CN110028432A - 一种（3-氨基-氮杂环丁烷-1-基）-环丙基-甲酮的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种（3‑氨基‑氮杂环丁烷‑1‑基）‑环丙基‑甲酮的制备方法，包括以下步骤：在碱性条件下，将氮杂环丁烷‑3‑酮盐酸盐溶于溶剂中，加入酰基化试剂反应，得到1‑环丙烷羰基‑氮杂环丁烷‑3‑酮；将1‑环丙烷羰基‑氮杂环丁烷‑3‑酮溶于溶剂中，加入苄胺，搅拌溶解后，加入还原剂，在‑5℃~5℃下反应得到（3‑苄氨基‑氮杂环丁烷‑1‑基）‑环丙基‑甲酮；将3‑硼氨基‑氮杂环丁烷‑1‑基）‑环丙基‑甲酮溶于溶剂中，在催化剂存在的条件下，与还原剂反应，得到（3‑氨基‑氮杂环丁烷‑1‑基）‑环丙基‑甲酮。本发明使用的原料价格低，来源广泛，由原有合成方法的六步反应减少为三步反应，不使用危险试剂，缩短了反应步骤，提高了反应效率。

Description

一种（3-氨基-氮杂环丁烷-1-基）-环丙基-甲酮的制备方法
技术领域
本发明涉及一种（3-氨基-氮杂环丁烷-1-基）-环丙基-甲酮的制备方法，属于精细化工和医药中间体合成技术领域。
背景技术
（3-氨基-氮杂环丁烷-1-基）-环丙基-甲酮（I）是合成一类MAP4K4抑制剂，尤其是GNE-495的重要中间体。MAP4K4参与了包括细胞迁移，增殖和粘附在内的广泛的生理过程，因此，MAP4K4抑制剂的研究在全身炎症，代谢紊乱，心血管疾病和癌症等疾病的治疗中有着重要应用。GNE-495显示了优异的MAP4K4抑制作用，具有良好的通透性，微粒体稳定性和细胞效力。因此，作为关键中间体，（3-氨基-氮杂环丁烷-1-基）-环丙基-甲酮的市场前景较为广阔。
专利WO2013113669A1报道了（3-氨基-氮杂环丁烷-1-基）-环丙基-甲酮的合成方法，合成路线如下：
试剂和条件：a) HATU, DIPEA; b) TFA, CH2Cl2, 92%。
该路线中原料氮杂环丁烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(II)价格较高。Org. ProcessRes. Dev. 2012, 16, 788−797和专利WO2004112793A1 报道了一种从原料1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-酮(IV)制备II的方法：化合物V与羟胺反应，得到1-苯甲酰基-氮杂环丁烷-3-酮肟（VI）；VI用氢化铝锂（LiAlH4）还原得到1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基胺(VII)；VII上Boc保护得到（1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基）- 氨基甲酸叔丁酯(VIII)；VIII脱去二苯甲基保护基得到环丁烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(II)。
试剂和条件：a) NH2OH·HCl, 96% ; b) LiAlH4, 71%; c) Boc2O, Et3N; d) Pd/C, H2，50 psi。
该路线制备II共4步反应，第二步反应需要用到LiAlH4,大量使用时危险性较高，且脱去二苯甲基保护基需要在高压釜中进行。
从原料1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-酮（V）出发，制备I共需要6步反应，其中涉及到氢化铝锂（LiAlH4）还原和高压釜还原的步骤。因此，该工艺路线不适于规模化生产I。开发一条操作简便，收率高，适宜规模化生产I的合成方法具有重要意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷，提供一种（3-氨基-氮杂环丁烷-1-基）-环丙基-甲酮的制备方法，解决了原工艺成本高，路线长，使用危险性试剂，不适合规模化生产的问题。
本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：
一种（3-氨基-氮杂环丁烷-1-基）-环丙基-甲酮的制备方法，包括以下步骤：
（1）在碱性条件下，将氮杂环丁烷-3-酮盐酸盐溶于溶剂中，加入酰基化试剂反应，得到1-环丙烷羰基-氮杂环丁烷-3-酮，反应过程为：
；
其中，R=或。
（2）将1-环丙烷羰基-氮杂环丁烷-3-酮溶于溶剂中，加入苄胺，搅拌溶解后，加入还原剂，在-5℃~5℃下反应得到（3-苄氨基-氮杂环丁烷-1-基）-环丙基-甲酮，反应过程为：
；
（3）将3-硼氨基-氮杂环丁烷-1-基）-环丙基-甲酮溶于溶剂中，在催化剂存在的条件下，与氢气反应还原，得到（3-氨基-氮杂环丁烷-1-基）-环丙基-甲酮，反应过程为：
。
通过采用上述技术方案，通过四步反应制备得到（3-氨基-氮杂环丁烷-1-基）-环丙基-甲酮，操作步骤简单，原料廉价易得，反应安全。
优选地，所述步骤（1）中的碱性条件中的碱为三乙胺或者乙基二异丙胺中的一种。
优选地，所述步骤（1）中的氮杂环丁烷-3-酮盐酸盐和碱的摩尔比为1.0:1.0 ~1.0:3.0。
通过采用上述技术方案，采用一定摩尔比的氮杂环丁烷-3-酮盐酸盐和碱，有利于反应的进行和后处理，并且产率高。
优选地，所述步骤（1）中的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈或甲苯中的至少一种。
通过采用上述技术方案，采用廉价易得的反应溶剂，有利于控制反应成本，有利于大规模工业化生产。
优选地，所述步骤（1）中的反应温度为0℃~ 30℃。
通过采用上述技术方案，采用一定温度范围内的反应温度，有利于在提高反应速率的同时，保证化合物的产率。
优选地，所述步骤（2）中的还原剂为硼氢化钠，氰基硼氢化钠或三乙酰基硼氢化钠中的一种。
通过采用上述技术方案，采用上述还原剂，还原性好并且反应条件温和。
优选地，所述步骤（2）中的溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯中的一种。
优选地，所述步骤（3）中的催化剂为钯/炭或者氢氧化钯/炭中的一种。
通过采用上述技术方案，在氢气还原中采用钯/炭或者氢氧化钯/炭能脱去保护基，还原收率高，条件温和。
优选地，所述步骤（3）中的溶剂可以为甲醇、乙醇或乙酸乙酯中的一种。
综上所述，本发明具有以下有益效果：
（1）本发明的一种（3-氨基-氮杂环丁烷-1-基）-环丙基-甲酮的制备方法，使用的原料氮杂环丁烷-3-酮盐酸盐价格低，来源广泛，由原有合成方法的六步反应减少为三步反应，不使用危险试剂，缩短了反应步骤，提高了反应效率；
（2）本发明的一种（3-氨基-氮杂环丁烷-1-基）-环丙基-甲酮的制备方法，反应操作简便，产物无需柱层析纯化，三步总收率可达38.90%，适于大规模制备（3-氨基-氮杂环丁烷-1-基）-环丙基-甲酮。
附图说明
图1是本发明的（3-氨基-氮杂环丁烷-1-基）-环丙基-甲酮的1HNMR图。
具体实施方式
下面对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
一种（3-氨基-氮杂环丁烷-1-基）-环丙基-甲酮的制备方法，包括以下步骤：
（1）在碱性条件下，将氮杂环丁烷-3-酮盐酸盐溶于溶剂中，加入酰基化试剂反应，得到1-环丙烷羰基-氮杂环丁烷-3-酮，反应过程为：
；
其中，R=或。
（2）将1-环丙烷羰基-氮杂环丁烷-3-酮溶于溶剂中，加入苄胺，搅拌溶解后，加入还原剂，在-5℃~5℃下反应得到（3-苄氨基-氮杂环丁烷-1-基）-环丙基-甲酮，反应过程为：
；
（3）将3-硼氨基-氮杂环丁烷-1-基）-环丙基-甲酮溶于溶剂中，在催化剂存在的条件下，与氢气反应还原，得到（3-氨基-氮杂环丁烷-1-基）-环丙基-甲酮，反应过程为：
。
本发明得到的（3-氨基-氮杂环丁烷-1-基）-环丙基-甲酮的1HNMR图如图1所示。
实施例1
（1）1-环丙烷羰基-氮杂环丁烷-3-酮的合成:
将氮杂环丁烷-3-酮盐酸盐（32.30 g, 0.30 mol,1.0 equiv.）和三乙胺（75.89 g,0.75 mmol, 2.5 equiv.）加入300 ml二氯甲烷中，室温下搅拌30分钟，滴加环丙甲酰氯(34.49 g, 0.33 mol, 1.1 equiv.)，加完室温下反应3小时，TLC显示反应完全。加入饱和Na2CO3溶液100 ml, 分出有机相，水相用二氯甲烷萃取2次，合并有机相。有机相依次用1 N的盐酸水溶液洗2次，饱和食盐水洗一次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩得淡黄色固体35.90 g, 收率86%。
LC-MS (ESI+): m/z 140.16 (M+H)。
（2）（3-苄氨基-氮杂环丁烷-1-基）-环丙基-甲酮的合成:
将1-环丙烷羰基-氮杂环丁烷-3-酮（35.90 g, 0.26 mol, 1.0 equiv.）溶于300 ml的二氯甲烷中，加入苄胺（32.92 g, 0.31 mol, 1.2 equiv.），搅拌半个小时。冰水浴降温至0℃，分批加入醋酸硼氢化钠（65.14 g, 0.31 mol, 1.2 equiv.）。室温下反应10 h，TLC显示反应完全。加入饱和NaHCO3溶液200 ml，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取2次。合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩得淡黄色油状物62.60 g，直接用于下一步。
LC-MS (ESI+): m/z 231.20 (M+H)。
（3）（3-氨基-氮杂环丁烷-1-基）-环丙基-甲酮的合成:
室温下将上述得到的（3-苄基氨基-氮杂环丁烷-1-基）-环丙基-甲酮（62.60 g, 0.26mol, 1.0 equiv., 理论含量）溶于乙酸乙酯400 ml，加入10 Wt% Pd/C 60 g，于1 atm H2气氛下搅拌2天，TLC显示反应完全，布氏漏斗抽滤，用少量乙酸乙酯洗涤。滤液加入1 NHCl/EtOAc 200 ml, 有大量固体生成，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。所得固体用氢氧化钠的乙醇溶液调节pH到10后，加入二氯甲烷充分打浆后抽滤，母液旋干，再用二氯甲烷打浆后抽滤，滤液旋干，得产物16.35 g，淡黄色油状物。
三步反应总收率为38.90%。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.48（m, 1H），4.25（m, 1H），3.91（m, 2H），3.64（m, 1H），1.81（s, 2H），1.40（m, 1H），0.95（m, 2H），0.74（m, 2H）。
实施例2
（1）1-环丙烷羰基-氮杂环丁烷-3-酮的合成:
室温下，将环丙甲酸（2.07 g, 24 mmol, 1.20 equiv.），氮杂环丁烷-3-酮盐酸盐（2.15 g,20 mmol, 1.0 equiv.），1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐（EDCI）(8.43 g, 44 mmol, 2.2 equiv.)和4-二甲氨基吡啶（DMAP）（4.89 g, 40 mmol, 2.0equiv.）依次加入40 ml乙腈中，室温下搅拌过夜，TLC显示反应完全。加入水100 ml，乙酸乙酯萃取（100 ml*3）。合并有机相，有机相一次用1N 盐酸，饱和NaHCO3,饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩得淡黄色固体2.09 g, 收率75%。
LC-MS (ESI+): m/z 140.16 (M+H)。
（2）（3-苄氨基-氮杂环丁烷-1-基）-环丙基-甲酮的合成:
室温下依次将1-环丙烷羰基-氮杂环丁烷-3-酮（1.39 g, 10 mol, 1.0 equiv.）， 苄胺（1.61 g, 15 mol, 1.5 equiv.）和醋酸（1.20 g, 20 mmol, 2.0 equiv.）加入10 ml的甲醇中，搅拌半个小时。加入氰基硼氢化钠（0.94 g, 15 mol, 1.5 equiv.）。室温下反应过夜，TLC显示反应完全。加入饱和Na2CO3溶液30 ml，乙酸乙酯萃取（40 ml *3）。合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩得淡黄色油状物2.40 g，直接用于下一步。
LC-MS (ESI+): m/z 231.20 (M+H)。
（3）（3-氨基-氮杂环丁烷-1-基）-环丙基-甲酮的合成:
室温下将上述得到的（3-苄基氨基-氮杂环丁烷-1-基）-环丙基-甲酮（2.40 g, 10mol, 1.0 equiv., 理论含量）溶于乙醇20 ml，加入5 Wt% Pd(OH)2/C 4.80 g，于1 atm H2气氛下搅拌2天，TLC显示反应完全，布氏漏斗抽滤，用少量乙酸乙酯洗涤。滤液旋干，柱层析得产物0.95 g，淡黄色油状物。
三步反应总收率 28.26%。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.48（m, 1H），4.25（m, 1H），3.91（m, 2H），3.64（m, 1H），1.81（s, 2H），1.40（m, 1H），0.95（m, 2H），0.74（m, 2H）。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种（3-氨基-氮杂环丁烷-1-基）-环丙基-甲酮的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
（1）在碱性条件下，将氮杂环丁烷-3-酮盐酸盐溶于溶剂中，加入酰基化试剂反应，得到1-环丙烷羰基-氮杂环丁烷-3-酮，反应过程为：
；
其中，R=或。
（2）将1-环丙烷羰基-氮杂环丁烷-3-酮溶于溶剂中，加入苄胺，搅拌溶解后，加入还原剂，在-5℃~5℃下反应得到（3-苄氨基-氮杂环丁烷-1-基）-环丙基-甲酮，反应过程为：
；
（3）将3-硼氨基-氮杂环丁烷-1-基）-环丙基-甲酮溶于溶剂中，在催化剂存在的条件下，与氢气反应还原，得到（3-氨基-氮杂环丁烷-1-基）-环丙基-甲酮，反应过程为：
。
2.根据权利要求1所述的一种（3-氨基-氮杂环丁烷-1-基）-环丙基-甲酮的制备方法，其特征是，所述步骤（1）中的碱性条件中的碱为三乙胺或者乙基二异丙胺中的一种。
3. 根据权利要求1或2所述的一种（3-氨基-氮杂环丁烷-1-基）-环丙基-甲酮的制备方法，其特征是，所述步骤（1）中的氮杂环丁烷-3-酮盐酸盐和碱的摩尔比为1.0:1.0 ~ 1.0:3.0。
4.根据权利要求1所述的一种（3-氨基-氮杂环丁烷-1-基）-环丙基-甲酮的制备方法，其特征是，所述步骤（1）中的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈或甲苯中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的一种（3-氨基-氮杂环丁烷-1-基）-环丙基-甲酮的制备方法，其特征是，所述步骤（1）中的反应温度为0℃~ 30℃。
6.根据权利要求1所述的一种（3-氨基-氮杂环丁烷-1-基）-环丙基-甲酮的制备方法，其特征是，所述步骤（2）中的还原剂为硼氢化钠，氰基硼氢化钠或三乙酰基硼氢化钠中的一种。
7.根据权利要求1所述的一种（3-氨基-氮杂环丁烷-1-基）-环丙基-甲酮的制备方法，其特征是，所述步骤（2）中的溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯中的一种。
8.根据权利要求1所述的一种（3-氨基-氮杂环丁烷-1-基）-环丙基-甲酮的制备方法，其特征是，所述步骤（3）中的催化剂为钯/炭或者氢氧化钯/炭中的一种。
9.根据权利要求1所述的一种（3-氨基-氮杂环丁烷-1-基）-环丙基-甲酮的制备方法，其特征是，所述步骤（3）中的溶剂可以为甲醇、乙醇或乙酸乙酯中的一种。
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