2CH2)n-的n值可以是20～2300中的一个整数值；-(CH2CH2)m-的m值可以是35～3500中的一个整数值。
Claims (5)
1.一种生物医用镁基金属材料表面可生物化的疏水改性层的制备方法,包含如下步骤：
a.将已经打磨抛光的待改性生物医用镁基金属材料进行碱处理，即将镁基金属材料浸泡在浓度为2mol/L～6mol/L的NaOH水溶液中反应2h～24h，反应温度为60℃～120℃，去离子水清洗3次、无水乙醇清洗1次，干燥；
b.然后进行表面硅烷化处理，即将已经碱处理的镁基金属材料浸泡在3～8Wt％硅烷偶联剂乙醇溶液中反应6h～120h，反应温度为25℃～60℃，无水乙醇清洗3次，干燥；
c.将碱处理和硅烷化处理后的生物医用镁基金属材料置于反应器中，加入1～8mg/mL异氰酸酯溶液反应5min～2h，将反应液吸出，加入3～30mg/mL两端接有氨基或羟基或巯基的疏水分子溶液反应5min～2h，完成第一层有氨基或羟基或巯基的疏水层，循环本步骤次数1～6次；然后用四氢呋喃漂洗3次，干燥，即得目的物。
2.根据权利要求1所述的生物医用镁基金属材料表面可生物化的疏水改性层的制备方法，其特征在于，生物医用镁基金属材料可以为纯镁或镁合金,所述镁合金为AZ31、AZ91、WE43、MgZnMn、MgZnCa中的一种。
3.根据权利要求1所述的生物医用镁基金属材料表面可生物化的疏水改性层的制备方法，其特征在于，异氰酸酯为甲苯二异氰酸酯(TDI)、异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)、二苯基甲烷二异氰酸酯(MDI)、二环己基甲烷二异氰酸酯(HMDI)、六亚甲基二异氰酸酯(HDI)、赖氨酸二异氰酸酯(LDI)中的一种。
4.根据权利要求1所述的生物医用镁基金属材料表面可生物化的疏水改性层的制备方法，其特征在于，用于硅烷化处理的硅烷偶联剂为APTES(3-氨丙基三乙氧基硅烷)、DL-602(N-β-(氨乙基)-γ氨丙基甲基二甲氧基硅烷)、KH792(N-(β-氨乙基)-γ-氨丙基三甲氧基硅烷)中的一种。
5.根据权利要求1所述的生物医用镁基金属材料表面可生物化的疏水改性层的制备方法，其特征在于，两端接有氨基或羟基或巯基的疏水分子可以是H2N-PDMS-NH2、HO-PDMS-OH、HS-PDMS-SH、H2N-PDMS-OH、H2N-PDMS-SH、HO-PDMS-SH、H2N-PEG-NH2、H2N-PEG-OH、HO-PEG-OH、HS-PEG-OH、H2N-PEG-SH、HS-PEG-SH、HO(CH2)3(OCH2CH2)nO(CH2)3SH、H2N(CH2CH2)mNH2、H2N(CH2CH2)mOH HO(CH2CH2)mOH、H2N(CH2CH2)mSH、HO(CH2)3(OCH2CH2)nO(CH2)3OH、HS(CH2)3(OCH2CH2)nO(CH2)3SH、H2N(CH2)3(OCH2CH2)nO(CH2)3OH、H2N(CH2)3(OCH2CH2)nO(CH2)3SH、HO(CH2CH2)mSH、HS(CH2CH2)mSH、H2N(CH2)3(OCH2CH2)nO(CH2)3NH2中的一种；其中聚二甲基硅氧烷PDMS的分子量1000～100000，聚乙二醇PEG的分子量1000～100000；-(OCH2CH2)n-的n值是20～2300中的一个整数值；-(CH2CH2)m-的m值是35～3500中的一个整数值。
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