CN110037994B - 一种布洛芬速释缓释双层片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种布洛芬速释缓释双层片及其制备方法，该剂型由布洛芬速释层与布洛芬缓释层组成，布洛芬按一定比例分散在速释层与缓释层，可提供快速释放，以及后续12小时的缓慢释放作用，从而达到快速起效和持续维持有效血药浓度的效果。本发明布洛芬双层片的制备方法采用湿法制粒，一层颗粒预压制后，再填入第二层颗粒压制即得，制剂工艺稳定，处方重现性良好。

Description

一种布洛芬速释缓释双层片及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域中的调释药物制剂，具体地说，涉及一种先快速起效后缓慢持续起效的布洛芬双层片及其制备方法。
背景技术
布洛芬化学名称为2-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸，白色结晶性粉末，不溶于水，易溶于乙醇、氯仿、***、丙酮等溶剂。有异臭，无味。熔点为75-78℃，溶解度具有pH依赖性，在氢氧化钠或碳酸钠试液中易溶等。
布洛芬为非甾体抗炎药，通过抑制***素合成而产生解热、镇痛和抗炎作用，在临床上已使用多年，安全性和有效性已经得到充分的证明。
布洛芬口服吸收快，半衰期较短，市面上大部分剂型为速释剂型，少部分为缓释剂型。速释剂型起效迅速，但主药浓度降低也快，一般4～6小时服用一次；缓释剂型则可维持较长时间有效血药浓度，一般12小时服用一次，但药物往往起效较慢。而双层片则可以实现速释层在刚开始快速释放，使药物迅速起效，之后缓释层再持续缓慢释放药物，使药物长时间维持在有效血药浓度范围内。在公开号为CN101068532的专利中，也提出了一种经改进的布洛芬口服固体制剂，至少20％的布洛芬在2小时内释放出来，随后以相对恒定的速率在至少8小时内释放布洛芬，但制备工艺多采用粉末直压且压制成单片，布洛芬流动性较差，对处方组成及工艺过程要求较高，单片控制快速释放与缓慢持续释放要求也较高。
目前，市面上以镇痛作用为主要适应症的布洛芬缓释制剂规格主要有300mg，400mg与600mg。其中，在加拿大上市的Advil 12hour，也是由速释部分与缓释部分组成的双层片剂，剂量单位为600mg，片剂总重约990mg，片剂质量大，对于亚洲人来说，吞服较为困难。国内上市的布洛芬缓释胶囊较多，其中中美史克公司生产的芬必得也为12h缓释，剂量有300mg与400mg，用来缓解慢性疼痛。缓释胶囊由缓释微丸或颗粒填充于硬胶囊所得，微丸制备工艺相对复杂，重现性不佳，对制剂的设备工艺要求较高。
发明内容
发明目的：本发明的目的在于提供一种布洛芬速释缓释双层片及其制备方法，该双层片包含速释层与缓释层，布洛芬按一定比例分散在速释层与缓释层中，其中速释层可以使药物快速释放，迅速止痛，缓释层可以使药物维持12小时的持续释放，长时止痛，减少服用次数。
技术方案：本发明公开了一种布洛芬速释缓释双层片及其制备方法，该双层片分为速释层与缓释层，其中速释层由布洛芬、稀释剂、崩解剂、润滑剂和粘合剂组成，其中各成分的重量比为：布洛芬50～70％，稀释剂20～50％，崩解剂0～10％，润滑剂0～2％，粘合剂适量。缓释部分由布洛芬、缓释骨架材料、释放调节剂、稀释剂和润滑剂组成，其各成分的重量比为：布洛芬50～70％，缓释骨架材料3～25％，稀释剂5～20％，释放调节剂15～30％，润滑剂0～2％，或还可以含有适量润湿剂。速释层与缓释层的布洛芬重量比为1:3到1:1，优选1:2。本双层片1h内布洛芬的释放量为总剂量的20～40％，剩余部分可持续释放至12h。
本发明布洛芬速释缓释双层片，其布洛芬总剂量为200～400mg，优选300mg，总片重较小，易于吞服。
本发明布洛芬速释缓释双层片所采用的辅料如下：
缓释骨架材料选用卡波姆、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、海藻酸钠、聚乙烯吡络烷酮中的一种或几种的混合，优选羟丙甲基纤维素。
释放调节剂选用羟丙甲基纤维素或聚乙二醇，优选为羟丙甲基纤维素。
稀释剂包括微晶纤维素、蔗糖、乳糖、磷酸氢钙、甘露醇、糊精、淀粉、预胶化淀粉中的一种或几种的混合，缓释层优选为微晶纤维素和预胶化淀粉的混合物，速释层优选为微晶纤维素、淀粉和预胶化淀粉的混合物。
润湿剂包括水或醇、水和醇的混合溶液等。
粘合剂选自羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡络烷酮、羟丙基纤维素或淀粉中的一种或几种，优选为羟丙甲基纤维素。
崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、干淀粉或交联聚维酮中的一种或几种的混合物，优选为交联羧甲基纤维素钠。
润滑剂为硬脂酸、滑石粉、胶态SiO2、硬脂酸镁或钙中的一种或几种的混合物，优选为硬脂酸。
本发明的制备方法为缓释部分与速释部分皆采用湿法制粒，缓释层颗粒预压制后，再填入速释层颗粒压片。具体步骤如下：
缓释层
1、将过80～100目筛的布洛芬与骨架材料、稀释剂和释放调节剂充分混合；
2、将适量润湿剂与上述材料混合制粒，50～60℃条件下干燥；
3、颗粒干燥后过筛整粒，加入润滑剂，混合均匀，记为缓释层颗粒。
速释层
1、将过80～100目筛的布洛芬与稀释剂充分混合，可选择是否加入崩解剂；
2、将适量粘合剂与上述材料混合制粒，50～60℃条件下干燥；
3、颗粒干燥后过筛整粒，加入崩解剂、润滑剂，混合均匀，记为速释层颗粒。
将两部分颗粒压制成双层片。
有益效果：本发明与现有技术相比，其显著优点是：1、既可实现布洛芬快速释放，又可持续释放长达12小时，达到快速起效和持续维持有效血药浓度的效果；2、制剂工艺稳定，处方重现性良好。在pH6.0和pH7.2磷酸盐缓冲液中进行药物释放度试验，释放特性为1小时内累积释放量20～40％，4小时内累积释放量50～65％，12小时内累积释放量大于85％。
附图说明
图1为实施例1的释放曲线；
图2为实施例2的释放曲线；
图3为实施例3在pH6.0磷酸盐缓冲液中的释放曲线；
图4为实施例3在pH7.2磷酸盐缓冲液中的释放曲线；
图5为实施例4在pH6.0磷酸盐缓冲液中的释放曲线；
图6为实施例5在pH6.0磷酸盐缓冲液中的释放曲线；
图7为实施例1布洛芬速释缓释双层片与市售制剂布洛芬速释缓释双层片(Advil12hour)的血药浓度—时间曲线。
具体实施方式
实施例1
布洛芬速释缓释双层片的制备(300片量，mg/片)：
Figure BDA0002071377320000031
制备步骤为：
缓释层
1)将过80～100目筛的布洛芬与羟丙甲基纤维素、微晶纤维素和预胶化淀粉充分混合；
2)将适量30％乙醇溶液与上述材料混合制软材，过筛制粒，50～60℃条件下干燥2～4h；
3)颗粒干燥后过筛整粒，加入硬脂酸，混合均匀，作为缓释层颗粒
速释层
1)将过80～100目筛的布洛芬与微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉和内加的交联羧甲基纤维素钠充分混合；
2)将3％浓度的羟丙甲基纤维素E5溶液与上述材料混合制软材，过筛制粒，50～60℃条件下干燥2～4h；
3)颗粒干燥后过筛整粒，加入外加交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸，混合均匀，作为速释层颗粒。
将两部分颗粒压制成双层片。
释放度试验，按照《中国药典》2015年版四部通则0931溶出度与释放度测定法第一法的规定进行试验。以900mL经脱气的pH6.0磷酸盐缓冲液和pH7.2磷酸盐缓冲液为释放介质，介质温度为37.0℃±0.5℃，转速为100r/min。
布洛芬速释缓释双层片在pH6.0磷酸盐缓冲液中的释放曲线如图1所示。
实施例2
布洛芬速释缓释双层片的制备(mg/片)：
Figure BDA0002071377320000041
制备步骤为：
缓释层
1)将过80～100目筛的布洛芬与羟丙甲基纤维素充分混合；
2)将适量30％乙醇溶液与上述材料混合制软材，过筛制粒，50～60℃条件下干燥2～4h；
3)颗粒干燥后过筛整粒，加入硬脂酸，混合均匀，作为缓释层颗粒
速释层
1)将过80～100目筛的布洛芬与微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉和内加的交联羧甲基纤维素钠充分混合；
2)将3％浓度的羟丙甲基纤维素E5溶液与上述材料混合制软材，过筛制粒，50～60℃条件下干燥2～4h；
3)颗粒干燥后过筛整粒，加入外加交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸，混合均匀，作为速释层颗粒。
将两部分颗粒压制成双层片。
释放度试验同实施例1，布洛芬速释缓释双层片在pH6.0磷酸盐缓冲液中的释放曲线如图2所示。
实施例3
布洛芬速释缓释双层片的制备(mg/片)：
Figure BDA0002071377320000051
制备步骤为：
缓释层
1)将过80～100目筛的布洛芬与羟丙甲基纤维素、微晶纤维素和预胶化淀粉充分混合；
2)将适量30％乙醇溶液与上述材料混合制软材，过筛制粒，50～60℃条件下干燥2～4h；
3)颗粒干燥后过筛整粒，加入硬脂酸和胶态SiO2，混合均匀，作为缓释层颗粒
速释层
1)将过80～100目筛的布洛芬与微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉和内加的交联羧甲基纤维素钠充分混合；
2)将3％浓度的羟丙甲基纤维素E5溶液与上述材料混合制软材，过筛制粒，50～60℃条件下干燥2～4h；
3)颗粒干燥后过筛整粒，加入外加交联羧甲基纤维素钠、胶态SiO2，混合均匀，作为速释层颗粒
将两部分颗粒压制成双层片。
释放度试验同实施例1，布洛芬速释缓释双层片在pH6.0磷酸盐缓冲液中的释放曲线如图3所示，在pH7.2磷酸盐缓冲液中的释放曲线如图4所示。
实施例4
布洛芬速释缓释双层片的制备(mg/片)：
Figure BDA0002071377320000061
制备步骤为：
缓释层
1)将过80～100目筛的布洛芬与羟丙甲基纤维素、微晶纤维素和预胶化淀粉充分混合；
2)将适量30％乙醇溶液与上述材料混合制软材，过筛制粒，50～60℃条件下干燥2～4h；
3)颗粒干燥后过筛整粒，加入硬脂酸，混合均匀，作为缓释层颗粒
速释层
1)将过80～100目筛的布洛芬与微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉和内加的交联羧甲基纤维素钠充分混合；
2)将3％浓度的羟丙甲基纤维素E5溶液与上述材料混合制软材，过筛制粒，50～60℃条件下干燥2～4h；
3)颗粒干燥后过筛整粒，加入外加交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸，混合均匀，作为速释层颗粒
将两部分颗粒压制成双层片。
释放度试验同实施例1，布洛芬速释缓释双层片在pH6.0磷酸盐缓冲液中的释放曲线如图5所示。
实施例5
布洛芬缓释片的制备(mg/片)：
Figure BDA0002071377320000071
制备步骤为：
缓释部分
1)将过80～100目筛的布洛芬与羟丙甲基纤维素、微晶纤维素和预胶化淀粉充分混合；
2)将适量30％乙醇溶液与上述材料混合制软材，过筛制粒，50～60℃条件下干燥2～4h；
3)颗粒干燥后过筛整粒，加入硬脂酸，混合均匀，作为缓释部分颗粒
速释部分
1)将过80～100目筛的布洛芬与微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉和内加的交联羧甲基纤维素钠充分混合；
2)将3％浓度的羟丙甲基纤维素E5溶液与上述材料混合制软材，过筛制粒，50～60℃条件下干燥2～4h；
3)颗粒干燥后过筛整粒，加入外加交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸，混合均匀，作为速释部分颗粒
将两部分颗粒按9:5(重量比)混合均匀，压制单层片。
释放度试验同实施例1，布洛芬缓释片在pH6.0磷酸盐缓冲液中的释放曲线如图6所示。
由上述实施例可以看出，本发明布洛芬速释缓释双层片使药物可以实现快速释放和缓慢持续释放，药物在体内起效快，且较长时间保持有效药物浓度，从而达到减少药物剂量，提高药效，延长药物作用时间和减少药物不良反应的目的。同时采用湿法制粒双层压片工艺，工艺也较为简单，重现性好，成本节约，减少患者用药负担。
布洛芬速释缓释双层片的体内药动学研究：
选择实施例1中的300mg布洛芬速释缓释双层片和市售600mg布洛芬速释缓释双层片Advil 12hour(辉瑞公司)进行beagle犬体内双周期双交叉试验。取beagle犬4只(编号为1，2，3，4)，体重在10.0～11.0kg之间，于给药前禁食12h，期间可自由饮水，将市售制剂(R)、自制布洛芬缓释片(受试制剂T)进行试验，给药剂量600mg(R一次服用一片，受试制剂T一次服用2片)。于给药前和给药后10min、20min、30min、45min、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h和24h在前肢静脉丛采血适量，置于肝素抗凝管中，于4000rpm离心10min后，取上层血浆存放在-20℃条件下储存后备用。血浆处理后，采用高效液相色谱法，测定血浆中布洛芬的浓度，体内血药浓度-时间曲线见图7。
结果表明，本发明实施例1的布洛芬速释缓释双层片Cmax为66.05±8.48μg/mL，Tmax为0.94±0.43h，AUC为511.38±94.38μg/mL·h；Advil 12hour双层片Cmax为71.15±15.00μg/mL，Tmax为0.75±0.50h，AUC为502.78±78.89μg/mL·h，本发明的布洛芬速释缓释双层片与Advil 12hour双层片相比，Cmax比值为92.83％±27.24％，AUC的相对生物利用度为101.71±22.37％。

Claims (2)

1.一种含有活性药物成分布洛芬的速释缓释双层片，包括速释层和缓释层，其特征在于速释层由布洛芬、稀释剂、崩解剂、润滑剂和粘合剂组成；缓释层由布洛芬、缓释骨架材料、释放调节剂、稀释剂、润滑剂组成；布洛芬总剂量为300mg；速释层与缓释层的布洛芬重量比为1:2；速释层中稀释剂比例为20~50%，材料选用微晶纤维素、淀粉和预胶化淀粉的混合物；崩解剂比例为0~10%，材料选用交联羧甲基纤维素钠；润滑剂比例为0~2%，材料选用硬脂酸或胶态SiO2；粘合剂选自羟丙甲基纤维素；缓释层中骨架材料比例为3~25%，材料选用羟丙甲基纤维素K4M；稀释剂比例为5~20%，材料选用微晶纤维素和预胶化淀粉的混合物；释放调节剂比例为15~30%，材料选用羟丙甲基纤维素K100LV；润滑剂0~2%，材料选用硬脂酸或胶态SiO2；润湿剂包括水或醇、水和醇的混合溶液。
2.一种权利要求1所述的布洛芬速释缓释双层片的制备方法，其特征在于速释层与缓释层分别采用湿法制粒制备成所需的颗粒，缓释层颗粒预压制后，再填入速释层颗粒压片。
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